JP2007519894A - 標的としてのカドヘリンの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願の特許請求の範囲は、2003年12月3日に提出された米国仮出願第60/526,956号の優先権を主張する。
1.T-カドヘリン
T-カドヘリンはカルシウム介在型細胞間相互作用及びシグナル伝達に関わる細胞表層タンパク質の巨大なファミリーを含んで成る。カドヘリンは、細胞型及び発現における発生特異性を示し且ついくつかのヒト腫瘍においては異常に制御されている(例えば、Conacci-Sorrellら2002を参照のこと)。
2.1.症状
肥満症は、過剰な脂肪の蓄積である。肥満症の症度は身長と体重を測定することによって決定される。往々にして、これらの測定は、体格指数(BMI):体重(kg)÷(身長(m))2に転換される。25〜29.9の値は、体重過多又は軽い肥満症であり、そして30以上は肥満症を示し、そして治療が必要になる。米国において、体重過多及び肥満症は、成人の50%超に影響を与え、急速に増加する有病率を反映する。
大抵の体重管理プログラムは行動修正に基づいている。食事療法をすることは、食事及び運動の習慣を恒常的に変化させることよりも通常重要度が低いと考えられている。次第に、ドクターは、体重を下げるためにオルリスタット又はシブトラミンなどの薬物を処方する。かかる薬物は、体重を6月以内に約10重量%下げ且つ薬物が続く限り維持する。しかし、それが中断された場合、体重が急速に増え、そして肥満症のための現在の長期効果は失念される。多くの進展が人々の体重を下げる手助けにおいてなされてきたが、彼らは通常、体重を3年以内で取り戻してしまう。肥満症の多くの深刻な合併症により、治療することが重要なものになり、そして手術による治療が重度肥満症の場合にますます一般的になっている。
3.1.症状
糖尿病は、体がインスリンを十分に放出又は使用することができないので血中グルコースのレベルが異常に高い疾患である。糖尿病は、体が、血糖レベルを正常に保つ十分なインスリンを生産できない場合又は細胞がインスリンに適切に反応しない場合にもたらされる。
糖尿病治療の目標は、血液糖レベルを可能な限り正常な範囲内に維持することである。完全に正常なレベルを維持することは難しいが、一時的又は長期合併症が発生するだろうことを少なくし、正常な範囲に一層近くそれらを維持することができる。血液糖レベルをしっかりとコントロールすることに伴う主たる問題は、低血液糖レベル(低血糖症)をもたらす、オーバーシュートの機会が増えることである。
脂肪組織は、脂肪を貯めるその能力が長期に渡り知られている一方で、ホルモン及びパラクリン介在物質の例えば、レジスチン、アジプシン、レプチン、及びTNF-αのための源として重要な役割を果たす。総称して、これらの分子は、それらのホルモンとして且つ合成の部位における役割を強調してアジポカインとよばれる。アジポネクチン又はApM-1とも呼ばれるAcrp30はアジポカインであり且つ脂肪組織によってのみ生産されているものである。
いくつかの研究によりAcrp30は、肥満症及びII型の糖尿病に関連することが証明されている。遺伝子データは、日本人集団患者におけるAcrp30遺伝子内に位置する非コーディング単一ヌクレオチド多形(SNP)とII型の糖尿病との関連を示している(Haraら、2002)。球状頭部に影響を与えるミスセンス突然変異は更にAcrp30の血清レベルと相関関係が有ることが示されている(Kondoら、2002)。
Acrp30は、高濃度(5〜10μg/ml)で血しょう中に存在し且つ様々な見かけ上の分子量の多数のプールとして存在する(Schererら1995)。
本発明は、新規Acrp30レセプターの発見に関連する。詳細には、本発明の概要において、T-カドヘリンは、Acrp30の六量体及び高分子量(HMW)種のレセプターであることが示されている。
配列番号:1は、ヒトT-カドヘリン完全長前駆体に対応する。
配列番号:2は、ヒトAcrp30完全長前駆体に対応する。
配列番号:3は、マウスAcrp30カドヘリン完全長前駆体に対応する。
配列番号:4は、マウスT-カドヘリン完全長前駆体に対応する。
配列番号:5〜18は、プライマー配列に対応する。
本発明は、新規Acrp30レセプターの発見に関連する。詳細には、本発明の範囲において、T-カドヘリンがAcrp30の六量体及び高分子量(HMW)種のためのレセプターであることが示されている。T-カドヘリン過剰発現がAcrp30-誘導NF-κB介在転写を抑制することを示すデータが更に提供されている。従って、本発明は、代謝性疾患の例えば、肥満症、II型の糖尿病、インスリン耐性、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、X症候群、拒食症及び悪液質の治療において有用である化合物を同定する手段を提供する。詳細に、本発明は、T-カドヘリンポリペプチドの、モジュレーターをスクリーニングするための標的としての使用に関連する。代謝性疾患を治療するための前記モジュレーターの使用は本発明の更なる観点である。
a)配列番号:1を含んで成るポリペプチド;
b)配列番号:1のアミノ酸23〜713を含んで成るポリペプチド;
c)配列番号:1のアミノ酸23〜693を含んで成るポリペプチド;
d)配列番号:1のアミノ酸140〜713を含んで成るポリペプチド;
e)配列番号:1のアミノ酸140〜693を含んで成るポリペプチド;
f)(a)〜(e)のいずれかのムテインであって、ここでアミノ酸配列は、(a)〜(e)における配列の少なくとも1つと少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%以上の同一性を有する変異体;
g)高ストリンジェント条件下で(a)〜(e)のいずれかをコードするDNA配列の鋳型にハイブリダイズする核酸によってコードされる(a)〜(e)のいずれかのムテイン;並びに
h)(a)〜(e)のいずれかのムテインであって、アミノ酸配列における任意の変化は、(a)〜(e)のアミノ酸配列の保存的アミノ酸置換であるムテイン、
から成る群から選択される。
a)配列番号:1のアミノ酸23〜692からなるポリペプチド;
b)配列番号:1のアミノ酸23〜692からなるポリペプチド;
c)(a)又は(b)の少なくとも50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600又は650アミノ酸の断片からなるポリペプチド;
d)(a)〜(c)のいずれかのムテインであって、(a)〜(c)の配列の少なくとも1つに対してアミノ酸配列が80%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%の同一性を有するムテイン;
e)高ストリンジェント条件下で(a)〜(c)のいずれかをコードするDNA配列の鋳型にハイブリダイズする核酸によってコードされる(a)〜(c)のいずれかのムテイン;及び
f)(a)〜(c)のいずれかのムテインであって、アミノ酸配列における任意の変化が(a)〜(c)のアミノ酸配列の保存的アミノ酸置換であるムテイン、
から成る群から選択されている。
a)T-カドヘリンポリペプチドと候補化合物を接触させ;そして
b)前記T-カドヘリンポリペプチドの活性を候補化合物の存在下で試験する;
段階を含んで成り、
ここで前記化合物の存在下での前記T-カドヘリンポリペプチドの活性における違い又は変化は、当該化合物が当該T-カドヘリンポリペプチドのモジュレーターであることを示す方法である。好適に、かかる方法は更に、前記化合物の存在下での前記T-カドヘリンポリペプチドの活性と前記化合物の不在下での前記T-カドヘリンポリペプチドの活性を比較する段階を含んで成る。そしてまた好適に、かかる方法は前記候補化合物の不在下での前記T-カドヘリンポリペプチドの活性を試験する段階をも含んで成る。
a)T-カドヘリンポリペプチドを発現する細胞と候補化合物を接触させ;そして
b)前記T-カドヘリンポリペプチドの活性を候補化合物の存在下で試験する;
段階を含んで成り、
ここで前記化合物の存在下での前記T-カドヘリンポリペプチドの活性における違い又は変化は、当該化合物が当該T-カドヘリンポリペプチドのモジュレーターであることを示す方法である。好適に、かかる方法は更に、前記化合物の存在下での前記T-カドヘリンポリペプチドの活性と前記化合物の不在下での前記T-カドヘリンポリペプチドの活性を比較する段階を含んで成る細胞ベースのアッセイであって良い。そしてまた好適に、かかる方法は前記候補化合物の不在下での前記T-カドヘリンポリペプチドの活性を試験する段階をも含んで成る。
a)T-カドヘリンポリペプチドを発現する細胞と候補化合物及びAcrp30を接触させ;そして
b)前記T-カドヘリンポリペプチドのAcrp30への結合を候補化合物の存在下で試験する;
段階を含んで成り、
ここで前記化合物の存在下での前記T-カドヘリンポリペプチドのAcrp30への結合における違い又は変化は、当該化合物が当該T-カドヘリンポリペプチドのモジュレーターであることを示す方法である。好適に、かかる方法は更に、前記化合物の存在下での前記T-カドヘリンポリペプチドのAcrp30への結合と前記化合物の不在下での前記T-カドヘリンポリペプチドのAcrp30への結合を比較する段階を含んで成る。そしてまた好適に、かかる方法は:
a)T-カドヘリンポリペプチドを発現する細胞とAcrp30を接触させ;そして
b)前記T-カドヘリンポリペプチドのAcrp30への結合を候補化合物の存在下で試験する、
段階を含んで成る。
a)T-カドヘリンポリペプチドを発現する細胞とモジュレーターを接触させ;そして
b)前記モジュレーターの存在下でNF-κB介在転写を試験する;
段階を含んで成り、
ここで前記モジュレーターがNF-κB介在転写にAcrp30と同じ方向の効果を有することの特定は、当該化合物がT-カドヘリンポリペプチドのアゴニストであることを示唆し、そしてここで当該モジュレーターがNF-κB介在転写にAcrp30と逆の効果を有することの特定は、当該化合物がT-カドヘリンポリペプチドのアンタゴニストであることを示唆する。好適に、かかる方法は更に:
c)T-カドヘリンポリペプチドを発現する細胞とAcrp30ポリペプチドを接触させ;そして
d)Acrp30の存在下及び前記モジュレーターの不在下でNF-κB介在転写を試験する、
段階を含んで成る。
a)T-カドヘリンポリペプチドを発現する細胞とモジュレーターを接触させ;そして
b)前記のモジュレーターの存在下でIL-6遺伝子発現及び/又は骨格筋からのIL-6放出を試験する;
段階を含んで成り、
ここで前記モジュレーターがIL-6遺伝子発現及び/又は骨格筋からのIL-6放出にAcrp30と同じ方向の効果を有することの特定は、当該化合物がT-カドヘリンポリペプチドのアゴニストであることを示唆し、そして当該モジュレーターがIL-6遺伝子発現及び/又は骨格筋からのIL-6放出にAcrp30と逆の効果を有することの特定は、当該化合物がT-カドヘリンポリペプチドのアンタゴニストであることを示唆する。好適に、かかる方法は更に:
c)T-カドヘリンポリペプチドを発現する細胞とAcrp30ポリペプチドを接触させ;そして
d)Acrp30の存在下及び前記モジュレーターの不在下でIL-6遺伝子発現及び/又は骨格筋からのIL-6放出を試験する、
段階を含んで成る。
a)T-カドヘリンポリペプチドからなるポリペプチドを提供し;
b)候補ポリペプチドを獲得し;
c)当該ポリペプチドと当該候補ポリペプチドを接触させ;そして
d)前記ポリペプチドと前記候補ポリペプチド間で形成される複合体を検出する、
段階を含んで成る。
マウスAcrp30 (配列番号:3)の全体コード配列をpCDNA3.1ベクター中に挿入した。pcDNA3.1ベクターをInvitrogen(Carlsbad, CA)から獲得した。pCDNA3.1ベクターは、クローン化された遺伝子の発現を制御するCMVプロモーターを含む。
上記上清から成るFlag-Acrp30ポリペプチドの未分化C2C12筋細胞、CHO細胞及びBa/F3細胞に対する結合を、蛍光-活性化細胞ソーター(FACS)結合アッセイにより行った。
3.1.C2C12cDNAライブラリー構築
C2C12細胞系統をcDNA発現ライブラリーの構築のために、それがFlag-Acrp30 ポリペプチドを結合し且つ従来示されている(Fruebisら, 2001)ようにAcrp30に反応して脂肪酸酸化の増加を示すよう選択した。
トシル反応基を含有する磁性ビーズ(M280 Dynalビーズ, Dynal)を抗-Flag抗体(M2, Sigma)とインキュベートし、当該ビーズへ抗体を結合させた。結合後、ビーズを1%BSAを含むPBS++の溶液中で1時間に渡りブロッキングし、5'Flag-Acrp30でトランスフェクションしたHEK細胞に由来する馴らし培地40mlを加え、そして一晩4℃でインキュベートした。コントロールビーズを空ベクターpCDNA3でトランスフェクションしたHEK細胞の上清とインキュベートした。ビーズを、上清に結合させた後、2度、0.1%BSAを含むPBS++中で洗浄して同じバッファー中、無菌条件下で保存した。
C2C12 cDNA発現ライブラリーをインフェクションしたBa/F3細胞を、磁性ビーズへの結合へ委ねる2日前に増大(expand)させた。細胞を調整し且つ実施例2(0.1mg/mlのマウスIgG(Sigma)をブロッキング段階で含んだこと以外は)に記載のようにしてブロッキングした。全ての残りの段階を、ビーズの内在化を避けるために4℃で行った。
ビーズに対する結合の1ラウンドの後、コントロールビーズ上の2.4%の細胞、及び5'Flag-Acrp30ビーズ上で精製した1.6%の細胞は、インフェクションしていない細胞に対してGFP-陽性であった。
ゲノムDNAを、第3の分離後に獲得した異なる細胞プールから調製しそしてレトロウィルスベクターpBI-GFPのcDNAクローニング部位に隣接するレトロウィルス特異的プライマーを使用することで、PCR増幅に委ねた。これら異なる細胞プールはナイーブBa/F3細胞又はcDNAライブラリーをインフェクションしたBa/F3細胞に対応し且つ(i) pcDNA3.1ベクター単独でトランスフェクションしたHEK細胞;(ii)5'Flag-Acrp30発現HEK細胞; 又は(ii)5'Flag-Acrp30発現HEK細胞、の上清と共にインキュベートした磁性ビーズに結合する。5'Flag-Acrp30含有HEK細胞と共にインキュベートした細胞において、コントロール細胞またはナイーブBa/F細胞においてはないが、2.5kbの単一の、特異的なバンドが確認された。
4.1.細胞中でのT-カドヘリンの過剰発現
完全長マウスT-カドヘリンを、発現した配列の標識(IMAGEクローンID 3987627)として獲得し且つpCDNA-Tcad構築体を生じさせるためにpCDNA3.1ベクター中へクローン化した。T-カドヘリンを過剰に発現する3種の細胞系統を生じさせた。
上記全ての細胞系統を、図2に示すように、FACS結合アッセイのために後に使った。パネル1〜3は、コントロールBa/F3細胞のFACS結合アッセイに対応する。パネル4〜9は、レトロウィルスインフェクションT-カドヘリン(pBI-GFB-Tcad)発現Ba/F3細胞のFACS結合アッセイに対応する。結合を:
-0nM(パネル1及び4)、6nM(パネル2及び5、7〜9)、又は60nM(パネル3及び6)の5'Flag-Acrp30六量体;
-60nMのAcrp30六量体(パネル7);
-10mMのEDTA(パネル8);及び
-10μg/mlC1q(パネル9)
について研究した。
ALISAアッセイを、Acrp30がT-カドヘリンを発現する細胞へ直接結合することを示すために行った。
T-カドヘリンを過剰に発現する細胞が、Acrp30刺激に対するNF-κB反応を変化したかどうか確かめるために、コントロールpCDNA3.1プラスミド又はpCDNA-T-カドヘリンプラスミド(pCDNA-Tcad)のいずれかを一過的にトランスフェクションした細胞中でのNF-κB介在転写をTsaoら(2002)において記載されたようにして試験した。
Claims (41)
- 代謝性疾患、婦人科疾患、慢性炎症性疾患及び肝臓又は腎臓疾患からなる群から選択される疾患の治療のための候補薬物のための候補モジュレーターをスクリーニングするための標的としてのT-カドヘリンポリペプチドの使用であって、ここで前記候補薬物がT-カドヘリンモジュレーターである使用。
- 前記候補モジュレーターが、天然リガンド、小分子、アプタマー、アンチセンスmRNA、小干渉RNA、T-カドヘリンの可溶性形態及び抗体から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記疾患が、肥満症、II型の糖尿病、インスリン耐性、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症及びX症候群から成る群から選択される、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記疾患が肥満症である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記疾患がII型の糖尿病である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記疾患がX症候群である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記モジュレーターがアゴニストである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 前記候補モジュレーターが、天然リガンド、小分子及びアプタマーからなる群から選択される、請求項7に記載の使用。
- 前記疾患が、拒食症及び悪液質からなる群から選択される代謝性疾患である、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記モジュレーターがアンタゴニストである、請求項1、2又は9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記T-カドヘリンポリペプチドの活性が、T-カドヘリンポリペプチドのAcrp30への結合を測定することによって評価される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 前記Acrp30がAcrp30の六量体種である、請求項11に記載の使用。
- 前記Acrp30がAcrp30の高分子量種である、請求項11に記載の使用。
- 代謝性疾患、婦人科疾患、慢性炎症性疾患及び肝臓又は腎臓疾患からなる群から選択される疾患の治療のための医薬の調製のためのT-カドヘリンポリペプチドのモジュレーターの使用。
- 前記疾患が、肥満症、II型の糖尿病、インスリン耐性、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、X症候群、拒食症及び悪液質からなる群から選択される疾患である、請求項14に記載の使用。
- 前記モジュレーターが、前記疾患の治療のための公知の薬物との組み合わせにおいて使用される、請求項15に記載の使用。
- 前記疾患が、肥満症、II型の糖尿病、インスリン耐性、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症及びX症候群からなる群から選択される、請求項15又は16に記載の使用。
- 前記モジュレーターがアゴニストである、請求項17に記載の使用。
- 前記疾患が、拒食症及び悪液質からなる群から選択される代謝性疾患である、請求項15又は16に記載の使用。
- 前記モジュレーターがアンタゴニストである、請求項19に記載の使用。
- 天然結合パートナーをスクリーニングするための標的としてのT-カドヘリンポリペプチドの使用であって、ここで当該天然結合パートナーが、代謝性疾患、婦人科疾患、慢性炎症性疾患及び肝臓又は腎臓疾患からなる群から選択される疾患の治療のための候補薬物である使用。
- 前記疾患が、肥満症、II型の糖尿病、インスリン耐性、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、X症候群、拒食症及び悪液質からなる群から選択される代謝性疾患である、請求項21に記載の使用。
- 前記T-カドヘリンポリペプチドが、ヒトT-カドヘリンである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の使用。
- 前記T-カドヘリンポリペプチドが:
a)配列番号:1を含んで成るポリペプチド;
b)配列番号:1のアミノ酸23〜713を含んで成るポリペプチド;
c)配列番号:1のアミノ酸23〜693を含んで成るポリペプチド;
d)配列番号:1のアミノ酸140〜713を含んで成るポリペプチド;
e)配列番号:1のアミノ酸140〜693を含んで成るポリペプチド;
f)(a)〜(e)のいずれかのムテインであって、ここで当該アミノ酸配列が(a)〜(e)の配列の少なくとも1つと80%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%以上の同一性を有するムテイン;
g)(a)〜(e)のいずれかのムテインであって、高ストリンジェント条件下で(a)〜(e)のいずれかをコードするDNAは配列の相補体とハイブリダイズする核酸によってコードされるムテイン;並びに
h)(a)〜(e)のいずれかのムテインであって、アミノ酸配列における任意の変化が、(a)〜(e)におけるアミノ酸の保存的アミノ酸置換であるムテイン、
からなる群から選択される、請求項23に記載の使用。 - 医薬としてのT-カドヘリンの可溶性形態の使用。
- 代謝性疾患、婦人科疾患、慢性炎症性疾患及び肝臓又は腎臓疾患からなる群から選択される疾患の治療のための医薬の調製のためのT-カドヘリンの可溶性形態の使用。
- 前記疾患が、肥満症、II型の糖尿病、インスリン耐性、高コレステロール血症、高脂血症、異常脂質血症、X症候群、拒食症及び悪液質からなる群から選択される代謝性疾患である、請求項26に記載の使用。
- 前記T-カドヘリンの可溶性形態が、ヒトT-カドヘリンの可溶性形態である、請求項25〜27のいずれか1項に記載の使用。
- 前記可溶性形態が:
a)配列番号:1のアミノ酸23〜692からなるポリペプチド;
b)配列番号:1のアミノ酸23〜692からなるポリペプチド;
c)(a)又は(b)の少なくとも50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600又は650アミノ酸の断片からなるポリペプチド;
d)(a)〜(c)のいずれかのムテインであって、ここで当該アミノ酸配列が(a)〜(c)の配列の少なくとも1つと80%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%以上の同一性を有し;
e)(a)〜(c)のいずれかのムテインであって、高ストリンジェント条件下で(a)〜(c)のいずれかをコードするDNA配列の相補体とハイブリダイズする核酸によってコードされるムテイン;並びに
f)(a)〜(c)のいずれかのムテインであって、アミノ酸配列における任意の変化が、(a)〜(c)のアミノ酸配列の保存的アミノ酸置換であるムテイン、
からなる群から選択される、請求項28に記載の使用。 - 肥満症の治療のためのT-カドヘリンポリペプチドのモジュレーターの効果を評価する方法であって、当該方法は、当該モジュレーターを肥満症の動物モデルへ投与することを含んで成り、ここで当該モジュレーターが当該動物モデルにおける肥満症の代表的な特徴を改善することを特定することは、当該モジュレーターが肥満症の治療のための薬物であることを示唆する方法。
- 前記動物モデルが、fa/faラット、ob/obマウス、db/dbマウス、レプチン欠損マウス及びレプチンレセプター欠損マウスからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記代表的な特徴が、ボディーマスインデックス(BMI)、体重及び%体脂肪からなる群から選択される、請求項30又は31に記載の方法。
- 体重の10%以上の減少は、前記モジュレーターが肥満症の治療のための薬物でることを示す、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
- II型の糖尿病の治療のためのT-カドヘリンポリペプチドのモジュレーターの効果を評価する方法であって、当該方法は、前記モジュレーターをII型の糖尿病の動物モデルへ投与することを含んで成り、ここで当該モジュレーターが、当該動物モデルにおけるII型の糖尿病の代表的な特徴を改善することを特定することは、前記モジュレーターがII型の糖尿病の治療のための薬物であることを示す方法。
- 前記動物モデルが、C57/BLKsJ糖尿病マウス、KKA(y)マウス、Nagoya-Shibata-Yasuda (NSY)マウス及びdb/dbマウスからなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記代表的な特徴が、空腹時血しょうグルコース(FPG)レベル、食後グルコースレベル、フルクトサミン及び糖化ヘモグロビン(HbA1c)レベル、総コレステロールレベル、HDLコレステロールレベル、LDLコレステロールレベル及びトリグリセリドレベルから成る群から選択される、請求項34又は35に記載の方法。
- 前記代表的な特徴がHbA1cレベルである、請求項34〜36のいずれか1項に記載の方法。
- HbA1cレベルがプラセボに対して0.5%以上減少することは、前記モジュレーターがII型の糖尿病の治療のための薬物であることを示唆する、請求項37に記載の方法。
- 前記モジュレーターがアゴニストである、請求項30〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記T-カドヘリンポリペプチドがヒトT-カドヘリンポリペプチドである、請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記T-カドヘリンポリペプチドが:
a)配列番号:1を含んで成るポリペプチド;
b)配列番号:1のアミノ酸23〜713を含んで成るポリペプチド;
c)配列番号:1のアミノ酸23〜693を含んで成るポリペプチド;
d)配列番号:1のアミノ酸140〜713を含んで成るポリペプチド;
e)配列番号:1のアミノ酸140〜693を含んで成るポリペプチド;
f)(a)〜(e)のいずれかのムテインであって、ここで当該アミノ酸配列が(a)〜(e)の配列の少なくとも1つと80%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%以上の同一性を有するムテイン;
g)(a)〜(e)のいずれかのムテインであって、高ストリンジェント条件下で(a)〜(e)のいずれかをコードするDNA配列の相補体とハイブリダイズする核酸によってコードされるムテイン;並びに
h)(a)〜(e)のいずれかのムテインであって、アミノ酸配列における任意の変化が、(a)〜(e)におけるアミノ酸配列の保存的アミノ酸置換であるムテイン、
からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
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