EP1915353A2 - Isophthalsäurediamide zur behandlung der alzheimer erkrankung - Google Patents

Isophthalsäurediamide zur behandlung der alzheimer erkrankung

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EP1915353A2
EP1915353A2 EP06792736A EP06792736A EP1915353A2 EP 1915353 A2 EP1915353 A2 EP 1915353A2 EP 06792736 A EP06792736 A EP 06792736A EP 06792736 A EP06792736 A EP 06792736A EP 1915353 A2 EP1915353 A2 EP 1915353A2
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EP
European Patent Office
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alkyl
heteroaryl
cycloalkyl
heterocyclyl
aryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06792736A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Niklas Heine
Klaus Fuchs
Christian Eickmeier
Stefan Peters
Cornelia Dorner-Ciossek
Sandra Handschuh
Herbert Nar
Klaus Klinder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Definitions

  • the present invention relates to substituted 1,2-ethylenediamines of the general formula (I)
  • a further subject of this invention relates to medicaments comprising a compound of the formula I according to the invention and the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of Alzheimer's disease (AD) and other diseases associated with an abnormal processing of the amyloid precursor protein (US Pat. APP) or aggregation of Abeta peptide, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase.
  • AD Alzheimer's disease
  • US Pat. APP amyloid precursor protein
  • aggregation of Abeta peptide as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase.
  • Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
  • MCI mimild cognitive impairment
  • trisomy 21 Down Syndrome
  • cerebral amyloid angiopathy degenerative dementia
  • HHWA-D hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis
  • IBM Inclusion body myositis
  • the compounds according to the invention also inhibit the aspartyl protease cathepsin D and are therefore suitable for suppressing the metastasis of tumor cells.
  • processes for the preparation of a medicament and of a compound according to the invention are the subject of this invention.
  • EP 652 009 A1 describes inhibitors of aspartate protease which inhibit the production of beta-amyloid peptides in cell culture and in vivo.
  • WO 00/69262 discloses a beta-secretase and its use in assays for finding potential active substances for the treatment of AD.
  • WO 01/00663 discloses memapsin 2 (human beta-secretase) as well as a recombinant catalytically active enzyme. In addition, methods for identifying inhibitors of memapsin 2 are described.
  • WO 01/00665 discloses inhibitors of memapsin 2 for the treatment of AD.
  • WO 03/057721 discloses substituted aminocarboxamides for the treatment of AD.
  • WO 05/004802 discloses substituted benzyl-substituted N-alkyl-phenylcarboxamides for the treatment of AD.
  • Object of the present invention is also to provide physiologically acceptable salts of the compounds of the invention with inorganic or organic acids. - o -
  • a further object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions comprising at least one compound according to the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
  • a further object of the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more, preferably one active ingredient, selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one further active ingredient in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention relates to the use of at least one of the compounds of the invention for inhibiting ⁇ -secretase.
  • APP amyloid precursor protein
  • AD Alzheimer's disease
  • other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of the Abeta peptide as well as diseases be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, are suitable.
  • AD Alzheimer's disease
  • other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of the Abeta peptide as well as diseases be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, are suitable.
  • Another object of this invention relates to a method of inhibiting ⁇ -secretase activity
  • a first subject of the present invention are substituted 1,2-ethylenediamines of the general formula (I)
  • Carboxy, formyl, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy-Ci-e alkyl, C 1 -3 alkyl, C 1 -6 alkoxy -, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 NC 1 -3 -alkyl, (R 12 ) 2 N-CO- and HOSO 2 - may be substituted,
  • Ci- 4 alkylene bridge is a Ci- 4 alkylene bridge, wherein the Ci -4 -alkylene bridge optionally substituted with one or more groups selected from the group fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, Ci
  • R 1 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci-6-alkyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-C 2 -6-alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 2-6 - - -
  • Ci- 6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, Ci- 6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -6 alkyl
  • R 3, R 4 are each independently hydrogen, Ci -6 alkyl, fluorine, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C-,
  • R 5 is hydrogen, Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 -7-cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2-4 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2-4 - alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci -4 alkyl , C 3- 7 -cycloalkenyl-C 2-4 -alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2 - 4 alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -4 alkyl, heterocyclyl-C 2-4 - alkenyl, heterocycl
  • R 12 -CO- (R 12) N-, R 12 -SO 2 (R 12) N may be substituted - - (R 12) 2 N-SO 2 -, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO- and HOSO 2 .
  • R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci- 6 alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 2 - 6 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl C 2-6 - alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C ⁇ cycloalkenyl-Ci-e-alkyl, C 3- 7 -cycloalkenyl-C 2 - 6 alkenyl, C 3 - 7 cycloalkenyl-C 2 - 6 alkynyl,
  • Heteroaryl-Ci -3 alkyl, aryl-Ci-6-alkyl-, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-CO-, (R 12 ) 2 N-CO-N (R 12 ) -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - and HOSO 2 - may be substituted, - o -
  • R 7 is hydrogen, Ci 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 - alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C ⁇ cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl-C- ⁇ - 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally independently of one another with one or more radicals selected from
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y -Cycloalkyl-Cie-alkyl, C 3-7 -cycloalkyl
  • Ci -6 alkyl Group consisting of Ci -6 alkyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C- ⁇ - 6 alkyl S-, Ci-e-alkyl-S-Ci-s-alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci- 6 alkyl, aryl , aryl -ci- 6 -alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl Ci 6 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci- 6 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-CO-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO- (R 12 ) N-,
  • R 12 2 N-CO-O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, (R 12 ) 2 N-SO 2 - (R 12 ) N-, R 12 -SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO-, HF 2 CO-, FH 2 CO- and R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- may be substituted .
  • R 9 are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, Ci-3-alkyl, R 13 -O- or (R 12) 2 N-, wherein the above-mentioned Ci -3 alkyl group optionally substituted by one or a plurality of fluorine atoms may be substituted, R 10 Ci 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl Ci-C4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2-4 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl-C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3 -7-cycloalkenyl-Ci -4 alkyl, C 3 -7-cycloalkenyl-C 2-4 - alkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-C 2-4 alkynyl, heterocyclyl
  • R 11 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci alkyl -3, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl, heterocyclyl-C 2-3 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-3 -alki nyl-, aryl, aryl-Ci -3 alkyl
  • R 10 and R 11 together form a C 2- 6-alkylene bridge form, so that under
  • Carboxy, formyl, cyano, F 3 C, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, oxo and nitro may be substituted
  • R 12 are each independently hydrogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy-C- ⁇ - 3 alkyl, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-, C 3 - 6 -Cyclyoalkyl-Ci- 3 alkyl , Heterocyclyl,
  • Heteroaryl-Ci - 3 alkyl, wherein two bound to the same nitrogen atom may form a C 2-6 -alkylene bridge -6 alkyl groups together so that with the inclusion atom formed of a heterocyclic ring with the radicals R 12 associated nitrogen where a -CH 2 group of the C 2 -6-alkylene bridge is replaced by O, S or
  • N (R 13 ) - may be replaced, and wherein the above-mentioned radicals and the heterocyclic ring optionally independently of one another with one or more
  • Radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl,
  • R 13 are each independently hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, Cs-yCyclyoalkyl-Ci - 3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci - alkyl 3, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, or with a, iodo, hydroxy, oxo, carboxy, formyl, cyano, nitro, Ci -3 alkyl - and Ci -3 alkoxy may be substituted,
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting effect of the ⁇ -secretase activity, in particular of the ⁇ -
  • the present invention also relates to the physiologically tolerable salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Another object of this invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • a further subject of this invention are pharmaceutical compositions containing one or more, preferably one active ingredient, which is selected from the compounds according to the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably one active ingredient, for example selected from the group consisting of beta-secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; Amyloid aggregation inhibitors such. Alzhemed; direct or indirect neuroprotective substances; anti-oxidants such as vitamin E or ginkolides; anti-inflammatory substances such.
  • Cox inhibitors NSAIDs with additional or sole Aß lowering properties
  • HMG-CoA reductase inhibitors statins
  • Acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine
  • NMDA receptor antagonists such as NMDA receptor antagonists
  • Another object of this invention are pharmaceutical compositions containing one or more, preferably an active ingredient, which is selected from the compounds of the invention and / or the corresponding salts, and one or more, preferably an active ingredient selected from the group consisting of Alzhemed, vitamin E, ginkolide, donepezil, rivastigmine, tacrine, galantamine, memantine, NS-2330, ibutamoren mesylate, capromorelin, minocycline and / or rifampicin, optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention is the use of at least one of the compounds of the invention for the inhibition of ß-secretase.
  • an object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions associated with abnormal processing of amyloid precursor protein (APP) or aggregation from the Abeta peptide.
  • APP amyloid precursor protein
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound for the manufacture of a medicament useful in the treatment or prophylaxis of diseases or conditions which are susceptible to inhibition of ⁇ -secretase activity.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a pharmaceutical composition of the invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment and / or prevention of Alzheimer's Disease (AD) and other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of Abeta Peptides are associated, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, is suitable.
  • AD Alzheimer's Disease
  • other diseases associated with abnormal processing of APP or aggregation of Abeta Peptides are associated, as well as diseases that can be treated or prevented by inhibition of ß-secretase, in particular AD, is suitable.
  • Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down Syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia, hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis , Inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
  • MCI mimild cognitive impairment
  • trisomy 21 Down Syndrome
  • cerebral amyloid angiopathy degenerative dementia
  • HHWA-D hereditary cerebral hemorrhage with Dutch-type amyloidosis
  • IBM Inclusion body myositis
  • Another object of this invention is a method for inhibiting ß-secretase activity, characterized in that ß-secretase with an inhibitory effective amount of one of the compounds of the invention is brought into contact.
  • radicals, substituents or groups in a compound may have the same or different meanings.
  • the group means
  • the group has
  • the group means
  • the group means
  • a phenyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl or a pyridyl radical where the phenyl, the thienyl, in particular the 3-thienyl, the thiazolyl, in particular the 2-thiazolyl and the pyridyl radical, in particular the 2-pyridyl and the 3-pyridyl radical, is particularly preferred.
  • the substituent L in each case independently of one another denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C-, C 1 -alkyl -, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 -7-cycloalkyl, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, aryl, aryl-Ci-3-alkyl-, heterocyclyl -, heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 - alkyl-, R 13 -O-, R 13 -O-C 1-3 alkyl-, (R 12) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-
  • the substituent L in each case independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, Ci -6 alkyl, Ci -6 alkoxy, C 3- 7 cycloalkyl, cycloalkyl Cs.y -ds-alkyl, phenyl, (R 12 ) 2 N-, (R 12 ) 2 N-CO-, R 12 -CO- (R 12 ) N-, (R 12 ) 2 N-CO- (R 12 ) N, R 12 -SO 2 - (R 12 ) N- or (R 12 ) 2 N-SO 2 -, where the abovementioned radicals may be optionally substituted by one or more fluorine atoms.
  • substituents L are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, it being possible for the above-mentioned groups optionally substituted with one or more fluorine atoms, can.
  • Particularly preferred meanings for the substituent L are each independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl and methoxy.
  • the index i can preferably assume the values 0, 1 or 2. In particularly preferred embodiments, the value of the index i is 0 or 1.
  • the group B is a Ci -4 -alkylene bridge is optionally independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro with one or, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci -4 alkyl, C3-7 - cycloalkyl, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 - alkyl, aryl-Ci- 3 alkyl aryl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R 13 -O- (R 12) 2 N-SO 2 -, and (R 12) 2 N - Can be substituted, and wherein two bonded to the same carbon atom of the Ci -4 -alkylene bridge Ci -4 alkyl radicals may be joined together to form a C 3 -7-cycloalkyl group, and wherein
  • the group B denotes a Ci -4 -alkylene bridge, wherein the Ci -4 - alkylene bridge optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, Ci -4 alkyl, phenyl or benzyl may be substituted, and wherein two on the same carbon atom of the C -4 - bound alkylene bridge Ci 3- 6 cycloalkyl group may be bonded together -4 alkyl residues with formation of a C, and wherein the above-mentioned and formed of the C i -4 alkyl radicals C 3-6 cycloalkyl -3 alkoxy can optionally be substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci with one or,
  • B is a Ci- 2- alkylene bridge, wherein the Ci- 2- alkylene bridge may optionally be substituted by one or more Ci- 4- alkyl radicals, and wherein two on the same carbon atom of the - o -
  • Ci- 2- alkylene bridge bonded Ci -4 alkyl radicals may be connected together to form a cyclopropyl group, and wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned Ci- 2 -alkylene bridge and / or the Ci -4 alkyl Groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom may optionally be replaced by one or more fluorine atoms.
  • one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
  • one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine.
  • Another preferred embodiment comprises those compounds according to the invention in which the partial formula (II)
  • the radical R 1 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -6-alkyl, C 2-6 -alkenyl, C-2-e-alkynyl, Cs-y- cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci- 3 - alkyl, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, carboxy, cyano, nitro, F 3 C, Ci -3 alkyl -, Ci -3 -alkoxy and hydroxy-C may be substituted alkyl-3.
  • radicals R 1 are particularly preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -4 alkyl, C 3-4 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, and C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl -, where the radicals mentioned above -3 alkoxy can optionally be substituted independently of one another more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and Ci with one or.
  • the radicals R 1 are particularly preferably selected from the group consisting of hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein the Ci -4 alkyl group may be substituted with one or more fluorine atoms.
  • the radical R 2 is preferably selected from the group consisting of Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Ci- 6 alkoxy Ci- 3 alkyl, Ci-6-alkyl-S-Ci -3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 -alkyl-, heteroaryl- and heteroaryl-Ci- 3 -alkyl-, wherein the above mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, (R 12) 2 N-, (R 12) 2 N- SO 2 -, R 12 - CO-
  • radicals R 2 are radicals selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, C 2-6 nyl- -AIkJ, C 3 - 6 cycloalkyl-Ci- alkyl 3, heterocyclyl-Ci -3 alkyl -, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein membered heteroaryl among the 5- or 6- aromatic heteroaryl groups are to be understood that 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above-mentioned Radicals optionally together with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, C 1-3 -alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C- , H 2 N-, and Ci -3 alkoxy may be substituted.
  • radicals R 2 which are selected from the group consisting of n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl - And Thiazolylmethyl-, wherein the above-mentioned propyl, butyl, propynyl, butynyl, cyclohexylmethyl and Cyclopentylmethyl radicals optionally with one or more fluorine atoms and the pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or Thiazolylmethyl radicals optionally independently of one another with or a plurality of radicals selected from the group fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 3 C, HF 2 C, FH 2 C- and H 2 N- may be substituted.
  • radicals R 2 which are selected from the group consisting of pyridylmethyl, especially 2-pyridylmethyl, thienylmethyl, especially 3-thienylmethyl and thiazolylmethyl, in particular 4-thiazolylmethyl, where the radicals are thiazolylmethyl or 4-thiazolylmethyl are the most preferred radicals.
  • the radical R 2 is a heteroaryl-C 1-3 -alkyl group, preferably a heteroarylmethyl group, where the heteroaryl radicals are to be understood as meaning a 5- or 6-membered aromatic heteroaryl group which is 1 or Contains 2 heteroatoms selected from N, O and S, wherein at most one O or S atom may be contained, wherein the heteroaryl radical may optionally be substituted by fluorine, chlorine or bromine and the other radicals and groups are as defined above or below.
  • the pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl and thiazolylmethyl groups are particularly preferred.
  • the radical R 2 represents a Ci -6 alkyl group, a n- butyl group vozugêt.
  • the radical R 3 is preferably hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C-, HF 2 C- or FH 2 C- and particularly preferably R 3 is hydrogen.
  • the radical R 4 is preferably hydrogen or fluorine, particularly preferably hydrogen.
  • the radical R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl, F 3 C, HF 2 C or FH 2 C- and the radical R 4 is hydrogen or fluorine. In a very particularly preferred embodiment of the compounds according to the invention, the radicals R 3 and R 4 are hydrogen.
  • the radical R 5 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C ⁇ cycloalkyl -, C 3 - 7 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, with one or iodine , Hydroxy, carboxy, cyano, nitro, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, C 1-3 -alkyl-S-, aryl-, heteroary
  • radicals R 5 are selected from the group consisting of Ci-s alkyl, cyclopropyl, C 3 optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano, hydroxy, carboxy, Ci 4 alkyl, Ci 4 alkoxy and (R 12 ) 2 May be N-substituted.
  • R 5 is a Ci- 4 alkyl or cyclopropyl group, wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned radicals may be optionally replaced by fluorine atoms.
  • Ci -4 alkyl group is particularly especially the n-butyl group is particularly preferred.
  • the radical R 6 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2nd 6 alkenyl, C 2 e-alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 3- 7 cycloalkenyl Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, aryl, aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above-mentioned optionally independently selected with one or more radicals from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, heterocyclyl, Heterocyclyl-Ci -3 - - (o -
  • radicals R 6 are groups selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, (WCycloalkyl-, C 3-6 - cycloalkyl-C -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 - alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein by the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl groups are to be understood which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above-mentioned radicals are optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine , carboxy, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, Ci -3 alkoxy-Ci -3 alkyl, hydroxy Ci 3 al
  • radicals R 6, which are selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, Cs-e-cycloalkyl, C 3 are very particularly preferred. 5 -cycloalkyl - C 1 . 3 -alkyl- and phenyl-C 1-3 -alkyl-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from among
  • Group of fluorine can be hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci- 3-alkyl, amino and amino-Ci-3-alkyl-substituted composed.
  • Particularly preferred radical R 6 is a cyclopropyl-C 1-3 -alkyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group, where the phenyl group may optionally be substituted by one or more amino groups, for example a cyclopropylmethyl radical. Amino phenylmethyl or 1- (4-amino-phenyl) ethyl group.
  • the radical R 7 is preferably selected from the group consisting of hydrogen and Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine. Particularly preferred are those compounds in which R 7 represents a hydrogen atom.
  • the radical R 8 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl-, Cs-y-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R, R 13 -O-Ci alkyl 13 -3 -O-, R 10 -SO 2 - (R 11) N- and R 10 - CO- (R 11) N-, where the above mentioned groups optionally selected independently with one or more groups selected from the group consisting of Ci -4 alkyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, Carboxy
  • radicals R 8 are radicals selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, Cs-e Cycloalkyl-oxy, C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11 ) N and R 10 -SO 2 - ( R 11) N-, where the above mentioned groups optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, Ci- 4 alkyl with one or Ci -4 alkoxy , Ci -4 alkyl-S-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO-, R 12 -SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, F 3 CO- , HF 2 CO, FH
  • the radical R 8 has the meaning R 10 -SO 2 - (R 11 ) N-, R 10 -CO- (R 11 ) N -cyanophenyl- or cyanothienyl-, where the abovementioned Cyanophenyl and
  • Cyanothienylreste optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, Ci -4 alkyl, Ci- 4 alkoxy, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C- with one or, F 3 CO, HF 2 CO and FH 2 CO- may be substituted.
  • radical R 8 has the meaning of a 2-cyanophenyl or a 2-carbamoylphenyl group.
  • Preferred radicals R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 2 HC, FH 2 C- and F 3 C-, wherein the radicals hydrogen, fluorine, chlorine or bromine are particularly preferred and the remainder of hydrogen is most preferred.
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl -, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 -Cycloalky 1-Ci -3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-cis alkyl, C 3-7 cycloalkenyl, aryl, aryl-C - 3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, R 13 -O-, R 13 -O-Ci -3 alkyl, R 10 -SO 2 - (R 11) N- and R 10 - CO- (R 11) N-, where the above mentioned groups consisting optionally substituted independently with one or more groups selected from the group consisting of Ci -4 alkyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-oxy-, C 3-6 cycloalkyl Ci -3 alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11) N- and R 10 -SO 2 - (R 11 ) N-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, carboxy, cyano, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, Ci -4 alkyl-S-, R 13 -CO-, R 13 -O-CO-, R 12 - SO 2 -, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C- , F, HF
  • radical R 8 is an R 10 -SO 2 - (R 11 ) N, R 10 -CO- (R 11 ) N, cyanophenyl or cyanothienyl group, the above optionally cyanophenyl and Cyanothienylreste independently of one another with one or more radicals - -i -
  • R 9 is independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, particularly preferably hydrogen.
  • the radical R 8 is a 2-cyanophenyl or a 2-carbamoylphenyl group
  • the radical R 9 is, independently of one another, hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, particularly preferably hydrogen.
  • the radical R 10 is preferably selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 7 cycloalkyl -, C 3 - 7 cycloalkyl-Ci alkyl 3, C 3-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkenyl-Ci- 3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-cis-alkyl, aryl , aryl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, and (R 12) 2 N-, wherein the above groups optionally substituted by one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine , bromo, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1 -3 alkyl, C 1 -3 alkoxy, hydroxy-C 1 -3 -
  • R 10 are selected from the group consisting of residues C- ⁇ - 6 alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 - alkyl- and ( R 12 ) 2 N-, where the above-mentioned heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals are, where appropriate, independently of one another selected with one or more radicals from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci- 3 alkyl, Ci -3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 alkyl, hydroxy -C -3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted.
  • the above-mentioned heteroaryl radicals are to
  • radicals R 10 are selected from the group Ci-C4 alkyl, in particular methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4- Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, benzyl, pyridyl and residues ( CH 3 ) 2 N-, where the above-mentioned radicals may optionally be substituted independently of one another by one or more radicals selected from among fluorine, chlorine and bromine,
  • the radical R 11 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 -CyClOaIkYl-, C 3 - 7 cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci -3 - alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci- 3 -alkyl-, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano, Ci-3-alkyl, C- ⁇ -3-alkoxy , Hydroxy-C 1-3 -alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 -alkyl, (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-C
  • R 11 are groups selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Cs-e-cycloalkyl-Cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 - alkyl, phenyl, phenyl-Ci -3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 1 - alkyl-, wherein by the above-mentioned heteroaryl 5- or 6-membered aromatic heteroaryl are meant radicals containing from 1, 2 or 3 heteroatoms selected from among N, O and S and where the abovementioned radicals are, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano, C 1-3 -alkyl , C 1-3 -alkoxy-, hydroxy-C 1-3 -alkyl-, heterocyclyl-, heterocyclyl-C 1-3 -
  • radicals R 11 are radicals selected from the group consisting of hydrogen, methyl, HF 2 C, ethyl, phenyl and 4-fluorophenyl, where the radicals mentioned above are optionally selected independently of one another with one or more radicals the group fluorine, chlorine and bromine may be substituted,
  • R 10 is selected nyl- 2-6 -AIkJ from the group consisting of Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C, Cs-yCycloalkyl-, Cs-y cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl, C. 3 7 cycloalkenyl-C 1 . 3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl alkyl, aryl, aryl-Ci -3, heteroaryl, - -IO -
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 - alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-yCycloalkyl-, Cs-y-cycloalkyl-Cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl-Ci- 3 alkyl, heteroaryl and heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above-mentioned selected optionally independently substituted with one or more radicals from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci-3-alkyl, Ci-3-alkoxy, hydroxy-Ci-3-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci 3 -alkyl -, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted
  • R 10 is selected from Ci-6-alkyl, heterocyclyl, phenyl, phenyl-Ci alkyl from the group consisting -3, heteroaryl, heteroaryl-Ci -3 alkyl and (R 12 ) 2 N-, where the heteroaryl radicals mentioned above are 5- or 6-membered aromatic heteroaryl radicals which contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and where the abovementioned radicals are, if appropriate, independently one another or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 -alkyl, Hydroxy-C 1-3 -alkyl-, (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 -N-C 1-3 -alkyl-, and R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-4
  • R 10 is selected from the group consisting of Ci -4 alkyl, in particular methyl or ethyl, morpholinyl, piperidinyl, 4-Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, benzyl , Pyridyl or (CH 3 ) 2 N-, where the abovementioned radicals may optionally be substituted independently of one another by one or more radicals selected from among fluorine, chlorine and bromine, and
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, HF 2 C, phenyl or 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine and bromine may be substituted.
  • a C 2-6 alkylene bridge is preferred such that, including the nitrogen atom joined to R 11 and the SO 2 or CO group associated with R 10 a heterocyclic ring is formed, where one or two -CH 2 groups of the C 2 - 6 -alkylene bridge independently of one another by O, S, sO, sO 2, or -N (R 12) - may be replaced in such a way that in each case two O or S atoms or an O with an S atom are not directly connected to each other, and wherein the C atoms of the above-mentioned C 2-6 alkylene bridge optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, carboxy, F 3 C, Ci-3-alkyl and Ci may be substituted -3- alkoxy.
  • heterocyclic rings of the formulas (IIa), (IIb), (Mc) or (Md) are particularly preferred.
  • the radical R 12 is preferably independently selected from the group consisting of hydrogen and a Ci -6 alkyl group, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci-6 alkyl group may be replaced by fluorine.
  • radical R 8 in combination with the radicals R 10 and R 11 forms heterocyclic rings of the formulas (IIa), (IIb), (Mc) or (Md), and other radicals and groups are defined as above or below.
  • Particularly preferred radicals R 12 are each independently hydrogen or a Ci -6 alkyl group.
  • the most preferred radicals R 12 are each independently hydrogen or a methyl group.
  • the radical R 13 is preferably independently selected from the group consisting of hydrogen and Ci -3 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -3 - group may be replaced by fluorine.
  • radicals R 13 are each independently of one another hydrogen or a methyl group.
  • A, B, L, i, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are as described above have given meanings.
  • Ci-rAlkylen bridge wherein the Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, carboxy, cyano, nitro with one or, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, Ci- 4 alkyl, Cs-7 cycloalkyl, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, Heterocyclyl-C 1-3 -alkyl, aryl, aryl-C 1-3 -alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-3 -alkyl, R 13 -O-, (R 12 ) 2 N-SO 2 - and (R 12) 2 N- may be substituted, and wherein two -4 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals to form a C3-7- cycloalkyl group may be bonded together,
  • R 1 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C3-7- cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, aryl, aryl alkyl Ci- 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, carboxy, cyano, nitro, F 3 C-, C- ⁇ -3-alkyl, Ci -3 alkoxy and hydroxy-Ci -3 alkyl substituted could be,
  • R 2 Ci- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 -AIkJ nyl-, Ci -6 alkoxy-Ci- 3 alkyl, Ci -6 alkyl S-Ci -3 -alkyl, Cs- 7 -cycloalkyl, Cs-y-cycloalkyl-cis-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci 3 -alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci 3 -alkyl-, wherein the above Radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, hydroxyl, carboxy, cyano, nitro, C 1 -3 alkyl, (R 12 ) 2 N, (R 12 ) 2 N-SO 2 -, R 12 -CO- (R 12 ) N, R 12 -SO 2 (R 12
  • R 5 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci- 3 alkyl, C 3 7 -cycloalkenyl, Cs-y-cycloalkenyl-cis-alkyl, Heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 -alkyl, aryl, aryl-C 1-3 -alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C 1-3 -alkyl, where the abovementioned radicals, where appropriate, independently of one another with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, carboxy,
  • R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cs-y-cycloalkyl, C 3-7 -
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano -, Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl-oxy-, C 3 - 6 cycloalkyl -Ci -3 -alkoxy, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, R 10 -CO- (R 11 ) N or R 10 -SO 2 - (R 11 ) N-, wherein the above mentioned radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from
  • R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, heterocyclyl -, heterocyclyl-cis-alkyl, aryl, aryl Ci 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, alkyl, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3, ( R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci -3 alkyl may be substituted, or
  • R 10 and R 11 together form a C 2- 6-alkylene bridge form, so that under
  • a heterocyclic ring is formed, where one or two -CH 2 groups of the C 2- 6-alkylene bridge independently of one another by O, S, SO, SO 2 or -N (R 12 ) - may be replaced such that in each case two O or S atoms or an O are not directly connected to an S atom, and wherein the C atoms optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group of the above mentioned C 2- 6-alkylene bridge consisting of - -
  • Fluoro, hydroxy, carboxy, F 3 C-, C- ⁇ -3-alkyl and Ci -3 alkoxy may be substituted
  • R 12 are each independently hydrogen or a Ci -6 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -6 alkyl group may be replaced by fluorine, and
  • R 13 are each independently hydrogen or a Ci-3-alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -3 alkyl group may be replaced by fluorine.
  • Ci -4 -alkylene bridge may optionally be substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluorine, Ci -4 alkyl, phenyl or benzyl may be substituted with one or and wherein two -4 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals under Aussometimes ung a C 3-6 cycloalkyl group may be linked together, and where the radicals mentioned above and consisting of the C i -4 alkyl radicals formed C3-6-cycloalkyl group optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, hydroxy and Ci -3 alkoxy may be substituted,
  • R 1 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 3 - 4 alkenyl, C 3 - 6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl- d 3 -alkyl-, wherein the above-mentioned radicals are optionally independent of each other with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, hydroxy and Ci -3 alkoxy may be substituted,
  • Alkyl, F 3 C-, HF 2 C-, FH 2 C-, H 2 N-, and Ci -3 alkoxy may be substituted, - oo -
  • R 5 Ci-6-alkyl, cyclopropyl, Cs-e-cycloalkyl-Cis-alkyl or phenyl-Ci -3 - alkyl, wherein the above mentioned groups consisting optionally substituted independently more radicals selected from the group having one or from fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy,
  • Ci -4 alkyl, Ci -4 alkoxy, and (R 12) 2 N- may be substituted
  • R 6 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, Cs-e-cycloalkyl, C 3-6 - cycloalkyl-Ci 3 alkyl, heterocyclyl , heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl-C- ⁇ - 3 alkyl, heteroaryl or heteroaryl Ci 3 alkyl, wherein among the heteroaryl groups named above 5- or 6-membered aromatic heteroaryl groups are understood, the 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S contain and wherein the above-mentioned radicals are optionally selected independently of one another with one or more radicals selected from
  • R 7 is hydrogen or Ci -4 alkyl, wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -4 alkyl group may be replaced by fluorine,
  • C- ⁇ - 3 alkoxy, heterocyclyl, heterocyclyl-Cis-alkyl, hydroxy-Ci- 3 alkyl, (R 12) 2 N-, and (R 12) 2 N-Ci- 3 alkyl substituted can be, and
  • R 11 is hydrogen, Ci -6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Cs-e-cycloalkyl-Ci-s-alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-Ci- 3 alkyl, phenyl, phenyl-C 3- alkyl,
  • Heteroaryl or heteroaryl-Ci -3 alkyl which radicals under the above-mentioned heteroaryl groups 5- or 6-membered aromatic heteroaryl is to be understood that 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S and wherein the above- radicals are optionally substituted independently with one or more radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, Ci-3-alkyl, C- ⁇ - 3 alkoxy, hydroxy-Ci -3 - alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-3 -alkyl, (R 12 ) 2 N- and (R 12 ) 2 N-C 1-3 -alkyl, or
  • R 10 and R 11 together form a C 2 - 6 alkylene bridge, so that under
  • R 12 are each independently hydrogen or a Ci -6 alkyl group wherein one or more hydrogen atoms of the Ci -6 alkyl group may be replaced by fluorine, - -
  • Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above-mentioned groups may be optionally substituted with one or more fluorine atoms, and
  • Ci-2-alkylene bridge is a Ci-2-alkylene bridge, wherein the Ci-2-alkylene bridge optionally with one or more
  • Ci -4 alkyl radicals may be substituted, and wherein two bonded to the same carbon atom of the Ci-2-alkylene bridge Ci -4 alkyl radicals may be joined together to form a cyclopropyl group, and wherein one or more hydrogen atoms of the above C1 -2-
  • Alkylene bridge and / or the Ci -4 alkyl groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom optionally by one or more
  • Fluorine atoms can be replaced, - -
  • B is selected from the group consisting of
  • R 2 is n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl,
  • n is propyl, butyl, propynyl, butynyl,
  • Cyclohexylmethyl and cyclopentylmethyl radicals optionally with one or more fluorine atoms and the pyridylmethyl, furanylmethyl,
  • Thienylmethyl or thiazolylmethyl radicals may optionally be independently of one another with one or more radicals selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 3 C, HF 2 C-, FH 2 C- and H 2 N- may be substituted,
  • R 5 C- ⁇ - 4 alkyl or cyclopropyl wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned radicals may be optionally replaced by fluorine atoms,
  • R 6 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Cs-s-cycloalkyl-d-alkyl or
  • Phenyl-Ci- 3 alkyl wherein the above-mentioned optionally substituted independently more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy with one or, Hydroxy-Ci- ⁇ - amino-C-3 alkyl, amino and 3-alkyl may be substituted,
  • R 10 Ci 4 alkyl, morpholinyl, piperidinyl, 4-Methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl, phenyl, benzyl, pyridyl or (CHs) 2 N-, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with one or a plurality of radicals selected from the group of fluorine, chlorine and bromine may be substituted,
  • R 11 is hydrogen, methyl, HF 2 C, ethyl, phenyl or 4-fluorophenyl, where the abovementioned radicals may be optionally substituted independently of one another by one or more radicals selected from the group of fluorine, chlorine and bromine, or
  • Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy are each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, Ci -4 alkyl or Ci -4 alkoxy, wherein the above-mentioned groups may be optionally substituted with one or more fluorine atoms, and
  • i 0, 1 or 2, preferably 0 or 1
  • Ci-2-alkylene bridge is a Ci-2-alkylene bridge, wherein the Ci-2-alkylene bridge optionally with one or more
  • Ci -4 alkyl radicals may be substituted, and wherein two 2 -alkylene bridge bound to the same carbon atom of the Ci Ci -4 alkyl radicals may be bonded together to form a cyclopropyl group, and wherein the above-mentioned C1, one or more hydrogen atoms -2-
  • Alkylene bridge and / or the Ci -4 alkyl groups and / or the cyclopropyl group formed therefrom optionally by one or more
  • Fluorine atoms may be replaced, or, in a preferred embodiment,
  • B is selected from the group consisting of - -
  • one or more hydrogen atoms may optionally be replaced by fluorine
  • R 2 is n-propyl, n-butyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyclohexylmethyl,
  • Thiazolylmethyl wherein the above-mentioned propyl, butyl, propynyl, butynyl, cyclohexylmethyl and Cyclopentylmethyl radicals optionally with one or more fluorine atoms and the pyridylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl or Thiazolylmethyl radicals optionally independently of one another with one or more radicals selected from the group fluorine, chlorine, bromine, methyl, F 3 C, HF 2 C-, FH 2 C- and H 2 N- may be substituted,
  • R 5 Ci- 4 alkyl or cyclopropyl wherein one or more hydrogen atoms of the above-mentioned radicals may be optionally replaced by fluorine atoms,
  • R 6 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Cs-s-cycloalkyl-d-alkyl or phenyl-Ci- 3 alkyl, wherein the above mentioned groups optionally substituted independently with a or more radicals selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, cyano, Ci -3 alkyl, Ci -3 alkoxy,
  • Hydroxy-C- ⁇ - 3 alkyl, amino and amino-Ci- 3-alkyl may be substituted, - -
  • Particularly preferred individual compounds are selected from the group consisting of:
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I.
  • Ci -n- alkyl where n, if not otherwise indicated, may have a value of 1 to 10, means a saturated, branched or unbranched
  • Hydrocarbon group with 1 to n C atoms examples include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl etc.
  • Ci- n -alkylene where n, if not otherwise indicated, may have a value of 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched - -
  • Hydrocarbon bridge with 1 to n C atoms examples include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-methylene (-CH (CH 3 ) -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (-C (CH 2 ) 2 -CH 2 -), n-prop-1, 3-ylene (- CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1 - Methylprop-1, 3-ylene (-CH (CHs) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • Examples of such groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
  • C 2-n alkynyl where n, if not otherwise indicated, has a value of 2 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C ⁇ C triple bond.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
  • Ci-n alkoxy or Ci -n alkyloxy denotes a Ci-n-alkyl-O group wherein n Ci- alkyl such as defi ned above.
  • groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • C-3-n-cycloalkyl denotes a saturated monocyclic group having 3 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • C 3 - n cycloalkyloxy denotes a Cs-n-cycloalkyl-O group, wherein C 3 - n - cycloalkyl is as defined above.
  • Examples of such groups include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, etc. - -
  • C 3- n -cycloalkyl-ci-alkoxy refers to a C 3- n -cycloalkyl group in which C 3- n -cycloalkyl is as defined above and which is substituted by a C 1 -n- alkoxy group via a carbon atom Ci -n- alkoxy group is connected.
  • Examples of such groups include cyclopropylmethyloxy, cyclobutylethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, cyclohexylethyloxy, etc.
  • heterocyclyl denotes a saturated five, six or seven membered ring system or a 5-12 membered bicyclic ring system comprising one, two, three or four heteroatoms selected from N, O and / or S, such as for example, a morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, oxathianyl, dithianyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, oxathiolanyl, imidazolidinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolinyl, tetrahydrothienyl, oxazolidinyl , Homopiperazinyl, homopiperidinyl, homomorpholinyl, homothiomorpholinyl, azetidinyl, 1, 3-diazacyclohexanyl or pyrazolidin
  • aryl denotes a phenyl, biphenyl, indanyl, indenyl, 6,7,8,9-tetrahydrobenzocycloheptenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl or naphthyl radical.
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, mono- or bicyclic aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S, where the term heteroaryl also includes the partially hydrogenated heterocyclic, comprising aromatic ring systems.
  • Examples of such groups are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl-N-oxide, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazinyl, triazolyl, triazolyl, 1, 2,4-oxadiazoyl, 1, 3 , 4-oxadiazoyl, 1, 2,5-oxadiazoyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, pyrazolyl , Pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, pyridyl, indolyl, isoindoyl, indolizinyl, imidazopyridinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, - -I -
  • Pyrrolopyrimidinyl purinyl, pyridopyrimidinyl, pteridinyl, pyrimidopyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, isobenzofuranyl, isobenzothienyl, thieno [3,2 b] thiophenyl, thieno [3,2-b] pyrrolyl, thieno [2,3-d] imidazolyl, naphthyridinyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, oxazolopyridinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl , Benzoisothiazolyl, benzoxadiazolyl, benzo
  • Preferred heteroaryl groups are furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl and 2,3-dihydrobenzo [1 , 4] dioxinyk
  • pyrazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H-pyrazole.
  • Pyrazolyl is preferably 1H-pyrazolyl.
  • imidazole includes the isomers 1 H, 2H and 4H imidazole.
  • a preferred meaning of imidazolyl is 1H-imidazolyl.
  • the meaning triazole includes the isomers 1 H, 3H and 4H- [1, 2,4] triazole and 1 H, 2H and 4H [1,2,3> triazole.
  • the meaning triazolyl therefore includes 1 H- [1, 2,4] -triazole-1 -, 3- and 5-yl, 3H- [1, 2,4] -triazol-3 and 5-yl, 4H- [ 1, 2,4] -triazoh3, 4- and 5-yl, 1 H- [1,2,3] -TriazoM-, 4- and 5-yl, 2H- [1, 2,3] -triazole 2-, 4- and 5-yl and 4H- [1,2,3] triazole-4 and 5-yl.
  • tetrazole includes the isomers 1H, 2H and 5H-tetrazole.
  • the meaning tetrazolyl therefore includes 1 H-tetrazol-1 - and 5-yl, 2H-tetrazol-2 and 5-yl and 5H-tetrazol-5-yl.
  • indole includes the isomers 1 H and 3H indole.
  • indolyl is preferably 1H-indol-1-yl.
  • the meaning isoindole includes the isomers 1 H and 2H isoindole.
  • the bond can be to one of the abovementioned heterocyclic or heteroaromatic groups, via a C atom or optionally an N atom.
  • each hydrogen atom on the substituent can be removed and the valence liberated thereby serves as a binding site to the remainder of a molecule.
  • a bond of a substituent to the center of the group A is shown, unless otherwise stated, means that this substituent may be bonded to any free, H-atom bearing position of the group A.
  • radicals and substituents described above may, unless otherwise indicated, be monosubstituted or polysubstituted by fluorine.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • the compounds of the general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups, e.g. Amino functions.
  • Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable Bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.
  • the compounds according to the invention are obtainable by using synthesis methods known in principle from starting compounds known to those skilled in the art (see, for example: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22,
  • the compounds can be obtained according to the manufacturing method explained in more detail below.
  • Aminoisophthal Acidimethylester prepared by sequentially sulfonated, methylated and then mono-saponified. The resulting acid is coupled with an amine and, after further saponification, is available for the abovementioned final amide coupling.
  • Scheme B exemplifies an alternative route to the synthesis of the compounds of the invention.
  • a Boc-protected amino aldehyde is prepared by reduction to the alcohol and subsequent oxidation. This is coupled by reductive amination with an amino acid amide obtained from a Boc-protected amino acid. After contact protection, a diamine is obtained which is selectively attached to the - -
  • isophthalic monoester is prepared from Aminoisophthal Acidimethylester by sequentially sulfamoylated, methylated and then mono-saponified.
  • the ester obtained therefrom in the abovementioned amide coupling is saponified and coupled with an amine in the last step.
  • Scheme C exemplifies another alternative to the synthesis of the compounds of the invention.
  • a Boc-protected amino aldehyde is prepared by reduction to the alcohol and subsequent oxidation. This is coupled by reductive amination with an amino acid amide obtained from a Boc-protected amino acid.
  • Deprotection yields a diamine which is selectively coupled to the primary amino functionality with a biphenyl-dicarboxylic acid monoamide.
  • the latter is obtained from a biphenyl-dicarboxylic acid dimethyl ester which is prepared in a palladium-catalyzed Suzuki coupling of dimethyl isophthalate and an arylboronic acid.
  • Mono-saponification, coupling of the resulting acid with an amine and further saponification give the acid required for the abovementioned final amide coupling.
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, the compound of formula (I) can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion.
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid come into consideration for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used.
  • the alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of the formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth hydroxides and hydrides into consideration, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium preferably, sodium and Potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are in principle suitable for treating and / or preventing all those conditions or diseases Treated by a pathological form of the ß-amyloid peptide, such as ß-amyloid patches, or can be influenced by inhibition of ß-secretase.
  • the compounds of the present invention are particularly useful for preventing, treating, or even slowing the progression of diseases such as Alzheimer's disease (AD) and other diseases associated with abnormal amyloid precursor protein (APP) processing or Abeta peptide aggregation. as well as diseases which can be treated or prevented by an inhibition of ß-secretase or cathepsin D, respectively.
  • Corresponding diseases include MCI (mild cognitive impairment), trisomy 21 (Down syndrome), cerebral
  • Amyloid angiopathy degenerative dementias, hereditary cerebral hemorrhages with Dutch-type amyloidoses (HCHWA-D), Alzheimer's dementia with Lewy bodies, trauma, stroke, pancreatitis, inclusion body myositis (IBM), as well as other peripheral amyloidoses, diabetes and arteriosclerosis.
  • HHWA-D Dutch-type amyloidoses
  • IBM inclusion body myositis
  • the compounds are preferably suitable for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds of the invention can be used as monotherapy and also in combination with other compounds that can be administered for the treatment of the above-mentioned diseases.
  • the compounds of the invention are particularly useful in mammals, preferably in primates, more preferably in humans, for the treatment and / or prophylaxis of the above-mentioned conditions and diseases.
  • the compounds according to the invention can be administered orally, parenterally (intravenously intramuscularly, etc.), intranasally, sublingually, by inhalation, intrathecally, topically or rectally.
  • Suitable oral formulations may include, for example, enteric coatings containing the active ingredients first release in the small intestine. Such tablet coatings are known in the art.
  • Suitable pharmaceutical formulations for administering the compounds according to the invention are, for example, tablets, pellets, dragees, capsules, powders, suppositories, solutions, elixirs, active substance patches, aerosols and suspensions.
  • 0.1 to 1000 mg of one of the compounds according to the invention or a mixture of several of these compounds is used alone or together with pharmaceutically customary auxiliaries such as carriers, diluents, binders, stabilizers, preservatives, dispersants, etc. to form a dosage unit in a manner known to the person skilled in the art and formulated.
  • pharmaceutically customary auxiliaries such as carriers, diluents, binders, stabilizers, preservatives, dispersants, etc.
  • a dosage unit e.g., tablet
  • a dosage unit preferably contains between 2 and 250 mg, more preferably between 10 and 100 mg of the compounds of the invention.
  • the pharmaceutical formulations are 1, 2, 3 or 4, more preferably 1 -2, most preferably administered once a day.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect in treatment or prophylaxis usually depends on the compound to be administered, on the patient, on the nature and severity of the disease or condition and on the nature and frequency of administration, and is at the discretion of the physician to be treated ,
  • the administered amount of the compounds according to the invention is expediently in the range from 0.1 to 1000 mg / day, preferably 2 to 250 mg / day, particularly preferably 5 to 100 mg / day.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerine, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in conventional galenic preparations such as tablets, pellets, dragees, capsules, powders, suppositories, solutions, elixirs, active substance
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other active substances, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the diseases and conditions indicated above.
  • active substances for such combinations come as further active substances, in particular those into consideration, for example, enhance the therapeutic efficacy of a compound of the invention with respect to one of the above indications and / or allow a reduction in the dosage of a compound of the invention.
  • Therapeutics suitable for such combination include e.g. beta-secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; Amyloid aggregation inhibitors such. Alzhemed; direct or indirect neuroprotective substances; anti-oxidants, e.g. Vitamin E or Ginkolide; anti-inflammatory substances such.
  • HMG-CoA reductase inhibitors (statins); Acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, tacrine, galanthamine; NMDA receptor antagonists such. Eg memantine; AMPA agonists; the concentration or release of neurotransmitters modulating substances such as NS-2330; the release of growth hormone-inducing substances such as ibutamoren mesylate and capromorelin; CB-1 receptor antagonists or inverse agonists; Antibiotics such as minocycline or rifampicin; PDE-IV and PDE-IX inhibitors, GABA A inverse agonists, nicotinic agonists, histamine H3 antagonists, 5 HT-4 agonists or partial agonists, 5HT-6 antagonists, a2 adrenoreceptor antagonists, muscarinic M1 agonists, muscarinic M2 antagonists, metabotropic glutamate Receptor 5 positive modul
  • the compounds according to the invention, or their physiologically acceptable salts, and the further active ingredients to be combined therewith can be present together in one dosage unit, for example a tablet or capsule, or separately in two identical or different dosage units, for example as so-called kit-of-parts.
  • the compounds of the invention may also be used in combination with immunotherapies, e.g. active immunization with Abeta or parts thereof or passive immunization with humanized anti-A ⁇ a antibodies for the treatment of the above-mentioned diseases and conditions.
  • immunotherapies e.g. active immunization with Abeta or parts thereof or passive immunization with humanized anti-A ⁇ a antibodies for the treatment of the above-mentioned diseases and conditions.
  • the dose for the previously mentioned combination partners is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound in combination with at least one of the previously as
  • Combination partner described drugs for the manufacture of a medicament which is suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions that can be influenced by inhibiting the ß-secretase.
  • both agents are administered to the patient together; in a staggered use both active ingredients are the Patients in a period of less than or equal to 12, in particular less than or equal to 6 hours consecutively administered.
  • a further subject of this invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound and at least one of the active ingredients previously described as combination partners in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • a pharmaceutical composition according to the invention comprises a combination of a compound of the formula (I) according to the invention or a physiologically tolerated salt of such a compound and at least one other of the abovementioned active compounds besides optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • the compounds of the invention inhibit the proteolysis of the APP protein between the amino acids Met595 and Asp596 (the numbering refers to the APP695 isoform) or the proteolysis of other APP isoforms such as APP751 and APP770 or mutant APP at the corresponding site, also called ⁇ -secretase Interface is called.
  • the inhibition of ⁇ -secretase should thus lead to a reduced production of the ⁇ -amyloid peptide (A ⁇ ).
  • the activity of ⁇ -secretase can be assayed in assays based on different detection technologies.
  • a catalytically active form of ⁇ -secretase is incubated with a potential substrate in a suitable buffer.
  • the decrease of the substrate concentration or the increase in the product concentration can be carried out with the aid of various technologies depending on the substrate used: HPLS-MS analysis, fluorescence assays, fluorescence fluorescence quenching assays, luminescence assays are a non-representative selection of the various possibilities.
  • Assay systems in which the effectiveness of a compound can be demonstrated are e.g. In US Pat. Nos. 5,942,400 and 5,744,346 and in the following.
  • An alternative assay format involves the displacement of a known ⁇ -secretase ligand by a test substance (US 2003/0125257).
  • a test substance US 2003/0125257
  • the substrate either the APP protein or parts thereof or any amino acid sequence which can be hydrolyzed by the ⁇ -secretase can be used.
  • a selection of such sequences can be found, for example, in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006.
  • Such a peptide sequence may be coupled to suitable dyes which allow indirect detection of proteolysis.
  • the enzyme source used may be the complete ⁇ -secretase enzyme or mutants with catalytic activity or only parts of the ⁇ -secretase which still contain the catalytically active domain.
  • Beta Site APP Cleaving Enzyme BACE
  • Asp2 Asp2
  • memapsin 2 a group consisting of Asp2 and memapsin 2 and is known e.g. In US Patent 5,744,346 and WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533, and WO 00/17369, and in the scientific literature (Hussain et al., 1999, Mol. Cell., Neurosci 14: 419-427; Vassar et al., 1999, Science 286: 735-741; Yan et al.
  • BACE Beta Site APP Cleaving Enzyme
  • ⁇ -secretase may be, for. B. be extracted from human brain tissue and purified or produced recombinantly in mammalian cell cultures, insect cell cultures, yeasts or bacteria.
  • IC50 value of a substance is defined as the substance concentration at which a 50% reduction of the detected signal is measured compared to the batch without test compound.
  • Substances are considered to inhibit ⁇ -secretase if, under these conditions, their IC50 is less than 50 ⁇ M, preferably less than 10 ⁇ M, more preferably less than 1 ⁇ M and most preferably less than 100 nM.
  • an assay for the detection of ⁇ -secretase activity may look like this: the ectodomain of BACE (amino acids 1-454) fuses to the recognition sequence for an anti-Myc antibody and a poly-histidine is produced by - IO -
  • HEK293 / APP / BACE ect Secreted cells in OptiMEM ® (Invitrogen) overnight. A 10 ⁇ l aliquot of this cell culture supernatant serves as an enzyme source. The enzyme is stable for more than 3 months when stored at 4 ° C or -20 ° C in OptiMEM ® .
  • the substrate used is a peptide with the amino acid sequence SEVNLDAEFK, to the N-terminal the Cy3 fluorophore (Amersham) and C-terminal the Cy5Q fluorophore
  • the substrate is dissolved in DMSO at a concentration of 1 mg / ml and used in the experiment at a concentration of 1 ⁇ M.
  • the test mixture contains 20 mM NaOAc, pH 4.4 and at most 1% DMSO.
  • the experiment is carried out in a 96-well plate in a total volume of 200 ⁇ l for 30 minutes at 30 ° C.
  • the cleavage of the substrate is kinetically recorded in a fluorimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm).
  • the assay is started by addition of the substrate.
  • IC 5 O value for the test compound is calculated using standard software (eg GraphPad Prism ®) from percentage of inhibition of the substance at various test concentrations. The relative inhibition is calculated from the reduction in the signal intensity in the presence of the substance with respect to the signal intensity without substance.
  • the compounds (1) - (78) mentioned in the table above have, as measured by the test described above, IC 50 values less than 30 ⁇ M.
  • ⁇ -secretase activity can also be studied in cellular systems. Since APP is a substrate for the ⁇ -secretase and A ⁇ is secreted by the cells after processing of APP by the ⁇ -secretase, cellular assay systems for detecting ⁇ -secretase activity are based on detection of the amount of A ⁇ formed over a defined period of time.
  • a selection of suitable cells include, but are not limited to, human embryonic kidney fibroblasts 293 (HEK293), Chinese hamster ovary (CHO) cells, human H4 neuroglioma cells, human U373 MG
  • the transfection of the cells takes place z. B. in which the cDNA of human APP in an expression vector such as pcDNA3 (Invitrogen) is cloned and added with a transfection reagent such as Lipofectamin (Invitrogen) according to the manufacturer's instructions to the cells.
  • the secretion of A ⁇ can also be obtained from cells without genetic modification with a correspondingly sensitive Aß detection assay such.
  • B ELISA or HTRF are measured.
  • Cells which are suitable for this purpose are, among other cells, e.g. human IMR32 neuroblastoma cells.
  • the secretion of A ⁇ can also be in mice transgenic from the brain of embryos or pups of APP, such as. In Science of Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, or from other organisms such as e.g. Guinea pig or rat-derived cells are examined.
  • Substances are counted as inhibiting the beta-secretase if under these conditions their IC O value is less than 50 microns, preferably less than 10 microns, more preferably less than 1 micron and most preferably less than 100 nM. 5
  • U373-MG cells stably expressing the APP are dissolved in water culture in a culture medium such as DMEM + glucose, sodium pyruvate, glutamine and 10% FCS at 37 ° C saturated atmosphere with 5% CO 2 cultured.
  • a culture medium such as DMEM + glucose, sodium pyruvate, glutamine and 10% FCS
  • the cells are incubated with different concentrations of the compound between 50 ⁇ M and 50 ⁇ M for 12-24 h.
  • the substance is dissolved in DMSO and diluted for assay in culture medium so that the DMSO concentration does not exceed 0.5%.
  • a ⁇ The production of A ⁇ during this period is monitored by means of an ELISA containing the antibodies 6E10 (Senentek) and SGY3160 (C Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Fla., USA) as catcher antibodies bound on the microtiter plate and A ⁇ 40 and A ⁇ 42-specific antibodies (Nanotools, Germany) coupled to alkaline phosphatase used as the detection antibody.
  • 6E10 the antibodies 6E10
  • SGY3160 C Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Fla., USA
  • a ⁇ 40 and A ⁇ 42-specific antibodies (Nanotools, Germany) coupled to alkaline phosphatase used as the detection antibody.
  • Microtiter plate is prevented by blocking with Block Ace (Serotec) prior to the addition of the A ⁇ -containing culture supernatant.
  • Block Ace Surotec
  • test compound Possible nonspecific effects of the test compound on the vitality of the cell are excluded by determining the same by means of AlamarBlue (resazurin) reduction over 60 minutes.
  • the potency of non-toxic substances is determined by calculating the concentration that causes a 50% reduction in the amount of A ⁇ secreted compared to untreated cells.
  • transgenic animals expressing APP and / or ⁇ -secretase can be used to test the inhibitory activity of compounds of this invention.
  • Corresponding transgenic animals are z.
  • animal models are used that show parts of the characteristics of AD pathology.
  • ⁇ -secretase inhibitors of this invention and subsequent study of the pathology of the animals is another alternative to show ⁇ -secretase inhibition by the compounds.
  • the compounds are applied so that they can reach their site of action in a pharmaceutically effective form and amount.
  • a 96-well dish 20 ⁇ M recombinant cathespin D (Calbiochem, cat. No. 219401) in 20 mM sodium acetate buffer pH 4.5 are incubated with 5 ⁇ M substrate peptide and various concentrations of the test substance at 37 ° C. and the conversion over 60 minutes in a Fluorescence meter recorded (emission: 535 nm, extinction: 340 nm).
  • the peptide substrate used has the following sequence: NH 2 -Arg- Glu (Edans) -Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (Dabcyl) -Arg-COOH (Bachern).
  • a peptide or protein substrate with a cathepsin D proteolytically cleavable sequence can also be used.
  • the test substances are dissolved in DMSO and are used diluted to a maximum of 1% DMSO in the assay.
  • the assay is started by addition of the substrate.
  • batches without enzyme or without inhibitor are included on each plate.
  • the IC50 value for the test compound is determined using standard software (e.g., GraphPad
  • ⁇ * denotes the binding site of a residue
  • HPLC 1 data were generated under the following conditions:
  • the stationary phase used was a Varian column, Microsorb 100 Ci 8 3 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 50 mm, batch no. 2231 108 (column temperature: constant at 25 ° C.).
  • the diode array detection took place in the wavelength range 210-300 nm.
  • HPLC 2 data were generated under the following conditions: Waters ZQ2000, HP1 100LC, Gilson Autosampler 215, HP1 100PDA diode array detector A: water with 0.1% TFA B: acetonitrile with 0.1% TFA time in min.% A% B flow rate in ml / Min 0.00 95 5 1.00 - -
  • the stationary phase used was a Waters column, Xterra MS Ci 8 2.5 ⁇ m, 4.6 mm.
  • HPLC 3 data were generated under the following conditions: Waters ZQ2000, Alliance 2795, Waters996 PDA diode array detector A: water with 0.1% TFA B: acetonitrile with 0.1% TFA time in min.% A% B flow rate in ml / min
  • the stationary phase used was a Waters column, Xterra MS Ci 8 2.5 ⁇ m, 4.6 mm.
  • HPLC-MS data were generated under the following conditions:
  • the stationary phase used was a Waters column, Xterra MS Ci 8 2.5 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 30 mm (column temperature: constant at 25 ° C.).
  • the diode array detection took place in the wavelength range 210-500 nm.
  • Analog 1 -m was prepared by reacting 1-a with 4-aminobenzylamine and BOC-L-alanine with BOC-L-alpha-aminobutyric acid (Step 1b) and BOC-L-4-thiazolylalanine with BOC-L 3-thienylalanine (step 1 d) was substituted: - -
  • step 1 b 4-aminobenzylamine and BOC-L-alanine through BOC-L-alpha-aminobutyric acid
  • Analog 1-m was prepared by reacting 1-a with cyclopropylmethylamine and BOC-L-alanine with BOC-L-alpha-aminobutyric acid (step 1b) and BOC-L-4-thiazolylalanine with BOC-L-3-thienylalanine (Step 1 d) was substituted:
  • step 1 b 1-a by cyclopropylmethylamine and BOC-L-alanine by BOC-L-alpha-aminobutyric acid (step 1 b),
  • Analog 1-m was prepared by reacting 1-a with cyclopropylmethylamine and BOC-L-alanine with BOC-L-alpha-aminobutyric acid (step 1b) and BOC-L-4-thiazolylalanine with BOC-L-2. Pyridylalanine (step 1 d) substituted:
  • step 1 b 1-a by cyclopropylmethylamine and BOC-L-alanine by BOC-L-alpha-aminobutyric acid (step 1 b),
  • Analog 1-m was prepared by reacting 1-a with cyclobutylamine and BOC-L-alanine with BOC-L-alpha-aminobutyric acid (step 1b) and BOC-L-4-thiazolylalanine with BOC-L-norleucine (Ste " I d) was substituted:
  • Analog 1-m was prepared by replacing 1-c with BOC-L-alanineamide hydrochloride (step 1c) and BOC-L-4-thiazolylalanine with BOC-L-norleucene (step 1 d): - -
  • Analog 1-m was prepared by substituting 1-a with 4-nitrobenzylamine and BOC-L-4-thiazolylalanine with BOC-L-norleucene (step " Id):"
  • step 1 b 4-aminobenzylamine and BOC-L-alanine through BOC-L-alpha-aminobutyric acid
  • 2-d was prepared analogously to 1-g by substituting BOC-L-alanine with BOC-L-aminobutyric acid and 1-a with cyclopropylmethylamine (step 1 b).
  • 2-g was prepared analogously to 1-k from 2-f and (R) -1- (4-fluoro-phenyl) -ethylamine.
  • 3-e was prepared analogously to 1-m from 3-d and the analogous to 1-g amine obtained by substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-a by
  • Analog 3-e the following compound was prepared from the 3-d analogue acid, which was obtained by substitution of 2-carbamoyl-phenylboronic acid by 2-cyanophenylboronic acid (step 3b), and the amine analogous to 1-g, which by Substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-a - -
  • Analog 3-e the following compound was prepared from the 3-d analogue acid, which was obtained by substitution of 2-carbamoyl-phenylboronic acid by 2-cyanophenylboronic acid (step 3a), and the amine analogous to 1-g, which by Substitution of BOC-L-alanine by BOC-L-aminobutyric acid and 1-a by 4-aminobenzylamine (step 1 b) and BOC-L-4-thiazolylalanine by BOC-L-3-thienylalanine (step 1 d) was obtained:
  • Analog 4 the following compounds of 4-d and the corresponding alaninamide (analog 4-e) were prepared:
  • Example 5 was prepared analogously to Example 1 from 5-c and the corresponding precursors.
  • Example 6 was prepared analogously to Example 1 from 6-d and the corresponding precursors.
  • active ingredient denotes one or more compounds according to the invention including their salts.
  • active ingredient also includes the other active substances.
  • Composition 1 tablet contains: Active substance 100.0 mg
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a tray drying cabinet at 50 ° C., sieve again (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
  • Tablet weight 220 mg Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • Composition 1 tablet contains: Active substance 150.0 mg
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • Composition 1 capsule contains:
  • Corn starch drink about 180.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device. The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Composition 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • the active ingredient is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • Active ingredient 50.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s. q.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1,2-Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste R1 bis R13, A, B, L und i wie in der Beschreibung und den Ansprüchen definiert sind und deren Verwendung zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung (AD) und ähnlicher Erkrankungen.

Description

Verbindungen zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2-Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)
wobei die Reste R1 bis R13, A, B, L und i nachfolgend definiert sind, einschließlich deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren ebenfalls die Aspartylprotease Cathepsin D und sind daher geeignet zur Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
Hintergrund der Erfindung
In der EP 652 009 A1 werden Inhibitoren der Aspartat-Protease beschrieben, welche die Produktion von beta -Amyloid Peptiden in Zellkultur und in vivo inhibieren.
Die WO 00/69262 offenbart eine beta-Sekretase und ihre Verwendung in Assays zur Auffindung potentieller Wirksubstanzen zur Behandlung der AD.
Die WO 01/00663 offenbart Memapsin 2 (humane beta-Sekretase) wie auch ein rekombinantes katalytisch aktives Enzym. Zusätzlich werden Methoden zur Identifizierung von Inhibitoren des Memapsin 2 beschrieben.
Die WO 01/00665 offenbart Inhibitoren von Memapsin 2 zur Behandlung der AD.
Die WO 03/057721 offenbart substituierte Aminocarboxamide zur Behandlung der AD.
Die WO 05/004802 offenbart substituierte benzylsubstituierte N-Alkyl- Phenylcarboxamide zur Behandlung der AD.
Zur Zeit gibt es keine effektiven Behandlungsmethoden, die die AD verhindern, aufhalten oder umkehren könnten.
Aufgabe der Erfindung
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue substituierte 1 ,2- Ethylendiamine zur Verfügung zu stellen, welche die durch die ß-Sekretase vermittelte Spaltung von APP (Amyloid Precursor Protein) inhibieren.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren zur Verfügung zu stellen. - o -
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen weiteren Wirkstoff neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft die die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase.
Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.
Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfi ndung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität, beeinflussbar sind.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet sind. - -
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase Aktivität
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2- Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)
in der
Aryl- oder Heteroaryl-, wobei die Gruppe A neben den Resten L gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ ny I- , Ci-6-Alkyl-S-, Ci-6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-6- alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl- C2-6-alkinyl-, Aryl-C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N-, (R12)2N-SO2- oder Ci- 6-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci- e-alkyl-, C1 -3-Alkyl-, C1 -6-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-Alkyl-, (R12)2N- CO- und HOSO2- substituiert sein können,
i O, 1 , 2 oder 3,
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-4-Alkyl-, Ci-
6-Alkyl-S-Ci.3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci.3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-C3- 7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- CO-, R12-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO- und R12-SO- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Ci-4-Alkyl-Reste und die aus den Ci-4-Alkyl-
Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, C1 -3-Alkyl-, C1 -3-Alkoxy-, R13-O- Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-,
(R12)2N-CO-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-6- - -
alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-yCycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6- alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-,
Hydroxy-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N- SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl-
S-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs.y-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, C3-y-Cycloalkyl- C2-3-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-3-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-C2-3- alkenyl-, Aryl-C2-3-alkyl-, Aryl-C2-3-alkinyl-, Aryl-Cs-y-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl-, Heteroaryl- C2-3-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-ycycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-C1-3- Alkyl-, HOSO2-, Ci-3-Alkyl-, Ci-e-Alkyl-S-Ci-s-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12- CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-C1 -3-Alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Fluor, F3C-, HF2C- oder FH2C-, R5 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-4-alkyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO- und HOSO2- substituiert sein können,
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-6- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C^-Cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl- C2-6-alkinyl-, Aryl-C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl -C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-,
Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können, - o -
R7 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3- alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3- Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-e-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-
C2-6-alkenyl-, C^-Cycloalkyl-C^e-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl- , Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-,
Heteroaryl-C-ι-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C^-cycloalkyl-, R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11 )N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C-ι-6-Alkyl- S-, Ci-e-Alkyl-S-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, Aryl-, Aryl -Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, R13-O-, R13-O-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-(R12)N-,
(R12)2N-CO-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können,
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-3-Alkyl-, R13-O- oder (R12)2N-, wobei die oben genannte Ci-3-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann, R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl- Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkinyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-4-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4- alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-4- alkyl-, Heterocyclyl -C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci- 4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4-alkenyl-, Heteroaryl- C2-4-alkinyl-, Heteroaryl-C3-7-cycloalkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2- , R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-
, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl- oder Heteroaryl-C2-3-alki nyl- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-,
Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , R13O-, R13-O-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und R12CO- substituiert sein können,
oder
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, F3C-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Oxo- und Nitro- substituiert sein können,
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-C-ι- 3-alkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-,
Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder
Heteroaryl-Ci -3-alkyl-, wobei zwei am gleichen Stickstoffatom gebundene Ci-6-Alkylgruppen zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke ausbilden können, so dass unter Einschluss des mit den Resten R12 verbundenen Stickstoff- Atoms ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine -CH2-Gruppe der C2-6-Alkylen-Brücke durch O, S oder -
N(R13)- ersetzt sein kann, und wobei die oben genannten Reste und der heterocyclische Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren
Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R13)2N-CO- und (R13)2N- substituiert sein können, und
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-yCyclyoalkyl-Ci -3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci -3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
bedeuten, deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate,
Hydrate und Solvate davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung der ß-Sekretase Aktivität, insbesondere der ß-
Sekretase vermittelten Spaltung von APP. Aufgrund der inhibitorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Cathepsin D-Aktivität, eignen sich die Verbindungen ebenfalls zur
Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Medikament ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Sekretase Inhibitoren; gamma- Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti-Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti-inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox- Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase-Inhibitoren wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE- IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2- Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weiteren Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und/oder Rifampicin neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität beeinflussbar sind.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet ist. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass ß-Sekretase mit einer inhibitorisch wirksamen Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontakt gebracht wird.
Weitere Gegenstände der Erfindung ergeben sich für den Fachmann in naheliegender Weise aus der vorhergehenden und weiteren Beschreibung der Erfindung .
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben, besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten R1 bis R13, A, B, L und i die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe
einen Phenylring oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform besitzt die Gruppe
folgende Bedeutungen:
- -
In einer bevorzugteren Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe
eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei maximal ein O oder S Atom enthalten sein kann. - -
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe
einen Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder einen Pyridyl-Rest, wobei der Phenyl-, der Thienyl-, insbesondere der 3-Thienyl-, der Thiazolyl-, insbesondere der 2- Thiazolyl- und der Pyridyl-Rest, insbesondere der 2-Pyridyl und der 3 -Pyridyl-Rest, als besonders bevorzugt gilt.
Bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3- alkyl-, R13-O-, R13-O-C1-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.
Besonders bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3- 7-Cycloalkyl-, Cs.y-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12) N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können. Insbesondere bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Methyl- und Methoxy-.
Bevorzugt kann der Index i die Werte 0, 1 oder 2 annehmen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der Wert des Index i 0 oder 1.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen stellt die Gruppe B eine Ci-4-Alkylen-Brücke dar, die gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-4-Alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen- Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7-Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, Ci-3- Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4- Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Ci-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4- Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den C i-4-Alkyl -Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci- 4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der - o -
Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Ci-2-Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl- Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein können.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.
Von einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst, bei denen die Teilformel (II)
- -
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R1 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C-2- e-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugt sind jene Reste R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl- und C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei die Ci-4-Alkylgruppe mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R1 Wasserstoff ist.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R2 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci- 6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci -6-Alkyl-S-Ci -3-alkyl- , C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N- SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R2 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den Heteroarylresten 5- oder 6- gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyl- , F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N-, und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R2, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- und Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl, Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Reste R2, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pyridylmethyl-, besonders 2-Pyridylmethyl-, Thienylmethyl-, besonders 3-Thienylmethyl- und Thiazolylmethyl-, insbesondere 4-Thiazolylmethyl-, wobei die Reste Thiazolylmethyl- bzw. 4-Thiazolylmethyl- die am meisten bevorzugten Reste sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Rest R2 eine Heteroaryl-Ci-3-alkyl-Gruppe, vozugsweise eine Heteroarylmethylgruppe, wobei unter den Heteroarylresten eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe zu verstehen ist, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei maximal ein O oder S Atom enthalten sein kann, wobei der Heteroarylrest optional mit Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind. In dieser Ausführungsform sind die Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- und Thiazolylmethyl-Gruppen besonders bevorzugt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Rest R2 eine Ci-6-Alkyl-Gruppe, vozugsweise eine n- Butylgruppe.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R3 vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Methyl-, F3C-, HF2C- oder FH2C- und besonders bevorzugt ist R3 Wasserstoff.
Der Rest R4 ist bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, besonders bevorzugt Wasserstoff.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Rest R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Methyl- , F3C-, HF2C- oder FH2C- und der Rest R4 ist Wasserstoff oder Fluor. In einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Reste R3 und R4 Wasserstoff.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R5 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- 6-Alkinyl-, C^-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R5 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- e-Alkyl-, Cyclopropyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl- und Phenyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt ist R5 eine Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropyl-Gruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können. Unter den besonders bevorzugten Ci-4-Alkyl- Gruppen ist insbesondere die n-Butylgruppe besonders bevorzugt.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R6 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2- e-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- - ( o -
alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3- alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-SO2-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R6 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, (WCycloalkyl-, C3-6- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3- alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Hydroxy- Ci-3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R6, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C3.5-Cycloalkyl--C1.3- alkyl- und Phenyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-C-i- 3-alkyl-, Amino- und Amino-Ci-3-alkyl-substituiert sein können.
Insbesondere bevorzugt ist als Rest R6 eine Cyclopropyl-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-C-1-3- alkyl-Gruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren, Aminogruppen substituiert sein kann wie z.B. eine Cyclopropylmethyl-, 4-Amino- phenylmethyl- oder 1 -(4-Amino-phenyl)ethyl -Gruppe.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R7 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen in denen R7 ein Wasserstoffatom darstellt. In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R8 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- und R10- CO-(R11) N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-CO-(R12)N- , (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N- , R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl- S-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R8 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- und R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci- 4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, Ci-4-Alkyl-S-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C- , F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen hat der Rest R8 die Bedeutung R10-SO2-(R11)N-, R10-CO-(R11)N- Cyanophenyl- oder Cyanothienyl-, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und
Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-4-Alkyl-, Ci- 4-Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O- und FH2C-O- substituiert sein können.
In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen hat der Rest R8 die Bedeutung einer 2- Cyanophenyl- oder einer 2-Carbamoylphenyl-Gruppe. Bevorzugte Reste R9 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F2HC-, FH2C- und F3C-, wobei die Reste Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom besonders bevorzugt sind und der Rest Wasserstoff am meisten bevorzugt ist.
Bevorzugt sind auch diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalky 1-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- und R10- CO-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-CO-(R12)N- , (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N- , R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl- S-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F2HC-, FH2C- oder F3C- ist.
Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl- Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- und R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- , Ci-4-Alkyl-S-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12- SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O-und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen der Rest R8 eine R10-SO2-(R11)N-, R10-CO-(R11)N-, Cyanophenyl- oder Cyanothienyl- Gruppe ist, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig vo neinander mit einem oder mehreren Resten - -i -
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-4-Alkyl-, Ci-4- Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O- und FH2C-O- substituiert sein können, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Wasserstoff, bedeutet.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform stellt der Rest R8 eine 2- Cyanophenyl- oder eine 2-Carbamoylphenyl-Gruppe dar, und bedeutet der Rest R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Wasserstoff.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R10 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3- 7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1 -3-alkyl-, C1 -3-Alkoxy-, Hydroxy-C1 -3-alkyl-, R12-CO(R12)N- , R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R10 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3- alkyl- und (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6- gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci- 3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Reste R10 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe Ci- 4-Alkyl-, insbesondere Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4- Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl- und (CH3)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R11 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2- 6-Alkinyl-, C3-7-CyClOaIkYl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Reste R11 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroary 1-Ci-3- alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Reste R11 sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, HF2C-, Ethyl-, Phenyl- und 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,
Bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-yCycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3.7-Cycloalkenyl-C1.3- alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, - -IO -
Heteroaryl-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N- , R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und
R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6- Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-yCycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können
Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3- alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, und R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C3- 6-Cycloalkyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl- , Phenyl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können. Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R10 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, insbesondere Methyl- oder Ethyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder (CH3 )2N- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, und
R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, HF2C-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.
Falls R10 und R11 zusammen eine Alkylen-Brücke bilden, ist eine C2-6-Alkylen-Brücke bevorzugt, so dass unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff -Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S , SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6- Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
Insbesondere bevorzugt sind die heterocyclischen Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Md)
<ιιc) m - o -
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R12 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einer Ci-6-Alkylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.
Insbesondere sind solche Verbindungen der Formel (I) becvorzugt, in denen der Rest R8 in Verbindung mit den Resten R10 und R11 heterocyclischen Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Md) bildet, und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind.
Besonders bevorzugte Reste R12 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe.
Die am meisten bevorzugten Reste R12 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R13 vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-3-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-3- Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.
Besonders bevorzugte Reste R13 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Gruppe der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) aufgeführt:
(ia) - -
worin
A, B, L, i, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12 und R13 die in den oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (Ia), - -
worin
Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-6-Alkyl-, C2- e-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci- 3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und
0, 1 oder 2,
B eine C-i-rAlkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- 4-Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i- 3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci-4-Alkyl-Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl- S-Ci -3-alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C1 -3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R5 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-,
Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-d-3-alkyl-, Aryl-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R^)2N-C1- 3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-
Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl -Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- C-ι-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N- SO2-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6- Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- oder R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- , Ci-4-Alkyl -S-, R13-CO-, R13-O-CO-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-
Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i- 3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-
CO- substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, oder
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus - -
Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, C-ι-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
R 12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können, und
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-3-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-3-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können, bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib),
worin
Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano- , Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12)N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und - o -
i 0, 1 oder 2,
B eine C-M-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Ci-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbild ung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und die aus den C i-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, C1-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl- d-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Al kiny I- , (WCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci-3-
Alkyl- , F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N-, und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können, - oo -
R5 Ci-6-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-,
Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C3-6- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können,
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
R10 Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-d-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, - o -
C-ι-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, und
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-,
Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, oder
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können, - -
bedeutet.
Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ic),
worin
Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und
0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1
B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Ci-4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten C1-2-
Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Fluoratome ersetzt sein können, - -
oder, in einer bevorzugten Ausführungsform,
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
*— -*
H H H
* — c — c — * * — c — * * — ? cH —* cΪ — *
I I I *— C— * I I
CH3H CF3 /_\ . CH3H
3 , 3 , — und 3 wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können,
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-,
Cyclopentylmethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder
Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannte n Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl,
Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-,
Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können,
R5 C-ι-4-Alkyl- oder Cyclopropyl- wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,
R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-s-Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder
Phenyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Amino- und Amino-C-ι-3-alkyl-substituiert sein können,
R10 Ci-4-Alkyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder (CHs)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, Methyl-, HF2C-, Ethyl-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, oder
R10 und R11 zusammen unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-
Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe einen heterocyclischen Ring der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Md)
bilden,
bedeutet.
Weiterhin i nsbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Id), - -
worin
Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und
i 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1
B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Ci-4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten C1-2-
Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Fluoratome ersetzt sein können, oder, in einer bevorzugten Ausführungsform,
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus - -
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können,
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-,
Cyclopentylmethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder
Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl, Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können,
R5 Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropyl- wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,
R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Cs-s-Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-,
Hydroxy-C-ι-3-alkyl-, Amino- und Amino-Ci-3-alkyl-substituiert sein können, - -
bedeutet.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe
- -
- -
- -
- -
- -
- -
- -
- -
- -
- -
- -
- -
- -
- -
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I.
Die Bezeichnung Ci-n-Alkyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 10 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte
Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl etc..
Die Bezeichnung Ci-n-Alkylen, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte - -
Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-methylen (-CH(CH3)-) ,1 -Methyl- ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1 ,1 -Dimethyl-ethylen (-C(CHs)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (- CH2-CH2-CH2-), 1 -Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CHs)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (- CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethenyl, 1 -Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1 -Butenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 2 -Methyl-1 -propenyl, 1 -Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3- Methyl-2 -butenyl, 1 -Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl etc..
Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Propinyl, 1 -Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1 -Pentinyl, 2- Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1 -Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl etc..
Der Begriff Ci-n-Alkoxy oder Ci-n-Alkyloxy bezeichnet eine Ci-n-Alkyl-O-Gruppe, worin Ci-n-Alkyl wie oben defi niert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n- Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der Begriff C-3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte monocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.
Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine Cs-n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy etc.. - -
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-Ci-n-alkoxy bezeichnet eine Cs-n-Cycloalkyl-Gruppe, worin C-3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist und die mit einer Ci-n-Alkoxy-Gruppe über ein Kohlenstoffatom der Ci-n-Alkoxy-Gruppe verbunden ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutylethyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclohexylethyloxy etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine Cs-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine C=C-Doppelbindung hat, jedoch keinen aromatischen Charakter besitzt.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heterocyclyl bezeichnet ein gesättigtes fünf-, sechs- oder siebengliedriges Ringsystem oder ein 5-12 gliedriges, bicyclisches Ringsystem, das ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wie zum Beispiel eine Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiomorpholinyl-, Oxathianyl-, Dithianyl-, Dioxanyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Dioxolanyl-, Oxathiolanyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrrolinyl-, Tetrahydrothienyl-, Oxazolidinyl-, Homopiperazinyl-, Homopiperidinyl-, Homomorpholinyl-, Homothiomorpholinyl, Azetidinyl-, 1 ,3-Diazacyclohexanyl- oder Pyrazolidinylgruppe.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Aryl bezeichnet einen Phenyl-, Biphenyl-, Indanyl-, Indenyl-, 6,7,8,9-Tetrahydrobenzocycloheptenyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Naphthylrest.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wobei der Begriff Heteroaryl auch die partiell hydrierten heterocyclischen, aromatischen Ringsysteme umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-N-Oxid-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Triazinyl-, Triazolyl-, Triazolyl-, 1 ,2,4-Oxadiazoyl-, 1 ,3,4-Oxadiazoyl-, 1 ,2,5- Oxadiazoyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, 1 ,2,4-Thiadiazolyl-, 1 ,3,4-Thiadiazolyl-, 1 ,2,5- Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Isoindoyl-, Indolizinyl-, Imidazopyridinyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyridinyl-, - -I -
Pyrrolopyrimidinyl-, Purinyl-, Pyridopyrimidinyl-, Pteridinyl-, Pyrimidopyrimidinyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Isobenzofuranyl-, Isobenzothienyl-, Thieno[3,2-b]thiophenyl- , Thieno[3,2-b]pyrrolyl-, Thieno[2,3-d]imidazolyl-, Naphthyridinyl-, Indazolyl-, Pyrrolopyridinyl-, Oxazolopyridinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Benzothiadiazolyl-, 1 ,3- Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 1 ,3-Dihydroisobenzofuranyl-, 2,3- Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyl-, 3,4-Dihydrobenzo[1 ,4]oxazinyl-, Benzo[1 ,4]-oxazinyl-, 2,3- Dihydroindolyl-, 2,3-Dihydroisoindolyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-, 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl-, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazolyl-, 2-Oxo-2,3- dihydroindolyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Chromonyl-, Isochromenyl-, Isochromanyl-, Dihydrochinolin-4-onyl-, Dihydrochinolin-2-onyl-, Chinolin-4-onyl-, lsochinolin-2-onyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyrazinyl-, 1 -Oxoindanyl-, Benzooxazol-2-onyl-, lmidazo[4,5-d]thiazolyl- oder 6,7- Dihydropyrrolizinylgruppen.
Bevorzugte Heteroarylgruppen sind Furanyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3- Dihydrobenzofuranyl- und 2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyk
Die Bedeutung Pyrazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-Pyrazol. Bevorzugt bedeutet Pyrazolyl 1 H-Pyrazolyl.
Die Bedeutung Imidazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 4H-lmidazol. Eine bevorzugte Bedeutung von Imidazolyl ist 1 H-Imidazolyl.
Die Bedeutung Triazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-[1 ,2,4]-Triazol sowie 1 H-, 2H- und 4H-[1 ,2,3>Triazol. Die Bedeutung Triazolyl umfasst daher 1 H-[1 ,2,4]-Triazol- 1 -, 3- und 5-yl, 3H-[1 ,2,4]-Triazol-3- und 5-yl, 4H-[1 ,2,4]-Triazoh3-, 4- und 5-yl, 1 H- [1 ,2,3]-TriazoM -, 4- und 5-yl, 2H-[1 ,2,3]-Triazol-2-, 4- und 5-yl sowie 4H-[1 ,2,3]- Triazol-4- und 5-yl. - -
Der Begriff Tetrazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 5H-Tetrazol. Die Bedeutung Tetrazolyl umfasst daher 1 H-Tetrazol-1 - und 5-yl, 2H-Tetrazol-2- und 5-yl sowie 5H- Tetrazol-5-yl.
Die Bedeutung Indol umfasst die Isomere 1 H- und 3H-lndol. Der Begriff Indolyl bedeutet bevorzugt 1 H-lndol-1 -yl.
Die Bedeutung Isoindol umfasst die Isomere 1 H- und 2H-lsoindol.
Generell kann die Bindung an eine der zuvor genannten heterocyclischen oder heteroaromatischen Gruppen, über ein C-Atom oder gegebenenfalls ein N-Atom erfolgen.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (a), 4- Piperidinyl (b), 2-ToIyI (c), 3-ToIyI (d) und 4-ToIyI (e) wie folgt dargestellt:
Befindet sich in der Sturkturformel des Substituenten kein Stern (*), so kann an dem Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch freiwerdende Valenz als Bindungstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel (f)
die Bedeutung von 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI und Benzyl haben.
Die verwendete Schreibweise, bei der in der Gruppe
- -
eine Bindung eines Substituenten zur Mitte der Gruppe A hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der Gruppe A gebunden sein kann.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können, falls nicht änderst angegeben, ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure ) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren aus dem Fachmann bekannten Ausgangsverbindungen erhältlich (siehe zum Beispiel: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22,
Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Dem Fachmann ist die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Kenntnis deren Struktur ausgehend von bekannten Ausgangsmaterialien ohne weitere Informationen möglich. - -
So können die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten werden.
Schema A:
Schema A illustriert beispielhaft die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ausgehend von einer Boc-geschützten Aminosäure wird durch Reduktion zum Alkohol - -
und anschließende Oxidation ein Boc-geschützter Aminoaldehyd hergestellt. Dieser wird durch reduktive Aminierung mit einem Aminosäureamid gekuppelt, welches aus einer Boc-geschützten Aminosäure erhalten wird. Nach Entschützen erhält man ein Diamin, welches selektiv an der primären Amino-Funktionalität mit einem Isophthalsäuremonoamid gekuppelt wird. Letzteres wird aus
Aminoisophthalsäuredimethylester hergestellt, indem nacheinander sulfoniert, methyliert und anschließend mono-verseift wird. Die erhaltene Säure wird mit einem Amin gekuppelt und steht nach einer weiteren Verseifung zur oben genannten abschließenden Amid-Kupplung zur Verfügung.
Schema B:
- -
Reduktion Kupplung Oxidation j Entschützung
Monoverseifung
Reduktive Aminierung Entschützung
Kupplung
Verseifung
Kupplung
Schema B illustriert beispielhaft einen alternativen Weg zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ausgehend von einer Boc-geschützten Aminosäure wird durch Reduktion zum Alkohol und anschließende Oxidation ein Boc- geschützter Aminoaldehyd hergestellt. Dieser wird durch reduktive Aminierung mit einem Aminosäureamid gekuppelt, welches aus einer Boc-geschützten Aminosäure erhalten wird. Nach E ntschützen erhält man ein Diamin, welches selektiv an der - -
primären Amino-Funktionalität mit einem Isophthalsäuremonoester gekuppelt wird. Letzterer wird aus Aminoisophthalsäuredimethylester hergestellt, indem nacheinander sulfamoyliert, methyliert und anschließend mono-verseift wird. Der daraus in oben genannter Amid-Kupplung erhaltene Ester wird verseift und im letzten Schritt mit einem Amin gekuppelt.
Schema C:
Reduktion Kupplung Oxidatioπ Entschützung
Reduktive Aminierung Entschützung
Kupplung
Schema C illustriert beispielhaft eine weitere Alternative zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ausgehend von einer Boc-geschützten Aminosäure wird durch Reduktion zum Alkohol und anschließende Oxidation ein Boc- geschützter Aminoaldehyd hergestellt. Dieser wird durch reduktive Aminierung mit einem Aminosäureamid gekuppelt, welches aus einer Boc-geschützten Aminosäure erhalten wird. Nach Entschützen erhält man ein Diamin, welches selektiv an der primären Amino-Funktionalität mit einem Biphenyl-dicarbonsäuremonoamid gekuppelt wird. Letzteres wird aus einem Biphenyl-dicarbonsäuredimethylester erhalten, welcher in einer Palladium katalysierten Suzuki-Kupplung aus lodisophthalsäuredimethylester und einer Arylboronsäure hergestellt wird. Mono-Verseifung, Kupplung der erhaltenen Säure mit einem Amin und eine weitere Verseifung ergeben die zur oben genannten abschließenden Amid-Kupplung benötigte Säure.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkali hydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze sind prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine pathologische Form des ß-Amyloid-Peptids, wie zum Beispiel ß-Amyloid-PIaques, charakterisiert ist, bzw. durch Inhibition der ß-Sekretase beeinflusst werden können. Zum Beispiel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe , Behandlung oder auch zur Verlangsamung des Fortschreitens von Krankheiten, wie der Alzheimer Erkrankung (AD) und weiterer Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase bzw. des Cathepsin D behandelt oder verhindert werden können, geeignet. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale
Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.
Die Verbindungen eignen sich bevorzugt zur Prophylaxe und Behandlung der Alzheimer Erkrankung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Monotherapie und auch in Kombination mit anderen Verbindungen, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen verabreicht werden können, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders bei Säugetieren, bevorzugt bei Primaten, besonders bevorzugt bei Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben genannten Zustände und Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral (intravenös intramuskulär etc.), intranasal, sublingual, inhalativ, intrathekal, topisch oder rektal verabreicht werden.
Im Fall der bevorzugten oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen
Verbindungen derart formuliert werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht mit dem sauren Magensaft in Kontakt kommen. Geeignete orale Formulierungen können beispielsweise magensaftresistente Überzüge aufweisen, die die Wirkstoffe erst im Dünndarm freisetzen. Derartige Tablettenüberzüge sind dem Fachmann bekannt.
Geeignete pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen zum Beispiel Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen dar.
Etwa 0,1 bis 1000 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder einer Mischung aus mehreren dieser Verbindungen wird allein oder zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen wie Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Stabilisierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Dispergierungsmitteln etc. zu einer Dosierungseinheit in auf für den Fachmann bekannte Art und Weise formuliert.
Eine Dosierungseinheit (z.B. Tablette) enthält vorzugsweise zwischen 2 und 250 mg, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Formulierungen 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1 -2, ganz besonders bevorzugt einmal täglich verabreicht.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes.
Zweckmäßigerweise liegt die verabreichte Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 2 bis 250 mg/Tag, besonders bevorzugt 5 bis 100 mg/Tag. Hierzu können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/G Iy cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen, insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eine r erfindungsgemäßen Verbindung erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. beta- Sekretase Inhibitoren; gamma-Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti- Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti -inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox-Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden
Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase- Inhibitoren wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantami n; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE-IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2-Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weitere Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden. - I O -
Bevorzugt sind solche Kombinationen, die aus einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und Rifampicin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, oder deren physiologisch verträglichen Salze, und die damit zu kombinierenden weiteren Wirkstoffe können zusammen in einer Dosierungseinheit, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Dosierungseinheiten, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Immuntherapien wie z.B. der aktiven Immunisierung mit Abeta oder Teilen davon oder der passiven Immunisierung mit humanisierten anti -Abeta Antikörpern zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen und Zustände verwendet werden.
Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als
Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase beeinflussbar sind.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem weiteren der oben genannten Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Proteolyse des APP Proteins zwischen den Aminosäuren Met595 und Asp596 (die Nummerierung bezieht sich auf die APP695 Isoform) bzw. die Proteolyse weiterer APP Isoformen wie APP751 und APP770 oder mutiertem APP an der entsprechenden Stelle, die auch als ß-Sekretase Schnittstelle bezeichnet wird. Die Inhibition der ß-Sekretase sollte damit zu einer verminderten Produktion des ß-Amyloid Peptides (Aß) führen.
Die Aktivität der ß-Sekretase kann in Assays, die auf verschiedenen Nachweis- Technologien beruhen, untersucht werden. In dem Versuchsaufbau wird eine katalytisch aktive Form der ß-Sekretase mit einem potentiellen Substrat in einem geeigneten Puffer inkubiert. Die Abnahme der Substratkonzentration oder die Zunahme der Produktkonzentration kann mit Hilfe verschiedener Techno logien in Abhängigkeit des eingesetzten Substrates erfolgen: HPLS-MS Analyse, Fluoreszenz- Assays, Fluoresezenz-Quenching Assays, Lumineszenz-Assays sind eine nicht- repräsentative Auswahl der verschiedenen Möglichkeiten. Assay Systeme, in denen die Effektivität einer Verbindung gezeigt werden kann, sind z. B. in den U.S. Patenten US 5,942,400 und US 5,744,346 sowie im folgenden beschrieben. Ein alternatives Assay Format beinhaltet die Verdrängung eines bekannten ß-Sekretase Liganden durch eine Testsubstanz (US 2003/0125257). Als Substrat kann entweder das APP-Protein oder Teile von ihm eingesetzt werden oder jede Aminosäuresequenz, die von der ß-Sekretase hydrolysiert werden kann. Eine Auswahl solcher Sequenzen findet sich z.B. in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006. Eine solche Peptidsequenz kann an geeignete Farbstoffe, die den indirekten Nachweis der Proteolyse erlauben, gekuppelt sein. Als Enzymquelle kann das vollständige ß-Sekretase Enzym oder Mutanten mit katalytischer Aktivität dienen oder nur Teile der ß-Sekretase, die noch die katalytisch aktive Domäne enthalten. Verschiedene Formen der ß-Sekretase sind bekannt und verfügbar und können in einem entsprechenden Versuchsansatz als Enzymquelle dienen. Das umfasst das native Enzym wie auch das rekombinante oder synthetische Enzym. Menschliche ß-Sekretase ist bekannt unter den Namen Beta Site APP Cleaving Enzyme (BACE), Asp2 und memapsin 2 und ist z. B. in dem U.S. Patent US 5,744,346 und den Patentanmeldungen WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533, und WO 00/17369, sowie in der Wissenschaftsliteratur (Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286 : 735-741 ; Yan et. al.,
1999, Nature 402: 533-537; Sinha et. al., 1999, Nature 40: 537-540; and Lin et. al.,
2000, PNAS USA 97 : 1456-1460) beschrieben. Synthetische Formen des Enzyms wurden ebenfalls beschrieben (WO 98/22597 und WO 00/17369). ß-Sekretase kann z. B. aus humanem Hirngewebe extrahiert und aufgereinigt werden oder rekombinant in Säugerzellkulturen, Insektenzellkulturen, Hefen oder Bakterien produziert werden.
Zur Berechnung des IC50 Wertes einer Substanz werden verschieden Mengen Substanz in einem Assay mit der ß-Sekretase inkubiert. Der IC50 Wert einer Verbindung ist definiert als die Substanzkonzentration, bei der eine 50%ige Reduktion des detektierten Signals im Vergleich zum Ansatz ohne Testverbindung gemessen wird. Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC50 Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.
Ein Assay zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität kann im Detail so aussehen: Die Ektodomäne von BACE (Aminosäuren 1 -454) fusioniert an die Erkennungssequenz für einen anti-Myc Antikörper sowie einem Poly-Histidin wird von - I O -
HEK293/APP/BACEect. Zellen in OptiMEM® (Invitrogen) über Nacht sekretiert. Ein 10 μl Aliquot dieses Zellkulturüberstandes dient als Enzymquelle. Das Enzym ist über mehr als 3 Monate bei Lagerung bei 4°C oder -20°C in OptiMEM® stabil. Als Substrat wird ein Peptid mit der Aminosäuresequenz SEVNLDAEFK verwendet, an das N- terminal das Cy3 Fluorophor (Amersham) und C-terminal das Cy5Q Fluorophor
(Amersham) gekuppelt sind. Das Substrat wird mit einer Konzentration von 1 mg/ml in DMSO gelöst und im Versuch mit einer Konzentration von 1 μM eingesetzt. Zusätzlich befinden sich im Versuchsansatz 20 mM NaOAc, pH 4.4 sowie maximal 1 % DMSO. Der Versuch wird in einer 96-Loch Platte in einem Gesamtvolumen von 200 μl über 30 Minuten bei 30°C durchgeführt. Dabei wird die Spaltung des Substrates kinetisch in einem Fluo rimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm) aufgezeichnet. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet.
Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen. Der IC5O Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad Prism®) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen Testkonzentrationen berechnet. Die relative Inhibition errechnet sich aus der Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die Signalintensität ohne Substanz. Die in der obenstehenden Tabelle genannten Verbindungen (1 ) - (78) haben, gemessen mit dem zuvor beschriebenen Test, IC50 Werte kleiner als 30 μM.
Die Aktivität der ß-Sekretase kann auch in zellulären Systemen untersucht werden. Da APP ein Substrat für die ß-Sekretase darstellt und Aß nach erfolgter Prozessierung von APP durch die ß-Sekretase von den Zellen sezerniert wird, beruhen zelluläre Testsysteme zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität auf dem Nachweis der über einen definierten Zeitraum gebildeten Menge Aß.
Eine Auswahl geeigneter Zellen umschließt, ist aber nicht beschränkt auf humane embryonale Nierenfibroblasten 293 (HEK293), Eierstockzellen vom chinesischen Hamster (CHO), menschliche H4 Neurogliom Zellen, menschliche U373 MG
Astrocytom Glioblastom Zellen, Neuroblastom N2a Zellen der Maus, die stabil oder transient APP oder mutierte Formen von APP, wie z. B. die Schwedische oder London oder Indiana Mutation, exprimieren. Die Transfektion der Zellen erfolgt z. B. in dem die cDNA von humanem APP in einen Expressionsvektor wie z.B. pcDNA3 (Invitrogen) kloniert wird und mit einem Transfektionsreagenz wie z.B. Lipofectamin (Invitrogen) nach den Herstellerangaben zu den Zellen gegeben wird.
Die Sekretion von Aß kann auch aus Zellen ohne genetische Modifikation mit einem entsprechend sensitiven Aß Detektionsassay wie z. B: ELISA oder HTRF gemessen werden. Zellen, die hierfür in Frage kommen sind neben anderen Zellen z.B. humane IMR32 Neuroblastom Zellen.
Die Sekretion von Aß kann auch in aus dem Gehirn von Embryonen oder Jungtieren von APP transgenen Mäusen, wie z. B. in denen von Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, oder aus anderen Organismen wie z.B. Meerschweinchen oder Ratte gewonnenen Zellen untersucht werden.
Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC5O Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.
Ein Beispiel für die Durchführung eines zellulären Assays ist im folgenden beschrieben: U373-MG Zellen, die stabil das APP (Isoform 751 ) exprimieren, werden in einem Kulturmedium wie DMEM+Glukose, Natriumpyruvat, Glutamin und 10% FCS bei 37°C in Wasserdampf gesättigter Atmosphäre mit 5% CO2 kultiviert. Um die ß- Sekretase inhibierende Wirkung von Substanzen zu untersuchen, werden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung zwischen 50 μM und 50 pM für 12-24 h inkubiert. Die Substanz ist in DMSO gelöst und wird für den Assay in Kulturmedium verdünnt, so dass die DMSO Konzentration 0.5% nicht überschreitet. Die Produktion von Aß während dieses Zeitraumes wird mit Hilfe von einem ELISA, der die Antikörper 6E10 (Senentek) und SGY3160 (C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USA) als Fänger-Antikörper, die auf der Microtiterplatte gebunden werden und Aß40 und Aß42-spezifische Antikörper (Nanotools, Deutschland), gekuppelt an Alkalische Phosphatase als Detektionsantikörper verwendet, nachgewiesen. Unspezifische Bindung von Proteinen an die
Microtiterplatte wird durch Blockieren mit Block Ace (Serotec) vor der Zugabe des Aß- haltigen Kulturüberstandes verhindert. Die Quantifizierung der im Zellüberstand enthaltenen Aß-Mengen erfolgt durch Zugabe des Substrates für Alkalische Phosphatease CSPD/Sapphire Il (Applied Biosystems) nach Angaben des Herstellers. - o -
Mögliche unspezifische Effekte der Testverbindung auf die Vitalität der Zelle werden durch Bestimmung ebendieser mittels AlamarBlue (Resazurin) Reduktion über 60 Minuten ausgeschlossen.
Die Wirkstärke nicht-toxischer Substanzen wird durch Berechnung der Konzentration, die eine 50%ige Reduktion der sezernierten Aß Menge im Vergleich zu unbehandelten Zellen hervorruft, bestimmt.
Desweiteren können verschiedene Tiermodelle eingesetzt werden, um die ß- Sekretase Aktivität und/oder die APP Prozessierung und die Freisetzung von Aß zu untersuchen. So können z. B. transgene Tiere, die APP und/oder die ß-Sekretase exprimieren, verwendet werden, um die inhibitorische Wirkung von Verbindungen dieser Erfindung zu testen. Entsprechende transgene Tiere sind z. B. in den US Patenten US 5,877,399, US 5,612,486, US 5,387,742, US 5,720,936, US 5,850,003, US 5,877,015 und US 5,81 1 ,633, und in Games et. al., 1995, Nature 373: 523 beschrieben. Bevorzugt werden Tiermodelle verwendet, die Teile der Charakteristika der AD-Pathologie zeigen. Die Gabe von ß-Sekretase Inhibitoren dieser Erfindung und nachfolgende Untersuchung der Pathologie der Tiere stellt eine weitere Alternative dar, die ß-Sekretase Inhibition durch die Verbindungen zu zeigen. Die Verbindungen werden dabei so appliziert, dass sie in einer pharmazeutisch wirksamen Form und Menge an ihren Wirkort gelangen können.
Der Test zum Nachweis der Cathepsin D (EC: 3.4.23.5) Inhibition wurde wie folgt durchgeführt:
In einer 96-Loch-Schale werden 20 mU rekombinantes Cathespin D (Calbiochem, Kat.Nr. 219401 ) in 20 mM Natriumacetatpuffer pH 4.5 mit 5 μM Substratpeptid und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz bei 37°C inkubiert und der Umsatz über 60 Minuten in einem Fluoreszenzmessgerät aufgezeichnet (Emission: 535 nm, Extinktion: 340 nm). Das verwendete Peptidsubstrat hat folgende Sequenz: NH2-Arg- Glu(Edans)-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(Dabcyl)-Arg-COOH (Bachern). Es kann jedoch auch ein Peptid oder Proteinsubstrat mit einer von CathepsinD proteolytisch spaltbarer Sequenz eingesetzt werden. Die Testsubstanzen sind in DMSO gelöst und werden verdünnt auf maximal 1 % DMSO im Assay eingesetzt. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet. Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen.
Der IC50 Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad
Prism®) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen
Testkonzentrationen berechnet Die relative Inhibition errechnet sich aus der
Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die
Signalintensität ohne Substanz.
Die in der obigen Tabelle angeführten Verbindungen (1 ) - (78) wiesen in dem hier beschriebenen Test eine inhibitorische Wirkung auf Cathepsin D auf.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf einzuschränken.
Beispiele
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
BOC te/t-Butoxycarbonyl
DC Dünnschichtchromatographie
DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin
DMF Dimethylformamid
ES-MS Elektrospray-Massenspektrometrie
HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie
HPLC-MS Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Massendetektion ges. gesättigt
HOBt 1 -Hydroxy-benzotrialzol-hydrat
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluoro phosphat i. Vak. im Vakuum konz. konzentriert
RT Retentionszeit
TBTU 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyluroniumtetrafluorborat
TEA Triethylamin - o -
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
→* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests
Die HPLC 1 - Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
Waters Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 2996 Diodenarraydetektor Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min.
0.00 95 5 1.00
0.75 95 5 1.00
5.25 2 98 1.00
5.75 2 98 1.00
6.05 95 5 1.00
6.55 95 5 1.00
Als stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 Ci83 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231 108 (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C).
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.
Die HPLC 2 - Daten wurden unter folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZQ2000, HP1 100LC, Gilson Autosampier 215, HP1 100PDA Diodenarraydetektor A: Wasser mit 0.1 % TFA B: Acetonitril mit 0.1 % TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min 0.00 95 5 1.00 - -
0.50 95 5 1 .00
4.00 2 98 1 .00
4.35 2 98 1 .00
4.50 95 5 1 .00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6mm.
Die HPLC 3 - Daten wurden unter folgenden Bedingungen erzeugt: Waters ZQ2000, Alliance 2795, Waters996 PDA Diodenarraydetektor A: Wasser mit 0.1 % TFA B: Acetonitril mit 0.1 % TFA Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min
0.00 95 5 1 .00 0 0..1100 9 955 5 5 1 .00
5.10 2 98 1 .00
6.50 2 98 1 .00
7.00 95 5 1 .00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6mm.
Die HPLC-MS-Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
Waters ZMD, Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetector Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in Min. %A %B Flussrate in ml/Min.
0.0 95 5 1.00
0.1 95 5 1.00
3.1 2 98 1.00 - -
4.5 2 98 1 .00
5.0 95 5 1 .00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci82.5 μm, 4.6 mm x 30 mm, (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm.
Beispiel 1 :
a.) Herstellung von 1-a:
1 ,90 g (9,38 mmol) R -alpha- Methyl -4- nitrobenzylamin Hydrochlorid wurden in 50 ml Essigsäureethylester gelöst, anschließend 7,40 g (32,8 mmol) Zinn-(ll)-chlorid Dihydrat zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, das Filtrat mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und i. Vak. zur Trockene eingeengt. Es ergab 794 mg (62% d. Th.) 1 -a. RT (HPLC-MS) = 1 ,37 Min. ES-MS (M+H)+ = 137 - -
b.) Herstellung von 1-b:
700 mg (3,70 mmol) BOC-L-Alanin wurde in 30 ml Acetonitril vorgelegt, 500 mg (3,70 mmol) HOBt und 1 ,40 ml (8,94 mmol) DIPEA zugegeben, auf 0°C abgekühlt und 1 ,00 ml (5,79 mmol) 1 -Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid zugegeben. Nach 15 Min. wurde 1-a zugegeben und bei Raumtemperatur 6 Std. gerührt. Das Lösemittel wurde i. Vak. bis zur Trockene abdestilliert, anschließend mit Acetonitril/Wasser 1 :1 aufgenommen, mit 1 % TFA versetzt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Es ergab 850 mg (75% d.Th.) 1 -b. RT (HPLC-MS) = 2,06 Min. ES-MS (M+H)+ = 308
c.) Herstellung von 1-c:
850 mg (2,77 mmol) 1-b wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 5 ml TFA zugegeben und 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösemittel i. Vak. abdestilliert, der Rückstand mit Diethylether verrieben, der Feststoff abgesaugt und i. Vak. getrocknet. Es ergab 900 mg (100% d.Th.) 1 -c. ES-MS (M+H)+ = 208
d.) Herstellung von 1-d :
1 ,00 g (3,67 mmol) BOC-L-4-Thiazolylalanin wurde in 10 ml Dimethoxyethan gelöst, auf -22°C gekühlt, 0,40 ml (3,64 mmol) N-Methylmorpholin zugegeben, anschließend 0,48 ml (3,69 mmol) Isobutylchloroformiat in 2 ml Dimethoxyethan gelöst und bei -22°C zugetropft. Nachdem alles eingebracht war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Std. nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, anschließend das Eluat wieder auf -15°C abgekühlt. Nun gibt man 0,22 g (5,82 mmol) Natriumborhydrid hinzu und lässt auf Raumtemperatur kommen. Nach 30 Min. wird mit Wasser gequencht und das organische Lösemittel i. Vak. abdestilliert. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Es ergab 0,90 g (76% d.Th.) 1-d. RT (HPLC-MS) = 2,03 Min. ES-MS (M+H)+ = 259
e.) Herstellung von 1-e:
2,60 g (6,13 mmol) Dess-Martin Periodinan wurde in 25 ml Dichlormethan suspendiert und eine Lösung aus 1 ,42 g (5,50 mmol) 1-d in Dichlormethan innerhalb von 20 Min. bei Raumtemperatur zugetropft und 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 15 ml wässrige Na2S2O3-LoSu ng (10%ig) und 15 ml ges. wässrige NaHCO3 zugegeben und 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die organischen Phase mit ges. NaHCO3 Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockene eingeengt. Man erhielt 1 ,60 g (80% d.Th.) 1-e. Das Rohprodukt war einheitlich nach DC (Heptan/Ethylacetat 7:3) und wurde ohne weitere Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt. - -
f.) Herstellung von 1 -f:
Eine Lösung aus 150 mg (0,585 mmol) 1-e, 200 mg (0,622 mmol) 1 -c, 0,10 ml (0,639 mmol) DIPEA in 5 ml Acetonitril wurde bei 0°C mit 0,080 ml (1 ,40 mmol) Essigsäure gefolgt von 0,20 g (0,94 mmol) Natriumtrisacetoxyborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde ges. NaHCCh-Lösung zugegeben, 20 Min. gerührt, mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde über präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 25 mg (9% d.Th.) 1-f. RT(HPLC-MS) = 2,00 Min. ES-MS (M+H)+ = 448
g.) Herstellung von 1-g:
Zu einer Lösung von 25 mg (0,056 mmol) 1-f in 0,5 ml Dichlormethan wurde 0,5 ml TFA gegeben. Nach 3 Std. bei Raumtemperatur wurde i. Vak. eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben. Man erhielt 25 mg (97% d. Th.) 1 -g.
ES-MS (M+H)+ = 348
h.) Herstellung von 1-h:
1-h
- -
Zu einer Lösung aus 2,04 g (9,56 mmol) Dimethyl-5-aminoisophthalat in 19 ml Dichlormethan wurden 1 ,54 ml (19,1 mmol) Pyridin gegeben. Bei 0°C wurde langsam 0,822 ml (10,5 mmol) Methansulfonylchlorid zugetropft. Nach 2 Std. bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 1 M Salzsäure ausgeschüttelt, die entstanden Kristalle in der organischen Phase abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Die Kristalle wurden über Nacht bei 50°C i. Vak. getrocknet. Es ergab 2,65 g (96% d. Th.) 1-h als einheitliche Substanz nach DC (Dichlormethan/Methanol 95:5). RT(HPLC-MS) = 2,63 Min. ES-MS (M+H)+ = 288
i.) Herstellung von 1 -i :
Zu einer Lösung von 0,74 g (18 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 10 ml DMF wurde 2,65 g (9,22 mmol) 1-h gegeben. Es wurde 1 ,38 ml (18,4 mmol) Methyljodid zugegeben. Die Lösung wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, danach 100 ml Wasser zugegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. zur Trockene eingedampft. Man erhielt 2,70 g (97% d. Th.) 1-i. ES-MS (M+NH4)+ = 319 RT(HPLC-MS) = 2,72 Min.
j.) Herstellung von 1 -j:
- -
5,30 g (17,6 mmol) 1-i wurden in 500 ml THF gelöst, auf 0°C abgekühlt, mit 4,50 ml (18,0 mmol) 4 M Natronlauge versetzt. Man gibt 100 ml Methanol zu und erwärmt auf Raumtemperatur. Nach 4 Std. wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 7 gestellt und i. Vak. eingeengt. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 4 M Salzsäure auf pH 3 gestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 2,00 g (40% d.Th.) 1 -j. RT(HPLC-MS) = 3,36 Min. ES-MS (M-H)" = 288
k.) Herstellung von 1-k:
Es wurden 0,500 g (1 ,74 mmol) 1-j in 10 ml Dichlormethan gelöst, anschließend 1 ,18 ml (6,92 mmol) DIPEA, 0,615 g (1 ,91 mmol) TBTU und 0,226 ml (1 ,74 mmol) (R)-1 - Phenyl-ethylamin zugegeben. Nach 1 Std. wurde die Lösung mit ges. wässriger
KHCCb und im Anschluss mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde i. Vak. zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde an 250 g Kieselgel chromatographiert (Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 0,580 g (85% d. Th.) 1-k. RT (HPLC-MS) = 2,99 Min. ES-MS (M+H)+ = 391
I.) Herstellung von 1 -1 :
1 -1
- -
0,170 g (0,435 mmol) 1-k wurden in 5 ml THF/Methanol (1 :1 ) gelöst, 0,440 ml (1 ,76 mmol) 4M Natronlauge zugegeben und 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mittels 2 M Salzsäure auf pH 3 gestellt und i. Vak. eingeengt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und i. Vak. getrocknet. Man erhielt 0,130 g (79% d. Th.) 1-1. ES-MS (M-H)" = 375
RT (HPLC-MS) = 2,71 Min.
m.) Herstellung von 1-m:
1-m wurde analog 1 -k aus 22 mg (0,058 mmol) 1-1 und 25 mg (0,054 mmol) 1-g in 20 ml THF hergestellt. Man erhielt nach Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC 8 mg (17% d. Th.) 1-m. ES-MS (M+H)+ = 706 RT (HPLC-MS) = 2,54 Min.
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem 1-a durch 4-Amino- benzylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha-Aminobuttersäure (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 1 d) substituiert wurde: - -
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem
• 1-a durch 4-Amino-benzylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha- Aminobuttersäure (Schritt 1 b),
• BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 1 d) sowie
• (R)-1 -Phenyl-ethylamin durch (R)- 1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin (Schritt 1 k) substituiert wurde:
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem 1-a durch
Cyclopropylmethylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha-Aminobuttersäure (Schritt 1 b) substituiert wurde: - -
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem 1-a durch Cyclopropylmethylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha-Aminobuttersäure (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 1 d) substituiert wurde:
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem
• 1-a durch Cyclopropylmethylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha- Aminobuttersäure (Schritt 1 b),
• BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 1 d) sowie
• (R)-1 -Phenyl-ethylamin durch (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin (Schritt 1 k) substituiert wurde: - -
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem man 1-a durch Cyclopropylmethylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha-Aminobuttersäure (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-2-Pyridylalanin (Schritt 1 d) substituiert:
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem
• 1-a durch Cyclopropylmethylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha- Aminobuttersäure (Schritt 1 b),
• BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-2-Pyridylalanin (Schritt 1 d) sowie
• (R)-1 -Phenyl-ethylamin durch (R)- 1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin (Schritt 1 k) substituiert wurde: - -
Analog 1 -3 wurde folgende Verbindung hergestellt, indem man Cyclopropylmethyl- amin durch Cyclobutylamin ersetzte:
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem 1-a durch Cyclobutylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha-Aminobuttersäure (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-Norleuci n (Schritt "I d) substituiert wurde:
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem 1-c durch BOC-L- Alaninamid-Hydrochlorid (Schritt 1 c) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L- Norleuci n (Schritt 1 d) ersetzt wurde: - -
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem 1-a durch 4- Nitrobenzylamin und BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-Norleuci n (Schritt "I d) substituiert wurde:
Analog 1 -m wurde folgende Verbindung hergestellt, indem
• 1-a durch 4-Amino-benzylamin und BOC-L-Alanin durch BOC-L-alpha- Aminobuttersäure (Schritt 1 b),
• BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-2-Pyridylalani n (Schritt 1 d) sowie
• (R)-1 -Phenyl-ethylamin durch (R)- 1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin (Schritt 1 k) substituiert wurde: - -
Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:
- -
- -
- -
- -
Beispiel 2:
a) Herstellung von 2-a:
15 g (70,3 mmol) 5 -Ami no-isophthalsäure-dimethylester wurden in 150 ml Pyridin gelöst. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt, bei dieser Temperatur dosierte man 12,0 ml (1 1 1 ,7 mmol) Dimethylaminosulfonylchlorid zu, erwärmte auf 90 °C und rührte 12 h. Anschließend wurde auf 200 ml 4N HCl gegossen und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Nach Ausrühren mit Diethylether und erneutem Absaugen - -
trocknete man im Trockenschrank bei 40°C und erhielt 17,9 g (64%) weissliche
Kristalle 2-a.
RT (HPLC I ) = 4,14 min.
b) Herstellung von 2-b:
Zu einer Lösung aus 5,00 g (125 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 500 ml DMF wurden erst 17,9 g (56,6 mmol) 2-a und anschließend 9,3 ml (124,5 mmol) Methyliodid gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und am Rotationsverdampfer i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Man erhielt 12,5 g (57%) 2-b als braune Kristalle. RT (HPLC I ) = 4,67 Min.
c) Herstellung von 2-c:
2-c wurde analog zu 1-j aus 2-b erhalten. RT (HPLC-MS) = 2,58 Min. ES-MS (M+H)+ = 317 - -
d) Herstellung von 2-d
2-d wurde analog zu 1 -g hergestellt, indem BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-a durch Cyclopropylmethylamin (Schritt 1 b) substituiert wurde.
RT (HPLC-MS) = 1 ,85 Min. ES-MS (M+H)+ = 297
e) Herstellung von 2-e:
2-e wurde analog 1-k aus 2-c und 2-d hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2,54 Min. ES-MS (M+H)+ = 595 - -
f) Herstellung von 2-f :
2-f wurde analog 1-1 aus 2-e hergestellt. RT (HPLC I ) = 3,95 Min. ES-MS (M-H)" = 579
g) Herstellung von 2-g:
2-g wurde analog 1-k aus 2-f und (R)-1 -(4-Fluoro-phenyl)-ethylamin hergestellt.
RT (HPLC I ) = 4,62 Min. ES-MS (M+H)+ = 702
Analog 2-g wurden folgende Verbindungen aus 2-f und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt: - -
- -
Analog 2-g wurde folgende Verbindung hergestellt, indem BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Teilschritt 1 d von Schritt 2d) sowie (R)-1 -(4-Fluoro- phenyl)-ethylamin durch (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin (Schritt 2g) substituiert wurde. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt:
Analog 2-g wurde folgende Verbindung hergestellt, indem BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-2-Pyridylalanin (Teilschritt 1 d von Schritt 2d) sowie (R)-1 -(4-Fluoro- phenyl)-ethylamin durch (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin (Schritt 2g) substituiert wurde. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt:
- -
Beispiel 3:
a) Herstellung von 3-a:
4,10 g (12,8 mmol) 5- lodo-isophthalsäure-dimethylester wurden in 80 ml DMF gelöst.
Es wurden 3,32 g (20,1 mmol) 2-Carbamoyl-phenylboronsäure, 3,00 ml (21 ,6 mmol)
TEA, 3,00 ml (167 mmol) Wasser, 75 mg (0,33 mmol) Palladium(ll)-acetat sowie 102 mg (0,34 mmol) Tri-ortho-tolylphosphin zugegeben und die Lösung für 2,5 Std. auf 100°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wurde über an Kieselgel chromatographiert (Gradient:
DCM auf DCM/MeOH 7:3). Man erhielt 2,53 g (63%) 3-a.
RT (HPLC-MS) = 2,68 Min. ES-MS (M+H)+ = 314
b) Herstellung von 3-b:
- -
3-b wurde analog zu 1 -j aus 3-a erhalten. RT (HPLC-MS) = 2,40 Min. ES-MS (M+H)+ = 300
d) Herstellung von 3-c
3-c wurde analog zu 1-k aus 3-b hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2,87 Min. ES-MS (M+H)+ = 403
e) Herstellung von 3-d:
3-d wurde analog 1-1 aus 3-c hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2,89 Min. ES-MS (M+H)+ = 389
f) Herstellung von 3-e: - -
3-e wurde analog 1-m aus 3-d und dem zu 1-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L-Aminobuttersäure und 1-a durch
Cyclopropylmethylamin (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3-
Thienylalanin (Schritt 1 d) erhalten wurde. Das Produkt wurde mittels präparativer
HPLC gereinigt.
RT (HPLC-MS) = 2,79 Min.
ES-MS (M+H)+ = 666
Analog 3-e wurde folgende Verbindung aus 3-d und dem zu 1-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L- Aminobuttersäure und 1-a durch 4-Aminobenzylamin (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4- Thiazolylalanin durch BOC-L-3-Thienylalanin (Schritt 1 d) erhalten wurde:
Analog 3-e wurde folgende Verbindung aus der zu 3-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano-phenylboronsäure (Schritt 3b) erhalten wurde, und dem zu 1-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L-Aminobuttersäure und 1-a durch - -
Cyclopropymethylamin (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3- Thienylalanin (Schritt 1 d) erhalten wurde:
Analog 3-e wurde folgende Verbindung aus der zu 3-d analogen Säure, welche durch Substitution von 2-Carbamoyl-phenylboronsäure durch 2-Cyano-phenylboronsäure (Schritt 3a) erhalten wurde, und dem zu 1-g analogen Amin hergestellt, welches durch Substitution von BOC-L-Alanin durch BOC-L-Aminobuttersäure und 1-a durch 4- Aminobenzylamin (Schritt 1 b) sowie BOC-L-4-Thiazolylalanin durch BOC-L-3- Thienylalanin (Schritt 1 d) erhalten wurde:
- -
Beispiel 4:
Herstellung von 4-a:
1.0 g (3.68 mmol) (S)-N-Boc-3-Thienylalanin wurde in 5 ml Dimethoxyethan gelöst, auf -22 °C abgekühlt und mit 0.41 ml (3.73 mmol) N-Methylmorpholin versetzt. Anschließend wurden 0.48 ml Isobutylchlorformiat, gelöst in 5 ml Dimethoxyethan, langsam zugetropft. Das Kältebad wurde entfernt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde schnell abgesaugt, das Filtrat auf -15 °C gekühlt und mit 0.22 g (5.82 mmol) Natriumborhydrid und einigen Tropfen Wasser versetzt. Es wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 30 min gerührt. Nach Zugabe von etwas Wasser wurde das Dimethoxyethan abdestilliert. Die verbliebene wässrige Phase wurde mit Ethylacetat ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.9 g (95%) RT (HPLC MS) = 2.75 min ES-MS (M+H)+ = 258 - -
Herstellung von 4-b:
0.3 g (1.17 mmol) 4-a wurden in Dichlormethan gelöst und mit 5 ml HCl in Dioxan (4 mol/l) versetzt. Es wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und vom Rückstand abdekantiert.
Ausbeute: 0.18 g (80%)
RT (HPLC 2) = 1.44 min
ES-MS (M+H)+ = 158
Herstellung von 4-c:
0.32 g (0.85 mmol) 1-1 wurde in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 0.12 g (0.89 mmol) HOBt, 0.3 ml (1.92 mmol) Dipea und 0.18 ml N-(3-Dimethylaminopropyl)-N- Ethylcarbodiimid versetzt. Nach 5 min wurde 4-b zugegeben und das Gemisch 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde i. Vak. eingedampft, der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, die organische Phase über basisches Aluminiumoxid filtriert und eingedampft. Ausbeute: 0.4 g (91 %) RT (HPLC MS) = 2.88 min ES-MS (M+H)+ = 516 Herstellung von 4-d:
2.2 g (4.27 mmol) 4-c wurden in 150 ml Dichlormethan gelöst und mit 3.8 g (8.96 mmol) Dess-Martin-Periodinan unter Rühren in 2 Portionen versetzt. Nach Zugabe von 0.16 ml (8.96 mmol) Wasser wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Anschließend wurde eine Lösung aus 5.3 g (21.33 mmol) Natriumthiosulfat- Pentahydrat und 4.37 g (52.05 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser zugegeben und über Nacht gerührt. Die wässrige Phase wurde im Scheidetrichter abgetrennt und 3 mal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, 1 mal mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 mal mit je 200 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft.
Das Produkt wurde direkt weiter umgesetzt.
Herstellung von 4-e:
Eine Lösung aus 378.4 mg (2 mmol) Boc-L-Alanin, 776 mg Dipea (6 mmol) und 760.5 mg (2 mmol) HATU in 5 ml DMSO wurde zu 230.3 mg (2 mmol) 2-Amino-5-Methyl- 1 ,3,4-Thiadiazol gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand über HPLC gereinigt. Das Produkt wurde in Ether gelöst und mit 5 ml etherischer HCl (5 mol/l) versetzt und über - -
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Das Produkt wurde direkt weiter umgesetzt.
Herstellung von Verbindung 4:
(0.14 mmol) des Rohproduktes 4-e und 71.8 mg (0.14 mmol) von Verbindung 4-d wurden in 2 ml DMF/Eisessig 97:3 gelöst und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 173.8 mg (0.82 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Es wurden 200 μl Wasser zugesetzt und i. Vak. eingedampft. Die Reinigung erfolgte über präparative reversed Phase HPLC.
RT (HPLC2) = 3.49 min ES-MS (M+H)+ = 684
Analog 4 wurden folgende Verbindungen aus 4-d und dem entsprechenden Alaninamid (analog 4-e) hergestellt:
- -
- -
- -
Beispiel 5:
Beispiel 5 wurde analog zu Beispiel 1 aus 5-c und den entsprechenden Vorstufen hergestellt.
ES-MS (M+H)+ = 71 1/713 (Br) RT (HPLC-MS): 2.62 min
a) Herstellung von 5-a:
10.46 g (50 mmol) 5 -Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 200 ml Toluol gelöst und mit 7.3 ml (60 mmol) Diphosgen versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein, versetzte 2 mal mit Toluol und destillierte erneut ab. Der Rückstand (10.6 g) wurde ungereinigt in 5-b eingesetzt.
b) Herstellung von 5-b:
- -
10.6 g (45 mmol) 5-a wurden in 450 ml Toluol gelöst und mit 3.88 ml (45 mmol) 3- Chlor-1 -propanol versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei 75 °C erhitzt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/Heptan 7:3). Ergab 8.5 g 5-b (57%) ES-MS (M+H)+ = 330
c) Herstellung von 5-c:
8.49 g (25.8 mmol) 5-b wurden in 140 ml Acetonitril gelöst, mit 4.27 g (30.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend filtrierte man von unlöslichen Bestandteilen ab, engte die Reaktionslösung i. Vak. ein und verrührte mit Ether. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Ether nachgewaschen. Ergab 6.5 g 5-c (77%) ES-MS (M+H)+ = 294
Analog Beispiel 5 wurde folgende Verbindung durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:
- -
Beispiel 6 wurde analog zu Beispiel 1 aus 6-d und den entsprechenden Vorstufen hergestellt.
ES-MS (M+H)+ = 734 RT (HPLC-MS): 1 ,91 min
a) Herstellung von 6-a:
Zu einer Lösung von 1.0 g (7.7 mmol) 3-Chlor-propylamin-hydrochlorid in 10 ml Acetonitril wurden unter Eisbadkühlung 1.3 ml (15.4 mmol) Sulfurylchlorid zudosiert und über Nacht bei 85 °C gerührt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Ergab quantitativ 6-a.
b) Herstellung von 6-b:
1.0 g (4.8 mmol) 5-Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 10 ml Pyridin suspendiert und langsam mit 1.5 g (7.8 mmol) 6-a versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit Dichlormethan und wusch mit 1 N HCl und Wasser, trennte die organische Phase über - -
eine Phasentrennkartusche und engte i. Vak. ein. Ergab 1.1 g (41 %) braune Kristalle
6-b.
RT (HPLC I ) = 4.51 min
c) Herstellung von 6-c:
10.86 g (29.8 mmol) 6-b wurden in 10O ml DMF gelöst, mit 6.85 g (61.0 mmol) Kalium- te/t-butylat versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über die MPLC mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/ Heptan 7:3 bis zu reinem Methanol) gereinigt. Ergab 2.65 g (27 %) 6-c als gelbliche Kristalle.
ES-MS (M+H)+ = 329 RT(HPLC I ) = 4.29 min
d) Herstellung von 6-d:
2.65 g (8.1 mmol) 6-c wurden in 50 ml Methanol und 50 ml THF gelöst, bei 0°C gab man 8.0 ml (8.0 mmol) 1 N NaOH zu und rührte die Reaktionslösung 7 h bei Raumtemperatur. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel am - o -
Rotationsverdampfer, löste den Rückstand in 30 ml 1 N HCl und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Dichlormethan/Methanol 80:20) gereinigt. Ergab 1.3 g (51 %) weiße Kristalle 6-d. RT(HPLC I ) = 3.79 min
Analog Beispiel 6 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:
- -
- -
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mg
Maisstärke 34.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg 220.0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm- Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel B
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89.0 mg
Maisstärke 40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mg
300.0 mg
Herstellung : Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit
1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45 °C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel C
Hartgelatine -Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg
Herstellung : - ( o -
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelati ne -Kapsel Größe 1.
Beispiel D
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Herstellung : Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel E
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirkstoff 10.0 mg
0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung : Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel F
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s. q.
Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung :
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

- -Ansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der
Aryl- oder Heteroaryl-, wobei die Gruppe A neben den Resten L gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,
jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ ny I- , Ci-6-Alkyl-S-, Ci-6-Alkyl-S-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3.7-Cycloalkenyl-C1.6- alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl- C2-6-alkinyl-, Aryl-C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl -Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO- (R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, R12-SO2-(R12)N-, (R12)2N-SO2- oder Ci- β-Alkyl-SQsr, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci- - -i -
6-alkyl-, C1 -3-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N- CO- und HOSO2- substituiert sein können,
i O, 1 , 2 oder 3,
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, C1 -4-Alkyl-, C1. 6-Alkyl-S-Ci -3-alkyl- , Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci -3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci -3-alkyl-, Aryl-C3. 7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- CO-, R12-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO- und R12-SO- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Ci-4-Alkyl-Reste und die aus den Ci-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, R13-O- Ci-s-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können,
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2.6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-6- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C^e-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-
, Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-6- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl- C3-7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci -6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6- alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-
SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- und HOSO2- substituiert sein können,
R2 d-e-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C1 -6-Alkoxy-C1 -3-alkyl-, C1 -6-Alkyl- S-Ci -3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-rCycloalkyl-C-i-s-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-
C2-3-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-3-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-3-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-C2-3- alkenyl-, Aryl-C2-3-alkyl-, Aryl-C2-3-alkinyl-, Aryl-Cs-rcycloalkyl-,
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl-, Heteroaryl- C2-3-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-rcycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-,
Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3- Alkyl-, HOSO2-, Ci-3-Alkyl-, Ci-6-Alkyl-S-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12- CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, Fluor, F3C-, HF2C- oder FH2C-,
R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-^alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl -C2-4- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-rCycloalkenyl-C-M-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-4-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-4-alkyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4- alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl- - -lo -
Cs-y-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4- alkenyl-, Heteroaryl-C2-4-alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1 -3-alkyl-, Aryl-C1 -6-alkyl-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N- (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO- und HOSO2- substituiert sein können,
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-6- alkinyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-e-alkyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-,
Heterocyclyl-C2-6-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl- C2-6-alkinyl-, Aryl-Cs-y-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl -C2-6-alkinyl- oder Heteroaryl-C3- 7-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-6-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-,
(R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N-SO2- und HOSO2- substituiert sein können,
R7 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C1-6-Alkoxy-C1 -3- alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-
, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, C1-3- Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-e-alkyl-, C3-y-Cycloalkyl-
C2-6-alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3- 7-Cycloalkenyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl-, C3-7- Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Heterocyclyl-C^e-alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci-6-alkyl- , Aryl-C2-6-alkenyl-, Aryl-C2-6-alkinyl-, Aryl-Cs-y-cycloalkyl-, Heteroaryl-,
Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-C2-6-alkinyl-, Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl-, R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2-(R11)N- oder R10-CO-(R11 )N- wobei die oben genannten Gruppen gegebene nfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkyl- S-, C1 -6-Alkyl-S-C1 -3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-d-e-alkyl-, Aryl-, Aryl -Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-d-e-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-d-e-alkyl-, R13-O-, R13-O-CO-, R13-CO-, R13-O-CO-(R12)N-,
(R12)2N-CO-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können,
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, d-3-Alkyl-, R13-O- oder (R12)2N-, wobei die oben genannte Ci-3-Alkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,
R10 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C3-y-Cycloalkyl- Ci-4-alkyl-, C3-y-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, C3- y-Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-Ci-ralkyl-, C3-y-Cycloalkenyl-C2.4- alkenyl-, C3-y-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-4- - o -
alkyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-4-alkinyl-, Aryl-, Aryl-C-i- 4-alkyl-, Aryl-C2-4-alkenyl-, Aryl-C2-4-alkinyl-, Aryl-Cs-ycycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-4-alkyl-, Heteroaryl-C2-4-alkenyl-, Heteroaryl- C2-4-alkinyl-, Heteroaryl-Cs-y-cycloalkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C-ι-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-ι-3-alkyl- , R13O-, R13-O-C1 -3-alkyl-, R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-SO2- , R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-C2-3-alkenyl-, Heterocyclyl-C2-3-alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-
, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C2-3-alkenyl- oder Heteroaryl-C2-3-alki nyl- , wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-,
Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl- , R13O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-, R12-SO-, R12-S-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und R12CO- substituiert sein können,
oder
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome - -
oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-,
Carboxy-, Formyl-, Cyano-, F3C-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Oxo- und Nitro- substituiert sein können,
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci- 3-alkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-, C3-6-Cyclyoalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-,
Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl -C 1 -3-alkyl-, Heteroaryl- oder
Heteroaryl-Ci -3-alkyl-, wobei zwei am gleichen Stickstoffatom gebundene Ci-6-Alkylgruppen zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke ausbilden können, so dass unter Einschluss des mit den Resten R12 verbundenen Stickstoff- Atoms ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine -CH2-Gruppe der C2-6-Alkylen-Brücke durch O, S oder -
N(R13)- ersetzt sein kann, und wobei die oben genannten Reste und der heterocyclische Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren
Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R13)2N-CO- und (R13)2N- substituiert sein können, und
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cyclyoalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci -3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können, - -
bedeuten, deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere,
Racemate, Hydrate und Solvate davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die
1 ,2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S,
bedeutet.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
N— U M N_-MN M N —- MN V — M M — M - -
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-
bedeutet.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod,
Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci-6-Alkyl-, C2- 6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-,
Heteroaryl-d-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-C1-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, R12-SO2-(R12)N- oder Ci-3-Alkyl-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-,
Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-, Ci- 3-Alkoxy-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und
i 0, 1 oder 2,
bedeuten.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-
, Hydroxy-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3- alkyl-, Phenyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO- (R12)N-, R12-SO2-(R12)N- oder (R12)2N-SO2-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und
i 0, 1 oder 2,
bedeuten.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Hydroxy-, Ci-4-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und - o -
i 0, 1 oder 2,
bedeuten.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
B eine C-i-rAlkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F3C-, HF2C-, FH2C-, Ci- 4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci- 3-alkyl-, R13-O-, (R12)2N-SO2- und (R12)2N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-7- Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und die aus den C i-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F3C-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
bedeutet.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
B eine Ci-4-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-4-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Ci-4-Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und - o -
wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-4-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und die aus den C i-4-Alkyl- Resten ausgebildete C3-6-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
bedeutet.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
B eine Ci-2-Alkylen-Brücke, wobei die Ci-2-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci-4-Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci-2-Alkylen-Brücke gebundene Ci-4-Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Ci-2- Alkylen-Brücke und/oder der Ci-4-Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein können,
bedeutet.
1 1. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus - -
H H CH3 H
-C-* * -C-* -C-* *— C— * *— c— c— *
I I H CH3 CH, CH2CH3 H H
wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.
12. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Teilformel (II)
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
- oo -
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-
Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-,
Nitro-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy- und Hydroxy-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
bedeutet.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 Wasserstoff, Ci-4-Alkyl-, C3-4-Alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder C3- e-Cycloalkyl-C-i^-alkyl-, wobei die oben genannte n Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
bedeutet.
15. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Ci-6-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkyl- S-Ci -3-alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, - o -
wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F3C-, HF2C-, FH2C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-SO2-, R12-CO-(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
bedeutet.
16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 Ci-6-Alkyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroaryl resten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano -, Hydroxy-, Ci-3-
Alkyl-, F3C-, HF2C-, FH2C-, H2N- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können,
bedeutet.
17. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder
Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannte n Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl, Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F3C-, HF2C-, FH2C- und H2N- substituiert sein können
bedeutet.
18. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 Wasserstoff, Fluor, Methyl-, F3C-, HF2C- oder FH2C- und
R4 Wasserstoff oder Fluor
bedeutet.
19. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff
bedeutet.
20. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass
R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci- 3-alkyl- und (R12)2N-CO- substituiert sein können,
bedeutet.
21. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass
R5 C-ι-6-Alkyl-, Cyclopropyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3- alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehe nd aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-,
Carboxy-, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy- und (R12)2N- substituiert sein können,
bedeutet.
22. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass
R5 Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,
bedeutet.
23. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass
R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-,
Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- C-ι-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl-, (R12)2N-CO-, (R12)2N-CO-N(R12)-, (R12)2N- SO2-, R13-O- und R13-O-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
bedeutet.
24. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass
R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i^-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3
Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebene nfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, C-ι-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, C3-7-
Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, (R12)2N-, (R12)2N-C1 -3-alkyl-, (R12)2N-CO-N(R12)- und (R12)2N-SO2- substituiert sein können,
bedeutet.
25. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass R6 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, Cs-s-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-,
Hydroxy-C-ι-3-alkyl-, Amino- und Amino-Ci-3-alkyl-substituiert sein können,
bedeutet.
26. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass
R7 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-4-Alkylgruppe durch
Fluor ersetzt sein können,
bedeutet.
27. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6- Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aryl-C-ι-3-alkyl-,
Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, R13-O-, R13-O-Ci-3-alkyl-, R10-SO2- (R11)N- oder R10-CO-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-,
Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R12)2N-, (R12)2N-CO-, R13-CO-, R13O-CO-, R12-CO-(R12)N-, (R12)2N-CO-(R12)N-, (R12)2N-SO2-, (R12)2N-SO2-(R12)N-, R12-SO2-, R13-O-, Ci-4-Alkyl-S-, F3C-, - -
HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und R12-SO2-(R12)N- substituiert sein können, und
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F2HC-, FH2C- oder F3C-,
bedeutet.
28. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano -, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, C3-6- Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-oxy-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, R10-CO-(R11)N- oder R10-SO2-(R11)N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci-4-Alkyl-, C1 -4-Alkoxy-, Ci-4-Alkyl-S-, R13-CO-, R13O-CO-, R12-SO2-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O-, FH2C-O- und (R12)2N-CO- substituiert sein können, und
R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
bedeutet.
29. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass
R8 R10-SO2-(R11)N-, R10-CO-(R11)N-, Cyanophenyl- oder Cyanothienyl-, wobei die oben genannten Cyanophenyl- und Cyanothienylreste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-4-Alkyl-, Ci-4-Alkoxy-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-O-, HF2C-O- und FH2C-O- substituiert sein könne n, und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
bedeutet.
30. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass
R10 C1 -6-AIkVl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-AIkJ nyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl- C-ι-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-,
Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i-
3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-,
R12-CO(R12)N-, R12-SO2(R12)N-, (R12)2N-, (R12)2N-Ci-3-alkyl- und (R12)2N-
CO- substituiert sein können, und
R11 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-
Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-,
C-ι-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
bedeutet.
31. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass - -
R10 Ci-6-Alkyl-, Heterocyclyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl- oder (R12)2N-, wobei unter den oben genannten Heteroaryl resten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano -, Ci-3-Alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, und
R11 Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroaryl resten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano -, Ci-3-Alkyl-,
Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, (R12)2N- und (R12)2N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können,
bedeutet.
32. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass
R10 Ci-4-Alkyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl- oder (CH3)2N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, R11 Wasserstoff, Methyl-, HF2C-, Ethyl-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl- wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,
bedeutet.
33. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass
R10 und R11 zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter
Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH2-Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S, SO, SO2 oder -N(R12)- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O- oder S-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F3C-, Ci-3-Alkyl- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.
34. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass
R10 und R11 zusammen unter Einschluss des mit R11 verbundenen Stickstoff- Atoms und der mit R10 verbundenen SO2- bzw. CO-Gruppe einen heterocyclischen Ring der Formeln (IIa), (IIb), (Nc) oder (Md)
bilden.
35. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass
R12 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch
Fluor ersetzt sein können,
bedeutet.
36. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass
R13 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-3-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-3-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,
bedeutet.
37. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -36 ausgewählt aus der Gruppe der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) - -
worin
A, B, L, i, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12 und R13 eine der in den vorangehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen besitzen.
38. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 37.
39. Verwendung einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 als Medikament.
40. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
41. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 40, enthaltend ein oder mehrere arzneilich wiksame Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Sekretase Inhibitoren, gamma-Sekretase Inhibitoren, Amyloid Aggregationsinhibitoren, direkt oder indirekt wirkenden neuroprotektive n Substanzen, anti-Oxidantien, Cox-Inhibitoren, NSADs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften, HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Acetylcholinesterase-Inhibitoren, NMDA Rezeptor Antagonisten, AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen, die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen, CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse
Agonisten, Antibiotika, PDE-IV Inhibitoren, PDE-IX Inhibitoren, GABAA inversen Agonisten, nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT- 4 Agonisten oder partiellen Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2- Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinischen M1 Agonisten, muscarinische n M2 Antagonisten und metabotropen Glutamat-Rezeptor 5 positive n
Modulatoren.
42. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 40 oder 41 , enthaltend ein oder mehrere arzneilich wiksame Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin,
Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und Rifampicin.
43. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 als ß-Sekretase Inhibitor.
44. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.
45. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität beeinflussbar sind.
46. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prävention von der Alzheimer Erkrankung (AD), MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis,
Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie periphere Amyloidosen, Diabetes oder Arteriosklerose.
47. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 40 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von der Alzheimer Erkrankung (AD).
8. Methode zur Inhibition der ß-Sekretase Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass ß-Sekretase mit einer inhibitorisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 38 in Kontakt gebracht wird.
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