JP2007523152A5

JP2007523152A5 -

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Publication number: JP2007523152A5
Application number: JP2006553698A
Authority: JP
Filing date: 2005-02-07
Publication date: 2008-03-13

Claims

式：

で表される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
上記式中、ＱはＮまたはＣＨであり；
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は各々独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₉)アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)アルキニル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₉)アルキル、−Ｏ−(Ｃ₂−Ｃ₉)アルケニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルＯ−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、または−ＣＯＯＨであり、ここで上記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換され；ここでＲ⁴およびＲ⁵は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、または(Ｃ₂−Ｃ₆)アルケニルであり、ここで上記アルキルおよびアルケニルは場合により１〜３個のハロゲン原子で置換され；そして、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が独立して、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである場合、Ｒ²およびＲ¹、またはＲ¹およびＲ³は、場合により結合され、５〜６員の環を形成してもよく；
Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素；

［式中、Ｘは非置換であるかまたは１またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基、非置換であるかまたは１またはそれ以上のハロゲンで置換された−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、非置換であるかまたは１または２個の置換基で置換された（Ｃ₆−Ｃ₁₄）アリール基、−ＮＲ⁸Ｒ⁹基または

であり、
ここで上記(Ｃ₆−Ｃ₁₄)アリール基置換基は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁴、および−ＣＯＯＨ、ならびに１〜３個のハロゲンで置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから選択され；
Ｙは水素または(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ⁸およびＲ⁹は各々独立して(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルまたは水素であり；
Ｚは酸素またはＮＲ¹⁰であり、ここでＲ¹⁰は水素または(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルである］
であり；
Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立してＨ、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＲ⁴、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＯＨ、(Ｃ₆−Ｃ₁₄)アリール、５〜１２員のヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキニルまたは(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキルであり、ここで上記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは場合により独立して、１〜３個のハロゲンで置換される。
ＱがＮであり、そしてＲ¹およびＲ²は各々−ＯＣＨ₃である、請求項１記載の化合物。
ＱがＮであり、そしてＲ¹およびＲ²が各々−ＯＣＨ₃であり、そしてＲ⁶およびＲ⁷の一方または両方が

である、請求項１記載の化合物。
Ｘが４−メチルピペラジンである、請求項３記載の化合物。
ＱがＮであり、Ｒ¹およびＲ²が各々−ＯＣＨ₃であり、そしてＲ⁶およびＲ⁷の一方または両方が

である、請求項１記載の化合物。
Ｙが水素であり、そしてＸが一もしくは二置換アリールである、請求項５記載の化合物。
Ｙが水素であり、そしてＸが場合によりＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁴、および−ＣＯＯＨで置換された、フェニルまたはナフチルである、請求項６記載の化合物。
ＱがＮであり、Ｒ¹およびＲ²が各々−ＯＣＨ₃であり、そしてＲ⁶およびＲ⁷の一方または両方が

である、請求項１記載の化合物。
ＱがＣＨであり、Ｒ¹およびＲ²が各々−ＯＣＨ₃であり、そしてＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹¹およびＲ¹²が水素である、請求項１記載の化合物。
ＱがＮであり、そしてＲ¹¹およびＲ¹²が独立して、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキニル、および(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキルから選択される、請求項１記載の化合物。
以下：
４−クロロ−Ｎ−［２−（６,７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（６,７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（６,７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−２,５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（６,７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−２,２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（６,７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（６,７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−４−エチル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（６,７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［２−（６,７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（６,７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−
１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（６,７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］−４−エトキシベンズアミド；
Ｎ−［２−（６,７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（６,７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
６,７−ジメトキシ−４−［８−（モルホリン−４−スルホニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−キナゾリン；
６,７−ジメトキシ−４−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−キナゾリン；
４−（７,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−エトキシ−７−メトキシ−キナゾリン；
４−（６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−エトキシ−７−メトキシ−キナゾリン；
４−（６,７−ジメトキシ−３−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−エトキシ−７−メトキシ−キナゾリン；
４−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−エトキシ−７−メト
キシ−キナゾリン；
４−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−エトキシ−７−メト
キシ−キナゾリン；
４−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−７−メトキシ−キナゾリ
ン；
２−（６,７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン；
６,７−ジメトキシ−３',４'−ジヒドロ−１'Ｈ−［１,２'］ビイソキノリニル；および、
６,７−ジメトキシ−４−（３−プロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−キナゾリン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
以下：
６,７,８−トリメトキシ−４−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−キナゾリン
４−メトキシ−６−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−１,３−ジオキサ−７,９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
６,７,８−トリメトキシ−４−（８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−キナゾリン
４−メトキシ−６−（８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１,３−ジオキサ−７,９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
２−（４−メトキシ−１,３−ジオキサ−７,９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸アミド
２−（６,７,８−トリメトキシ−キナゾリン−４−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸アミド
６,７,８−トリメトキシ−４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−キナゾリン
４−メトキシ−６−［６−（４−メトキシ−フェニル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−１,３−ジオキサ−７,９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
ＰＤＥ１０を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を含有する、特定の精神病性障害および状態、例えば統合失調症、妄想性障害および薬物誘導された精神疾患；不安障害、例えばパニック障害および強迫神経症；ならびにパーキンソン病およびハンティングトン舞踏病を含む運動障害の治療のための医薬組成物。
請求項１記載の式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
式：

で表される化合物。
式中、Ｒ⁶およびＲ⁷の一方または両方は水素、

［式中、Ｘは非置換であるかまたは１またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基、非置換であるかまたは１またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、非置換であるかまたは１または２個の置換基で置換された(Ｃ₆−Ｃ₁₄)アリール基、−ＮＲ⁸Ｒ⁹基または

であり、
ここで上記(Ｃ₆−Ｃ₁₄)アリール基置換基は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁴、および−ＣＯＯＨ、ならびに１〜３個のハロゲンで置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから選択され；
Ｙは水素または(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ⁸およびＲ⁹は各々独立して、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルまたは水素であり；そして
Ｚは酸素またはＮＲ¹⁰であり、ここでＲ¹⁰は水素または(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルある］
であり、
Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＲ⁴、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＯＨ、(Ｃ₆−Ｃ₁₄)アリール、５〜１２員のヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキニルまたは(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキルであり、ここで上記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは場合により独立して、１〜３個のハロゲンで置換される。
式Ｉ：

｛式中、ＱはＮまたはＣであり；
Ｒ¹およびＲ²は各々独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₉)アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)アルキニル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₉)アルキル、−Ｏ−(Ｃ₂−Ｃ₉)アルケニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、−ＣＯＯＨであり、ここで上記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換され、ここでＲ⁴およびＲ⁵は独立して、Ｈまたは場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；そして、Ｒ¹およびＲ²が独立して−Ｏ−アルキルまたはアルキルである場合、Ｒ¹およびＲ²は結合して、５〜６員環を形成してもよく；
Ｒ⁶およびＲ⁷の一方または両方は水素；

［式中、Ｘは非置換であるかまたは１またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基、非置換であるかまたは１またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基、非置換であるかまたは１または２個の置換基で置換された(Ｃ₆−Ｃ₁₄)アリール基、−ＮＲ⁸Ｒ⁹基、または

であり、ここで上記(Ｃ₆−Ｃ₁₄)アリール基置換基は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁴、および−ＣＯＯＨ、ならびに１〜３個のハロゲンで置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから選択され；
Ｙは水素または(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ⁸およびＲ⁹は各々独立して、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルまたは水素であり；
Ｚは酸素またはＮＲ¹⁰であり、ここでＲ¹⁰は水素または(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルである］
であり；
Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＲ⁴、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＯＨ、(Ｃ₆−Ｃ₁₄)アリール、５〜１２員のヘテロアリール、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキニルまたは
(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキルであり、ここで上記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは場合により独立して、１〜３個のハロゲンで置換される｝
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグの製造方法であって、
式II_a：

［式中、Ｒ¹およびＲ²は各々独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₉)アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₉)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₉)アルキニル、(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₉)アルキル、−Ｏ−(Ｃ₂−Ｃ₉)アルケニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、−ＣＯＯＨであり、ここで上記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換され、ここでＲ⁴およびＲ⁵は独立してＨまたは場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；そしてＲ¹およびＲ²が独立して−Ｏ−アルキルまたはアルキルである場合、Ｒ¹およびＲ²は結合して、５〜６員の環を形成してもよく；
そしてＬは適当な脱離基である］
の化合物を、式III：

の化合物と、塩基の存在下で反応させることからなる、上記方法。
Ｌが塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子を含む脱離基である、請求項１６記載の方法。