JP2007530439A - エリスロポエチン受容体に結合する新規ペプチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】に関する。本発明はまた、そのようなペプチド化合物を用いた、不十分なまたは障害のある赤血球細胞産生に伴う疾患を治療するための治療方法に関する。本発明のペプチド化合物を含有する医薬組成物もまた提供される。
【選択図】なし
Description
2003年5月12日に出願された米国仮出願第60/470,245号に優先権を主張する。この優先権出願の内容はその全体が本開示に参照して取り込まれる。
本発明は、エリスロポエチン受容体(EPO-R)のアゴニストであるペプチド化合物に関する。本発明はまた、そのようなペプチド化合物を用いた、不十分なまたは障害のある赤血球細胞産生に伴う疾患を治療するための治療方法に関する。本発明のペプチド化合物を含有する医薬組成物もまた提供される。
本発明は、劇的に効力と活性を増強するEPO-Rアゴニストペプチドを提供する。これらのアゴニストは、コアのアミノ酸配列 LYACHX0GPITX1VCQPLR(配列番号:1)を含有する、長さ17〜約40アミノ酸のモノマーペプチドのアゴニストを含み、ここで、それぞれのアミノ酸は標準の一文字略記で表され、X0はメチオニン(M)またはホモセリンメチルエーテル(Hsm)、およびX1はトリプトファン(W)、1-ナフチルアラニン(1-nal)または2-ナフチルアラニン(2-nal)であり;ならびに、二つのペプチドモノマーを含有するダイマーペプチドのアゴニストを含み、それぞれのモノマーペプチドは長さ17〜約40アミノ酸であり、コアのアミノ酸配列LYACHX0GPITX1VCQPLR(配列番号:1)を含有し、それぞれのアミノ酸は標準の一文字略記で表され、X0はメチオニン(M)またはホモセリンメチルエーテル(Hsm)、およびX1はトリプトファン(W)、1-ナフチルアラニン(1-nal)または2-ナフチルアラニン(2-nal)である。これらの新規ペプチドアゴニストの効力はさらに、一つまたはそれ以上の修飾(アセチル化、分子内ジスルフィド結合形成および、一つまたはそれ以上のポリエチレングリコール(PEG)部分の共有結合を含む)により増強される。発明はさらに、そのようなペプチドアゴニストを含有する医薬組成物およびそのようなペプチドアゴニストを用いる、各種病状の治療方法を提供する。
定義
ペプチド類のアミノ酸残基は以下のように略記する:フェニルアラニンはPheまたはF;ロイシンはLeuまたはL;イソロイシンはIleまたはI;メチオニンはMetまたはM;バリンはValまたはV;セリンはSerまたはS;プロリンはProまたはP;スレオニンはThrまたはT;アラニンはAlaまたはA;チロシンはTyrまたはY;ヒスチジンはHisまたはH;グルタミンはGlnまたはQ;アスパラギンはAsnまたはN;リジンはLysまたはK;アスパラギン酸はAspまたはD;グルタミン酸はGluまたはE;システインはCysまたはC;トリプトファンはTrpまたはW;アルギニンはArgまたはR;およびグリシンはGlyまたはG。ペプチド類の非通常アミノ酸は以下のように略記する:1-ナフチルアラニンは1-nalまたはNp;2-ナフチルアラニンは2-nal;N-メチルグリシン(サルコシンとしても知られる)はMeGまたはSc;ホモセリンメチルエーテルはHsm;およびアセチル化グリシン(N-アセチルグリシン)はAcG。
本発明はEPO-Rのアゴニストであり、劇的に効力および活性を増強するペプチドに関する。これらのペプチドアゴニストは好ましくは、長さ17〜約40アミノ酸であり、コアのアミノ酸配列 LYACHX0GPITX1VCQPLR(配列番号:1)を含有する。ここで、それぞれのアミノ酸は標準の一文字略記で表され、X0はメチオニン(M)またはホモセリンメチルエーテル(Hsm)、およびX1はトリプトファン(W)、1-ナフチルアラニン(1-nal)または2-ナフチルアラニン(2-nal)である。
LYACHMGPITWVCQPLR(配列番号:2);
LYACHMGPIT(1-nal)VCQPLR(配列番号:3);
LYACHMGPIT(2-nal)VCQPLR(配列番号:4);
GGLYACHMGPITWVCQPLRG(配列番号:5);
GGLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:6);
GGLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:7);
(AcG)GLYACHMGPITWVCQPLRG(配列番号:8);
(AcG)GLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:9);
(AcG)GLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:10);
GGLYACHMGPITWVCQPLR(MeG)(配列番号:11);
GGLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:12);
GGLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:13);
(AcG)GLYACHMGPITWVCQPLRG(MeG)(配列番号:14);
(AcG)GLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:15);
(AcG)GLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:16);
LYACH(Hsm)GPITWVCQPLR(配列番号:17);
LYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLR(配列番号:18);
LYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLR(配列番号:19);
GGLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(配列番号:20);
GGLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:21);
GGLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:22);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(配列番号:23);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:24);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:25);
GGLYACH(Hsm)GPITWVCQPLR(MeG)(配列番号:26);
GGLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:27);
GGLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:28);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(MeG)(配列番号:29);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:30);および
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:31)
が含まれる。
ペプチド合成
本発明のペプチドは、当業者に既知の古典的な方法により調製することができる。これらの標準的な方法としては、排他的固相合成、部分的固相合成法、断片縮合、古典的な溶液法、および組換えDNA技術をあげることができる[例えば、Merrifield J. Am. Chem. Soc. 1963 85: 2149参照]。
本発明のペプチド化合物のアミノ末端および/またはカルボキシ末端を修飾して本発明の別の化合物を製造することもできる。アミノ末端の修飾には、メチル化(例えば、--NHCH3、または--N(CH3)2)、アセチル化(例えば、酢酸、またはα-クロロ酢酸、α-ブロモ酢酸もしくはα-ヨード酢酸などのそのハロゲン化誘導体を用いたもの)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基の付加、またはRCOO-により定義されるカルボキシレート官能基またはR-SO2-により定義されるスルホニル官能基を含む保護基を用いたアミノ末端の保護が含まれる。ここでRはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリル等、および類似の基から選択される。また、デスアミノ酸(desamino acid)をN-末端に取り込み(その結果、N-末端アミノ基がなくなる)、プロテアーゼ感受性を減少、またはペプチド化合物のコンホメーションを制限できる。好ましい態様では、N-末端はアセチル化される。特に好ましい態様では、N-末端グリシンはアセチル化され、N-アセチルグリシン(AcG)が得られる。
ペプチドは、リン酸化および他の方法[例えばHruby, et al.(1990) Biochem J, 268: 249-262に記載]によって容易に改変することもできる。
本発明の化合物は、1またはそれ以上の分子内ジスルフィド結合を含有し得る。一態様において、ペプチドモノマーまたはダイマーは少なくとも一つの分子内ジスルフィド結合を含有する。好ましい態様では、ペプチドダイマーは二つの分子内ジスルフィド結合を含有する。
ペプチドダイマーがリンカーLk部分によりダイマー化している態様において、前記リンカーはペプチド合成の間にペプチドに取り込まれる。例えば、リンカーLk部分が、ペプチド合成のための開始部位として作用できる二つの官能基と、他の分子部分に結合できる第三の官能基(例えば、カルボキシル基またはアミノ基)を含む場合、リンカーは固体支持体に結合する。その後、二つのペプチドモノマーは、固相合成法の変法で、リンカーLk部分の二つの反応性窒素基に直接合成される。
ペプチド化合物がスペーサー部分を含む態様において、前記スペーサーはペプチド合成の間にペプチドに取り込まれる。例えば、スペーサーが、遊離アミノ基と別の分子部分へ結合できる第二の官能基(例えば、カルボキシル基またはアミノ基)を含む場合、スペーサーは固体支持体に結合される。その後、ペプチドは標準的な固相法により、スペーサーの遊離アミノ基上に直接合成される。
近年、水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコール(PEG)が、治療および診断上重要なペプチドの共有結合による改変に用いられてきている。そのようなポリマーの結合は、生物学的活性を高め、血液循環時間を延長し、免疫原性を減少し、水溶性を増加し、プロテアーゼ消化への耐性を高めると考えられている。例えば、治療用タンパク質、例えばインターロイキン類(Knaufら、(1988) J. Biol. Chem.、263;15,064;Tsutsumiら、(1995) J. Controlled Release、33;447)、インターフェロン類(Kitaら、(1990) Drug Des. Delivery、6:157)、カタラーゼ(Abuchowskiら、(1977) J. Biol. Chem.、252: 582)、スーパーオキシド ディスムターゼ(Beauchampら、(1983) Anal. Biochem.、131:25)、およびアデノシンデアミナーゼ(Chenら、(1981) Biochim. Biophy. Acta、660:293)へのPEGの共有結合は、生体内での半減期を延長し、および/またはその免疫原性および抗原性を減少させることが報告されている。
インビトロ機能アッセイ
インビトロ競合結合アッセイは、試験ペプチドのEPO-Rへの結合に対するEPOとの競合能を定量する。例えば(例えば、米国特許第5,773,569号に記載されているように)、ヒトEPO-Rの細胞外ドメイン(EPO結合タンパク質、EBP)は、大腸菌で組換えにより製造し、組換えタンパク質を固体支持体、例えばミクロタイターディッシュまたは合成ビーズに結合させることができる[例えば、ピアスケミカル社(イリノイ州ロックフォード)のスルホリンクビーズ(Sulfolink beads)]。その後、固定化EBPを標識組換えEPOと、または標識組換えEPOおよび試験ペプチドとインキュベートする。試験ペプチドの連続希釈液をそのような実験に用いる。試験ペプチドを添加しないアッセイの点をEBPへのEPOの全結合と定義する。試験ペプチドを含む反応について、結合EPO量を定量し、対照(合計=100%)の結合に対する割合として表す。これらの値をペプチド濃度に対してプロットする。IC50値は、EPOのEBPに対する結合を50%に減少する(すなわち、EPO結合の50%阻害)試験ペプチド濃度として定義される。
試験ペプチドの効力を評価するために用いることができる一つのインビボ機能アッセイは、真性赤血球増加症で、超低酸素症のマウスのバイオアッセイである。このアッセイのために、マウスは数日間、交互に起こる調節サイクルを受ける。このサイクルにおいて、マウスは低圧条件と雰囲気圧条件の間を交互に繰り返される。その後、マウスを、試験試料の投与の2-3日前に雰囲気圧に維持される。試験ペプチド試料または陽性対照マウスではEPO標品を馴化マウスに皮下注射する。放射標識した鉄(例えばFe59)を2日後に投与し、放射標識した鉄の投与後2日間、血液をサンプリングする。次に、ヘマトクリットと放射活性測定を、各血液試料について標準技術により決定する。活性のある試験ペプチドを注射したマウスの血液試料は、試験ペプチドまたはEPOで処理されなかったマウスよりも高い放射活性を示すであろう(赤血球ヘモグロビンによるFe59の結合ため)。
%RETIC(修正)= %RETIC(測定) X (Hematocrit個体/Hematocrit正常)
活性のある試験化合物は、試験ペプチドまたはEPOで処理されなかったマウスに比べ、増加した%RETIC(修正)値を示すであろう。
本発明のペプチド化合物は、EPOの生産、およびEPO-RへのEPOの結合に影響し、あるいは影響されると考えられる多くの因子(例えば、EPO/EPO-Rシグナル伝達/受容体活性化のメカニズム)の評価を含む、EPOの生物学的役割を理解するためのツールとして、インビトロで有益である。本ペプチドはまた、EPO-Rに結合する他の化合物の開発において有益である。その理由は、本化合物が、その開発を容易にする重要な構造活性相関情報を提供するからである。
本発明の別の局面では、上記EPO-Rアゴニストペプチド化合物の医薬組成物が提供される。そのような組成物の投与により軽減される、または調節される症状には上記のようなものがあげられる。そのような医薬組成物は、経口、非経口(筋肉内、腹腔内、静脈内(IV)または皮下注射)、経皮(受身的に、またはイオントフォレーゼもしくはエレクトロポレーションを用いた)、経粘膜(経鼻、経膣、経直腸または舌下)投与経路による、または生物侵食挿入を用いた投与のためのもので、それぞれの投与経路に適した剤形に製剤される。一般に、薬学的に許容されうる希釈剤、防腐剤、溶解剤、乳化剤、助剤および/またはキャリアとともに、本発明のEPO-Rアゴニストペプチドまたは誘導体産物の有効量を含有する医薬組成物が本発明に包含される。そのような組成物には、各種緩衝液内容物(例えば、Tris-HCl、酢酸塩、リン酸塩)、pH、およびイオン強度の希釈剤;界面活性剤および溶解剤(例えば、Tween 20、Tween 80、Poysorbate 80)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、防腐剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール)および充填物質(例えば、ラクトース、マンニトール)等の添加剤;ポリ乳酸、ポリグリコール酸等の重合化合物の微粒子調剤、またはリポソームへの物質の取り込みが含まれる。ヒアルロン酸もまた用いることができる。そのような組成物は、本タンパク質および誘導体の物理的状態、安定性、インビボの放出速度およびインビボのクリアランスに影響する。例えば、ここに参照して取り込まれる、レミントンの薬剤科学、第18版(1990、マック・パブリッシング・カンパニー、18042、ペンシルベニア州イーストン)、1435-1712ページを参照とする)。組成物は液体の形状で、あるいは乾燥粉末(例えば、凍結乾燥)の形状で調製される。
ここでの使用を意図しているのは経口固体剤形であり、これは、ここに参照して取り込まれる、レミントンの薬剤科学、第18版(1990、マック・パブリッシング・カンパニー、18042、ペンシルベニア州イーストン)、第89章に記載されている。固体剤形には、錠剤、カプセル、丸薬、トローチまたはトローチ剤、カプセル、小球、粉末または顆粒が含まれる。リポソームによるカプセル封入またはタンパク質様体によるカプセル封入が本組成物を製剤するために用いられる(例えば、米国特許第4,925,673号に報告されたタンパク質様ミクロスフェア)。リポソーム・カプセル封入体が用いられ、リポソームは各種ポリマーから誘導される(例えば、米国特許第5,013,556号)。治療のために可能な固体剤形の記載は、ここに参照して取り込まれる、現代薬剤学(Modern Pharmaceutics)、G.S.BankerとC.T.Rhodes編、第10章(1979)のMarshall, K.によりなされている。一般に、製剤にはEPO-Rアゴニストペプチド(またはその化学修飾体)および、胃の環境から保護し、腸において生物活性物質を放出するために不活性成分を含有する。
本発明による非経口投与のための製剤には、滅菌した水性または非水性の溶液類、懸濁剤または乳化剤が含まれる。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油およびコーン油、ゼラチン、およびエチルオレアート等の注射可能な有機エステルである。そのような剤形はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の助剤を含み得る。それらは例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、組成物に滅菌した剤を取り込むことにより、組成物を放射線照射することにより、あるいは組成物を加熱することにより滅菌できる。それらはまた、使用直前に滅菌水または他の滅菌した注射溶剤を用いて製造することができる。
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、有効成分に加え、カカオバターまたは坐剤ロウ等の賦形剤を含む坐剤である。経鼻または舌下投与のための組成物もまた、当業者に周知の標準的な賦形剤を用いて調製される。
EPO-Rアゴニストペプチド(またはその誘導体)の肺送達も本発明において意図される。ペプチド(または誘導体)は吸入の間に哺乳動物の肺に送達され、肺上皮層から血流へ行き来する[例えば、Adjeiら(1990)Pharmaceutical Research 7: 565-569 ; Adjeiら(1990)Int. J. Pharmaceutics 63: 135-144(酢酸ロイプロリド);Braquetら(1989)J. Cardiovascular Pharmacology 13(sup5): 143-146(エンドセリン-1); Hubbardら(1989)Annals of Internal Medicine, Vol.III, pp. 206-212(α1-アンチトリプシン);Smithら(1989)J. Clin. Invest. 84: 1145-1146(α-l-プロテイナーゼ); Osweinら(1990)「タンパク質のエアゾール化("Aerosolization of Proteins")」、肺薬剤送達に関するシンポジウムIIの紀要(Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II)コロラド州キーストーン(組換えヒト成長ホルモン);Debsら(1988)J. Immunol.140: 3482-3488(インターフェロン-γおよび腫瘍壊死因子α);およびPlatzらの米国特許第5,284,656号(顆粒球コロニー刺激因子)を参照]。全身的効果のための肺への薬剤送達の方法および組成物については、Wongらの米国特許第5,451,569号に記載されている。
EPO-Rアゴニストペプチド(または誘導体)の経鼻送達もまた意図される。経鼻送達は、鼻への治療薬の投与後、肺への薬剤の堆積の必要なしに、ペプチドを直接血流に入れるものである。経鼻送達用製剤にはデキストランまたはシクロデキストランを用いた製剤が含まれる。
全てのペプチド化合物について、さらに研究するために、各種患者の各種症状の治療のための適切な用量レベルに関する情報が明らかとなり、当業者は、レシピエントの治療の状況、年齢、および一般的な健康を考慮し、適正な投与を確定できる。選択された用量は所望の治療効果、投与経路および所望の治療期間に依存する。一般的には、1日体重1 kg当り0.001〜10 mgの用量レベルが哺乳動物に投与される。一般的には、静脈内注射または輸液のため、用量を減らしてもよい。投薬の計画は循環半減期および用いられる製剤に依存して変化し得る。
本発明を以下の実施例により記載する。しかし、これらの用途および明細書のいずれかの他の実施例は単なる例示であり、本発明または例示の範囲と意味を限定するものではない。同様に、本発明は明細書に記載されるいかなる特定の好ましい態様に限定されない。実際、発明の多くの修飾や改変は本明細書を読むことで当業者には明らかであり、その精神と範囲から離れることなくなされるものである。本発明はそれゆえ、請求項が与えられているのと等しい全範囲に限定されると同時に、添付の請求項によってのみ限定されるべきである。
1. ペプチドモノマーの合成
本発明の各種ペプチドモノマーをメリフィールド固相合成法[StewartとYoung 「固相ペプチド合成(Solid Phase Peptide Synthesis)」第2版(ピアスケミカル(Pierce Chemical)、イリノイ州ロックフォード) 1984]を用いて、アプライドバイオシステムズ 433A自動装置で合成した。用いた樹脂はPAL(ミリジェン/バイオサーチ)で、5-(4'-Fmoc-アミノメチル-3,5'-ジメトキシフェノキシ)吉草酸と架橋されるポリスチレンである。PAL樹脂の使用により、カルボキシル末端のアミドがペプチドの樹脂からの切断のために機能するようになる。アミノ酸上の1級アミン保護はFmocを用いて行い、側鎖の保護基はセリン、スレオニンおよび水酸化チロシンに対してはt-ブチル;グルタミンおよびアスパラギンのアミドに対してはトリチル;システインに対してはTrtまたはAcm;およびアルギニングアニジノ基に対してはPmc(2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマンスルホネート)であった。それぞれのカプリングを1時間または2時間のいずれか、BOP(ベンゾトリアゾリル N-オキシトリスメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)およびHOBt(1-ヒドロキシベンズトリアゾール)を用いて実施した。
本発明の各種ペプチドダイマーを固相法の変法で、リジンリンカー上で直接合成した。
二つのペプチド鎖の同時合成については、Fmoc-Lys-FmocをPAL樹脂(ミリジェン/バイオサーチ)に連結させ、それにより、最初のリジン残基が合成される二つの鎖のリンカーとして機能するようになる。Fmoc保護基を穏和な塩基(DMF中20% ピペリジン)で除去し、ペプチド鎖は、得られた遊離アミノ基を開始点として用いて合成した。ペプチド鎖合成は、上述の固相合成法を用いて行った。Trtを全てのシステイン残基を保護するために用いた。ダイマー脱保護、樹脂からの切断および精製に続き、システイン残基の酸化は、脱保護されたダイマーを100% DMSO中で2-3日、5℃〜25℃でインキュベートすることにより行った。この酸化反応から主として(>75%)二つの分子内ジスルフィド結合をもつダイマーが得られた。
スペーサーがアミノ酸の場合(例えば、AF35462およびAF35464におけるそれぞれグリシンまたはリジン)、スペーサーを固相ペプチド合成の間にペプチドに取り込んだ。この場合、スペーサーのアミノ酸はPAL樹脂と結合させ、その遊離アミノ基は別のスペーサーアミノ酸の、またはリジンリンカーの結合の基礎として機能した。リジンリンカーの結合に続き、ダイマーペプチドが上記のように合成した。
これらの合成法の例示的な態様を以下に概説する。一例において、C-末端リジンアミドを介して結合するペプチドダイマーの合成について記載する。別の例では、C-末端リジンを介して結合し、連結リジンに結合するスペーサー分子を含むペプチドダイマーの合成を記載する。
工程1−TentaGel-Rink-Lysの形成:TentaGel-Rink樹脂(Rapp Polymere社(ドイツ)の0.18 mml/g)をFmoc-Lys(Fmoc)-OHの活性化溶液(5等量のアミノ酸とDMFに0.5 Mで溶解した5等量のHATUから調製し、続いて10等量のDIEAを添加した)で処理し、緩やかに14時間振盪した。樹脂を洗浄(DMF、THF、DCM、MeOH)し、乾燥させて、保護樹脂を得た。残留するアミン基を、樹脂をDCM中10% 無水酢酸、20% ピリジンの溶液で20分間処理し、上記のように洗浄することにより、キャップした。Fmoc基を、DMF中30% ピペリデイン(piperideine)で20分間緩やかに振盪し、洗浄(DMF、THF、DCM、MeOH)および乾燥することにより除去した。
工程1−Cbz-TAPの合成:市販のジアミン(アルドリッチ・ケミカル社の「TAP」)(10 g、67.47 mmol)を無水DCM(100 ml)に含む溶液を0℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート(4.82 ml、33.7 mmol)の無水DCM(50 ml)溶液をゆっくりと滴下ロートにより、6-7時間をかけて、反応混合液の温度をずっと0℃に維持しながら添加し、その後室温(〜25℃)に暖めた。さらに16時間後、DCMを真空除去し、残渣を3N HClとエーテルに分配した。水層を集め50%NaOH水溶液を用いてpH 8-9に中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮し、モノ-Cbz-TAPの粗産物(5 g、約50%の収量)を得た。この化合物をさらに精製することなしに次の反応に使用した。
ペプチドダイマーを20% DMSO/水(1 mgの乾燥重量のペプチド/mL)に溶解し、室温で36時間放置した。反応混合物をC18 HPLCカラム(ウォーターズ デルタ-パック C18、粒子径15ミクロン、ポアサイズ300オングストローム、40 mm×200 mmの長さ)にロードし、40分にわたるACN/水/0.01% TFA中の5〜95% ACNの直線濃度勾配により、ペプチドを精製した。所望のペプチドを含む画分の凍結乾燥により、ふわふわした白色の固体産物を得た。例えば、AF35525の場合、この反応は模式的には以下のように表すことができる:
本発明のペプチドのPEG化をいくつかの異なる方法を用いて行った。
末端-NH2基のPEG化:ペプチドダイマーを、1.5等量(moleをベースとする)の活性化PEG類(シェアウォーター・コーポレーション(米国)のPEG-SPA-NHS)と乾燥DMF中で混合し、透明な溶液を得た。5分後、10等量のDIEAを上記溶液に加えた。混合液を周囲温度で2時間撹拌し、C18逆相HPLCで精製した。PEG化ペプチドの構造をMALDI質量分析法により確認した。精製ペプチドはまた、以下に概略するように、陽イオン交換クロマトグラフィによる精製にかけた。例えば、AF35593の場合、スペーサー部分の末端-NH2基のモノPEG化は模式的に以下のように表すことができる:
開始のダイマーペプチドの保持能に加え、上記ペプチド-PEG結合体を未反応の(または加水分解した)PEGから分離するために、いくつかの交換支持体についてその性能を調べた。イオン交換樹脂(2-3 g)を1 cmカラムに充填し、ナトリウム型への置換(溶出液がpH 14になるまでカラムに0.2 N NaOHを流した、およそ5カラム容)、続いて水素型への置換(溶出液が充填したときのpHになるまで0.1 N HClまたは0.1 M HOAcで溶出した、およそ5カラム容)およびpH 6になるまで25% ACN/水による洗浄を行った。結合前のペプチドまたはペプチド-PEG結合体のいずれかを25% ACN/水(10 mg/mL)に溶解し、そのpHをTFAで3より低く調整し、カラムに充填した。2-3カラム容の25% ACN/水で洗浄し、5 mL画分に集めた後、ペプチドを25% ACN/水中0.1 M NH4OAcで溶出することによりカラムから遊離させ、再度5 mL画分に集めた。HPLC分析により、画分が目的のペプチドを含むことが明らかとなった。蒸発光散乱検出器(ESLD)を用いた解析により、ペプチドがカラムに保持され、そしてNH4OAc溶液で溶出された(通常4〜10画分)場合、非結合PEGは夾雑物として検出されないことが示された。最初の洗浄緩衝液(通常最初の2画分)中にペプチドが溶出される場合、目的のPEG結合体および過剰のPEGの分離は観察されなかった。
本実施例は、本発明のEPO-Rアゴニストペプチドの活性および効力を評価するために有用な各種のインビトロアッセイを記載する。これらのアッセイの結果は、本発明の新規ペプチドがEPO-Rに結合し、EPO-Rシグナル伝達を活性化することを示している。その上、これらのアッセイの結果は、新規ペプチド組成物が、以前記載されたEPO擬似ペプチドに比べて、EPO-R結合親和性および生物学的活性において驚くべき増加を示すことを示すものである。
このアッセイは、マウス前B細胞株由来レポーター細胞であるBaf3/EpoR/GCSFR fos/luxに基づくものである。このレポーター細胞株は、ヒトEPO受容体の細胞外部分からヒトGCSF受容体の細胞内部分までを含有するキメラ受容体を発現する。この細胞株にはさらに、fosプロモーターによって駆動するルシフェラーゼ・レポーター遺伝子構築物がトランスフェクトされる。エリスロポエチン試薬の添加によるキメラ受容体の活性化は、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子の発現、およびそれゆえ、ルシフェラーゼの基質であるルシフェリンの添加により光の産生をもたらす。ゆえに、そのような細胞におけるEPO-R活性化のレベルをルシフェラーゼ活性の測定により定量することができる。
このアッセイは、ヒトEPO-Rを発現するようにトランスフェクトされた、マウス前B細胞株であるBaf3に基づくものである。得られた細胞株BaF3/Gal4/Elk/EPORの増殖は、EPO-R活性に依存する。細胞増殖の程度は、MTTを用いて定量する。ここで、MTTアッセイのシグナルは生細胞数に比例する。
競合結合の計算は、光シグナルが二つのビーズ:ビオチン化EPO-R結合ペプチドトレーサーを有するストレプトアビジンのドナービーズと、EPO-Rを結合するアクセプタービーズとの近接作用の結果として生ずるアッセイを用いてなされる。光は、非放射性エネルギー伝達により、一重項酸素が照明の際に第一のビーズから放出され、放出された一重項酸素と接触することで、第二のビーズが発光する間に生じる。これらのビーズのセットは市販されている(パッカード)。ビーズの近接はEPO-R結合ペプチドトレーサーのEPO-Rへの結合により生じる。EPO-Rへの結合に対して、EPO-R結合ペプチドトレーサーと競合する試験ペプチドは、この結合を阻害し、発光を減少させる。
EPO-Rのシグナル伝達は骨髄幹細胞の分化を赤血球細胞前駆体が増殖する方向へ刺激する。このアッセイは、初期ヒト骨髄多分化能幹細胞からの赤血球細胞前駆体の増殖と分化を刺激する試験ペプチドの能力を測定するものである。
別の手段として、放射性リガンド競合結合アッセイもまた、本発明のペプチドのIC50値を測定するのに用いることができる。このアッセイは125I-EPOのEPOrへの結合を測定する。アッセイは以下の例示プロトコールに従って実施し得る:
A. 材料
ヒトIgG1のFc部分と融合した組換えEPOr細胞外ドメインの凍結乾燥品50 μgの1バイアルを1 mLのアッセイ緩衝液で再生する。アッセイに用いる受容体の正確な量を決定するために、この受容体標品の連続希釈液100 μLを200 μLで約20,000 cpmのヨード化組換えヒトエリスロポエチン(125I-EPO)とともに12x75 mmポリプロピレン試験管中で合わせる。チューブにフタをし、4℃で一晩LabQuakeロータリーシェーカー上で緩やかに混合する。
本発明のペプチドのIC50を決定するために、ペプチドの連続希釈液100 μLを100 μLの組換えエリスロポエチン受容体(100 pg/チューブ)とともに12x75 mmポリプロピレン試験管中で合わせる。その後、100 μLのヨード化組換えヒトエリスロポエチン(125I-EPO)をそれぞれのチューブに添加し、チューブにフタをして、4℃で一晩緩やかに混合した。
本発明のペプチドモノマーについてのインビトロ レポーターアッセイの結果を、以前に開示された関連ペプチド配列の結果と直接比較した(表2のAF31552およびAF31748を参照):すなわち、
GGLYACHMGPMTVCQPLRG 配列番号:32および
GGLYACHMGPMT(1-nal)VCQPLRG 配列番号:33
本実施例は、本発明のEPO-Rアゴニストペプチドの活性および効力を評価するのに有用な、各種のインビボアッセイを記載する。EPO-Rアゴニストペプチドモノマーおよびダイマーは実施例1に提供される方法に従って調製される。これらのペプチドモノマーおよびダイマーのインビボ活性は、真性赤血球増加症で超低酸素症のマウスのバイオアッセイおよび網状赤血球アッセイを含む一連のアッセイを用いて評価される。これら二つのアッセイについて、以下にさらに詳細に記載する。
CotesとBangham(1961)Nature 191: 1065-1067に記載された方法を適合させた、真性赤血球増加症、超低酸素症マウスのバイオアッセイにおいて、試験ペプチドをインビボ活性について測定する。このアッセイは、試験ペプチドがEPO擬似体として機能できるか、すなわち、EPO-Rを活性化し、新しい赤血球細胞合成を誘導するかを試験するものである。赤血球合成は、合成した赤血球細胞のヘモグロビンへの放射標識した鉄の取り込みに基づいて定量できる。
正常なBDF1マウスに、EPO対照または試験ペプチドのいずれかを連続3日投与する(0.5 mL、皮下注射)。3日目に、マウスに鉄デキストラン(100 mg/ml)も投与する(0.1 mL、腹腔内注射)。5日目に、マウスをCO2によって麻酔し、心臓穿刺によって採血する。各血液試料の網状赤血球の割合(%)を、チアゾールオレンジ染色とフローサイトメーター分析(網状赤血球カウントプログラム)によって決定する。ヘマトクリット値は手動で決定する。網状赤血球の修正された割合は、次の式を使って決定する:
%RETIC(修正)= %RETIC(測定) X (Hematocrit個体/Hematocrit正常)
正常なCD1マウスに、EPO陽性対照、試験ペプチド、またはビヒクルを週4回静脈ボーラス注射により投与する。mg/kgで表される陽性対照と試験ペプチド投与の範囲は、製剤中の活性化合物濃度を変えることによって試験する。注射された容量は5 ml/kgである。ビヒクル対照群は12匹の動物であり、8匹の動物はそれぞれの残りの投与群である。毎日の生存能力と週1回の体重を記録する。
Claims (61)
- 長さ約17〜約40アミノ酸残基を含有し、アミノ酸配列:
LYACHX0GPITX1VCQPLR(配列番号:1)
を含有するペプチドであって、
X0はメチオニン(M)およびホモセリンメチルエーテル(Hsm)から選択される残基であり、X1はトリプトファン(W)、1-ナフチルアラニン(1-nal)および2-ナフチルアラニン(2-nal)から選択される残基であり、前記ペプチドはエリスロポエチン受容体(EPO-R)に結合し、活性化する、前記ペプチド。 - 前記ペプチドのN-末端がアセチル化している、請求項1に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが
LYACHMGPITWVCQPLR(配列番号:2);
LYACHMGPIT(1-nal)VCQPLR(配列番号:3);
LYACHMGPIT(2-nal)VCQPLR(配列番号:4);
GGLYACHMGPITWVCQPLRG(配列番号:5);
GGLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:6);
GGLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:7);
(AcG)GLYACHMGPITWVCQPLRG(配列番号:8);
(AcG)GLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:9);
(AcG)GLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:10);
GGLYACHMGPITWVCQPLR(MeG)(配列番号:11);
GGLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:12);
GGLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:13);
(AcG)GLYACHMGPITWVCQPLRG(MeG)(配列番号:14);
(AcG)GLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:15);
(AcG)GLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:16);
LYACH(Hsm)GPITWVCQPLR(配列番号:17);
LYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLR(配列番号:18);
LYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLR(配列番号:19);
GGLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(配列番号:20);
GGLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:21);
GGLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:22);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(配列番号:23);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:24);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:25);
GGLYACH(Hsm)GPITWVCQPLR(MeG)(配列番号:26);
GGLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:27);
GGLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:28);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(MeG)(配列番号:29);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:30);および
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:31)
から選択されるアミノ酸配列を含有する、請求項1に記載のペプチド。 - 前記ペプチドがモノマーである、請求項1に記載のペプチド。
- 前記ペプチドがダイマーである、請求項1に記載のペプチド。
- 前記ペプチドがホモダイマーである、請求項5に記載のペプチド。
- さらに前記ペプチドに共有結合した一つまたはそれ以上の水溶性ポリマーを含有する、請求項1に記載のペプチド。
- 前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコール(PEG)である、請求項7に記載のペプチド。
- 前記PEGが、分子量約500〜約60,000ダルトンの直鎖状の分枝していない分子を含む、請求項8に記載のペプチド。
- 前記PEGが約20,000ダルトン以下の分子量を有する、請求項9に記載のペプチド。
- 前記PEGが約20,000〜約60,000ダルトンの分子量を有する、請求項9に記載のペプチド。
- 前記PEGが約20,000〜約40,000ダルトンの分子量を有する、請求項9に記載のペプチド。
- 2個のPEG部分が前記ペプチドに共有結合しており、前記PEGのそれぞれは直鎖状の分枝していない分子を含有する、請求項9に記載のペプチド。
- 前記PEGが約20,000〜約30,000ダルトンの分子量を有する、請求項13に記載のペプチド。
- (a) 第一のペプチド鎖;
(b) 第二のペプチド鎖;および
(c) 前記第一と第二のペプチド鎖を連結するリンカー部分
を含有するペプチドダイマーであって、
前記第一のペプチド鎖および前記第二のペプチド鎖の少なくとも一つは長さ約17〜約40アミノ酸残基を含有し、アミノ酸配列:
LYACHX0GPITX1VCQPLR(配列番号:1)
を含有し、
X0はメチオニン(M)およびホモセリンメチルエーテル(Hsm)から選択される残基であり、X1はトリプトファン(W)、1-ナフチルアラニン(1-nal)および2-ナフチルアラニン(2-nal)から選択される残基であり、前記ペプチドダイマーはエリスロポエチン受容体(EPO-R)に結合し、活性化する、前記ペプチドダイマー。 - 前記第一のペプチド鎖および前記第二のペプチド鎖の少なくとも一つが
LYACHMGPITWVCQPLR(配列番号:2);
LYACHMGPIT(1-nal)VCQPLR(配列番号:3);
LYACHMGPIT(2-nal)VCQPLR(配列番号:4);
GGLYACHMGPITWVCQPLRG(配列番号:5);
GGLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:6);
GGLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:7);
(AcG)GLYACHMGPITWVCQPLRG(配列番号:8);
(AcG)GLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:9);
(AcG)GLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:10);
GGLYACHMGPITWVCQPLR(MeG)(配列番号:11);
GGLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:12);
GGLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:13);
(AcG)GLYACHMGPITWVCQPLRG(MeG)(配列番号:14);
(AcG)GLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:15);
(AcG)GLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:16);
LYACH(Hsm)GPITWVCQPLR(配列番号:17);
LYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLR(配列番号:18);
LYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLR(配列番号:19);
GGLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(配列番号:20);
GGLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:21);
GGLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:22);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(配列番号:23);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:24);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:25);
GGLYACH(Hsm)GPITWVCQPLR(MeG)(配列番号:26);
GGLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:27);
GGLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:28);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(MeG)(配列番号:29);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:30);および
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:31)
から選択されるアミノ酸配列を含有する、請求項15に記載のペプチドダイマー。 - 前記リンカー部分が式:
- 前記リンカー部分がリジン残基である、請求項17に記載のペプチドダイマー。
- 前記リンカー部分が式:
- nおよびmがそれぞれ1であり、XがNCO(CH2)pNR1であり、pは2、およびR1はHである、請求項19に記載のペプチドダイマー。
- さらに水溶性ポリマーを含有する、請求項15に記載のペプチドダイマー。
- 前記水溶性ポリマーがリンカー部分に共有結合している、請求項21に記載のペプチドダイマー。
- さらにスペーサー部分を含有する、請求項15に記載のペプチドダイマー。
- 前記スペーサー部分が式:
- α、βおよびεのそれぞれが2であり、γおよびδのそれぞれが1であり、YがNHである、請求項24に記載のペプチドダイマー。
- さらに一つまたはそれ以上の水溶性ポリマーを含有する、請求項23に記載のペプチドダイマー。
- 前記水溶性ポリマーがスペーサー部分に共有結合している、請求項26に記載のペプチドダイマー。
- 前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコール(PEG)である、請求項21または26に記載のペプチドダイマー。
- 前記PEGが分子量約500〜約60,000ダルトンを有する直鎖状の分枝のないPEGである、請求項28に記載のペプチドダイマー。
- 前記PEGが約500〜約20,000ダルトン以下の分子量を有する、請求項29に記載のペプチドダイマー。
- 前記PEGが分子量約20,000〜約60,000ダルトンを有する、請求項29に記載のペプチドダイマー。
- 前記PEGが分子量約20,000〜約40,000ダルトンを有する、請求項31に記載のペプチドダイマー。
- 2個のPEG部分が該ペプチドに共有結合し、前記PEGのそれぞれが直鎖状の分枝のない分子を含有する、請求項28に記載のペプチドダイマー。
- 前記PEGのそれぞれが分子量約20,000〜約60,000ダルトンを有する、請求項33に記載のペプチドダイマー。
- 患者を治療する方法であって、
長さ約17〜約40アミノ酸残基を含有し、アミノ酸配列:
LYACHX0GPITX1VCQPLR(配列番号:1)
を含有するペプチドであって、
X0がメチオニン(M)およびホモセリンメチルエーテル(Hsm)から選択される残基であり、X1がトリプトファン(W)、1-ナフチルアラニン(1-nal)および2-ナフチルアラニン(2-nal)から選択される残基であるペプチドの治療上有効量を、エリスロポエチンの欠乏または低赤血球細胞数もしくは赤血球数の障害により特徴付けられる疾患を有する患者に投与することを含む、前記方法。 - 前記疾患が、末期腎不全または透析;AIDSに伴う貧血症、自己免疫疾患または悪性腫瘍;β-サラセミア;嚢胞性線維症;未熟児の初期貧血症;慢性炎症性疾患に伴う貧血症;脊髄損傷;急性失血;老化;および異常赤血球生成に伴う腫瘍性疾患状態からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記ペプチドが
LYACHMGPITWVCQPLR(配列番号:2);
LYACHMGPIT(1-nal)VCQPLR(配列番号:3);
LYACHMGPIT(2-nal)VCQPLR(配列番号:4);
GGLYACHMGPITWVCQPLRG(配列番号:5);
GGLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:6);
GGLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:7);
(AcG)GLYACHMGPITWVCQPLRG(配列番号:8);
(AcG)GLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:9);
(AcG)GLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:10);
GGLYACHMGPITWVCQPLR(MeG)(配列番号:11);
GGLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:12);
GGLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:13);
(AcG)GLYACHMGPITWVCQPLRG(MeG)(配列番号:14);
(AcG)GLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:15);
(AcG)GLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:16);
LYACH(Hsm)GPITWVCQPLR(配列番号:17);
LYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLR(配列番号:18);
LYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLR(配列番号:19);
GGLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(配列番号:20);
GGLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:21);
GGLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:22);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(配列番号:23);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:24);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:25);
GGLYACH(Hsm)GPITWVCQPLR(MeG)(配列番号:26);
GGLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:27);
GGLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:28);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(MeG)(配列番号:29);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:30);および
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:31)
から選択されるアミノ酸配列を含有する、請求項35に記載の方法。 - 前記ペプチドがモノマーである、請求項35に記載の方法。
- 前記ペプチドがダイマーである、請求項35に記載の方法。
- 前記ペプチドがホモダイマーである、請求項35に記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の水溶性ポリマーが前記ペプチドに共有結合している、請求項35に記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコール(PEG)である、請求項41に記載の方法。
- 前記PEGが分子量約500〜約60,000ダルトンを有する直鎖状の分枝のないPEGである、請求項42に記載の方法。
- 前記PEGが約500〜約20,000ダルトン以下の分子量を有する、請求項43に記載の方法。
- 前記PEGが分子量約20,000〜約60,000ダルトンを有する、請求項43に記載のペプチドダイマー。
- 前記PEGが分子量約20,000〜約40,000ダルトンを有する、請求項45に記載の方法。
- 2個のPEG部分が該ペプチドに共有結合し、前記PEGのそれぞれが直鎖状の分枝のない分子を含有する、請求項42に記載の方法。
- 前記PEGのそれぞれが分子量約20,000〜約30,000ダルトンを有する、請求項47に記載の方法。
- (i) 長さ約17〜約40アミノ酸残基を含有し、アミノ酸配列:
LYACHX0GPITX1VCQPLR(配列番号:1)
を含有するペプチドであって、
X0がメチオニン(M)およびホモセリンメチルエーテル(Hsm)から選択される残基であり、X1がトリプトファン(W)、1-ナフチルアラニン(1-nal)および2-ナフチルアラニン(2-nal)から選択される残基であるペプチド;および
(ii) 薬学的に許容されうるキャリア、
を含有する医薬組成物。 - 前記ペプチドが
LYACHMGPITWVCQPLR(配列番号:2);
LYACHMGPIT(1-nal)VCQPLR(配列番号:3);
LYACHMGPIT(2-nal)VCQPLR(配列番号:4);
GGLYACHMGPITWVCQPLRG(配列番号:5);
GGLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:6);
GGLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:7);
(AcG)GLYACHMGPITWVCQPLRG(配列番号:8);
(AcG)GLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:9);
(AcG)GLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:10);
GGLYACHMGPITWVCQPLR(MeG)(配列番号:11);
GGLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:12);
GGLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:13);
(AcG)GLYACHMGPITWVCQPLRG(MeG)(配列番号:14);
(AcG)GLYACHMGPIT(1-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:15);
(AcG)GLYACHMGPIT(2-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:16);
LYACH(Hsm)GPITWVCQPLR(配列番号:17);
LYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLR(配列番号:18);
LYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLR(配列番号:19);
GGLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(配列番号:20);
GGLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:21);
GGLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:22);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(配列番号:23);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(配列番号:24);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(配列番号:25);
GGLYACH(Hsm)GPITWVCQPLR(MeG)(配列番号:26);
GGLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:27);
GGLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLR(MeG)(配列番号:28);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPITWVCQPLRG(MeG)(配列番号:29);
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(1-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:30);および
(AcG)GLYACH(Hsm)GPIT(2-nal)VCQPLRG(MeG)(配列番号:31)
から選択されるアミノ酸配列を含有する、請求項49に記載の医薬組成物。 - 前記ペプチドがモノマーである、請求項49に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドがダイマーである、請求項49に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドがホモダイマーである、請求項52に記載の医薬組成物。
- 一つまたはそれ以上の水溶性ポリマーが前記ペプチドに共有結合している、請求項49に記載の医薬組成物。
- 前記水溶性ポリマーがポリエチレングリコール(PEG)である、請求項54に記載の医薬組成物。
- 前記PEGが分子量約500〜約60,000ダルトンを有する直鎖状の分枝のないPEGである、請求項55に記載の医薬組成物。
- 前記PEGが約500〜約20,000ダルトン以下の分子量を有する、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記PEGが分子量約20,000〜約60,000ダルトンを有する、請求項56に記載の医薬組成物。
- 前記PEGが分子量約20,000〜約40,000ダルトンを有する、請求項58に記載の医薬組成物。
- 2個のPEG部分が該ペプチドに共有結合し、前記PEGのそれぞれが直鎖状の分枝のない分子を含有する、請求項55に記載の医薬組成物。
- 前記PEGのそれぞれが分子量約20,000〜30,000ダルトンを有する、請求項60に記載の医薬組成物。
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