Verbindungen zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2-Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)
wobei die Reste R1 bis R13, A, B, L und i nachfolgend definiert sind, einschließlich deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren ebenfalls die Aspartylprotease Cathepsin D und sind daher geeignet zur Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.
Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
Hintergrund der Erfindung
In der EP 652 009 A1 werden Inhibitoren der Aspartat-Protease beschrieben, welche die Produktion von beta -Amyloid Peptiden in Zellkultur und in vivo inhibieren.
Die WO 00/69262 offenbart eine beta-Sekretase und ihre Verwendung in Assays zur Auffindung potentieller Wirksubstanzen zur Behandlung der AD.
Die WO 01/00663 offenbart Memapsin 2 (humane beta-Sekretase) wie auch ein rekombinantes katalytisch aktives Enzym. Zusätzlich werden Methoden zur Identifizierung von Inhibitoren des Memapsin 2 beschrieben.
Die WO 01/00665 offenbart Inhibitoren von Memapsin 2 zur Behandlung der AD.
Die WO 03/057721 offenbart substituierte Aminocarboxamide zur Behandlung der AD.
Die WO 05/004802 offenbart substituierte benzylsubstituierte N-Alkyl- Phenylcarboxamide zur Behandlung der AD.
Zur Zeit gibt es keine effektiven Behandlungsmethoden, die die AD verhindern, aufhalten oder umkehren könnten.
Aufgabe der Erfindung
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue substituierte 1 ,2- Ethylendiamine zur Verfügung zu stellen, welche die durch die ß-Sekretase vermittelte Spaltung von APP (Amyloid Precursor Protein) inhibieren.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren zur Verfügung zu stellen.
- o -
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen weiteren Wirkstoff neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft die die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase.
Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.
Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfi ndung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität, beeinflussbar sind.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet sind.
- -
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase Aktivität
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2- Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)
Aryl- oder Heteroaryl-, wobei die Gruppe A neben den Resten L gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ ny I- , Ci-6-Alkyl-S-, Ci-6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-6- alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl- C2-6-alkinyl-, Aryl-C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-
(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N-, (R12)2N-SO2- oder Ci- 6-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci- e-alkyl-, C1 -3-Alkyl-, C1 -6-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-Alkyl-, (R12)2N- CO- und HOSO2- substituiert sein können,
i O, 1 , 2 oder 3,
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-4-Alkyl-, Ci-
6-Alkyl-S-Ci.3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci.3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-C3- 7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- CO-, R12-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO- und R12-SO- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Ci-4-Alkyl-Reste und die aus den Ci-4-Alkyl-
Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, C1 -3-Alkyl-, C1 -3-Alkoxy-, R13-O- Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-,
(R12)2N-CO-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-6-
- -
alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-yCycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6- alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-,
Hydroxy-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N- SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl-
S-d-
3-alkyl-, C
3-
7-Cycloalkyl-, Cs.y-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, C
3-y-Cycloalkyl- C
2-3-alkenyl-,
C
3-
7-Cycloalkenyl-, C
3-
7-Cycloalkenyl-Ci-
3-alkyl-, C
3-7-Cycloalkenyl-C
2-3-alkenyl-, C
3-7- Cycloalkenyl-C
2-3-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-
3-alkyl-, Heterocyclyl-C
2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C
2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-C
2-3- alkenyl-, Aryl-C
2-3-alkyl-, Aryl-C
2-3-alkinyl-, Aryl-Cs-y-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci
-3-alkyl-, Heteroaryl-C
2-3-alkenyl-, Heteroaryl- C
2-3-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-C1-3- Alkyl-, HOSO2-, Ci-3-Alkyl-, Ci-e-Alkyl-S-Ci-s-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12- CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-C1 -3-Alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Fluor, F3C-, HF2C- oder FH2C-,
R5 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-4-alkyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO- und HOSO2- substituiert sein können,
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-6- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C^-Cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl- C2-6-alkinyl-, Aryl-C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl -C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-,
Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können,
- o -
R7 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3- alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-e-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-
C2-6-alkenyl-, C^-Cycloalkyl-C^e-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl- , Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-,
Heteroaryl-C-ι-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C^-cycloalkyl-, R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11 )N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C-ι-6-Alkyl- S-, Ci-e-Alkyl-S-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, Aryl-, Aryl -Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, R13-O-, R13-O-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-(R12)N-,
(R12)2N-CO-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können,
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-3-Alkyl-, R13-O- oder (R12)2N-, wobei die oben genannte Ci-3-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,
R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl- Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkinyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4- alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-4- alkyl-, Heterocyclyl -C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci- 4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4-alkenyl-, Heteroaryl- C2-4-alkinyl-, Heteroaryl-C3-7-cycloalkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2- , R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-
, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl- oder Heteroaryl-C2-3-alki nyl- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-,
Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , R13O-, R13-O-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und R12CO- substituiert sein können,
oder
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit
R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, F3C-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Oxo- und Nitro- substituiert sein können,
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-C-ι- 3-alkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-,
Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder
Heteroaryl-Ci -3-alkyl-, wobei zwei am gleichen Stickstoffatom gebundene Ci-6-Alkylgruppen zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke ausbilden können, so dass unter Einschluss des mit den Resten R12 verbundenen Stickstoff- Atoms ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine -CH2-Gruppe der C2-6-Alkylen-Brücke durch O, S oder -
N(R13)- ersetzt sein kann, und wobei die oben genannten Reste und der heterocyclische Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren
Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R13)2N-CO- und (R13)2N- substituiert sein können, und
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-yCyclyoalkyl-Ci -3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci -3-alkyl-,
wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
bedeuten, deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate,
Hydrate und Solvate davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung der ß-Sekretase Aktivität, insbesondere der ß-
Sekretase vermittelten Spaltung von APP. Aufgrund der inhibitorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Cathepsin D-Aktivität, eignen sich die Verbindungen ebenfalls zur
Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Medikament ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff,
der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Sekretase Inhibitoren; gamma- Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti-Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti-inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox- Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase-Inhibitoren wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE- IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2- Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weiteren Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und/oder Rifampicin neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität beeinflussbar sind.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet ist. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass ß-Sekretase mit einer inhibitorisch
wirksamen Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontakt gebracht wird.
Weitere Gegenstände der Erfindung ergeben sich für den Fachmann in naheliegender Weise aus der vorhergehenden und weiteren Beschreibung der Erfindung .
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben, besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten R1 bis R13, A, B, L und i die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe
einen Phenylring oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform besitzt die Gruppe
In einer bevorzugteren Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe
eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei maximal ein O oder S Atom enthalten sein kann.
- -
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe
einen Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder einen Pyridyl-Rest, wobei der Phenyl-, der Thienyl-, insbesondere der 3-Thienyl-, der Thiazolyl-, insbesondere der 2- Thiazolyl- und der Pyridyl-Rest, insbesondere der 2-Pyridyl und der 3 -Pyridyl-Rest, als besonders bevorzugt gilt.
Bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3- alkyl-, R13-O-, R13-O-C1-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.
Besonders bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3- 7-Cycloalkyl-, Cs.y-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12) N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.
Insbesondere bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Methyl- und Methoxy-.
Bevorzugt kann der Index i die Werte 0, 1 oder 2 annehmen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der Wert des Index i 0 oder 1.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen stellt die Gruppe B eine Ci-4-Alkylen-Brücke dar, die gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-4-Alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen- Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, Ci-3- Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4- Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Ci-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4- Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den C i-4-Alkyl -Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci- 4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der
- o -
Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Ci-2-Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl- Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein können.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.
Von einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst, bei denen die Teilformel (II)
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R1 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C-2- e-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugt sind jene Reste R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl- und C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt sind die Reste R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei die Ci-4-Alkylgruppe mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R1 Wasserstoff ist.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R2 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci- 6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci -6-Alkyl-S-Ci -3-alkyl- , C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N- SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R2 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den Heteroarylresten 5- oder 6- gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyl- , F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N-, und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R2, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- und Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl, Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder
mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Reste R2, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pyridylmethyl-, besonders 2-Pyridylmethyl-, Thienylmethyl-, besonders 3-Thienylmethyl- und Thiazolylmethyl-, insbesondere 4-Thiazolylmethyl-, wobei die Reste Thiazolylmethyl- bzw. 4-Thiazolylmethyl- die am meisten bevorzugten Reste sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Rest R2 eine Heteroaryl-Ci-3-alkyl-Gruppe, vozugsweise eine Heteroarylmethylgruppe, wobei unter den Heteroarylresten eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe zu verstehen ist, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei maximal ein O oder S Atom enthalten sein kann, wobei der Heteroarylrest optional mit Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind. In dieser Ausführungsform sind die Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- und Thiazolylmethyl-Gruppen besonders bevorzugt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Rest R2 eine Ci-6-Alkyl-Gruppe, vozugsweise eine n- Butylgruppe.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R3 vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Methyl-, F3C-, HF2C- oder FH2C- und besonders bevorzugt ist R3 Wasserstoff.
Der Rest R4 ist bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, besonders bevorzugt Wasserstoff.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Rest R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Methyl- , F3C-, HF2C- oder FH2C- und der Rest R4 ist Wasserstoff oder Fluor.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Reste R3 und R4 Wasserstoff.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R5 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- 6-Alkinyl-, C^-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R5 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- e-Alkyl-, Cyclopropyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl- und Phenyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt ist R5 eine Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropyl-Gruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können. Unter den besonders bevorzugten Ci-4-Alkyl- Gruppen ist insbesondere die n-Butylgruppe besonders bevorzugt.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R6 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2- e-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-
- ( o -
alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3- alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-SO2-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R6 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, (WCycloalkyl-, C3-6- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3- alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Hydroxy- Ci-3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R6, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C3.5-Cycloalkyl--C1.3- alkyl- und Phenyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-C-i- 3-alkyl-, Amino- und Amino-Ci-3-alkyl-substituiert sein können.
Insbesondere bevorzugt ist als Rest R6 eine Cyclopropyl-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-C-1-3- alkyl-Gruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren, Aminogruppen substituiert sein kann wie z.B. eine Cyclopropylmethyl-, 4-Amino- phenylmethyl- oder 1 -(4-Amino-phenyl)ethyl -Gruppe.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R7 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen in denen R7 ein Wasserstoffatom darstellt.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R8 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- und R10- CO-(R11) N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-CO-(R12)N- , (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N- , R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl- S-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R8 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- und R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci- 4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, Ci-4-Alkyl-S-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C- , F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen hat der Rest R8 die Bedeutung R10-SO2-(R11)N-, R10-CO-(R11)N- Cyanophenyl- oder Cyanothienyl-, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und
Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-4-Alkyl-, Ci- 4-Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O- und FH2C-O- substituiert sein können.
In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen hat der Rest R8 die Bedeutung einer 2- Cyanophenyl- oder einer 2-Carbamoylphenyl-Gruppe.
Bevorzugte Reste R9 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F2HC-, FH2C- und F3C-, wobei die Reste Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom besonders bevorzugt sind und der Rest Wasserstoff am meisten bevorzugt ist.
Bevorzugt sind auch diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalky 1-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- und R10- CO-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-CO-(R12)N- , (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N- , R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl- S-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F2HC-, FH2C- oder F3C- ist.
Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl- Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- und R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- , Ci-4-Alkyl-S-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12- SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O-und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen der Rest R8 eine R10-SO2-(R11)N-, R10-CO-(R11)N-, Cyanophenyl- oder Cyanothienyl- Gruppe ist, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig vo neinander mit einem oder mehreren Resten
- -i -
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-4-Alkyl-, Ci-4- Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O- und FH2C-O- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Wasserstoff, bedeutet.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform stellt der Rest R8 eine 2- Cyanophenyl- oder eine 2-Carbamoylphenyl-Gruppe dar, und bedeutet der Rest R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Wasserstoff.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R10 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3- 7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1 -3-alkyl-, C1 -3-Alkoxy-, Hydroxy-C1 -3-alkyl-, R12-CO(R12)N- , R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R10 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3- alkyl- und (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6- gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci- 3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Reste R10 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe Ci- 4-Alkyl-, insbesondere Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4- Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl- und (CH3)2N-, wobei die
oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R11 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- 6-Alkinyl-, C3-7-CyClOaIkYl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R11 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroary 1-Ci-3- alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Reste R11 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, HF2C-, Ethyl-, Phenyl- und 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,
Bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-yCycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3.7-Cycloalkenyl-C1.3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-,
- -IO -
Heteroaryl-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N- , R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und
R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6- Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-yCycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können
Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3- alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, und R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C3- 6-Cycloalkyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl- , Phenyl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, insbesondere Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder (CH3 )2N- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, und
R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, HF2C-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.
Falls R10 und R11 zusammen eine Alkylen-Brücke bilden, ist eine C2-6-Alkylen-Brücke bevorzugt, so dass unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff -Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S , SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6- Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
Insbesondere bevorzugt sind die heterocyclischen Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Md)
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R12 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einer Ci-6-Alkylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.
Insbesondere sind solche Verbindungen der Formel (I) becvorzugt, in denen der Rest R8 in Verbindung mit den Resten R10 und R11 heterocyclischen Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Md) bildet, und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind.
Besonders bevorzugte Reste R12 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe.
Die am meisten bevorzugten Reste R12 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R13 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-3-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-3- Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.
Besonders bevorzugte Reste R13 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Gruppe der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) aufgeführt:
A, B, L, i, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12 und R13 die in den oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (Ia),
- -
worin
Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-6-Alkyl-, C2- e-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci- 3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und
0, 1 oder 2,
B eine C-i-rAlkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- 4-Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-,
Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i- 3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl- S-Ci -3-alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C1 -3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R5 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-,
Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-d-3-alkyl-, Aryl-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R^)2N-C1- 3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-
Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- C-ι-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N- SO2-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6- Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- oder R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- , Ci-4-Alkyl -S-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,
R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-
Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i- 3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-
CO- substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, oder
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
- -
Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, C-ι-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
R 12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können, und
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-3-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-3-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können, bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib),
worin
Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano- , Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12)N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und
- o -
i 0, 1 oder 2,
B eine C-M-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Ci-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbild ung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und die aus den C i-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, C1-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl- d-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Al kiny I- , (WCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3-
Alkyl- , F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N-, und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
- oo -
R5 Ci-6-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-,
Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C3-6- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
R10 Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-d-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-,
- o -
C-ι-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, und
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-,
Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, oder
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
- -
bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ic),
worin
Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und
0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1
B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Ci-4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten C1-2-
Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Fluoratome ersetzt sein können,
- -
oder, in einer bevorzugten Ausführungsform,
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
H H H
* — c — c — * * — c — * * — ? cH —* cΪ — *
I I I *— C— * I I
CH3H CF3 /_\ . CH3H
3 , 3 , — und 3 wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können,
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-,
Cyclopentylmethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder
Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannte n Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl,
Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-,
Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können,
R5 C-ι-4-Alkyl- oder Cyclopropyl- wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,
R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-s-Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder
Phenyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-,
Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Amino- und Amino-C-ι-3-alkyl-substituiert sein können,
R10 Ci-4-Alkyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder (CHs)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, Methyl-, HF2C-, Ethyl-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, oder
R10 und R11 zusammen unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-
Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe einen heterocyclischen Ring der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Md)
bilden,
bedeutet.
Weiterhin i nsbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Id),
- -
worin
Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und
i 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1
B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Ci-4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten C1-2-
Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Fluoratome ersetzt sein können, oder, in einer bevorzugten Ausführungsform,
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
- -
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können,
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-,
Cyclopentylmethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder
Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl, Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können,
R5 Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropyl- wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,
R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-s-Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-,
Hydroxy-C-ι-3-alkyl-, Amino- und Amino-Ci-3-alkyl-substituiert sein können,
- -
bedeutet.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I.
Die Bezeichnung Ci-n-Alkyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 10 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte
Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl etc..
Die Bezeichnung Ci-n-Alkylen, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte
- -
Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-methylen (-CH(CH3)-) ,1 -Methyl- ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1 ,1 -Dimethyl-ethylen (-C(CHs)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (- CH2-CH2-CH2-), 1 -Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CHs)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (- CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethenyl, 1 -Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1 -Butenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 2 -Methyl-1 -propenyl, 1 -Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3- Methyl-2 -butenyl, 1 -Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl etc..
Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Propinyl, 1 -Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1 -Pentinyl, 2- Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1 -Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl etc..
Der Begriff Ci-n-Alkoxy oder Ci-n-Alkyloxy bezeichnet eine Ci-n-Alkyl-O-Gruppe, worin Ci-n-Alkyl wie oben defi niert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n- Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der Begriff C-3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte monocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.
Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine Cs-n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy etc..
- -
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-Ci-n-alkoxy bezeichnet eine Cs-n-Cycloalkyl-Gruppe, worin C-3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist und die mit einer Ci-n-Alkoxy-Gruppe über ein Kohlenstoffatom der Ci-n-Alkoxy-Gruppe verbunden ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutylethyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclohexylethyloxy etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine Cs-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine C=C-Doppelbindung hat, jedoch keinen aromatischen Charakter besitzt.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heterocyclyl bezeichnet ein gesättigtes fünf-, sechs- oder siebengliedriges Ringsystem oder ein 5-12 gliedriges, bicyclisches Ringsystem, das ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wie zum Beispiel eine Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiomorpholinyl-, Oxathianyl-, Dithianyl-, Dioxanyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Dioxolanyl-, Oxathiolanyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrrolinyl-, Tetrahydrothienyl-, Oxazolidinyl-, Homopiperazinyl-, Homopiperidinyl-, Homomorpholinyl-, Homothiomorpholinyl, Azetidinyl-, 1 ,3-Diazacyclohexanyl- oder Pyrazolidinylgruppe.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Aryl bezeichnet einen Phenyl-, Biphenyl-, Indanyl-, Indenyl-, 6,7,8,9-Tetrahydrobenzocycloheptenyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Naphthylrest.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wobei der Begriff Heteroaryl auch die partiell hydrierten heterocyclischen, aromatischen Ringsysteme umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-N-Oxid-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Triazinyl-, Triazolyl-, Triazolyl-, 1 ,2,4-Oxadiazoyl-, 1 ,3,4-Oxadiazoyl-, 1 ,2,5- Oxadiazoyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, 1 ,2,4-Thiadiazolyl-, 1 ,3,4-Thiadiazolyl-, 1 ,2,5- Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Isoindoyl-, Indolizinyl-, Imidazopyridinyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyridinyl-,
- -I -
Pyrrolopyrimidinyl-, Purinyl-, Pyridopyrimidinyl-, Pteridinyl-, Pyrimidopyrimidinyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Isobenzofuranyl-, Isobenzothienyl-, Thieno[3,2-b]thiophenyl- , Thieno[3,2-b]pyrrolyl-, Thieno[2,3-d]imidazolyl-, Naphthyridinyl-, Indazolyl-, Pyrrolopyridinyl-, Oxazolopyridinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Benzothiadiazolyl-, 1 ,3- Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 1 ,3-Dihydroisobenzofuranyl-, 2,3- Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyl-, 3,4-Dihydrobenzo[1 ,4]oxazinyl-, Benzo[1 ,4]-oxazinyl-, 2,3- Dihydroindolyl-, 2,3-Dihydroisoindolyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-, 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl-, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazolyl-, 2-Oxo-2,3- dihydroindolyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Chromonyl-, Isochromenyl-, Isochromanyl-, Dihydrochinolin-4-onyl-, Dihydrochinolin-2-onyl-, Chinolin-4-onyl-, lsochinolin-2-onyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyrazinyl-, 1 -Oxoindanyl-, Benzooxazol-2-onyl-, lmidazo[4,5-d]thiazolyl- oder 6,7- Dihydropyrrolizinylgruppen.
Bevorzugte Heteroarylgruppen sind Furanyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3- Dihydrobenzofuranyl- und 2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyk
Die Bedeutung Pyrazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-Pyrazol. Bevorzugt bedeutet Pyrazolyl 1 H-Pyrazolyl.
Die Bedeutung Imidazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 4H-lmidazol. Eine bevorzugte Bedeutung von Imidazolyl ist 1 H-Imidazolyl.
Die Bedeutung Triazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-[1 ,2,4]-Triazol sowie 1 H-, 2H- und 4H-[1 ,2,3>Triazol. Die Bedeutung Triazolyl umfasst daher 1 H-[1 ,2,4]-Triazol- 1 -, 3- und 5-yl, 3H-[1 ,2,4]-Triazol-3- und 5-yl, 4H-[1 ,2,4]-Triazoh3-, 4- und 5-yl, 1 H- [1 ,2,3]-TriazoM -, 4- und 5-yl, 2H-[1 ,2,3]-Triazol-2-, 4- und 5-yl sowie 4H-[1 ,2,3]- Triazol-4- und 5-yl.
- -
Der Begriff Tetrazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 5H-Tetrazol. Die Bedeutung Tetrazolyl umfasst daher 1 H-Tetrazol-1 - und 5-yl, 2H-Tetrazol-2- und 5-yl sowie 5H- Tetrazol-5-yl.
Die Bedeutung Indol umfasst die Isomere 1 H- und 3H-lndol. Der Begriff Indolyl bedeutet bevorzugt 1 H-lndol-1 -yl.
Die Bedeutung Isoindol umfasst die Isomere 1 H- und 2H-lsoindol.
Generell kann die Bindung an eine der zuvor genannten heterocyclischen oder heteroaromatischen Gruppen, über ein C-Atom oder gegebenenfalls ein N-Atom erfolgen.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (a), 4- Piperidinyl (b), 2-ToIyI (c), 3-ToIyI (d) und 4-ToIyI (e) wie folgt dargestellt:
Befindet sich in der Sturkturformel des Substituenten kein Stern (*), so kann an dem Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch freiwerdende Valenz als Bindungstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel (f)
die Bedeutung von 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI und Benzyl haben.
Die verwendete Schreibweise, bei der in der Gruppe
eine Bindung eines Substituenten zur Mitte der Gruppe A hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der Gruppe A gebunden sein kann.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können, falls nicht änderst angegeben, ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure ) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren aus dem Fachmann bekannten Ausgangsverbindungen erhältlich (siehe zum Beispiel: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22,
Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Dem Fachmann ist die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Kenntnis deren Struktur ausgehend von bekannten Ausgangsmaterialien ohne weitere Informationen möglich.
- -
So können die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten werden.
Schema A:
Schema A illustriert beispielhaft die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ausgehend von einer Boc-geschützten Aminosäure wird durch Reduktion zum Alkohol
- -
und anschließende Oxidation ein Boc-geschützter Aminoaldehyd hergestellt. Dieser wird durch reduktive Aminierung mit einem Aminosäureamid gekuppelt, welches aus einer Boc-geschützten Aminosäure erhalten wird. Nach Entschützen erhält man ein Diamin, welches selektiv an der primären Amino-Funktionalität mit einem Isophthalsäuremonoamid gekuppelt wird. Letzteres wird aus
Aminoisophthalsäuredimethylester hergestellt, indem nacheinander sulfoniert, methyliert und anschließend mono-verseift wird. Die erhaltene Säure wird mit einem Amin gekuppelt und steht nach einer weiteren Verseifung zur oben genannten abschließenden Amid-Kupplung zur Verfügung.
Schema B:
- -
Reduktion Kupplung Oxidation j Entschützung
Monoverseifung
Reduktive Aminierung Entschützung
Kupplung
Verseifung
Kupplung
Schema B illustriert beispielhaft einen alternativen Weg zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ausgehend von einer Boc-geschützten Aminosäure wird durch Reduktion zum Alkohol und anschließende Oxidation ein Boc- geschützter Aminoaldehyd hergestellt. Dieser wird durch reduktive Aminierung mit einem Aminosäureamid gekuppelt, welches aus einer Boc-geschützten Aminosäure erhalten wird. Nach E ntschützen erhält man ein Diamin, welches selektiv an der
- -
primären Amino-Funktionalität mit einem Isophthalsäuremonoester gekuppelt wird. Letzterer wird aus Aminoisophthalsäuredimethylester hergestellt, indem nacheinander sulfamoyliert, methyliert und anschließend mono-verseift wird. Der daraus in oben genannter Amid-Kupplung erhaltene Ester wird verseift und im letzten Schritt mit einem Amin gekuppelt.
Schema C:
Reduktion Kupplung Oxidatioπ Entschützung
Reduktive Aminierung Entschützung
Kupplung
Schema C illustriert beispielhaft eine weitere Alternative zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ausgehend von einer Boc-geschützten Aminosäure wird durch Reduktion zum Alkohol und anschließende Oxidation ein Boc- geschützter Aminoaldehyd hergestellt. Dieser wird durch reduktive Aminierung mit einem Aminosäureamid gekuppelt, welches aus einer Boc-geschützten Aminosäure erhalten wird. Nach Entschützen erhält man ein Diamin, welches selektiv an der primären Amino-Funktionalität mit einem Biphenyl-dicarbonsäuremonoamid gekuppelt wird. Letzteres wird aus einem Biphenyl-dicarbonsäuredimethylester erhalten, welcher in einer Palladium katalysierten Suzuki-Kupplung aus lodisophthalsäuredimethylester und einer Arylboronsäure hergestellt wird. Mono-Verseifung, Kupplung der erhaltenen Säure mit einem Amin und eine weitere Verseifung ergeben die zur oben genannten abschließenden Amid-Kupplung benötigte Säure.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkali hydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze sind prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu
behandeln, die durch eine pathologische Form des ß-Amyloid-Peptids, wie zum Beispiel ß-Amyloid-PIaques, charakterisiert ist, bzw. durch Inhibition der ß-Sekretase beeinflusst werden können. Zum Beispiel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe , Behandlung oder auch zur Verlangsamung des Fortschreitens von Krankheiten, wie der Alzheimer Erkrankung (AD) und weiterer Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase bzw. des Cathepsin D behandelt oder verhindert werden können, geeignet. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale
Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.
Die Verbindungen eignen sich bevorzugt zur Prophylaxe und Behandlung der Alzheimer Erkrankung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Monotherapie und auch in Kombination mit anderen Verbindungen, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen verabreicht werden können, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders bei Säugetieren, bevorzugt bei Primaten, besonders bevorzugt bei Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben genannten Zustände und Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral (intravenös intramuskulär etc.), intranasal, sublingual, inhalativ, intrathekal, topisch oder rektal verabreicht werden.
Im Fall der bevorzugten oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen
Verbindungen derart formuliert werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht mit dem sauren Magensaft in Kontakt kommen. Geeignete orale Formulierungen können beispielsweise magensaftresistente Überzüge aufweisen, die die Wirkstoffe
erst im Dünndarm freisetzen. Derartige Tablettenüberzüge sind dem Fachmann bekannt.
Geeignete pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen zum Beispiel Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen dar.
Etwa 0,1 bis 1000 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder einer Mischung aus mehreren dieser Verbindungen wird allein oder zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen wie Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Stabilisierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Dispergierungsmitteln etc. zu einer Dosierungseinheit in auf für den Fachmann bekannte Art und Weise formuliert.
Eine Dosierungseinheit (z.B. Tablette) enthält vorzugsweise zwischen 2 und 250 mg, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Formulierungen 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1 -2, ganz besonders bevorzugt einmal täglich verabreicht.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes.
Zweckmäßigerweise liegt die verabreichte Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 2 bis 250 mg/Tag, besonders bevorzugt 5 bis 100 mg/Tag. Hierzu können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke,
Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/G Iy cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen, insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eine r erfindungsgemäßen Verbindung erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. beta- Sekretase Inhibitoren; gamma-Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti- Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti -inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox-Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden
Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase- Inhibitoren wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantami n; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE-IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2-Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weitere Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden.
- I O -
Bevorzugt sind solche Kombinationen, die aus einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und Rifampicin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, oder deren physiologisch verträglichen Salze, und die damit zu kombinierenden weiteren Wirkstoffe können zusammen in einer Dosierungseinheit, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Dosierungseinheiten, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Immuntherapien wie z.B. der aktiven Immunisierung mit Abeta oder Teilen davon oder der passiven Immunisierung mit humanisierten anti -Abeta Antikörpern zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen und Zustände verwendet werden.
Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als
Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase beeinflussbar sind.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem
Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem weiteren der oben genannten Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Proteolyse des APP Proteins zwischen den Aminosäuren Met595 und Asp596 (die Nummerierung bezieht sich auf die APP695 Isoform) bzw. die Proteolyse weiterer APP Isoformen wie APP751 und APP770 oder mutiertem APP an der entsprechenden Stelle, die auch als ß-Sekretase Schnittstelle bezeichnet wird. Die Inhibition der ß-Sekretase sollte damit zu einer verminderten Produktion des ß-Amyloid Peptides (Aß) führen.
Die Aktivität der ß-Sekretase kann in Assays, die auf verschiedenen Nachweis- Technologien beruhen, untersucht werden. In dem Versuchsaufbau wird eine katalytisch aktive Form der ß-Sekretase mit einem potentiellen Substrat in einem geeigneten Puffer inkubiert. Die Abnahme der Substratkonzentration oder die Zunahme der Produktkonzentration kann mit Hilfe verschiedener Techno logien in Abhängigkeit des eingesetzten Substrates erfolgen: HPLS-MS Analyse, Fluoreszenz- Assays, Fluoresezenz-Quenching Assays, Lumineszenz-Assays sind eine nicht- repräsentative Auswahl der verschiedenen Möglichkeiten. Assay Systeme, in denen die Effektivität einer Verbindung gezeigt werden kann, sind z. B. in den U.S. Patenten US 5,942,400 und US 5,744,346 sowie im folgenden beschrieben. Ein alternatives Assay Format beinhaltet die Verdrängung eines bekannten ß-Sekretase Liganden durch eine Testsubstanz (US 2003/0125257).
Als Substrat kann entweder das APP-Protein oder Teile von ihm eingesetzt werden oder jede Aminosäuresequenz, die von der ß-Sekretase hydrolysiert werden kann. Eine Auswahl solcher Sequenzen findet sich z.B. in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006. Eine solche Peptidsequenz kann an geeignete Farbstoffe, die den indirekten Nachweis der Proteolyse erlauben, gekuppelt sein. Als Enzymquelle kann das vollständige ß-Sekretase Enzym oder Mutanten mit katalytischer Aktivität dienen oder nur Teile der ß-Sekretase, die noch die katalytisch aktive Domäne enthalten. Verschiedene Formen der ß-Sekretase sind bekannt und verfügbar und können in einem entsprechenden Versuchsansatz als Enzymquelle dienen. Das umfasst das native Enzym wie auch das rekombinante oder synthetische Enzym. Menschliche ß-Sekretase ist bekannt unter den Namen Beta Site APP Cleaving Enzyme (BACE), Asp2 und memapsin 2 und ist z. B. in dem U.S. Patent US 5,744,346 und den Patentanmeldungen WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533, und WO 00/17369, sowie in der Wissenschaftsliteratur (Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286 : 735-741 ; Yan et. al.,
1999, Nature 402: 533-537; Sinha et. al., 1999, Nature 40: 537-540; and Lin et. al.,
2000, PNAS USA 97 : 1456-1460) beschrieben. Synthetische Formen des Enzyms wurden ebenfalls beschrieben (WO 98/22597 und WO 00/17369). ß-Sekretase kann z. B. aus humanem Hirngewebe extrahiert und aufgereinigt werden oder rekombinant in Säugerzellkulturen, Insektenzellkulturen, Hefen oder Bakterien produziert werden.
Zur Berechnung des IC50 Wertes einer Substanz werden verschieden Mengen Substanz in einem Assay mit der ß-Sekretase inkubiert. Der IC50 Wert einer Verbindung ist definiert als die Substanzkonzentration, bei der eine 50%ige Reduktion des detektierten Signals im Vergleich zum Ansatz ohne Testverbindung gemessen wird. Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC50 Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.
Ein Assay zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität kann im Detail so aussehen: Die Ektodomäne von BACE (Aminosäuren 1 -454) fusioniert an die Erkennungssequenz für einen anti-Myc Antikörper sowie einem Poly-Histidin wird von
- I O -
HEK293/APP/BACEect. Zellen in OptiMEM® (Invitrogen) über Nacht sekretiert. Ein 10 μl Aliquot dieses Zellkulturüberstandes dient als Enzymquelle. Das Enzym ist über mehr als 3 Monate bei Lagerung bei 4°C oder -20°C in OptiMEM® stabil. Als Substrat wird ein Peptid mit der Aminosäuresequenz SEVNLDAEFK verwendet, an das N- terminal das Cy3 Fluorophor (Amersham) und C-terminal das Cy5Q Fluorophor
(Amersham) gekuppelt sind. Das Substrat wird mit einer Konzentration von 1 mg/ml in DMSO gelöst und im Versuch mit einer Konzentration von 1 μM eingesetzt. Zusätzlich befinden sich im Versuchsansatz 20 mM NaOAc, pH 4.4 sowie maximal 1 % DMSO. Der Versuch wird in einer 96-Loch Platte in einem Gesamtvolumen von 200 μl über 30 Minuten bei 30°C durchgeführt. Dabei wird die Spaltung des Substrates kinetisch in einem Fluo rimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm) aufgezeichnet. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet.
Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen. Der IC5O Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad Prism®) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen Testkonzentrationen berechnet. Die relative Inhibition errechnet sich aus der Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die Signalintensität ohne Substanz. Die in der obenstehenden Tabelle genannten Verbindungen (1 ) - (78) haben, gemessen mit dem zuvor beschriebenen Test, IC50 Werte kleiner als 30 μM.
Die Aktivität der ß-Sekretase kann auch in zellulären Systemen untersucht werden. Da APP ein Substrat für die ß-Sekretase darstellt und Aß nach erfolgter Prozessierung von APP durch die ß-Sekretase von den Zellen sezerniert wird, beruhen zelluläre Testsysteme zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität auf dem Nachweis der über einen definierten Zeitraum gebildeten Menge Aß.
Eine Auswahl geeigneter Zellen umschließt, ist aber nicht beschränkt auf humane embryonale Nierenfibroblasten 293 (HEK293), Eierstockzellen vom chinesischen Hamster (CHO), menschliche H4 Neurogliom Zellen, menschliche U373 MG
Astrocytom Glioblastom Zellen, Neuroblastom N2a Zellen der Maus, die stabil oder transient APP oder mutierte Formen von APP, wie z. B. die Schwedische oder London oder Indiana Mutation, exprimieren. Die Transfektion der Zellen erfolgt z. B. in dem die cDNA von humanem APP in einen Expressionsvektor wie z.B. pcDNA3 (Invitrogen)
kloniert wird und mit einem Transfektionsreagenz wie z.B. Lipofectamin (Invitrogen) nach den Herstellerangaben zu den Zellen gegeben wird.
Die Sekretion von Aß kann auch aus Zellen ohne genetische Modifikation mit einem entsprechend sensitiven Aß Detektionsassay wie z. B: ELISA oder HTRF gemessen werden. Zellen, die hierfür in Frage kommen sind neben anderen Zellen z.B. humane IMR32 Neuroblastom Zellen.
Die Sekretion von Aß kann auch in aus dem Gehirn von Embryonen oder Jungtieren von APP transgenen Mäusen, wie z. B. in denen von Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, oder aus anderen Organismen wie z.B. Meerschweinchen oder Ratte gewonnenen Zellen untersucht werden.
Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC5O Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.
Ein Beispiel für die Durchführung eines zellulären Assays ist im folgenden beschrieben: U373-MG Zellen, die stabil das APP (Isoform 751 ) exprimieren, werden in einem Kulturmedium wie DMEM+Glukose, Natriumpyruvat, Glutamin und 10% FCS bei 37°C in Wasserdampf gesättigter Atmosphäre mit 5% CO2 kultiviert. Um die ß- Sekretase inhibierende Wirkung von Substanzen zu untersuchen, werden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung zwischen 50 μM und 50 pM für 12-24 h inkubiert. Die Substanz ist in DMSO gelöst und wird für den Assay in Kulturmedium verdünnt, so dass die DMSO Konzentration 0.5% nicht überschreitet. Die Produktion von Aß während dieses Zeitraumes wird mit Hilfe von einem ELISA, der die Antikörper 6E10 (Senentek) und SGY3160 (C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USA) als Fänger-Antikörper, die auf der Microtiterplatte gebunden werden und Aß40 und Aß42-spezifische Antikörper (Nanotools, Deutschland), gekuppelt an Alkalische Phosphatase als Detektionsantikörper verwendet, nachgewiesen. Unspezifische Bindung von Proteinen an die
Microtiterplatte wird durch Blockieren mit Block Ace (Serotec) vor der Zugabe des Aß- haltigen Kulturüberstandes verhindert. Die Quantifizierung der im Zellüberstand enthaltenen Aß-Mengen erfolgt durch Zugabe des Substrates für Alkalische Phosphatease CSPD/Sapphire Il (Applied Biosystems) nach Angaben des Herstellers.
- o -
Mögliche unspezifische Effekte der Testverbindung auf die Vitalität der Zelle werden durch Bestimmung ebendieser mittels AlamarBlue (Resazurin) Reduktion über 60 Minuten ausgeschlossen.
Die Wirkstärke nicht-toxischer Substanzen wird durch Berechnung der Konzentration, die eine 50%ige Reduktion der sezernierten Aß Menge im Vergleich zu unbehandelten Zellen hervorruft, bestimmt.
Desweiteren können verschiedene Tiermodelle eingesetzt werden, um die ß- Sekretase Aktivität und/oder die APP Prozessierung und die Freisetzung von Aß zu untersuchen. So können z. B. transgene Tiere, die APP und/oder die ß-Sekretase exprimieren, verwendet werden, um die inhibitorische Wirkung von Verbindungen dieser Erfindung zu testen. Entsprechende transgene Tiere sind z. B. in den US Patenten US 5,877,399, US 5,612,486, US 5,387,742, US 5,720,936, US 5,850,003, US 5,877,015 und US 5,81 1 ,633, und in Games et. al., 1995, Nature 373: 523 beschrieben. Bevorzugt werden Tiermodelle verwendet, die Teile der Charakteristika der AD-Pathologie zeigen. Die Gabe von ß-Sekretase Inhibitoren dieser Erfindung und nachfolgende Untersuchung der Pathologie der Tiere stellt eine weitere Alternative dar, die ß-Sekretase Inhibition durch die Verbindungen zu zeigen. Die Verbindungen werden dabei so appliziert, dass sie in einer pharmazeutisch wirksamen Form und Menge an ihren Wirkort gelangen können.
Der Test zum Nachweis der Cathepsin D (EC: 3.4.23.5) Inhibition wurde wie folgt durchgeführt:
In einer 96-Loch-Schale werden 20 mU rekombinantes Cathespin D (Calbiochem, Kat.Nr. 219401 ) in 20 mM Natriumacetatpuffer pH 4.5 mit 5 μM Substratpeptid und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz bei 37°C inkubiert und der Umsatz über 60 Minuten in einem Fluoreszenzmessgerät aufgezeichnet (Emission: 535 nm, Extinktion: 340 nm). Das verwendete Peptidsubstrat hat folgende Sequenz: NH2-Arg- Glu(Edans)-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(Dabcyl)-Arg-COOH (Bachern). Es kann jedoch auch ein Peptid oder Proteinsubstrat mit einer von CathepsinD proteolytisch spaltbarer Sequenz eingesetzt werden. Die Testsubstanzen sind in DMSO gelöst und werden verdünnt auf maximal 1 % DMSO im Assay eingesetzt. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet.
Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen.
Der IC50 Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad
Prism®) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen
Testkonzentrationen berechnet Die relative Inhibition errechnet sich aus der
Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die
Signalintensität ohne Substanz.
Die in der obigen Tabelle angeführten Verbindungen (1 ) - (78) wiesen in dem hier beschriebenen Test eine inhibitorische Wirkung auf Cathepsin D auf.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf einzuschränken.
Beispiele
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
BOC te/t-Butoxycarbonyl
DC Dünnschichtchromatographie
DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin
DMF Dimethylformamid
ES-MS Elektrospray-Massenspektrometrie
HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie
HPLC-MS Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Massendetektion ges. gesättigt
HOBt 1 -Hydroxy-benzotrialzol-hydrat
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluoro phosphat i. Vak. im Vakuum konz. konzentriert
RT Retentionszeit
TBTU 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyluroniumtetrafluorborat
TEA Triethylamin
- o -
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
→* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests
Die HPLC 1 - Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
Waters Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 2996 Diodenarraydetektor Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min.
0.00 95 5 1.00
0.75 95 5 1.00
5.25 2 98 1.00
5.75 2 98 1.00
6.05 95 5 1.00
6.55 95 5 1.00
Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 Ci83 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231 108 (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C).
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.
Die HPLC 2 - Daten wurden unter folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZQ2000, HP1 100LC, Gilson Autosampier 215, HP1 100PDA Diodenarraydetektor A: Wasser mit 0.1 % TFA B: Acetonitril mit 0.1 % TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min 0.00 95 5 1.00
- -
0.50 95 5 1 .00
4.00 2 98 1 .00
4.35 2 98 1 .00
4.50 95 5 1 .00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6mm.
Die HPLC 3 - Daten wurden unter folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZQ2000, Alliance 2795, Waters996 PDA Diodenarraydetektor A: Wasser mit 0.1 % TFA B: Acetonitril mit 0.1 % TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min
0.00 95 5 1 .00 0 0..1100 9 955 5 5 1 .00
5.10 2 98 1 .00
6.50 2 98 1 .00
7.00 95 5 1 .00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6mm.
Die HPLC-MS-Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
Waters ZMD, Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetector Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min.
0.0 95 5 1.00
0.1 95 5 1.00
3.1 2 98 1.00
- -
4.5 2 98 1 .00
5.0 95 5 1 .00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6 mm x 30 mm, (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm.
Beispiel 1 :
a.) Herstellung von 1-a:
1 ,90 g (9,38 mmol) R -alpha- Methyl -4- nitrobenzylamin Hydrochlorid wurden in 50 ml Essigsäureethylester gelöst, anschließend 7,40 g (32,8 mmol) Zinn-(ll)-chlorid Dihydrat zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, das Filtrat mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und i. Vak. zur Trockene eingeengt. Es ergab 794 mg (62% d. Th.) 1 -a. RT (HPLC-MS) = 1 ,37 Min. ES-MS (M+H)+ = 137
- -
b.) Herstellung von 1-b:
700 mg (3,70 mmol) BOC-L-Alanin wurde in 30 ml Acetonitril vorgelegt, 500 mg (3,70 mmol) HOBt und 1 ,40 ml (8,94 mmol) DIPEA zugegeben, auf 0°C abgekühlt und 1 ,00 ml (5,79 mmol) 1 -Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid zugegeben. Nach 15 Min. wurde 1-a zugegeben und bei Raumtemperatur 6 Std. gerührt. Das Lösemittel wurde i. Vak. bis zur Trockene abdestilliert, anschließend mit Acetonitril/Wasser 1 :1 aufgenommen, mit 1 % TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Es ergab 850 mg (75% d.Th.) 1 -b. RT (HPLC-MS) = 2,06 Min. ES-MS (M+H)+ = 308
c.) Herstellung von 1-c:
850 mg (2,77 mmol) 1-b wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 5 ml TFA zugegeben und 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösemittel i. Vak. abdestilliert, der Rückstand mit Diethylether verrieben, der Feststoff abgesaugt und i. Vak. getrocknet. Es ergab 900 mg (100% d.Th.) 1 -c. ES-MS (M+H)+ = 208
d.) Herstellung von 1-d :
1 ,00 g (3,67 mmol) BOC-L-4-Thiazolylalanin wurde in 10 ml Dimethoxyethan gelöst, auf -22°C gekühlt, 0,40 ml (3,64 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben, anschließend 0,48 ml (3,69 mmol) Isobutylchloroformiat in 2 ml Dimethoxyethan gelöst und bei -22°C zugetropft. Nachdem alles eingebracht war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Std. nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, anschließend das Eluat wieder auf -15°C abgekühlt. Nun gibt man 0,22 g (5,82 mmol) Natriumborhydrid hinzu und lässt auf Raumtemperatur kommen. Nach 30 Min. wird mit Wasser gequencht und das organische Lösemittel i. Vak. abdestilliert. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Es ergab 0,90 g (76% d.Th.) 1-d. RT (HPLC-MS) = 2,03 Min. ES-MS (M+H)
+ = 259
e.) Herstellung von 1-e:
2,60 g (6,13 mmol) Dess-Martin Periodinan wurde in 25 ml Dichlormethan suspendiert und eine Lösung aus 1 ,42 g (5,50 mmol) 1-d in Dichlormethan innerhalb von 20 Min. bei Raumtemperatur zugetropft und 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 15 ml wässrige Na2S2O3-LoSu ng (10%ig) und 15 ml ges. wässrige NaHCO3 zugegeben und 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die organischen Phase mit ges. NaHCO3 Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockene eingeengt. Man erhielt 1 ,60 g (80% d.Th.) 1-e. Das Rohprodukt war einheitlich nach DC (Heptan/Ethylacetat 7:3) und wurde ohne weitere Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
- -
f.) Herstellung von 1 -f:
Eine Lösung aus 150 mg (0,585 mmol) 1-e, 200 mg (0,622 mmol) 1 -c, 0,10 ml (0,639 mmol) DIPEA in 5 ml Acetonitril wurde bei 0°C mit 0,080 ml (1 ,40 mmol) Essigsäure gefolgt von 0,20 g (0,94 mmol) Natriumtrisacetoxyborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde ges. NaHCCh-Lösung zugegeben, 20 Min. gerührt, mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde über präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 25 mg (9% d.Th.) 1-f. RT(HPLC-MS) = 2,00 Min. ES-MS (M+H)+ = 448
g.) Herstellung von 1-g:
Zu einer Lösung von 25 mg (0,056 mmol) 1-f in 0,5 ml Dichlormethan wurde 0,5 ml TFA gegeben. Nach 3 Std. bei Raumtemperatur wurde i. Vak. eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben. Man erhielt 25 mg (97% d. Th.) 1 -g.
ES-MS (M+H)+ = 348
h.) Herstellung von 1-h:
1-h
Zu einer Lösung aus 2,04 g (9,56 mmol) Dimethyl-5-aminoisophthalat in 19 ml Dichlormethan wurden 1 ,54 ml (19,1 mmol) Pyridin gegeben. Bei 0°C wurde langsam 0,822 ml (10,5 mmol) Methansulfonylchlorid zugetropft. Nach 2 Std. bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 1 M Salzsäure ausgeschüttelt, die entstanden Kristalle in der organischen Phase abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Die Kristalle wurden über Nacht bei 50°C i. Vak. getrocknet. Es ergab 2,65 g (96% d. Th.) 1-h als einheitliche Substanz nach DC (Dichlormethan/Methanol 95:5). RT(HPLC-MS) = 2,63 Min. ES-MS (M+H)+ = 288
i.) Herstellung von 1 -i :
Zu einer Lösung von 0,74 g (18 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 10 ml DMF wurde 2,65 g (9,22 mmol) 1-h gegeben. Es wurde 1 ,38 ml (18,4 mmol) Methyljodid zugegeben. Die Lösung wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, danach 100 ml Wasser zugegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockene eingedampft. Man erhielt 2,70 g (97% d. Th.) 1-i. ES-MS (M+NH4)+ = 319 RT(HPLC-MS) = 2,72 Min.
j.) Herstellung von 1 -j:
5,30 g (17,6 mmol) 1-i wurden in 500 ml THF gelöst, auf 0°C abgekühlt, mit 4,50 ml (18,0 mmol) 4 M Natronlauge versetzt. Man gibt 100 ml Methanol zu und erwärmt auf Raumtemperatur. Nach 4 Std. wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 7 gestellt und i. Vak. eingeengt. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 4 M Salzsäure auf pH 3 gestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 2,00 g (40% d.Th.) 1 -j. RT(HPLC-MS) = 3,36 Min. ES-MS (M-H)" = 288
k.) Herstellung von 1-k:
Es wurden 0,500 g (1 ,74 mmol) 1-j in 10 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 1 ,18 ml (6,92 mmol) DIPEA, 0,615 g (1 ,91 mmol) TBTU und 0,226 ml (1 ,74 mmol) (R)-1 - Phenyl-ethylamin zugegeben. Nach 1 Std. wurde die Lösung mit ges. wässriger
KHCCb und im Anschluss mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde i. Vak. zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde an 250 g Kieselgel chromatographiert (Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 0,580 g (85% d. Th.) 1-k. RT (HPLC-MS) = 2,99 Min. ES-MS (M+H)+ = 391
I.) Herstellung von 1 -1 :
1 -1
0,170 g (0,435 mmol) 1-k wurden in 5 ml THF/Methanol (1 :1 ) gelöst, 0,440 ml (1 ,76 mmol) 4M Natronlauge zugegeben und 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mittels 2 M Salzsäure auf pH 3 gestellt und i. Vak. eingeengt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und i. Vak. getrocknet. Man erhielt 0,130 g (79% d. Th.) 1-1. ES-MS (M-H)" = 375
RT (HPLC-MS) = 2,71 Min.
m.) Herstellung von 1-m:
1-m wurde analog 1 -k aus 22 mg (0,058 mmol) 1-1 und 25 mg (0,054 mmol) 1-g in 20 ml THF hergestellt. Man erhielt nach Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC 8 mg (17% d. Th.) 1-m. ES-MS (M+H)+ = 706 RT (HPLC-MS) = 2,54 Min.
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem 1-a durch 4-Amino- benzylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha-Aminobuttersäure (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 1 d) substituiert wurde:
- -
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem
• 1-a durch 4-Amino-benzylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha- Aminobuttersäure (Schritt 1 b),
• BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 1 d) sowie
• (R)-1 -Phenyl-ethylamin durch (R)- 1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin (Schritt 1 k) substituiert wurde:
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem 1-a durch
Cyclopropylmethylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha-Aminobuttersäure (Schritt 1 b) substituiert wurde:
- -
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem 1-a durch Cyclopropylmethylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha-Aminobuttersäure (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 1 d) substituiert wurde:
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem
• 1-a durch Cyclopropylmethylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha- Aminobuttersäure (Schritt 1 b),
• BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 1 d) sowie
• (R)-1 -Phenyl-ethylamin durch (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin (Schritt 1 k) substituiert wurde:
- -
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem man 1-a durch Cyclopropylmethylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha-Aminobuttersäure (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-2-Pyridylalanin (Schritt 1 d) substituiert:
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem
• 1-a durch Cyclopropylmethylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha- Aminobuttersäure (Schritt 1 b),
• BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-2-Pyridylalanin (Schritt 1 d) sowie
• (R)-1 -Phenyl-ethylamin durch (R)- 1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin (Schritt 1 k) substituiert wurde:
- -
Analog 1 -3 wurde folgende Verbindung hergestellt, indem man Cyclopropylmethyl- amin durch Cyclobutylamin ersetzte:
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem 1-a durch Cyclobutylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha-Aminobuttersäure (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-Norleuci n (Schritt "I d) substituiert wurde:
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem 1-c durch BOC-L- Alaninamid-Hydrochlorid (Schritt 1 c) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L- Norleuci n (Schritt 1 d) ersetzt wurde:
- -
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem 1-a durch 4- Nitrobenzylamin und BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-Norleuci n (Schritt "I d) substituiert wurde:
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem
• 1-a durch 4-Amino-benzylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha- Aminobuttersäure (Schritt 1 b),
• BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-2-Pyridylalani n (Schritt 1 d) sowie
• (R)-1 -Phenyl-ethylamin durch (R)- 1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin (Schritt 1 k) substituiert wurde:
- -
Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:
- -
Beispiel 2:
a) Herstellung von 2-a:
15 g (70,3 mmol) 5 -Ami no-isophthalsäure-dimethylester wurden in 150 ml Pyridin gelöst. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt, bei dieser Temperatur dosierte man 12,0 ml (1 1 1 ,7 mmol) Dimethylaminosulfonylchlorid zu, erwärmte auf 90 °C und rührte 12 h. Anschließend wurde auf 200 ml 4N HCl gegossen und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Nach Ausrühren mit Diethylether und erneutem Absaugen
- -
trocknete man im Trockenschrank bei 40°C und erhielt 17,9 g (64%) weissliche
Kristalle 2-a.
RT (HPLC I ) = 4,14 min.
b) Herstellung von 2-b:
Zu einer Lösung aus 5,00 g (125 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 500 ml DMF wurden erst 17,9 g (56,6 mmol) 2-a und anschließend 9,3 ml (124,5 mmol) Methyliodid gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und am Rotationsverdampfer i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Man erhielt 12,5 g (57%) 2-b als braune Kristalle. RT (HPLC I ) = 4,67 Min.
c) Herstellung von 2-c:
2-c wurde analog zu 1-j aus 2-b erhalten. RT (HPLC-MS) = 2,58 Min. ES-MS (M+H)+ = 317
- -
d) Herstellung von 2-d
2-d wurde analog zu 1 -g hergestellt, indem BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-a durch Cyclopropylmethylamin (Schritt 1 b) substituiert wurde.
RT (HPLC-MS) = 1 ,85 Min. ES-MS (M+H)+ = 297
e) Herstellung von 2-e:
2-e wurde analog 1-k aus 2-c und 2-d hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2,54 Min. ES-MS (M+H)+ = 595
- -
f) Herstellung von 2-f :
2-f wurde analog 1-1 aus 2-e hergestellt. RT (HPLC I ) = 3,95 Min. ES-MS (M-H)" = 579
g) Herstellung von 2-g:
2-g wurde analog 1-k aus 2-f und (R)-1 -(4-Fluoro-phenyl)-ethylamin hergestellt.
RT (HPLC I ) = 4,62 Min. ES-MS (M+H)+ = 702
Analog 2-g wurden folgende Verbindungen aus 2-f und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:
- -
Analog 2-g wurde folgende Verbindung hergestellt, indem BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Teilschritt 1 d von Schritt 2d) sowie (R)-1 -(4-Fluoro- phenyl)-ethylamin durch (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin (Schritt 2g) substituiert wurde. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt:
Analog 2-g wurde folgende Verbindung hergestellt, indem BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-2-Pyridylalanin (Teilschritt 1 d von Schritt 2d) sowie (R)-1 -(4-Fluoro- phenyl)-ethylamin durch (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin (Schritt 2g) substituiert wurde. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt:
Beispiel 3:
a) Herstellung von 3-a:
4,10 g (12,8 mmol) 5- lodo-isophthalsäure-dimethylester wurden in 80 ml DMF gelöst.
Es wurden 3,32 g (20,1 mmol) 2-Carbamoyl-phenylboronsäure, 3,00 ml (21 ,6 mmol)
TEA, 3,00 ml (167 mmol) Wasser, 75 mg (0,33 mmol) Palladium(ll)-acetat sowie 102 mg (0,34 mmol) Tri-ortho-tolylphosphin zugegeben und die Lösung für 2,5 Std. auf 100°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wurde über an Kieselgel chromatographiert (Gradient:
DCM auf DCM/MeOH 7:3). Man erhielt 2,53 g (63%) 3-a.
RT (HPLC-MS) = 2,68 Min. ES-MS (M+H)+ = 314
b) Herstellung von 3-b:
3-b wurde analog zu 1 -j aus 3-a erhalten. RT (HPLC-MS) = 2,40 Min. ES-MS (M+H)+ = 300
d) Herstellung von 3-c
3-c wurde analog zu 1-k aus 3-b hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2,87 Min. ES-MS (M+H)+ = 403
e) Herstellung von 3-d:
3-d wurde analog 1-1 aus 3-c hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2,89 Min. ES-MS (M+H)+ = 389
f) Herstellung von 3-e:
- -
3-e wurde analog 1-m aus 3-d und dem zu 1-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L-Aminobuttersäure und 1-a durch
Cyclopropylmethylamin (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3-
Thienylalanin (Schritt 1 d) erhalten wurde. Das Produkt wurde mittels präparativer
HPLC gereinigt.
RT (HPLC-MS) = 2,79 Min.
ES-MS (M+H)+ = 666
Analog 3-e wurde folgende Verbindung aus 3-d und dem zu 1-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-a durch 4-Aminobenzylamin (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 1 d) erhalten wurde:
Analog 3-e wurde folgende Verbindung aus der zu 3-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano-phenylboronsäure (Schritt 3b) erhalten wurde, und dem zu 1-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L-Aminobuttersäure und 1-a durch
- -
Cyclopropymethylamin (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3- Thienylalanin (Schritt 1 d) erhalten wurde:
Analog 3-e wurde folgende Verbindung aus der zu 3-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano-phenylboronsäure (Schritt 3a) erhalten wurde, und dem zu 1-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L-Aminobuttersäure und 1-a durch 4- Aminobenzylamin (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3- Thienylalanin (Schritt 1 d) erhalten wurde:
Beispiel 4:
1.0 g (3.68 mmol) (S)-N-Boc-3-Thienylalanin wurde in 5 ml Dimethoxyethan gelöst, auf -22 °C abgekühlt und mit 0.41 ml (3.73 mmol) N-Methylmorpholin versetzt. Anschließend wurden 0.48 ml Isobutylchlorformiat, gelöst in 5 ml Dimethoxyethan, langsam zugetropft. Das Kältebad wurde entfernt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde schnell abgesaugt, das Filtrat auf -15 °C gekühlt und mit 0.22 g (5.82 mmol) Natriumborhydrid und einigen Tropfen Wasser versetzt. Es wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 30 min gerührt. Nach Zugabe von etwas Wasser wurde das Dimethoxyethan abdestilliert. Die verbliebene wässrige Phase wurde mit Ethylacetat ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.9 g (95%) RT (HPLC MS) = 2.75 min ES-MS (M+H)+ = 258
- -
Herstellung von 4-b:
0.3 g (1.17 mmol) 4-a wurden in Dichlormethan gelöst und mit 5 ml HCl in Dioxan (4 mol/l) versetzt. Es wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und vom Rückstand abdekantiert.
Ausbeute: 0.18 g (80%)
RT (HPLC 2) = 1.44 min
ES-MS (M+H)+ = 158
Herstellung von 4-c:
0.32 g (0.85 mmol) 1-1 wurde in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 0.12 g (0.89 mmol) HOBt, 0.3 ml (1.92 mmol) Dipea und 0.18 ml N-(3-Dimethylaminopropyl)-N- Ethylcarbodiimid versetzt. Nach 5 min wurde 4-b zugegeben und das Gemisch 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde i. Vak. eingedampft, der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, die organische Phase über basisches Aluminiumoxid filtriert und eingedampft. Ausbeute: 0.4 g (91 %) RT (HPLC MS) = 2.88 min ES-MS (M+H)+ = 516
Herstellung von 4-d:
2.2 g (4.27 mmol) 4-c wurden in 150 ml Dichlormethan gelöst und mit 3.8 g (8.96 mmol) Dess-Martin-Periodinan unter Rühren in 2 Portionen versetzt. Nach Zugabe von 0.16 ml (8.96 mmol) Wasser wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus 5.3 g (21.33 mmol) Natriumthiosulfat- Pentahydrat und 4.37 g (52.05 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser zugegeben und über Nacht gerührt. Die wässrige Phase wurde im Scheidetrichter abgetrennt und 3 mal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, 1 mal mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 mal mit je 200 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft.
Das Produkt wurde direkt weiter umgesetzt.
Herstellung von 4-e:
Eine Lösung aus 378.4 mg (2 mmol) Boc-L-Alanin, 776 mg Dipea (6 mmol) und 760.5 mg (2 mmol) HATU in 5 ml DMSO wurde zu 230.3 mg (2 mmol) 2-Amino-5-Methyl- 1 ,3,4-Thiadiazol gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand über HPLC gereinigt. Das Produkt wurde in Ether gelöst und mit 5 ml etherischer HCl (5 mol/l) versetzt und über
- -
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Das Produkt wurde direkt weiter umgesetzt.
Herstellung von Verbindung 4:
(0.14 mmol) des Rohproduktes 4-e und 71.8 mg (0.14 mmol) von Verbindung 4-d wurden in 2 ml DMF/Eisessig 97:3 gelöst und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 173.8 mg (0.82 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Es wurden 200 μl Wasser zugesetzt und i. Vak. eingedampft. Die Reinigung erfolgte über präparative reversed Phase HPLC.
RT (HPLC2) = 3.49 min ES-MS (M+H)+ = 684
Analog 4 wurden folgende Verbindungen aus 4-d und dem entsprechenden Alaninamid (analog 4-e) hergestellt:
- -
Beispiel 5:
Beispiel 5 wurde analog zu Beispiel 1 aus 5-c und den entsprechenden Vorstufen hergestellt.
ES-MS (M+H)+ = 71 1/713 (Br) RT (HPLC-MS): 2.62 min
a) Herstellung von 5-a:
10.46 g (50 mmol) 5 -Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 200 ml Toluol gelöst und mit 7.3 ml (60 mmol) Diphosgen versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein, versetzte 2 mal mit Toluol und destillierte erneut ab. Der Rückstand (10.6 g) wurde ungereinigt in 5-b eingesetzt.
b) Herstellung von 5-b:
10.6 g (45 mmol) 5-a wurden in 450 ml Toluol gelöst und mit 3.88 ml (45 mmol) 3- Chlor-1 -propanol versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei 75 °C erhitzt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/Heptan 7:3). Ergab 8.5 g 5-b (57%) ES-MS (M+H)+ = 330
c) Herstellung von 5-c:
8.49 g (25.8 mmol) 5-b wurden in 140 ml Acetonitril gelöst, mit 4.27 g (30.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend filtrierte man von unlöslichen Bestandteilen ab, engte die Reaktionslösung i. Vak. ein und verrührte mit Ether. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Ether nachgewaschen. Ergab 6.5 g 5-c (77%) ES-MS (M+H)+ = 294
Analog Beispiel 5 wurde folgende Verbindung durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:
Beispiel 6 wurde analog zu Beispiel 1 aus 6-d und den entsprechenden Vorstufen hergestellt.
ES-MS (M+H)+ = 734 RT (HPLC-MS): 1 ,91 min
a) Herstellung von 6-a:
Zu einer Lösung von 1.0 g (7.7 mmol) 3-Chlor-propylamin-hydrochlorid in 10 ml Acetonitril wurden unter Eisbadkühlung 1.3 ml (15.4 mmol) Sulfurylchlorid zudosiert und über Nacht bei 85 °C gerührt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Ergab quantitativ 6-a.
b) Herstellung von 6-b:
1.0 g (4.8 mmol) 5-Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 10 ml Pyridin suspendiert und langsam mit 1.5 g (7.8 mmol) 6-a versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit Dichlormethan und wusch mit 1 N HCl und Wasser, trennte die organische Phase über
- -
eine Phasentrennkartusche und engte i. Vak. ein. Ergab 1.1 g (41 %) braune Kristalle
6-b.
RT (HPLC I ) = 4.51 min
c) Herstellung von 6-c:
10.86 g (29.8 mmol) 6-b wurden in 10O ml DMF gelöst, mit 6.85 g (61.0 mmol) Kalium- te/t-butylat versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über die MPLC mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/ Heptan 7:3 bis zu reinem Methanol) gereinigt. Ergab 2.65 g (27 %) 6-c als gelbliche Kristalle.
ES-MS (M+H)+ = 329 RT(HPLC I ) = 4.29 min
d) Herstellung von 6-d:
2.65 g (8.1 mmol) 6-c wurden in 50 ml Methanol und 50 ml THF gelöst, bei 0°C gab man 8.0 ml (8.0 mmol) 1 N NaOH zu und rührte die Reaktionslösung 7 h bei Raumtemperatur. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel am
- o -
Rotationsverdampfer, löste den Rückstand in 30 ml 1 N HCl und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Dichlormethan/Methanol 80:20) gereinigt. Ergab 1.3 g (51 %) weiße Kristalle 6-d. RT(HPLC I ) = 3.79 min
Analog Beispiel 6 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:
- -
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder
mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mg
Maisstärke 34.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg 220.0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm- Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel B
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89.0 mg
Maisstärke 40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mg
300.0 mg
Herstellung : Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit
1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45 °C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel C
Hartgelatine -Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg
Herstellung :
- ( o -
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelati ne -Kapsel Größe 1.
Beispiel D
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Herstellung : Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel E
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirkstoff 10.0 mg
0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung :
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel F
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s. q.
Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung :
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.