JP2002513804A - 非古典的カドヘリン媒介機能を調節するための化合物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 非古典的カドヘリン媒介細胞接着を阻害または増強するための調節薬剤が提供される。この調節薬剤は、以下のうちの１つ以上を含む：（ａ）非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に少なくとも５０％同一のペプチド配列；（ｂ）非古典的カドヘリンＣＡＲ配列の非ペプチド模倣物；（ｃ）非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に特異的に結合する物質（例えば、抗体もしくはその抗原結合フラグメント）；および／または（ｄ）非古典的カドヘリンＣＡＲ配列またはそのアナログを含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。種々の状況において非古典的カドヘリン媒介細胞接着を調節するためにこのような調節薬剤を用いるための方法もまた提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般に、非古典的（ｎｏｎｃｌａｓｓｉｃａｌ）カドヘリン媒介性
機能を調節する方法、そしてより詳細には、非古典的カドヘリンによって媒介さ
れる機能を阻害または増強するための非古典的カドヘリン細胞接着認識配列に由
来する調節薬剤の使用に関する。

【０００２】 （発明の背景） カドヘリンは、カルシウム依存性細胞接着分子（ＣＡＭ）の迅速に拡大された
スーパーファミリーである（概説として、Ｍｕｎｒｏら、Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓ
ｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉ
ｓ、Ｐ．Ｂｒｏｄｔ（編）、第１７〜３４頁、ＲＧ Ｌａｎｄｅｓ Ｃｏ．、Ａ
ｕｓｔｉｎ ＴＸ、１９９６を参照のこと）。すべてのカドヘリンは、一般に同
種親和性相互作用を通して細胞接着を促進する膜糖タンパク質であるようである
（１つの細胞の表面上のカドヘリンは、別の細胞の表面上の同じカドヘリンに結
合する）が、カドヘリンはまた、特定の状況下でそしてより低い親和性で、別の
カドヘリンと異型複合体を形成し得るようである。

【０００３】 多くの種々のタイプのカドヘリンが存在する。最も広範に研究されたカドヘリ
ン群は、古典的（またはＩ型）カドヘリンとして公知である。古典的カドヘリン
は、異なる細胞型上で発現される異なるカドヘリンとの上皮細胞接着、内皮細胞
接着、神経細胞接着、および癌細胞接着を調節することが示されている。すべて
の古典的カドヘリンは、類似の構造を有する。図１Ａに例示されるように、古典
的カドヘリンは、５つの細胞外ドメイン（ＥＣ１〜ＥＣ５）、原形質膜（ＰＭ）
を横断する単一の疎水性ドメイン（ＴＭ）、および２つの細胞質ドメイン（ＣＰ
１およびＣＰ２）からなる。カルシウム結合モチーフであるＤＸＮＤＮ（配列番
号１）、ＤＸＤ、およびＬＤＲＥ（配列番号２）は、細胞外ドメイン全体を通し
て散在する。そしてこのようなモチーフを含む各１１０アミノ酸領域は、カドヘ
リン反復とみなされる。第１の細胞外ドメイン（ＥＣ１）は、特異性を付与する
際に役割を果たすＣＡＲ配列のいずれかの側にある隣接配列に沿って、細胞接着
認識（ＣＡＲ）配列であるＨＡＶ（Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｖａｌ）を含む。ＨＡＶ配
列を含む合成ペプチド、およびこのようなペプチドに対する抗体は、古典的カド
ヘリン依存工程を阻害することが示されている（Ｍｕｎｒｏら、前出；Ｂｌａｓ
ｃｈｕｋら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１１：６７９−８２、１９９０；Ｂｌａ
ｓｃｈｕｋら、Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．１３９：２２７−２９、１９９０；
Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１５６：６１０−１８
、１９９３）。

【０００４】 細胞外ドメインのカドヘリン反復内にカルシウム結合モチーフを含むが、ＨＡ
Ｖ ＣＡＲ配列は含まないカドヘリンは、非古典的カドヘリンとみなされる（図
１Ｂ〜１ＡＡに例示される）。現在までに、９つの群の非古典的カドヘリンが同
定されている（ＩＩ〜Ｘ型）。これらのカドヘリンもまた、膜糖タンパク質であ
る。ＩＩ型（すなわち、異型）カドヘリンとしては、ＯＢ−カドヘリン（カドヘ
リン−１１；Ｇｅｔｓｉｏｓら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｙｎａｍｉｃ
ｓ ２１１：２３８−２４７、１９９８；Ｓｉｍｏｎｎｅａｕら、Ｃｅｌｌ Ａ
ｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ３：１１５−１３０、
１９９５；Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６９：１２０９２−１２０９８、１９９４を参照のこと）、カドヘリン−５
（ＶＥ−カドヘリン；Ｎａｖａｒｒｏら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １４
０：１４７５−１４８４、１９８８を参照のこと）、カドヘリン−６（Ｋ−カド
ヘリン；Ｓｈｉｍｏｙａｍａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅｒａｃｈ：５５：２２
０６−２２１１、１９９５；Ｓｈｉｍａｚｕｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ ５６：３２３４−３２３７、１９９６；Ｉｎｏｕｅら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍ
ｅｎｔａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ２１１：３３８−３５１、１９９８；Ｇｅｔｓ
ｉｏｓら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ２１１：２３８−
２４７、１９９８を参照のこと）、カドヘリン−７（Ｎａｋａｇａｗａら、Ｄｅ
ｅｌｏｐｍｅｎｔ １２１：１３２１−１３３２、１９９５を参照のこと）、カ
ドヘリン−８（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ２：２６１
−２７０、１９９１を参照のこと）、カドヘリン−１２（Ｂｒ−カドヘリン；Ｔ
ａｎｉｈａｒａら、Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃ
ａｔｉｏｎ ２：１５−２６、１９９４を参照のこと）、カドヘリン−１４（Ｓ
ｈｉｂａｔａら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７２：５
２３６−５２４０、１９９７を参照のこと）、カドヘリン−１５（Ｍ−カドヘリ
ン；Ｓｈｉｍｏｙａｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２７３：１００１１−１００１８、１９９８を参照のこと）、およびＰＢ−カド
ヘリン（Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７１：１１５４８−１１５５６、１９９６を参照のこと）が挙げられる。異
型カドヘリンの一般的な概説として、ＲｅｄｉｅｓおよびＴａｋｅｉｃｈｉ、Ｄ
ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １８０：４１３−４２３、１９９
６、およびＳｕｚｕｋｉら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ２：２６１−２
７０、１９９１を参照のこと。

【０００５】 ＩＩＩ〜Ｘ型としては、ＬＩ−カドヘリン（ＩＩＩ型；Ｂｅｒｎｄｏｒｆｆら
、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １２５：１３５３−１３６９、１９９４を参
照のこと）、Ｔ−カドヘリン（ＩＶ型；Ｒａｎｓｃｈｔ、米国特許第５，５８５
，３５１号；Ｔｋａｃｈｕｋら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４２１：２０８−２１２
、１９９８；Ｒａｎｓｃｈｔら、Ｎｅｕｒｏｎ ７：３９１−４０２、１９９１
；Ｓａｃｒｉｓｔａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
３４：６６４−６８０、１９９３；ＶｅｓｔａｌおよびＲａｎｓｃｈｔ、Ｊ．Ｃ
ｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１９：４５１−４６１、１９９２；Ｆｒｅｄｅｔｔ
ｅおよびＲａｎｓｃｈｔ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １４、７３３１−７
３４６、１９９４：ＲａｎｓｃｈｔおよびＢｒｏｎｎｅｒ−Ｆｒａｓｅｒ、Ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １１１：１５−２２、１９９１を参照のこと）、プロトカ
ドヘリン（Ｖ型；例えば、プロトカドヘリン４２、４３、および６８；Ｓａｎｏ
ら、ＥＭＢＯ Ｊ．１２：２２４９−２２５６、１９９３；ＧｅｎＢａｎｋ登録
番号ＡＦ０２９３４３を参照のこと）、デスモコリン（ＶＩ型；例えば、デスモ
コリン１、２、３、および４；Ｋｉｎｇら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １８：１８５−
１９４、１９９３；Ｐａｒｋｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１０４
３８−１０４４５、１９９１；Ｋｉｎｇら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏ
ｌ．１０５：３１４−３２１、１９９５；Ｋａｗａｍｕｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２６９：２６２９５−２６３０２、１９９４を参照のこと）、デスモ
グレイン（ＶＩＩ型；例えば、デスモグレイン１および２；Ｗｈｅｅｌｅｒら、
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：４７９６−４８００；
Ｋｏｃｈら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５５：２００−２０８、１９９
１を参照のこと）、およびカドヘリン関連ニューロンレセプター（Ｘ型；Ｋｏｈ
ｍｕｒａら、Ｎｅｕｒｏｎ ２０：１１３７−１１５１、１９９８を参照のこと
）が挙げられる。

【０００６】 非古典的カドヘリンの大半の研究は、異型カドヘリン、すなわちＩＩ型カドヘ
リンに集中されてきた。これらのカドヘリンの構造は、Ｉ型カドヘリンの構造と
類似であるが、異型カドヘリンの構造は、ＣＡＲ配列であるＨＡＶを含まない（
図１Ｂ）。さらに、異型カドヘリンによって媒介される機能は、多様であり得る
。ＯＢ−カドヘリン（カドヘリン−１１としてもまた公知）は、異型カドヘリン
である（Ｇｅｔｓｉｏｓら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ
２１１：２３８−２４７、１９９８；Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．２６９：１２０９２−９８、１９９４；Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｇ
ｕｌａｔｉｏｎ ２：２６１−７０、１９９１；Ｍｕｎｒｏら、前出）。このカ
ドヘリンは、同種親和性相互作用を通して細胞接着を促進し得る。近年の研究に
よって、ＯＢ−カドヘリンは、十分に分化した貧弱な侵襲性の癌細胞によって発
現されないが、侵襲性癌細胞によって発現されることが示されている（ら、Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６：３２３４−３７、１９９６；Ｓｈｉｂａｔａら、Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ９９：１４７−５３、１９９６）。ＯＢ−カドヘリ
ンレベルはまた、間質細胞および骨芽細胞においても高い（Ｓｈｉｂａｔａら、
Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ９９：１４７−５３、１９９６；Ｓｉｍｏｎｎ
ｅａｕら、Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３：１１５−３０、１９９５
；ＭａｔｓｕｙｏｓｈｉおよびＩｍａｍｕｒａ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３：３５５−５８、１９９７；Ｏｋａｚａｋｉら
、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１２０９２−９８、１９９４）。ひとまと
めにして、これらの観察は、ＯＢ−カドヘリンが悪性腫瘍細胞と他の細胞型（例
えば、間質細胞および骨芽細胞）との間の相互作用を媒介し得、このようにして
腫瘍細胞の侵襲および転移を促進するという仮説を導いた。

【０００７】 ＯＢ−カドヘリンは、特定の特異的細胞型において発現される。いくつかの侵
襲性癌細胞において、ＯＢ−カドヘリンは、細胞−細胞の接触部位のみならず、
他の細胞と接触しないラメリポディウム様（ｌａｍｅｌｌｏｐｏｄｉａ−ｌｉｋ
ｅ）突起においても見出される。これらの観察は、ＯＢ−カドヘリンがまた、細
胞−基質相互作用を調節する際にも役割を果たし得ることを示唆する。脂肪細胞
において、ＯＢ−カドヘリンは、唯一既知の発現されるカドヘリンである。従っ
て、ＯＢ−カドヘリンは、脂肪細胞間の接着を媒介するようであり、そして脂質
生成の重要な調節因子であるようである。ＯＢ−カドヘリンを発現する別の細胞
型は、周皮細胞（内皮周囲細胞（ｐｅｒｉ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ
）としてもまた公知）である。周皮細胞は、平滑筋細胞と類似の収縮性細胞であ
る。これらは、血管の内皮細胞を取り囲む。周皮細胞は、血管構造の統合性の維
持に関与する（Ｈａｎａｈａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７：４８−５０、１９９
７；Ｌｉｎｄａｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７：２４２−２４５、１９９７）
。周皮細胞の損失は、血管の退行を引き起こす。

【０００８】 他の異型カドヘリンは、異なる機能を有するようである。例えば、カドヘリン
−５（ＶＥ−カドヘリンともいわれる）は、内皮細胞接着に関与するようであり
、そしてカドヘリン−６(Ｋ−カドヘリンともいわれる）は、胚性腎臓細胞の接
着に関与し得、そして腎臓癌において上方調節される。カドヘリン−１５はまた
、筋肉細胞の最終分化において役割を果たすようである。

【０００９】 これらの近年の進歩にもかかわらず、非古典的カドヘリンの機能は、生物学的
レベルおよび分子レベルにおいて依然として乏しい理解のままである。従って、
非古典的カドヘリン依存性機能（例えば、細胞接着）の調節に関与する配列を同
定すること、および癌細胞の接着、侵襲、および転移のような過程を阻害するた
めにそのような配列を使用する方法の開発、についての必要性が、当該分野にお
いて存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、そしてさらに他の関連する
利点を提供する。

【００１０】 （発明の要旨） 簡潔に記載すると、本発明は、非古典的カドヘリン媒介性機能（例えば、癌細
胞の接着、侵襲、および転移）を調節するための、組成物および方法を提供する
。特定の局面において、非古典的カドヘリンによって媒介される１つ以上の機能
を調節（すなわち、阻害または増強）し得る調節薬剤が提供される。そのような
調節薬剤は、一般に：（ａ）非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に対して少なくとも
５０％同一であるペプチド配列を含み；（ｂ）非古典的カドヘリンによって媒介
される機能を調節し、その結果、この調節薬剤は以下：（ｉ）非古典的カドヘリ
ンによって調節される機能を検出可能な程に阻害するか；または（ｉｉ）非古典
的カドヘリンを発現する細胞の接着を検出可能な程に増強し；そして（ｃ）非古
典的カドヘリン中に存在するわずか８５個、そして好ましくはわずか５０個の連
続的なアミノ酸残基を含む。特定の調節薬剤は、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列
を含み、そして３〜１６アミノ酸残基長である。

【００１１】 上記に提供されるような特定の調節薬剤について、非古典的カドヘリンＣＡＲ
配列は、以下の式を有し： Ａａａ−Ｐｈｅ−Ｂａａ−Ｉｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌ−Ａｓｐ／Ａｓｎ／Ｇｌｕ
−Ｃａａ−Ｄａａ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ／Ａｓｎ−Ｇｌｙ （配列番号３） ここで、Ａａａ、Ｂａａ、ＣａａおよびＤａａは、独立に選択されるアミノ酸残
基であり；Ｉｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌは、イソロイシン、ロイシン、およびバリン
からなる群から選択されるアミノ酸であり、Ａｓｐ／Ａｓｎ／Ｇｌｕは、アスパ
ラギン酸、アスパラギン、およびグルタミン酸からなる群から選択されるアミノ
酸であり；そしてＳｅｒ／Ｔｈｒ／Ａｓｎは、セリン、トレオニン、またはアス
パラギンからなる群から選択されるアミノ酸である。上記の他の調節薬剤につい
て、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列は、非古典的カドヘリンの少なくとも３つの
連続的アミノ酸残基、そして好ましくは少なくとも５つの連続的アミノ酸残基か
らなり、ここでこの連続的アミノ酸は、上記に引用した式を有する非古典的カド
ヘリンの領域内に存在する。他の調節薬剤は、非古典的カドヘリンの少なくとも
９個の連続的アミノ酸残基を含み得、ここでこの９個の連続的アミノ酸残基は、
上記に引用された式を有する領域を含む。

【００１２】 特定の特異的実施態様において、上記の調節薬剤は、３〜５０アミノ酸残基、
好ましくは４〜１６アミノ酸残基のサイズにわたるペプチドである。

【００１３】 他の実施態様において、調節薬剤は、環状ペプチド内に存在する非古典的カド
ヘリンＣＡＲ配列を含む。そのような環状ペプチドは、以下の式を有し得る：

【００１４】

【化１１１】

【００１５】 ここで、Ｗは以下からなる群から選択されるトリペプチドである：

【００１６】

【化１１２】

【００１７】

【化１１３】

【００１８】 ここで、Ｘ₁およびＸ₂は任意であり、そして存在する場合には、それらはアミノ
酸残基およびそれらの組合わせ（ここでは、残基は、ペプチド結合によって連結
される）からなる群から独立に選択され、そしてここでＸ₁およびＸ₂は、Ｘ₁お
よびＸ₂内に含まれる残基の合計が１〜１２に範囲するように、独立して０〜１
０残基のサイズにわたり；ここで、Ｙ₁およびＹ₂は、アミノ酸残基からなる群か
ら独立に選択され、そしてここで残基Ｙ₁とＹ₂との間に共有結合が形成され；そ
してここで、Ｚ₁およびＺ₂は任意であり、そして存在する場合には、それらはア
ミノ酸残基およびそれらの組合わせ（ここでは、残基は、ペプチド結合によって
連結される）からなる群から独立に選択される。

【００１９】 本発明の他の局面において、上記のような調節薬剤をコードするポリヌクレオ
チドは、そのようなポリヌクレオチドを含む発現ベクター、およびそのような発
現ベクターを用いて形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞と共に提供
される。

【００２０】 本発明はさらに、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に特異的に結合する抗体、ま
たはその抗原結合フラグメントを含み、そして非古典的カドヘリン媒介性機能を
調節する調節薬剤を提供する。ここで、この非古典的カドヘリンＣＡＲ配列は、
以下の式を有する： Ａａａ−Ｐｈｅ−Ｂａａ−Ｉｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌ−Ａｓｐ／Ａｓｎ／Ｇｌｕ
−Ｃａａ−Ｄａａ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ／Ａｓｎ−Ｇｌｙ （配列番号３） ここで、Ａａａ、Ｂａａ、ＣａａおよびＤａａは、独立して選択されるアミノ酸
残基であり；Ｉｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌは、イソロイシン、ロイシン、およびバリ
ンからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ａｓｐ／Ａｓｎ／Ｇｌｕは、アス
パラギン酸、アスパラギン、およびグルタミン酸からなる群から選択されるアミ
ノ酸であり；ならびに、Ｓｅｒ／Ｔｈｒ／Ａｓｎは、セリン、トレオニン、およ
びアスパラギン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；そしてここで、こ
の調節薬剤は、非古典的カドヘリンによって媒介される機能を阻害または増強す
る。特定の実施態様において、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列は、以下に引用さ
れる配列のいずれかであり得る。

【００２１】 さらなる局面において、本発明は、上記に提供される非古典的カドヘリンＣＡ
Ｒ配列のいずれか１つの非ペプチド模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ）含む調節薬剤を提
供する。

【００２２】 特定の特異的な実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下
を含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のＯＢ−カドヘリン
ＣＡＲ配列；

【００２３】

【化１１４】

【００２４】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、ＯＢ−カドヘリン媒介性
機能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置
換、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬
剤は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る：

【００２５】

【化１１５】

【００２６】 ＯＢ−カドヘリンＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必要
はない。

【００２７】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のカドヘリン−５ Ｃ
ＡＲ配列；

【００２８】

【化１１６】

【００２９】

【化１１７】

【００３０】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、カドヘリン−５媒介性機
能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置換
、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬剤
は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る： Ｎ−Ａｃ−ＶＦＲＶＤＡＥＴＧ−ＮＨ₂（配列番号１２７）。 カドヘリン−５ ＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必要
はない。

【００３１】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のカドヘリン−６ Ｃ
ＡＲ配列；

【００３２】

【化１１８】

【００３３】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、カドヘリン−６媒介性機
能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置換
、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬剤
は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る：

【００３４】

【化１１９】

【００３５】 カドヘリン−６ ＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必要
はない。

【００３６】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のカドヘリン−７ Ｃ
ＡＲ配列；

【００３７】

【化１２０】

【００３８】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、カドヘリン−７媒介性機
能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置換
、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬剤
は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る：

【００３９】

【化１２１】

【００４０】 カドヘリン−７ ＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必要
はない。

【００４１】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のカドヘリン−８ Ｃ
ＡＲ配列；

【００４２】

【化１２２】

【００４３】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、カドヘリン−８媒介性機
能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置換
、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬剤
は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る： Ｎ−Ａｃ−ＭＦＶＬＥＥＦＳＧ−ＮＨ₂（配列番号２５２）またはＮ−Ａｃ−
ＩＦＱＩＮＤＶＴＧ−ＮＨ₂（配列番号２３８）。 カドヘリン−８ ＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必要
はない。

【００４４】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のカドヘリン−１２
ＣＡＲ配列；

【００４５】

【化１２３】

【００４６】

【化１２４】

【００４７】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、カドヘリン−１２媒介性
機能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置
換、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬
剤は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る： Ｎ−Ａｃ−ＶＦＴＩＤＥＴＴＧ−ＮＨ₂（配列番号２６６）またはＮ−Ａｃ−
ＹＦＳＩＤＰＫＴＧ−ＮＨ₂（配列番号２８０）。 カドヘリン−１２ ＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必
要はない。

【００４８】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のカドヘリン−１４
ＣＡＲ配列；

【００４９】

【化１２５】

【００５０】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、カドヘリン−１４媒介性
機能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置
換、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬
剤は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る： Ｎ−Ａｃ−ＩＦＩＩＤＤＴＴＧ−ＮＨ₂（配列番号２９４）、Ｎ−Ａｃ−ＹＦ
ＳＶＤＰＫＴＧ−ＮＨ₂（配列番号３０８）、またはＮ−Ａｃ−ＦＦＮＩＤＡＮ
ＴＧ−ＮＨ₂（配列番号３１９）。 カドヘリン−１４ ＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必
要はない。

【００５１】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のカドヘリン−１５
ＣＡＲ配列；

【００５２】

【化１２６】

【００５３】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、カドヘリン−１５媒介性
機能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置
換、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬
剤は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る： Ｎ−Ａｃ−ＶＦＳＩＤＫＦＴＧ−ＮＨ₂（配列番号３３３）、またはＮ−Ａｃ
−ＬＦＳＩＤＥＬＴＧ−ＮＨ₂（配列番号３４７）。 カドヘリン−１５ ＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必
要はない。

【００５４】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のＴ−カドヘリンＣＡ
Ｒ配列；

【００５５】

【化１２７】

【００５６】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、Ｔ−カドヘリン媒介性機
能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置換
、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬剤
は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る： Ｎ−Ａｃ−ＩＦＲＩＮＥＮＴＧ−ＮＨ₂（配列番号３６１）。 Ｔ−カドヘリンＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必要は
ない。

【００５７】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のＰＢ−カドヘリンＣ
ＡＲ配列；

【００５８】

【化１２８】

【００５９】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、ＰＢ−カドヘリン媒介性
機能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置
換、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬
剤は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る：

【００６０】

【化１２９】

【００６１】

【化１３０】

【００６２】 ＰＢ−カドヘリンＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必要
はない。

【００６３】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のＬＩ−カドヘリンＣ
ＡＲ配列；

【００６４】

【化１３１】

【００６５】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、ＬＩ−カドヘリン媒介性
機能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置
換、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬
剤は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る： Ｎ−Ａｃ−ＹＦＱＩＮＮＫＴＧ−ＮＨ₂（配列番号４３１）。 ＬＩ−カドヘリンＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必要
はない。

【００６６】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のプロトカドヘリンＣ
ＡＲ配列；

【００６７】

【化１３２】

【００６８】

【化１３３】

【００６９】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、プロトカドヘリン媒介性
機能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置
換、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬
剤は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る：

【００７０】

【化１３４】

【００７１】 プロトカドヘリンＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必要
はない。

【００７２】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のデスモグレイン（ｄ
ｅｓｍｏｇｌｅｉｎ）ＣＡＲ配列；

【００７３】

【化１３５】

【００７４】

【化１３６】

【００７５】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、デスモグレイン媒介性機
能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置換
、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬剤
は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る：

【００７６】

【化１３７】

【００７７】 デスモグレインＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必要は
ない。

【００７８】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のデスモコリン（ｄｅ
ｓｍｏｃｏｌｌｉｎ）ＣＡＲ配列；

【００７９】

【化１３８】

【００８０】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、デスモコリン媒介性機能
を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されないような１つ以上の置換、
欠失、付加および／または挿入において異なる、アナログ。例えば、この薬剤は
、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る： Ｎ−Ａｃ−ＬＦＹＩＥＫＤＴＧ−ＮＨ₂（配列番号５４５）、Ｎ−Ａｃ−ＬＦＹ
ＶＥＲＤＴＧ−ＮＨ₂（配列番号５５９）、またはＮ−Ａｃ−ＬＦＹＩＥＲＤＴ
Ｇ−ＮＨ₂（配列番号５７１）。 デスモコリンＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必要はな
い。

【００８１】 特定の特異的実施態様において、本明細書中に提供される調節薬剤は、以下を
含み得る：（ａ）以下からなる群から選択される１つ以上のカドヘリン関連ニュ
ーロンレセプター（ｃｎｒ）ＣＡＲ配列；

【００８２】

【化１３９】

【００８３】

【化１４０】

【００８４】 ；または（ｂ）前述の配列の任意のアナログであって、カドヘリン関連ニューロ
ンレセプター媒介性機能を調節するそのアナログの能力が実質的に減少されない
ような１つ以上の置換、欠失、付加および／または挿入において異なる、アナロ
グ。例えば、この薬剤は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドを含み得る；

【００８５】

【化１４１】

【００８６】 ｃｎｒ ＣＡＲ配列は環状ペプチド中に存在し得るが、そうである必要はない。

【００８７】 特定の実施態様において、任意の上記の調節薬剤は、１つ以上の薬物、検出可
能マーカー、標的化剤、または支持体物質に連結され得る。あるいは、またはさ
らに、上記のような調節薬剤は、以下：（ａ）特定の非古典的カドヘリンカドヘ
リン以外の接着分子によって特異的に認識されるＣＡＲ配列；および／または（
ｂ）非古典的カドヘリン以外の接着分子によって特異的に認識されるＣＡＲ配列
に特異的に結合する、抗体、またはその抗原結合フラグメント、のうちの１つ以
上をさらに含み得る。接着分子としては、細胞接着タンパク質（例えば、カドヘ
リン遺伝子スーパーファミリーの他のメンバー（例えば、Ｎ−カドヘリンおよび
Ｅ−カドヘリン））；オクルディン；クラウディン（ｃｌａｕｄｉｎ）；インテ
グリン；細胞外マトリックスタンパク質（例えば、ラミニン、フィブロネクチン
、コラーゲン、ビトロネクチン、エンタクチン、およびテネイシン）；ならびに
、免疫グロブリンスーパー遺伝子ファミリーのメンバー（例えば、Ｎ−ＣＡＭ、
ＰＥ−ＣＡＭ、ＣＥＭ、Ｌ１、または接着装置関連分子（ＪＡＭ））が挙げられ
る。さらに、またはあるいは、調節薬剤は、異なる非古典的カドヘリン由来のＣ
ＡＲ配列を含み得、その結果、複数の非古典的カドヘリンＣＡＲ配列が調節薬剤
中で共に連結される。

【００８８】 他の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと組合わせて上記
の調節薬剤を含む薬学的組成物を提供する。そのような組成物において、調節薬
剤は、徐放処方物中に存在し得るが、そうである必要はない。特定の実施態様に
おいて、そのような組成物は、以下：（ａ）非古典的カドヘリン以外の接着分子
によって特異的に認識されるＣＡＲ配列；および／または（ｂ）非古典的カドヘ
リン以外の接着分子によって特異的に認識されるＣＡＲ配列に特異的に結合する
抗体、またはその抗原結合フラグメント、のうちの１つ以上を含む細胞接着の薬
物および／または調節因子をさらに含み得る。

【００８９】 他の局面において、本発明はさらに、１つ以上の非古典的カドヘリン媒介性機
能を調節する方法を提供する。このような方法は、一般に、非古典的カドヘリン
発現細胞を上記のような調節薬剤と接触させる工程を包含する。適切な細胞とし
ては、上皮細胞、内皮細胞、神経細胞、腫瘍細胞、およびリンパ球が挙げられる
が、これらに限定されない。そのような方法において、調節薬剤は、上記に引用
されるような薬学的組成物中に存在し得るが、そうである必要はない。

【００９０】 特定の局面においては、哺乳動物中の非古典的カドヘリン発現細胞の接着を阻
害するための方法が提供され、この方法は、非古典的カドヘリンによって媒介さ
れる細胞接着を阻害する上記のような調節薬剤を、哺乳動物に投与する工程を包
含する。そのような調節薬剤は、本明細書中に提供されるアッセイのような細胞
接着アッセイにおいて、可溶性形態における非古典的カドヘリンの活性に対して
実質的に減少されていない活性で、細胞接着を阻害するべきである。

【００９１】 さらなる局面において、本発明は、哺乳動物の皮膚を通した薬物の送達を増強
する方法を提供する。この方法は、哺乳動物の上皮細胞を、薬物および上記のよ
うな調節薬剤と接触させる工程を包含し、ここでこの接触工程は、上皮細胞を通
した薬物の通過を可能にするのに十分な条件下および時間で実施され、そしてこ
こで、この調節薬剤は、非古典的カドヘリン媒介性細胞接着を阻害する。このよ
うな調節薬剤は、哺乳動物の血流を通過し得る。特定の実施態様において、調節
薬剤は、薬物と連結される。接触工程は、調節薬剤および薬物を含む皮膚パッチ
を介して実施され得るが、そうである必要はない。そしてそのような皮膚パッチ
が、本明細書中でさらに提供される。このような方法における使用のために好ま
しい調節薬剤は、本明細書中に記載したような、ＯＢ−カドヘリン、カドヘリン
−５、デスモグレイン、および／またはデスモコリンによって媒介される細胞接
着を阻害する調節薬剤である。

【００９２】 哺乳動物における血液サンプリングを容易にする方法が、さらに提供される。
この方法は、哺乳動物の上皮細胞を上記のような調節薬剤と接触させる工程を包
含し、ここでこの調節薬剤は、非古典的カドヘリン媒介性細胞接着を阻害し、そ
してここで、この接触工程は、上皮細胞を通した１つ以上の血液成分の通過を可
能にするのに十分な条件下および時間で実施される。このような方法における使
用のために好ましい調節薬剤は、本明細書中に記載したような、ＯＢ−カドヘリ
ン、カドヘリン−５、デスモグレイン、および／またはデスモコリンによって媒
介される細胞接着を阻害する調節薬剤である。この接触工程は、調節薬剤、およ
び（必要に応じて）目的の血液成分を検出するための試薬を含む皮膚パッチを介
して実施され得る。そしてこのようなキットは、特に本明細書中で提供される。
特定の実施態様において、上皮細胞は皮膚細胞であるか、または歯肉細胞である
。

【００９３】 さらなる局面において、哺乳動物の腫瘍への薬物の送達を増強する方法が提供
される。この方法は、上記のような調節薬剤を、哺乳動物に投与する工程を包含
し、ここで、この調節薬剤は、非古典的カドヘリン媒介性細胞接着を阻害する。
適切な腫瘍としては、膀胱の腫瘍、卵巣の腫瘍、乳房の腫瘍、胃の腫瘍、および
腎臓の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そしてこの調節薬剤は、腫
瘍に対して局所的に投与され得るか、または全身的に投与され得る。このような
方法における使用のために好ましい調節薬剤としては、本明細書中において記載
されるＯＢ−カドヘリン、カドヘリン−５、カドヘリン−６、デスモグレイン、
および／またはデスモコリンによって媒介される細胞接着を阻害する調節薬剤で
ある。

【００９４】 他の局面において、本発明は、哺乳動物の癌を処置する方法および／または哺
乳動物の転移を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に対して上記のよ
うに調節薬剤を投与する工程を包含し、ここでこの調節薬剤は、カドヘリン媒介
性細胞接着を阻害する。哺乳動物は、ガン腫、白血病またはメラノーマのような
癌に罹患し得、そして調節薬剤はその腫瘍にまたは全身的に投与され得る。その
ような方法における使用のための好ましい調節薬剤は、本明細書において記載さ
れるように、ＯＢ−カドヘリン、カドヘリン−５、カドヘリン−６、デスモグレ
インおよび／またはデスモコリンによって媒介される細胞接着を阻害する調節薬
剤である。特定の実施態様において、調節薬剤は、ＯＢ−カドヘリンＣＡＲ配列
、またはこのようなＣＡＲ配列をコードするポリペプチドを包含する。調節薬剤
は、腫瘍に投与され得るか、または全身的に投与され得る。

【００９５】 他の局面において、哺乳動物において新脈管形成を阻害する方法が提供され、
この方法は、哺乳動物に対して上記のように調節薬剤を投与する工程を包含し、
ここでこの調節薬剤は、非古典的カドヘリン媒介性細胞接着を阻害する。そのよ
うな方法における使用のための好ましい調節薬剤は、本明細書に記載のように、
カドヘリン−５によって媒介される細胞接着を阻害する調節薬剤である。

【００９６】 他の局面において、本発明はさらに、非古典的カドヘリン発現細胞においてア
ポトーシスを誘導する方法を提供し、この方法は非古典的なカドヘリン発現細胞
を、上記のように調節薬剤と接触させる工程を包含し、ここでこの調節薬剤は、
非古典的なカドヘリン媒介性細胞接着を阻害する。

【００９７】 さらなる局面において、哺乳動物において肥満を予防または処置する方法が提
供され、この方法は、哺乳動物に対して上記のように調節薬剤を投与する工程を
包含し、ここでこの調節薬剤は、ＯＢ−カドヘリンおよび／またはカドヘリン−
５媒介性機能を阻害する。

【００９８】 血管退行を刺激する方法がさらに提供され、この方法は、哺乳動物に対して上
記のように調節薬剤を投与する工程を包含し、ここでこの調節薬剤は、ＯＢ−カ
ドヘリンおよび／またはカドヘリン−５媒介性機能を阻害する。

【００９９】 他の局面において、本発明は、哺乳動物の中枢神経系に対する薬物送達を増強
する方法をさらに提供し、この方法は、哺乳動物に対して上記のように調節薬剤
を投与する工程を包含し、ここでこの調節薬剤は、非古典的なカドヘリン媒介性
機能を阻害する。好ましくは、この調節薬剤は、ＯＢ−カドヘリンおよび／また
はカドヘリン−５媒介性機能を阻害する。

【０１００】 他の局面において、本発明は、軸索成長を増強および／または指向する方法を
さらに提供し、この方法は、ニューロンを上記のように調節薬剤と接触させる工
程を包含し、ここでこの調節薬剤は、非古典的カドヘリン媒介性機能を増強する
。好ましくは、この調節薬剤は、カドヘリン−７、カドヘリン−８、カドヘリン
−１２、カドヘリン−１４、カドヘリン−１５、Ｔ−カドヘリン、ＰＢ−カドヘ
リン、プロトカドヘリンおよび／またはｃｎｒによって媒介される機能を増強す
る。

【０１０１】 さらなる局面において、哺乳動物における多発性硬化症のような脱髄性神経疾
患を処置するための方法もまた提供し、この方法は、哺乳動物に上記のように調
節薬剤を投与する工程を包含する。特定の実施態様において、この調節薬剤は、
シュワン細胞、稀突起神経膠前駆細胞および／または稀突起神経膠細胞の移植に
よって投与される。好ましくは、この調節薬剤は、カドヘリン−７、カドヘリン
−８、カドヘリン−１２、カドヘリン−１４、カドヘリン−１５、Ｔ−カドヘリ
ン、ＰＢ−カドヘリン、プロトカドヘリンおよび／またはｃｎｒによって媒介さ
れる機能を増強する。

【０１０２】 哺乳動物における血管透過性を増加する方法が、さらに提供され、この方法は
、哺乳動物に対して、上記のように調節薬剤を投与する工程を包含し、ここでこ
の調節薬剤は、非古典的カドヘリン媒介性機能を阻害する。好ましくは、この調
節薬剤は、ＯＢ−カドヘリンおよび／またはカドヘリン−５媒介性細胞接着を阻
害する。

【０１０３】 他の局面において、本発明は、非古典的カドヘリン発現細胞の接着を増強する
方法を提供し、この方法は、非古典的カドヘリン発現細胞を上記のように調節薬
剤と接触させる工程を包含し、ここでこの調節薬剤は、非古典的カドヘリン媒介
性細胞接着を増強し、ここで接触工程は、細胞の接着を検出可能に増強するのに
十分な条件および時間のもとで、行われる。特定の実施態様において、そのよう
な方法内での使用のための調節薬剤は、支持分子または固体支持体に連結される
。

【０１０４】 関連する局面において、本発明は、哺乳動物において、創傷治療を促進するた
め、および／または瘢痕組織を減少するための方法を提供し、この方法は、哺乳
動物における創傷と調節薬剤を上記のように接触する工程を包含し、ここでこの
調節薬剤は、カドヘリン媒介性細胞接着を増強する。好ましくは、この調節薬剤
は、ＯＢ−カドヘリン、カドヘリン−５、デスモグレインおよび／またはデスモ
コリンによって媒介される細胞接着を増強する。特定の実施態様において、その
ような方法における使用のための調節薬剤は、支持分子または固体支持体と連結
される。

【０１０５】 他の局面において、哺乳動物内に移殖された外来組織の接着を増強するための
方法が提供され、この方法は、哺乳動物内の外来組織の移殖部位を、上記のよう
に調節薬剤と接触する工程を包含し、ここでこの調節薬剤は、非古典的カドヘリ
ン媒介性細胞接着を増強する。そのような外来組織は、皮膚移植片または器官移
植片であり得る。特定の実施態様において、この調節薬剤は、支持物質と連結さ
れる。好ましくは、この調節薬剤は、ＯＢ−カドヘリン、カドヘリン−５、デス
モグレインおよび／またはデスモコリン媒介性細胞接着を増強する。特定の実施
態様において、そのような方法における使用のための調節薬剤は、支持分子また
は固体支持体と連結される。

【０１０６】 さらなる局面において、本発明は、哺乳動物におけるシナプスの安定性を阻害
する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に対して上記のように調節薬剤を投与
する工程を包含し、ここでこの調節薬剤は、ｃｎｒ媒介性機能を阻害する。

【０１０７】 さらなる局面において、哺乳動物における免疫系を調節する方法が提供され、
この方法は、哺乳動物に対して上記のように調節薬剤を投与する工程を包含し、
ここでこの調節薬剤は、非古典的カドヘリン媒介性機能を阻害する。好ましくは
、この調節薬剤は、ＯＢ−カドヘリン、カドヘリン−５、カドヘリン−６、およ
び／またはカドヘリン−８媒介性細胞接着を阻害する。

【０１０８】 他の局面において、本発明は、哺乳動物において妊娠を予防する方法を提供し
、この方法は、哺乳動物に対して上記のように調節薬剤を投与する工程を包含し
、ここでこの調節薬剤は、非古典的カドヘリン媒介性機能を阻害する。好ましく
は、この調節薬剤は、ＯＢ−カドヘリンまたはカドヘリン−５媒介性細胞接着を
阻害する。

【０１０９】 本発明はさらに、サンプル中の非古典的カドヘリン発現細胞の存在を検出する
方法を提供し、この方法は以下の工程を包含する：（ａ）抗体−カドヘリン複合
体を形成させるのに十分な条件および時間において、上記のように、非古典的Ｃ
ＡＲ配列に結合する抗体または抗体の抗原結合フラグメントとサンプルを接触さ
せる工程；および（ｂ）抗体−カドヘリン複合体のレベルを検出し、これによっ
てサンプル中の非古典的カドヘリン発現細胞の存在を検出する工程。この抗体は
、支持物質または蛍光マーカーのような検出可能なマーカーと連結され得る。特
定の実施態様において、検出工程は、蛍光細胞分析分離装置を使用して行われる
。

【０１１０】 サンプル中のカドヘリン−発現細胞の存在を検出するためのキットもまた、提
供される。そのようなキットは、以下を含み得る：（ａ）非古典的カドヘリンＣ
ＡＲ配列に特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合フラグメント；および（
ｂ）検出試薬。

【０１１１】 他の局面において、本発明は、非古典的カドヘリン媒介性機能を調節し得る化
合物を同定する方法を提供する。この方法は、以下を包含する：（ａ）上記のよ
うに、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列と特異的に結合する抗体または抗体の抗原
結合フラグメントと、試験化合物とを接触させる工程；および（ｂ）試験化合物
に結合する抗体またはフラグメントのレベルを検出し、そこからカドヘリン媒介
性細胞接着を調節し得る化合物を同定する工程。

【０１１２】 本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明および添付の図面を参照
して明らかとなる。本明細書において開示される全ての引用文献は、その各々が
個別に組み入れられるかのように、それらの全体が本明細書によって参考として
援用される。

【０１１３】 （発明の詳細な説明） 上記のように、本発明は、細胞接着のようなカドヘリン媒介性機能を調節する
ための方法を提供する。本発明は、非古典的カドヘリン中に存在する、以前には
未知の細胞接着認識（ＣＡＲ）配列の同定に基づく。調節薬剤は、以下に記載す
るように、１つ以上の非古典的カドヘリンＣＡＲ配列（またはそのアナログもし
くは模倣物）を一般的に含有し得、１つ以上のさらなるＣＡＲ配列を、有するか
または有さない。ペプチドＣＡＲ配列は、直鎖状ペプチドまたは環状ペプチドに
おいて存在し得る。あるいは、またはさらに、調節薬剤は１つ以上の非古典的カ
ドヘリンＣＡＲ配列を含有するペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有し
得、そして／または、調節薬剤は、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に特異的に結
合する物質（例えば、抗体または抗体の抗原結合フラグメント）を含有し得る。

【０１１４】 一般に、非古典的カドヘリン媒介性機能を調節するために、非古典的カドヘリ
ンを発現する細胞を、インビボまたはインビトロにおいて調節薬剤と接触させる
。特定の局面において、本明細書において提供される方法は、非古典的カドヘリ
ン媒介性機能を阻害する。例えば、そのような方法としては、所望されない細胞
接着によって特徴付けられる疾患または他の状態の処置のための方法、あるいは
特定の組織または腫瘍に対して薬物送達を促進するための方法が挙げられる。特
定の方法は、細胞接着（例えば、癌細胞接着）を阻害し得、ならびに癌浸潤およ
び癌転移を阻害し得る。あるいは、例えば、調節薬剤がマトリックスに連結され
るか、リンカーを介して別の調節薬剤と連結される場合、その調節薬剤は、非古
典的カドヘリン媒介性機能（例えば、細胞接着）を増強するために使用され得る
。例えば、そのような結合体は、創傷治癒または移殖片の接着を促進するために
使用され得る。

【０１１５】 （調節薬剤） 上記のように、本明細書において使用する場合、用語「調節薬剤」とは、少な
くとも以下の成分の１つを含有する分子をいう： （ａ）非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に対して、少なくとも５０％同一である
、直鎖状または環状ペプチド配列（すなわち、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列ま
たは少なくとも５０％の配列同一性を保持するそのアナログ）； （ｂ）非古典的カドヘリンＣＡＲ配列の模倣物（例えば、ペプチド模倣物また
は小分子模倣物）； （ｃ）物質（例えば、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に対して特異的に結合す
る抗体または抗体の抗原結合フラグメント）；および／もしくは （ｄ）非古典的カドヘリンＣＡＲ配列またはそのアナログを含有するポリペプ
チドをコードするポリヌクレオチド。

【０１１６】 調節薬剤は、１つ以上の上記のエレメントから全体的になり得るか、またはさ
らなるペプチドおよび／または非ペプチド領域をさらに含有し得る。さらなるペ
プチド領域は、非古典的カドヘリン（好ましくは、ＣＡＲ配列を含有する細胞外
ドメイン）由来であり得るか、および／または異種であり得る。特定の好ましい
実施態様において、調節薬剤は、非古典的カドヘリン中に存在する、８５以下の
連続するアミノ酸残基を含有し、そして好ましくは、５０以下の連続するアミノ
酸残基を含有する。

【０１１７】 調節薬剤はさらに、非古典的カドヘリンによって媒介される機能を、調節し得
る。そのような活性は、例えば、本明細書において提供される代表的なアッセイ
を使用して、一般に評価され得る。特定の調節薬剤は、非古典的カドヘリン分子
間、および／または非古典的カドヘリンと異なる接着分子との間の相互作用を阻
害する。全長の非古典的カドヘリンによって阻害される機能（例えば、細胞接着
）について、そのような調節薬剤は、全長の非古典的カドヘリンと比較して実質
的に減少していない活性を用いて、その機能を阻害し得る（すなわち、カドヘリ
ンを発現する細胞と接触される場合、調節薬剤は、少なくとも可溶性カドヘリン
と同程度にその機能を阻害する）。例えば、調節薬剤は、カドヘリン発現細胞の
接着の予防および／または破壊において、可溶性カドヘリンと同程度に効果的で
あり得る。あるいは、非古典的カドヘリン発現細胞の接着を増強するために、調
節薬剤は、支持物質に連結した、抗体もしくは抗体の抗原結合フラグメント、お
よび／または複数のペプチドもしくは模倣物を含有し得る。そのような調節薬剤
は、非古典的カドヘリン発現細胞を結合する生物学的接着剤として機能し得、そ
して細胞接着の検出可能な増強を生じるであろう（好ましくは、増強は、少なく
とも、固定化カドヘリンまたはカドヘリンに対して指向される抗体について観察
されるのと同程度である）。

【０１１８】 本明細書において使用する場合、用語「非古典的カドヘリン」とは、特徴的な
カドヘリン反復を含有するがＨＡＶ ＣＡＲ配列を含有しないポリペプチドをい
う。本明細書において使用する場合、「カドヘリン反復」とは、約１１０アミノ
酸残基長（一般に、１００〜１２０残基、好ましくは、１０５〜１１５残基）の
アミノ酸配列をいい、細胞外ドメインを含有し、そして３つのカルシウム結合モ
チーフ（ＤＸＤ、ＸＤＸＥおよびＤＸＸＤＸ；それぞれ、配列番号４６および４
７）を同一の順番で、およそ同一の位置に含有する（例えば、図２を参照のこと
）。細胞外ドメインの存在は、周知の技術を使用して一般に決定され得る（例え
ば、以下の１つ以上の存在：親水的配列、抗体によって認識される領域、トリプ
シンによって切断される領域および／またはグリコシル化モチーフＡｓｎ−Ｘ−
Ｓｅｒ／Ｔｈｒを有する可能性のあるグリコシル化部位）。第２のカルシウム結
合モチーフは、一般に配列ＬＤＲＥを有するが、保存的置換をともなうこの配列
の改変体（ＭＤＲＥ（配列番号６５）、ＬＤＦＥ（配列番号６６）、ＬＤＹＥ（
配列番号６７）、ＩＤＲＥ（配列番号６８）、ＶＤＲＥ（配列番号６９）、およ
びＩＤＦＥ（配列番号７０）を含む）もまた観察される。ほとんどのカドヘリン
反復内において、第３のカルシウム結合モチーフは、配列［Ｌ、Ｉ、Ｖ］−Ｘ−
［Ｌ、Ｉ、Ｖ］−Ｘ−Ｄ−Ｘ−Ｎ−Ｄ−［Ｎ、Ｈ］−Ｘ−Ｐ（配列番号７２）を
有し、ここで括弧中の残基は、列挙された残基の任意の１つであり得る。好まし
い第３のカルシウム結合モチーフは、配列ＤＸＮＤＮ（配列番号１）を有するが
、１つまたは両方のＤ残基は、Ｅによって置換され得る。カドヘリン反復中の相
同性は、ＡＬＩＧＮアルゴリズム（ＭｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒ、ＣＡＢＩＯ
Ｓ ４：１１〜１７、１９８８）によって決定する場合、一般に少なくとも２０
％、好ましくは少なくとも３０％である。ほとんどのカドヘリンは、図１Ｂ〜１
ＡＡに示されるように、形質膜を貫通する疎水性ドメイン、そして必要に応じて
１つ以上の細胞質ドメインとともに、少なくとも５つのカドヘリン反復を含む。
しかし、時折、カドヘリンは、１つ以上のカドヘリン反復について、３つ未満の
カルシウム結合モチーフを含有する細胞外ドメインを置換し得る。例えば、図２
に示すように、ＬＩ−カドヘリンの第２の細胞外ドメインは、第１のカルシウム
結合モチーフのみを含有する（ＤＸＤ）。

【０１１９】 上記のように、異型の（すなわち、ＩＩ型）カドヘリンとしては、カドヘリン
−５（ＶＥ−カドヘリン）、カドヘリン−６（Ｋ−カドヘリン）、カドヘリン−
７、カドヘリン−８、カドヘリン−１１（ＯＢ−カドヘリン）、カドヘリン−１
２、カドヘリン−１４、カドヘリン−１５、およびＰＢ−カドヘリンが挙げられ
る。ＩＩＩ−Ｘ型としては、ＬＩ−カドヘリン、Ｔ−カドヘリン、プロトカドヘ
リン（例えば、プロトカドヘリン４２、４３および６８）、デスモコリン（例え
ば、デスモコリン１、２、３および４）、デスモグレイン（例えば、デスモグレ
イン１および２）、ならびにカドヘリン関連ニューロンレセプターが挙げられる
。これら非古典的カドヘリンの各々の種々の細胞外ドメインの配列を、図２、お
よび配列番号４〜４３に示す。

【０１２０】 本明細書において使用する場合、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列は、天然に存
在する非古典的カドヘリン中に存在し、そして非古典的カドヘリン媒介性機能（
例えば、細胞接着）を、本明細書中に記載されるように検出可能に調節し得るア
ミノ酸配列である。言い換えれば、非古典的カドヘリン発現細胞を、ＣＡＲ配列
を含有するペプチドと接触させることは、本明細書に提供される代表的なアッセ
イの少なくとも１つを使用する非古典的カドヘリン媒介性機能における検出可能
な変化を生じる。ＣＡＲ配列は、非古典的カドヘリンまたは他の接着分子（すな
わち、細胞表面上のレセプターを介して細胞接着を媒介する分子）によってイン
ビボにおいて一般に認識され、そして、最大の異種親和性および／または同種親
和性相互作用のために必要である。ＣＡＲ配列は、任意の長さであり得るが、一
般に少なくとも３アミノ酸残基、好ましくは、４〜１６アミノ酸残基、そしてよ
り好ましくは、５〜９アミノ酸残基を含む。ペプチド調節薬剤は、任意の数のア
ミノ酸残基を包含し得るが、好ましい薬剤は、３〜５０残基、好ましくは、４〜
１６残基を含む。

【０１２１】 本発明の状況において、特定の非古典的カドヘリンＣＡＲ配列が、以下のコン
センサス配列を共有することが見出される：

【０１２２】

【化１４２】

【０１２３】 （配列番号３） コンセンサス配列において、Ａａａ、Ｂａａ、ＣａａおよびＤａａは、無関係
に選択されたアミノ酸を残基を示す。「Ｉｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌ」は、イソロイ
シン、ロイシンまたはバリンであるアミノ酸を示す；「Ａｓｐ／Ａｓｎ／Ｇｌｕ
」は、アスパラギン酸、アスパラギンまたはグルタミン酸であるアミノ酸を示す
；ならびに「Ｓｅｒ／Ｔｈｒ／Ａｓｎ」は、セリン、トレオニンまたはアスパラ
ギンであるアミノ酸を示す。代表的な非古典的カドヘリンＣＡＲ配列を、表１に
提供する。本明細書中に詳細に提供されるＣＡＲ配列は、さらに、このような代
表的なＣＡＲ配列の部分、ならびにこのような配列の少なくとも一部を含むより
長いポリぺプチドを含む。さらなる非古典的なカドヘリンＣＡＲ配列は、本明細
書中に提供される非古典的なカドヘリンＣＡＲ配列に対する配列相同性に基づい
て、および本明細書中に記載される代表的なアッセイにおいて非古典的なカドヘ
リン媒介機能を調節するような配列を含むペプチドの能力に基づいて同定され得
る。特定の実施態様において、調節薬剤は、上記のコンセンサス配列を満たす非
古典的なカドヘリンＣＡＲ配列の少なくとも３つの連続した残基、好ましくは少
なくとも５つの連続した残基、およびより好ましくは少なくとも７つの連続した
残基を含む。

【０１２４】

【表１】

【０１２５】

【０１２６】 非古典的なカドヘリンＣＡＲ配列は、一般的に、カドヘリン分子内部の、接着
分子結合部位もしくはその近傍（すなわち、１０アミノ酸以内、および好ましく
は５アミノ酸以内）に物理的に位置される。結合部位の位置は、一般的に、非古
典的なカドヘリンの一部の、同じ非古典的なカドヘリン分子もしくは別の接着分
子に結合する能力を評価するような、周知技術を使用して決定され得る。そのよ
うな評価のために、任意の標準的な結合アッセイが使用され得る。非古典的なカ
ドヘリン分子もしくは他の接着分子によるＣＡＲ配列の認識は、細胞接着のよう
な接着分子機能についての重要な効果を生じる。ＣＡＲ配列を含むペプチドは、
一般的に、本明細書に記載されるように接着分子機能のエンハンサーを形成する
ように連結されない場合、このような機能を阻害する。

【０１２７】 特定の好ましい非古典的なカドヘリンＣＡＲ配列は、表１に提供される配列の
３〜９個のアミノ酸残基を含む。例えば、ＣＡＲ配列は、表１の９アミノ酸配列
のうちの３残基、４残基または５残基を含み得る。例えば、ＯＢカドヘリンＣＡ
Ｒ配列は、一般的に、少なくとも配列ＥＥＹ、ＤＤＫまたはＥＡＱを含む。特定
の実施態様において、ＣＡＲ配列は、表１の配列の少なくとも残基５〜７を含み
得る。

【０１２８】 代表的なＯＢ−カドヘリンＣＡＲ配列は、１以上の以下のペプチド配列を含む
：

【０１２９】

【化１４３】

【０１３０】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＩＦＶＩＤＤＫＳＧ−ＮＨ ₂ （配列番号８５）、Ｎ−Ａｃ−ＦＦＶＩＥＥＹＴＧ−ＮＨ₂（配列番号９９）、
およびＮ−Ａｃ−ＹＦＳＶＥＡＱＴＧ−ＮＨ₂（配列番号１１３）のようなペプ
チドのＮ末端および／またはＣ末端で改変され得る。

【０１３１】 特定のカドヘリン−５のＣＡＲ配列は、例えば、以下の１以上のペプチド配列
を含む：

【０１３２】

【化１４４】

【０１３３】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＶＦＲＶＤＡＥＴＧ−ＮＨ ₂ （配列番号１２７）のようなペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で改変さ
れ得る。

【０１３４】 カドヘリン−６のＣＡＲ配列は、以下の１以上の配列を含み得る：

【０１３５】

【化１４５】

【０１３６】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＦＦＬＬＥＥＹＴＧ−ＮＨ ₂ （配列番号１５４）、Ｎ−Ａｃ−ＬＦＩＩＮＥＮＴＧ−ＮＨ₂（配列番号１４１
）、Ｎ−Ａｃ−ＹＦＳＶＥＳＥＴＧ−ＮＨ₂（配列番号１６８）、およびＮ−Ａ
ｃ−ＩＦＮＩＤＳＧＮＧ−ＮＨ₂（配列番号１８２）のようなペプチドのＮ末端
および／またはＣ末端で改変され得る。

【０１３７】 カドヘリン−７のＣＡＲ配列は、例えば、以下の１以上の配列を含み得る：

【０１３８】

【化１４６】

【０１３９】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＩＦＩＩＤＥＮＴＧ−ＮＨ ₂ （配列番号１９６）、Ｎ−Ａｃ−ＹＦＳＶＥＰＫＴＧ−ＮＨ₂（配列番号２１０
）、およびＮ−Ａｃ−ＹＦＮＩＤＡＮＳＧ−ＮＨ₂（配列番号２２４）のような
ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で改変され得る。

【０１４０】 カドヘリン−８のＣＡＲ配列は、例えば、以下の１以上の配列を含み得る：

【０１４１】

【化１４７】

【０１４２】

【化１４８】

【０１４３】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＭＦＶＬＥＥＦＳＧ−ＮＨ ₂ （配列番号２５２）、およびＮ−Ａｃ−ＩＦＱＩＮＤＶＴＧ−ＮＨ₂（配列番号
２３８）のようなペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で改変され得る。

【０１４４】 カドヘリン−１２のＣＡＲ配列は、例えば、以下の１以上の配列を含み得る：

【０１４５】

【化１４９】

【０１４６】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＶＦＴＩＤＥＴＴＧ−ＮＨ ₂ （配列番号２６６）、およびＮ−Ａｃ−ＹＦＳＩＤＰＫＴＧ−ＮＨ₂（配列番号
２８０）のようなペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で改変され得る。

【０１４７】 カドヘリン−１４のＣＡＲ配列は、例えば、以下の１以上の配列を含み得る：

【０１４８】

【化１５０】

【０１４９】

【化１５１】

【０１５０】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＩＦＩＩＤＤＴＴＧ−ＮＨ ₂ （配列番号２９４）、Ｎ−Ａｃ−ＹＦＳＶＤＰＫＴＧ−ＮＨ₂（配列番号３０８
）、およびＮ−Ａｃ−ＦＦＮＩＤＡＮＴＧ−ＮＨ₂（配列番号３１９）のような
ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で改変され得る。

【０１５１】 カドヘリン−１５のＣＡＲ配列は、例えば、以下の１以上の配列を含み得る：

【０１５２】

【化１５２】

【０１５３】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＶＦＳＩＤＫＦＴＧ−ＮＨ ₂ （配列番号３３３）、およびＮ−Ａｃ−ＬＦＳＩＤＥＬＴＧ−ＮＨ₂（配列番号
３４７）のようなペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で改変され得る。

【０１５４】 Ｔ−カドヘリンのＣＡＲ配列は、例えば、以下の１以上の配列を含み得る：

【０１５５】

【化１５３】

【０１５６】

【化１５４】

【０１５７】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＩＦＲＩＮＥＮＴＧ−ＮＨ ₂ （配列番号３６１）のようなペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で改変さ
れ得る。

【０１５８】 ＰＢ−カドヘリンのＣＡＲ配列は、例えば、以下の１以上の配列を含み得る：

【０１５９】

【化１５５】

【０１６０】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＦＦＶＶＥＥＹＴＧ−ＮＨ ₂ （配列番号３７５）、Ｎ−Ａｃ−ＩＦＬＩＤＥＬＴＧ−ＮＨ₂（配列番号３８９
）、Ｎ−Ａｃ−ＨＦＴＶＤＰＫＴＧ−ＮＨ₂（配列番号４０３）、およびＮ−Ａ
ｃ−ＩＦＤＩＤＡＤＴＧ−ＮＨ₂（配列番号４１７）のようなペプチドのＮ末端
および／またはＣ末端で改変され得る。

【０１６１】 ＬＩ−カドヘリンのＣＡＲ配列は、例えば、以下の１以上の配列を含み得る：

【０１６２】

【化１５６】

【０１６３】

【化１５７】

【０１６４】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＹＦＱＩＮＮＫＴＧ−ＮＨ ₂ （配列番号４３１）のようなペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で改変さ
れ得る。

【０１６５】 プロトカドヘリンのＣＡＲ配列は、例えば、以下の１以上の配列を含み得る：

【０１６６】

【化１５８】

【０１６７】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＬＦＡＬＤＬＶＴＧ−ＮＨ ₂ （配列番号４４５）、Ｎ−Ａｃ−ＹＦＴＩＮＲＤＮＧ−ＮＨ₂（配列番号４５９
）、Ｎ−Ａｃ−ＬＦＳＩＤＰＫＴＧ−ＮＨ₂（配列番号４７３）、およびＮ−Ａ
ｃ−ＬＦＥＩＤＰＳＳＧ−ＮＨ₂（配列番号４８９）のようなペプチドのＮ末端
および／またはＣ末端で改変され得る。

【０１６８】 デスモグレイン（ｄｅｓｍｏｇｌｅｉｎ）のＣＡＲ配列は、例えば、以下の１
以上の配列を含み得る：

【０１６９】

【化１５９】

【０１７０】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＩＦＶＩＮＱＫＴＧ−ＮＨ ₂ （配列番号５０３）、Ｎ−Ａｃ−ＭＦＩＩＮＲＮＴＧ−ＮＨ₂（配列番号５１７
）、およびＮ−Ａｃ−ＶＦＹＬＮＫＤＴＧ−ＮＨ₂（配列番号５３１）のような
ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で改変され得る。

【０１７１】 デスモコリン（ｄｅｓｍｏｃｏｌｌｉｎ）のＣＡＲ配列は、例えば、以下の１
以上の配列を含み得る：

【０１７２】

【化１６０】

【０１７３】

【化１６１】

【０１７４】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、Ｎ−Ａｃ−ＬＦＹＩＥＫＤＴＧ−ＮＨ ₂ （配列番号５４５）、Ｎ−Ａｃ−ＬＦＹＶＥＲＤＴＧ−ＮＨ₂（配列番号５５９
）、およびＮ−Ａｃ−ＬＦＹＩＥＲＤＴＧ−ＮＨ₂（配列番号５７１）のような
ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で改変され得る。

【０１７５】 カドヘリン関連ニューロンレセプター（ｃｎｒ）のＣＡＲ配列は、例えば、以
下の１以上の配列を含み得る：

【０１７６】

【化１６２】

【０１７７】

【化１６３】

【０１７８】 このような配列を有する直鎖ペプチドは、以下のようなペプチドのＮ末端および
／またはＣ末端で改変され得る：

【０１７９】

【化１６４】

【０１８０】 当業者は、本明細書に記載されるようなＣＡＲ配列の同定の後に、他のカドヘ
リンによって媒介される機能を調節する、類似するペプチド配列を設計し得るこ
とを理解する。

【０１８１】 上記に提供された特定のペプチド配列が、複数の非古典的なカドヘリンによっ
て媒介される機能を調節し得ることは明らかである。一般的に、特定の非古典的
なカドヘリンに由来するより多数の連続した残基を含むペプチドは、そのカドヘ
リンに対してより優れた特異性を有する。さらに、さらなる隣接配列は、特異性
を増強するように含まれ得る。このような隣接配列は、図２に提供される配列に
基づいて同定され得るか、または公表された配列に基づいて同定され得る。特異
性（すなわち、異なるカドヘリンによって媒介される機能の調節に対して増強さ
れる特定の非古典的なカドヘリン機能の調節）を達成するために、２〜５つの隣
接残基（好ましくはＣＡＲ配列のいずれかの端の少なくとも１残基）の付加が、
一般的には十分である。特異性は、本明細書に記載されるように、特定のカドヘ
リンによって媒介される機能を阻害する能力についてのアッセイを使用して評価
され得る。

【０１８２】 上記したように、本明細書に記載される調節薬剤は、非古典的なカドヘリンＣ
ＡＲ配列のアナログまたは模倣物を含み得る。アナログは、一般的には、ネイテ
ィブの非古典的なカドヘリンＣＡＲ配列に対して少なくとも５０％の同一性を保
持し、そして本明細書に記載されるように、非古典的なカドヘリン媒介機能を調
節する。このようなアナログは、好ましくは、非古典的なカドヘリンＣＡＲ配列
の少なくとも３つの連続した残基、およびより好ましくは少なくとも５つの連続
した残基を含む。アナログは、種々のアミノ酸の置換、付加、欠失および／また
は改変（例えば、側鎖の改変）のいずれかを含み得る。好ましいアミノ酸置換は
、保存的である。「保存的な置換」は、あるアミノ酸を、類似した特性を有する
別のアミノ酸と置換することである。その結果、ペプチド化学の当業者は、実質
的には変化されていないポリぺプチドの、二次構造およびヒドロパシー（ｈｙｄ
ｒｏｐａｔｈｙ）の性質を予測する。アミノ酸置換は、一般的に、残基の極性、
電荷、溶解度、疎水性、親水性および／または両親媒性の性質における類似性に
基づいてなされ得る。例えば、負に荷電したアミノ酸としては、アスパラギン酸
およびグルタミン酸が挙げられ；正に荷電したアミノ酸としては、リジンおよび
アルギニンが挙げられ；ならびに類似した親水性値を有する非荷電極性ヘッド（
ｈｅａｄ）基を有するアミノ酸としては、ロイシン、イソロイシンおよびバリン
；グリシンおよびアラニン；アスパラギンおよびグルタミン；ならびにセリン、
トレオニン、フェニルアラニンおよびチロシンが挙げられる。保存的な電荷を提
示し得るアミノ酸の他の基としては：（１）ａｌａ、ｐｒｏ、ｇｌｙ、ｇｌｕ、
ａｓｐ、ｇｌｎ、ａｓｎ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；（２）ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｙｒ、ｔ
ｈｒ；（３）ｖａｌ、ｉｌｅ、ｌｅｕ、ｍｅｔ、ａｌａ、ｐｈｅ；（４）ｌｙｓ
、ａｒｇ、ｈｉｓ；および（５）ｐｈｅ、ｔｙｒ、ｔｒｐ、ｈｉｓが挙げられる
。非古典的なカドヘリンＣＡＲ配列アナログの重大な決定特性は、非古典的なカ
ドヘリン媒介機能を調節する能力であり、これは、本明細書に提供される代表的
なアッセイを使用して評価され得る。

【０１８３】 模倣物は、高次構造が非古典的なカドヘリンＣＡＲ配列に類似する非ペプチジ
ル化合物であり、これはその結果、以下に記載されるように、非古典的なカドヘ
リン媒介機能を調節する。このような模倣物は、ペプチドの三次元構造を評価す
る技術に基づいて設計され得る。例えば、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ
Ｒｅｓｐｏｎｃｅ分光法（ＮＭＲ）およびコンピューター技術を使用して、非古
典的なカドヘリンＣＡＲ配列の高次構造を決定し得る。ＮＭＲは、ペプチジル化
合物および非ペプチジル化合物の両方の構造的な分析のために広範に使用される
。Ｎｕｃｌｅａｒ Ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ（ＮＯＥ）
、結合定数および化学シフトは、化合物の高次構造に依存する。ＮＯＥデータは
、空間を通じるプロトンの間のプロトン間距離を提供し、そしてこれを使用して
、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列についての最も低いエネルギーの高次構造を算
出し得る。次いで、この情報を使用して、好ましい高次構造の模倣物を設計し得
る。直鎖ペプチドは、溶液中で多くの高次構造をとる。高次構造制限技術を使用
することにより、活性な高次構造のペプチドを固定し得る。高次構造制限は、ｉ
）メチルのようなアルキル基の導入（これは、遊離結合ローテーション（ｆｒｅ
ｅ ｂｏｎｄ ｒｏｔａｔｉｏｎ）を立体的に制限する）；ｉｉ）不飽和の導入
（これは、末端置換基と一対（ｇｅｍｉｎａｌ）置換基との相対的な位置を固定
する）；および／またはｉｉｉ）環化（これは、側鎖の相対的な位置を固定する
）によって達成され得る。１つ以上のアミド結合が、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＳＮ
Ｈ−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＮＭｅ−などの
ような同じ大きさおよび容積を有するアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）、置換
基または基によって置換されて、模倣物が合成され得る。これらの骨格アミド結
合はまた、環構造の一部でもあり得る（例えば、ラクタム）。非古典的なカドヘ
リンＣＡＲ配列の１つ以上の側鎖官能基が、（同じサイズまたは容積を有するこ
とを必要としないが）同様の生物学的応答を引き起こす同様の化学的特性および
／または物理的特性を有する基によって置換されて、模倣物が設計され得る。他
の模倣物は低分子模倣物であり得、これは、ＣＡＲ配列の三次元構造に基づいて
、低分子ライブラリーから容易に同定され得る。以下に記載される実施態様にお
いて、アナログまたは模倣物は、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に置換され得る
ことが理解されるべきである。

【０１８４】 調節薬剤、またはそのペプチド部分は、直鎖ペプチドまたは環状ペプチドであ
り得る。用語「環状ペプチド」は、本明細書で使用される場合、（１）２つの非
隣接残基間の分子内共有結合、および（２）少なくとも１つの非古典的なカドヘ
リンＣＡＲ配列またはそのアナログ、を含むペプチドまたはその塩をいう。分子
内結合は、骨格から骨格の結合、側鎖から骨格の結合、または側鎖から側鎖の結
合であり得る（すなわち、末端残基または内部残基の、直鎖ペプチドの末端官能
基および／または側鎖官能基は、環化を達成するために連結され得る）。好まし
い分子内結合としては、ジスルフィド結合、アミド結合およびチオエーテル結合
が挙げられるが、これらに限定されない。１つ以上の上記の非古典的なカドヘリ
ンＣＡＲ配列のいずれか、またはそのアナログもしくは模倣物が、１つ以上の他
の接着分子結合部位を伴ってまたは伴わないで環状ペプチドに組み込まれ得る。
以下にさらなる接着分子結合部位がより詳細に記載される。

【０１８５】 環状ペプチド環の大きさは、一般的に、５残基〜約１５残基、好ましくは５〜
１０残基の範囲である。さらなる残基は、非古典的なカドヘリンＣＡＲ配列のＮ
末端および／またはＣ末端側上に存在し得、そしてアミノ酸置換および／または
他の改変を伴ってまたは伴わないで、非古典的なカドヘリンＣＡＲ配列に隣接し
た配列から誘導され得る。あるいは、ＣＡＲ配列の片側または両側に存在するさ
らなる残基は、内因性配列（例えば、環化、精製または他の操作を容易にする残
基、および／あるいは標的化機能または他の機能を有する残基）に無関係であり
得る。

【０１８６】 特定の実施態様において、調節薬剤は、表１に提供される非古典的なカドヘリ
ンＣＡＲ配列（またはこのようなＣＡＲ配列の部分）を含む、環状ペプチドを含
み得る。特定の環状ペプチドは、以下の式を有する：

【０１８７】

【化１６５】

【０１８８】 この式において、Ｗは、以下からなる群から選択されたトリペプチドであり：

【０１８９】

【化１６６】

【０１９０】

【化１６７】

【０１９１】 ；Ｘ₁およびＸ₂は任意であり、そして存在する場合には、これらは独立して、ペ
プチド結合によって連結されるアミノ酸残基およびその組み合わせからなる群か
ら選択され、ここで、Ｘ₁およびＸ₂は独立して、大きさが０残基〜１０残基にわ
たり、その結果、Ｘ₁およびＸ₂内に含まれる残基の合計が１〜１２にわたり；Ｙ ₁ およびＹ₂は独立して、アミノ酸残基からなる群から選択され、ここで、共有結
合が残基Ｙ₁とＹ₂との間で形成され；ならびにＺ₁およびＺ₂は任意であり、そし
て存在する場合には、独立して、ペプチド結合によって連結されるアミノ酸残基
およびその組み合わせからなる群から選択される。

【０１９２】 環状ペプチドは、上記のＣＡＲ配列のいずれかを含み得る。このような環状ペ
プチドは、改変を伴わないで調節薬剤として使用され得るか、または調節薬剤に
組み込まれ得る。

【０１９３】 例えば、環状ペプチドは、上記のＯＢ−カドヘリンＣＡＲ配列のいずれかを含
み得る。代表的な環状ペプチドとしては、以下が挙げられる：

【０１９４】

【化１６８】

【０１９５】

【化１６９】

【０１９６】

【化１７０】

【０１９７】

【化１７１】

【０１９８】 本発明の状況において、下線を付した配列は、本明細書に記載されるように、任
意の適切な方法を使用して環化される。

【０１９９】 同様に、環状ペプチドは、上記のカドヘリン−５ＣＡＲ配列のいずれかを含み
得る。代表的な環状ペプチドとしては、以下が挙げられる：

【０２００】

【化１７２】

【０２０１】

【化１７３】

【０２０２】 任意のカドヘリン−６配列が、環状ペプチド中に作製される。代表的な環状ペ
プチドとしては、以下が挙げられる：

【０２０３】

【化１７４】

【０２０４】

【化１７５】

【０２０５】

【化１７６】

【０２０６】

【化１７７】

【０２０７】

【化１７８】

【０２０８】

【化１７９】

【０２０９】 カドヘリン−７ＣＡＲ配列を含む代表的な環状ペプチドとしては、以下が挙げ
得られる：

【０２１０】

【化１８０】

【０２１１】

【化１８１】

【０２１２】

【化１８２】

【０２１３】

【化１８３】

【０２１４】

【化１８４】

【０２１５】 カドヘリン−８ＣＡＲ配列を含む代表的な環状ぺプチドとしては、以下が挙げ
られる：

【０２１６】

【化１８５】

【０２１７】

【化１８６】

【０２１８】

【化１８７】

【０２１９】 カドヘリン−１２ＣＡＲ配列を含む代表的な環状ぺプチドとしては、以下が挙
げられる：

【０２２０】

【化１８８】

【０２２１】

【化１８９】

【０２２２】

【化１９０】

【０２２３】 カドヘリン−１４ＣＡＲ配列を含む代表的な環状ペプチドとしては、以下が挙
げられる：

【０２２４】

【化１９１】

【０２２５】

【化１９２】

【０２２６】

【化１９３】

【０２２７】

【化１９４】

【０２２８】

【化１９５】

【０２２９】 カドヘリン−１５ ＣＡＲ配列を含む代表的な環状ペプチドとしては、以下が
挙げられる：

【０２３０】

【化１９６】

【０２３１】

【化１９７】

【０２３２】

【化１９８】

【０２３３】 Ｔ−カドヘリン ＣＡＲ配列を含む代表的な環状ペプチドとしては、以下が挙
げられる：

【０２３４】

【化１９９】

【０２３５】

【化２００】

【０２３６】 ＰＢ−カドヘリンＣＡＲ配列を含む代表的な環状ペプチドとしては、以下が挙
げられる：

【０２３７】

【化２０１】

【０２３８】

【化２０２】

【０２３９】

【化２０３】

【０２４０】

【化２０４】

【０２４１】

【化２０５】

【０２４２】

【化２０６】

【０２４３】 ＬＩ−カドヘリンＣＡＲ配列を含む代表的な環状ペプチドとしては、以下が挙
げられる：

【０２４４】

【化２０７】

【０２４５】

【化２０８】

【０２４６】 プロトカドヘリン（ｐｒｏｔｏｃａｄｈｅｒｉｎ） ＣＡＲ配列を含む代表的
な環状ペプチドとしては、以下が挙げられる：

【０２４７】

【化２０９】

【０２４８】

【化２１０】

【０２４９】

【化２１１】

【０２５０】

【化２１２】

【０２５１】

【化２１３】

【０２５２】

【化２１４】

【０２５３】 デスモグレインＣＡＲ配列を含む代表的な環状ペプチドとしては、以下が挙げ
られる：

【０２５４】

【化２１５】

【０２５５】

【化２１６】

【０２５６】

【化２１７】

【０２５７】

【化２１８】

【０２５８】 デスモコリンＣＡＲ配列を含む代表的な環状ペプチドとしては、以下が挙げら
れる：

【０２５９】

【化２１９】

【０２６０】

【化２２０】

【０２６１】

【化２２１】

【０２６２】

【化２２２】

【０２６３】

【化２２３】

【０２６４】 ｃｎｒ ＣＡＲ配列を含む代表的な環状ペプチドとしては、以下が挙げられる
：

【０２６５】

【化２２４】

【０２６６】

【化２２５】

【０２６７】

【化２２６】

【０２６８】

【化２２７】

【０２６９】

【化２２８】

【０２７０】 上記のように、特定の好ましい調節薬剤は、少なくとも１つの末端アミノ酸残
基が改変されている（例えば、Ｎ末端アミノ基は、例えば、アセチル化もしくは
アルコキシベンジル化によって改変され、および／またはアミドもしくはエステ
ルは、Ｃ末端で形成される）ペプチド（非古典的カドヘリンＣＡＲ配列またはそ
のアナログを含む）を含む。本発明に関して、少なくとも１つのそのような基の
、直鎖状または環状ペプチド調節薬剤への付加が、この因子が非古典的カドヘリ
ン媒介機能を調節する能力を改善し得ることを見出している。特定の好ましい調
節薬剤は、Ｎ末端残基およびＣ末端残基での改変（例えば、Ｎ−Ａｃ−ＩＦＶＩ
ＤＤＫＳＧ−ＮＨ₂）（配列番号８５）を含み、これは、ＯＢ−カドヘリン媒介
機能を調節する。本明細書中に提供される他のＣＡＲ配列はまた、１つ以上の末
端基の付加によって好ましく改変され得る。

【０２７１】 本発明はさらに、他の生物由来の非古典的カドヘリンＣＡＲ配列を意図する。
このようなＣＡＲ配列は、本明細書中に提供される配列に対する配列類似性、お
よび本明細書中に記載されるように確認され得るような非古典的カドヘリン媒介
機能を調節する能力に基づいて同定され得る。

【０２７２】 特定の実施態様内で、以下で議論されるように、小さなＣＡＲ配列（例えば、
有意な隣接配列を有さない３つの残基）を含む環状ペプチドが、非古典的カドヘ
リン媒介機能を調節するために好ましい。このようなペプチドは、Ｎ−アセチル
基およびＣ−アミド基（例えば、ＯＢカドヘリン媒介機能を調節するための、５
−残基環Ｎ−Ａｃ−ＣＤＤＫＣ−ＮＨ₂（配列番号６６９）またはＮ−Ａｃ−Ｋ
ＤＤＫＤ−ＮＨ₂（配列番号６９７））を含み得る。小さな環状ペプチドは、一
般に、以下で議論されるように、標的化因子のペプチドへの結合を有するか、ま
たは有さない、癌および／もしくは他の細胞型の接着を、局所的投与によって、
または全身的投与によって特異的に調節するために使用され得る。ＯＢカドヘリ
ンＣＡＲ配列を含む、特定の代表的な環状ペプチドは、図４Ａ〜４Ｃに示される
。非古典的カドヘリンＣＡＲ配列を含む他の代表的な環状ペプチドは、図７Ａ〜
７Ｆに示される。

【０２７３】 非古典的カドヘリンＣＡＲ相互作用の阻害が所望される実施態様内で、調節薬
剤は、１つの非古典的カドヘリンＣＡＲ配列、あるいは互いに隣接する（すなわ
ち、介在配列を有さない）かまたは近接する（すなわち、約０．１〜４００ｎｍ
の範囲の非古典的ＣＡＲ配列間の距離を与えるようにペプチドおよび／または非
ペプチドリンカーによって離される）複数のＣＡＲ配列を含み得る。リンカーは
、ＣＡＲ配列を含まない任意の分子（ペプチド配列および／または非ペプチド配
列を含む）であり得、そしてこれは、少なくとも２つのペプチド配列に共有的に
結合され得る。リンカーを用いて、ＣＡＲ配列含有ペプチド配列および他のペプ
チド配列またはタンパク質配列は、末端と末端とを（すなわち、リンカーは、各
ペプチド配列のカルボキシル基またはアミノ基に共有的に付着され得る）、およ
び／または側鎖を通じて連結され得る。このような目的のために使用され得る１
つのリンカーは、（Ｈ₂Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ）、またはその誘導体である（ここ
で、ｎは１〜４の範囲である）。使用され得る他のリンカーは、当業者に明らか
である。ペプチドリンカーおよび非ペプチドリンカーは、一般に、当該分野で公
知の任意の適切な方法を用いて調節薬剤へ組み込まれ得る。

【０２７４】 非古典的カドヘリンによって媒介される細胞接着の増強が所望される実施態様
内で、調節薬剤は、上記のようなリンカーによって連結される、複数の非古典的
カドヘリンＣＡＲ配列、またはこのような配列に特異的に結合する抗体を含み得
る。カドヘリン機能のエンハンサーに関して、リンカーの距離は、一般に４００
〜１０，０００ｎｍであるべきである。このような目的のために使用され得る１
つのリンカーは、（Ｈ₂Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ）_m、またはその誘導体である（こ
こで、ｎは１〜１０の範囲であり、そしてｍは１〜４０００の範囲である）。例
えば、グリシン（Ｈ₂ＮＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）またはそのマルチマーがリンカーとして
使用される場合、各グリシン単位は、分子モデリング技術を用いて他のアミノ酸
に結合する場合にその最低エネルギーコンフォメーションの算出によって決定さ
れるように、２．４５オングストローム（すなわち０．２４５ｎｍ）の結合距離
に相当する。同様に、アミノプロパン酸は３．７３オングストロームの結合距離
に相当し、アミノブタン酸は４．９６オングストロームの結合距離に相当し、ア
ミノペンタン酸は６．３０オングストロームの結合距離に相当し、そしてアミノ
ヘキサン酸は、６．１２オングストロームの結合距離に相当する。細胞接着の増
強はまた、以下でさらに議論されるように、複数の調節薬剤の、支持材料への付
着によって達成され得る。

【０２７５】 本明細書中に記載されるような調節薬剤は、さらに、１つ以上の異なる接着分
子（他のＣＡＭを含むがこれに限定されない）および／または１つ以上のさらな
る物質（例えば、そのような配列に結合する抗体またはそのフラグメント）につ
いて、１つ以上のＣＡＲ配列含み得る。リンカーは、このようなＣＡＲ配列およ
び／または抗体配列を、ＣＡＲ配列および／または互いから離れさせるために使
用され得るが、そうである必要はない。このような調節薬剤は、一般に、複数の
接着分子によって媒介される機能を同時に崩壊させるために望ましい方法内で用
いられ得る。本明細書中で使用される場合、「接着分子」は、細胞の表面上のレ
セプターを通じて細胞の接着を媒介する任意の分子である。接着分子としては、
以下が挙げられる：接着タンパク質（例えば、Ｎ−カドヘリンおよびＥ−カドヘ
リンのような、カドヘリン遺伝子スーパーファミリーの他のメンバー）；オクル
ディン；クラウディン（ｃｌａｕｄｉｎ）；インテグリン；細胞外マトリクスタ
ンパク質（例えば、ラミニン、フィブロネクチン、コラーゲン、ビトロネクチン
、エンタクチンおよびテネイシン）；ならびに免疫グロブリンスーパーファミリ
ーのメンバー（例えば、Ｎ−ＣＡＭ、ＰＥ−ＣＡＭ、ＣＥＡ、Ｌ１または接合関
連（ｊｕｎｃｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）分子（ＪＡＭ；Ｍａｒｔｉｎ−
Ｐａｄｕｒａら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４２：１１７〜１２７，１９９８
を参照のこと）。調節薬剤への封入のために好ましいＣＡＲ配列としては、以下
が挙げられる：古典的カドヘリンＣＡＲ配列、Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｖａｌ（ＨＡＶ
）；Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）（これは、インテグリンによって結合さ
れる（Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２３１５９
〜６４、１９９２を参照のこと））；Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ
（ＹＩＧＳＲ；配列番号４８）（これは、α６β１インテグリンによって結合さ
れる）；ＫＹＳＦＮＹＤＧＳＥ（配列番号４９）（これは、Ｎ−ＣＡＭによって
結合される）；Ｎ−ＣＡＭヘパリンスルフェート結合部位、ＩＷＫＨＫＧＲＤＶ
ＩＬＫＫＤＶＲＦ（配列番号５０）；クラウディンＣＡＲ配列（例えば、ＩＹＳ
Ｙ（配列番号５１）、ＴＳＳＹ（配列番号４０５３）、ＶＴＡＦ（配列番号４０
５４）またはＶＳＡＦ（配列番号４０５５））、ＪＡＭ ＣＡＲ配列（ＳＦＴＩ
ＤＰＫＳＧ（配列番号４０５６）もしくはＤＰＫ）および／またはオクルディン
ＣＡＲ配列ＬＹＨＹ（配列番号５２）。リンカーを使用して、このような調節薬
剤は、直鎖構造または分枝構造を形成し得る。１つの実施態様内で、分枝構造を
有する調節薬剤は、４つの異なるＣＡＲ配列（例えば、ＩＦＶＩＤＤＫＳＧ（配
列番号８５）、ＲＧＤ、ＹＩＧＳＲ（配列番号４８）およびＨＡＶを含む。リン
カーを通じて古典的カドヘリンＣＡＲ配列に連結される非古典的カドヘリンＣＡ
Ｒ配列を含む二官能性の調節薬剤はまた、特定の実施態様のために好ましい。上
記のように、リンカーは、好ましくは、０．１〜１０，０００ｎｍの範囲であり
、より好ましくは０．１〜４００ｎｍの範囲である、ＣＡＲ配列間の距離を生成
する。認識部位間の分離距離は、一般に、調節薬剤の所望の機能に従って決定さ
れ得る。

【０２７６】 調節薬剤中に存在するＣＡＲ配列の総数（１つ以上の異なる接着分子由来の他
のＣＡＲ配列を有するか、または有さない非古典的カドヘリンＣＡＲ配列を含む
）は、１から多数（例えば、１００）、好ましくは１〜１０、そしてより好まし
くは１〜５の範囲であり得る。複数のＣＡＲ配列を含むペプチド調節薬剤は、代
表的には６（例えば、ＤＤＫ−ＨＡＶ）〜約１０００のアミノ酸残基、好ましく
は６〜５０残基を含む。非ペプチドリンカーが使用される場合、調節薬剤の各Ｃ
ＡＲ配列は、ペプチド中に存在し、これは、一般に、サイズにおいて３〜５０残
基長の範囲であり、好ましくは４〜２５残基の範囲であり、そしてより好ましく
は５〜１５残基の範囲である。

【０２７７】 上記のように、調節薬剤は、ペプチド結合によって結合されるアミノ酸残基の
みを含むポリペプチドもしくはその塩であり得るか、または非ペプチド領域（例
えば、リンカー）を含み得る。調節薬剤のペプチド領域は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−
アミノ酸、またはそれらの任意の組合せの残基を含み得る。少なくとも１つのア
ミノ基および少なくとも１つのカルボキシル基が分子中に存在する条件で、アミ
ノ酸は、天然の供給源または非天然の供給源由来であり得；α−アミノ酸および
β−アミノ酸が、一般には好ましい。タンパク質中に通常見出される２０個のＬ
−アミノ酸は、従来の３文字表記または１文字表記によって本明細書中で識別さ
れ、そして対応するＤ−アミノ酸は、小文字の１文字記号によって示される。

【０２７８】 調節薬剤はまた、任意の広範な種々の側鎖改変および／または置換（例えば、
メチル化、ベンジル化、ｔ−ブチル化、トシル化、アルコキシカルボニル化など
）を有すかまたは有さない、稀なアミノ酸（例えば、４−ヒドロキシプロリンも
しくはヒドロキシリジン）、有機酸またはアミドおよび／あるいは通常のアミノ
酸の誘導体（例えば、カルボン酸エステル化（例えば、ベンジル、メチルもしく
はエチルエステル）またはアミド化されたＣ末端を有するアミノ酸か、またはＮ
末端アミノ基の改変（例えば、アセチル化もしくはアルコキシカルボニル化）を
有するアミノ酸）を含み得る。好ましい誘導体は、Ｃ末端アミド基を有するアミ
ノ酸を含む。調節薬剤を伴って存在し得る、通常のアミノ酸以外の残基としては
、２−メルカプトアニリン、２−メルカプトプロリン、オルニチン、ジアミノ酪
酸、α−アミノアジピン酸、ｍ−アミノメチル安息香酸およびα，β−ジアミノ
プロピオン酸が挙げられるが、これらに限定されない。

【０２７９】 本明細書中に記載されるようなペプチド調節薬剤（および調節薬剤のペプチド
部分）は、当該分野で周知の方法（化学合成法および組換えＤＮＡ法を含む）に
よって合成され得る。約５０残基までの長さまでの調節薬剤について、化学合成
は、液相ペプチド合成技術または固相ペプチド合成技術を使用して実施され得る
。ここで、ペプチド結合は、１つのアミノ酸のα−アミノ基の、他のアミノ酸の
α−カルボキシル基との、水分子の脱離を伴う直接的な縮合を通じて生じる。直
接的な縮合によるペプチド結合の合成は、上記で明確に記載されるように、第１
のアミノ酸のアミノ基の反応特性と第２のアミノ酸のカルボキシル基の反応特性
の抑制を必要とする。マスクされている置換基は、不安定なペプチド分子の崩壊
を誘導することなく、それらの容易な除去を可能にしなければならない。

【０２８０】 液相合成においては、広範な種々のカップリング方法および保護基が使用され
得る（ＧｒｏｓｓおよびＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ」第１巻−第４巻（
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９７９）；ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＢｏｄａ
ｎｓｋｙ、「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ」第２版（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）を参照のこと）
。さらに、中間体の精製および直線的なスケールアップが可能である。液相合成
が、主鎖および側鎖保護基の縮合、ならびに活性化方法を必要とすることは、当
業者には明らかである。さらに、注意深いセグメントの選択が、セグメントの縮
合の間のラセミ化を最少にするためには必要である。溶解度の考慮もまた、１つ
の要素である。

【０２８１】 固相ペプチド合成は、有機合成の間の支持のために、不溶性のポリマーを使用
する。ポリマーによって支持されたペプチド鎖は、中間の工程での面倒な精製の
代わりに、簡単な洗浄および濾過工程の使用を可能にする。固相ペプチド合成は
、一般的には、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：
２１４９、１９６３の方法に従って実施され得る。この方法は、保護されたアミ
ノ酸を使用して樹脂支持体上に直鎖状のペプチド鎖をアセンブルする工程を包含
する。固相ペプチド合成は、代表的には、ＢｏｃまたはＦｍｏｃストラテジーの
いずれかを利用する。Ｂｏｃストラテジーは、１％の架橋されたポリスチレン樹
脂を使用する。α−アミノ機能についての標準的な保護基は、ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。この基は、２５％のトリフルオロ酢酸（
ＴＦＡ）のような強酸の希釈溶液を用いて除去され得る。次のＢｏｃ−アミノ酸
は、代表的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用してアミノ
アシル樹脂に対してカップリングされる。アセンブリの完了後、ペプチド−樹脂
は、無水ＨＦで処理されて、ベンジルエステル結合を切断され、そして遊離のペ
プチドが遊離される。側鎖官能基は、通常、ベンジルから誘導されたブロッキン
グ基によって、合成の間ブロックされ、これもまたＨＦによって切断される。次
いで、遊離のペプチドは、適切な溶媒を用いて樹脂から抽出され、精製され、そ
して特徴付けられる。新しく合成されたペプチドは、例えば、ゲル濾過、ＨＰＬ
Ｃ、分配クロマトグラフィー、および／またはイオン交換クロマトグラフィーに
よって精製され得、そして例えば、質量スペクトル分析またはアミノ酸配列分析
によって特徴付けられ得る。Ｂｏｃストラテジーにおいては、Ｃ末端がアミド化
されたペプチドは、ベンズヒドリルアミン樹脂またはメチルベンズヒドリルアミ
ン樹脂を使用して得ることが可能であり、これらは、ＨＦでの切断の際に直接的
にペプチドアミドを生じる。

【０２８２】 上記で議論される手順においては、側鎖ブロッキング基およびペプチド−樹脂
結合の選択性は、酸溶解性切断の速度の差異に依存する。オルトガノールシステ
ムが導入されており、ここで、側鎖ブロッキング基およびペプチド樹脂結合は、
合成の各工程でα−保護基を除去するために使用される試薬に対して完全に安定
である。これらの最も一般的な方法は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）アプローチを含む。この方法においては、側鎖保護基およびペプ
チド−樹脂結合は、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ基を切断するために使用される第二アミン
に対して完全に安定である。側鎖の保護およびペプチド−樹脂結合は、穏やかな
酸溶解によって切断される。塩基との繰り返される接触によって、Ｆｍｏｃ化学
に不適切なＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂が作成され、そして樹脂に連結されたｐ−
アルコキシベンジルエステルが、一般的に使用される。脱保護および切断は、一
般的に、ＴＦＡを使用して達成される。

【０２８３】 当業者は、固相合成においては、脱保護およびカップリング反応は、完全に進
行しなければならず、そして側鎖ブロッキング基は、合成全体を通じて安定でな
ければならないことを認識している。さらに、固相合成は、一般的には、ペプチ
ドが小さい容量で作成される場合に、もっとも適切である。

【０２８４】 Ｎ末端のアセチル化は、樹脂からの切断の前に、無水酢酸と最終的なペプチド
とを反応させることによって達成され得る。Ｃ−アミド化は、Ｂｏｃ技術を使用
するメチルベンズヒドリルアミン樹脂のような適切な樹脂を使用して達成される
。

【０２８５】 Ｎ−アセチル化および／またはＣ−アミド化を用いるかまたは用いない、直鎖
状のペプチドの合成後、所望される場合は、当該分野で周知の任意の種々の技術
によって、環化（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）が達成され得る。１つの実施態様内
で、結合は、反応性のアミノ酸側鎖間で生成され得る。例えば、ジスルフィド架
橋は、任意の種々の方法を使用してペプチドを酸化することによって、２つのチ
オール含有残基を含む直鎖状ペプチドから形成され得る。このような１つの方法
において、チオールの空気酸化は、塩基または中性の水性溶媒のいずれかを用い
て数日の間にわたってジスルフィド結合を生成し得る。ペプチドは、凝集および
分子内の側鎖の反応を最小化するために、高度に希釈して使用される。この方法
は、緩慢であるという不利益を受けるが、しかし、副生成物としてＨ₂Ｏを生産
するのみという利点を有する。あるいは、強力な酸化剤（例えば、Ｉ₂およびＫ₃ Ｆｅ（ＣＮ）₆）は、ジスルフィド架橋を形成するために使用され得る。当業者
は、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、ＴｒｐまたはＨｉｓの鋭敏な側鎖を酸化しないように注意
を払わなければならないことを理解する。この方法によって生成される環状ペプ
チドは、標準的な技術を用いる精製を必要とするが、この酸化は、酸性ｐＨにお
いて適用可能である。酸化剤はまた、遊離のシステインの早発の非特異的酸化を
避けるために、適切なＳ−保護化直鎖状前駆体の同時的な脱保護／酸化を可能に
する。

【０２８６】 ＤＭＳＯは、Ｉ₂およびＫ₃Ｆｅ（ＣＮ）₆とは異なり、上記の求核アミノ酸の
酸化可能な副反応を生じない、穏やかな酸化剤である。ＤＭＳＯは、全ての濃度
において水と混和性であり、そして酸化は、酸性から中性ｐＨで、無害な副産物
を伴って実施され得る。あるいは、メチルトリクロロシラン−ジフェニルスルホ
キシドは、他の求核アミノ酸に影響を及ぼすことなく、システインのＳ−Ａｃｍ
、Ｓ−ＴａｃｍまたはＳ−ｔ−Ｂｕの同時的な脱保護／酸化のために、酸化剤と
して代わりに使用され得る。分子間ジスルフィド結合形成を生じるポリマー生成
物は存在しない。このような酸化方法における使用のために適切なチオール含有
残基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：システイン、β，
β−ジメチルシステイン（ペニシラミンまたはＰｅｎ）、β，β−テトラメチレ
ンシステイン（Ｔｍｃ）、β，β−ペンタメチレンシステイン（Ｐｍｃ）、β−
メルカプトプロピオン酸（Ｍｐｒ）、β，β−ペンタメチレン−β−メルカプト
プロピオン酸（Ｐｍｐ）、２−メルカプトベンゼン、２−メルカプトアニリンお
よび２−メルカプトプロリン。このような残基を含むペプチドは、以下の代表的
な式によって例示される。ここで、非古典的カドヘリンは、ＯＢ−カドヘリンで
あり、下線を付した部分は環状化されており、Ｎ−アセチル基はＮ−Ａｃによっ
て示され、そしてＣ末端アミド基はＮＨ₂によって表される：

【０２８７】

【化２２９】

【０２８８】

【化２３０】

【０２８９】 当業者は、これらの各々の代表的な式において、上記の任意のチオール含有残
基が、列挙されるチオール含有残基の１つまたは両方に代えて使用され得ること
を容易に理解する。異なる非古典的カドヘリンＣＡＲ配列を含む類似の式は、本
明細書中で提供されるＣＡＲ配列に基づいて、当業者によって作成され得る。

【０２９０】 別の実施態様において、環化は、アミド結合の形成によって達成され得る。例
えば、ペプチド結合は、末端官能基（すなわち、環化に先立つ直鎖状ペプチドの
アミノ末端およびカルボキシ末端）の間で形成され得る。ＯＢ−カドヘリンＣＡ
Ｒ配列を含む１つのこのような環状ペプチドは、Ｎ末端アセチル基および／また
はＣ末端アミドを含むか、または含まないＩＤＤＫＳＧ（配列番号７１７）であ
る。別のこのような実施態様において、直鎖状ペプチドは、Ｄ−アミノ酸（例え
ば、ＤＤＫｓＳ；配列番号５７）を含む。あるいは、Ｎ末端アセチル基および／
またはＣ末端アミドを含むか、または含まないＫＤＤＫＤ（配列番号６９７）ま
たはＫＩＤＤＫＳＧＤ（配列番号７０４）中におけるような、１つの末端と残基
の側鎖とを連結させること、または２つの側鎖を使用することによって、環化が
達成され得る。ラクタム結合を形成し得る残基は、リジン、オルニチン（Ｏｒｎ
）、α−アミノアジビン酸、ｍ−アミノメチル安息香酸、α，β−ジアミノプロ
ピオン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸を含む。

【０２９１】 アミド結合を形成するための方法は、当該分野で周知であり、そして化学的な
反応性の十分に確立された原理に基づく。１つのこのような方法において、カル
ボジイミド媒介ラクタム形成は、カルボン酸のＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＡＣ、また
はＤＣＣＩとの反応によって達成され得、これは、遊離のアミノ基と直接的に反
応して環化を完了し得るＯ−アシルウレアの形成を生じる。Ｏ→Ｎの転移から生
じる不活性なＮ−アシルウレアの形成は、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキ
シノルボルネンカルボキサミド、またはエチル２−ヒドロキシイミノ−２−シア
ノアセテート）との反応によって、Ｏ−アシルウレアを活性なエステルに転換す
ることによって回避され得る。Ｏ→Ｎの転移を最小化することに加えて、これら
の付加物はまた、環化の間の触媒として作用し、そしてラセミ化の低減を補助す
る。あるいは、環化は、アジド法を用いて実行され得、ここでは反応性のアジド
中間体がヒドラジンを経由してアルキルエステルから生成される。末端エステル
のヒドラジン分解は、アシル化成分における側鎖カルボキシル官能基の保護のた
めに、ｔ−ブチル基の使用が必要である。この限定は、ジフェニルホスホリル酸
（ＤＰＰＡ）（これはアジドを直接的にカルボキシル基との反応に提供する）を
使用することによって克服され得る。アジドのこの遅い反応性およびその不均一
化によるイソシアネートの形成は、この方法の有用性を限定する。ラクタム形成
の混合無水物法は、反応副産物の除去が容易であるために広範に使用されている
。その無水物は、アルキルクロロホルメートまたはピバロイルクロリドとのカル
ボン酸アニオンの反応に際して形成される。次いで、アミノ成分の攻撃は、アル
コキシ基の電子供与効果によってか、または間違ったカルボニル基に対する攻撃
を妨害するピバロイルクロリドｔ−ブチル基の立体的な障害によってアシル化成
分のカルボニル炭素に導かれる。リン酸誘導体を有する混合無水物もまた、首尾
よく使用される。あるいは、環化は、活性化されたエステルを用いて達成され得
る。エステルのアルコキシ炭素上の電子吸引置換基の存在は、アミノ分解に対す
るその感受性を増大させる。ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシ化合物、お
よびポリハロゲン化フェノールのエステルの高い反応性は、これらの「活性エス
テル」を、アミド結合の合成において有用にした。ここ２〜３年の間に、有益な
カップリング試薬として、ベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ
）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート（ＢＯＰ）およびその同属種の開発
が見られた。それらの性能は、一般的には、十分に確立されたカルボジイミドア
ミド結合形成反応の性能に優る。

【０２９２】 さらなる実施態様において、チオエーテル結合は、チオール含有残基の側鎖と
、適切に誘導体化されたα−アミノ酸との間に形成され得る。例として、リジン
側鎖は、カルボジイミドカップリング法（ＤＣＣ、ＥＤＡＣ）を通してブロモ酢
酸にカップリングされ得、次いで上述の残基を含む任意のチオール含有残基の側
鎖と反応して、チオエーテル結合を形成する。ジチオエーテルを形成するために
、任意の２つのチオール含有側鎖が、ＤＭＦ中のジブロモエタンおよびジイソプ
ロピルアミンと反応し得る。チオール含有結合の例を以下に示す：

【０２９３】

【化２３１】

【０２９４】 環化はまた、以下に示すδ₁、δ₁−ジトリプトファン（すなわち、Ａｃ−Ｔｒ
ｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−ＯＭｅ）（配列番号５８）を用いて達成され得る
：

【０２９５】

【化２３２】

【０２９６】 ＯＢ−カドヘリンＣＡＲ配列を含む環状ペプチドの代表的な構造は、図４Ａ〜
４Ｃに提供される。本明細書中に列挙される構造および式は、単に例示の目的の
ために提供され、そして本明細書中に記載される環状ペプチドの範囲を限定する
ことを意図しない。

【０２９７】 より長い調節薬剤については、合成のためには組換え方法が好ましい。このよ
うな方法において、特定の宿主細胞に適切であると当業者に公知である種々の発
現ベクターのいずれかを用いて、全体のまたは部分の調節薬剤が生細胞中で合成
され得る。適切な宿主細胞は、細菌、酵母細胞、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物
細胞、藻類および他の動物細胞（例えば、ハイブリドーマ、ＣＨＯ、ミエローマ
）を含み得る。この様式において発現されるＤＮＡ配列は、非古典的カドヘリン
もしくは他の接着分子の部分をコードし得るか、または、非古典的カドヘリンア
ナログもしくは非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に特異的に結合する抗体フラグメ
ントを含むペプチドをコードし得る。このようなＤＮＡ配列は、既知のｃＤＮＡ
配列またはゲノム配列に基づいて調製され得るか、または既知の非古典的カドヘ
リンの配列に基づいて設計されたプローブを用いて適切なライブラリーをスクリ
ーニングすることによって単離された配列から調製され得る。このようなスクリ
ーニングは、一般的には、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎ
ｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ
ｏｒ、ＮＹ、１９８９（およびそこに引用される参考文献）に記載されるように
行われ得る。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）もまた、当該分野で周知の方法に
おいてオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、内因性の接着分子の全体または
部分をコードする核酸分子を単離するために利用され得る。所望の調節薬剤をコ
ードする核酸分子を生成するために、内因性カドヘリン配列が、周知の技術を使
用して改変され得る。例えば、１つ以上のＣＡＲ配列をコードする部分が、上記
で議論されたように、リンカーをコードする核酸領域による分離ありまたはなし
で、結合され得る。あるいは、所望の核酸配列の部分は、周知の技術を用いて合
成され得、次いで、調節薬剤をコードする配列を形成するために互いに連結され
得る。

【０２９８】 上記のように、ポリヌクレオチドはまた、調節薬剤として機能し得る。一般的
には、このようなポリヌクレオチドは、哺乳動物に対する投与後にポリペプチド
調節薬剤の発現を可能にするように処方されるべきである。このような処方物は
、以下に記載するように、治療目的のために特に有用である。当業者は、哺乳動
物中でポリヌクレオチドの発現を達成するための多くの方法が存在すること、お
よび任意の適切な方法が利用され得ることを認識する。例えば、ポリヌクレオチ
ドは、ウイルスベクター（例えば、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レト
ロウイルス、またはワクシニアもしくは他のポックスウイルス（例えば、トリポ
ックスウイルス）であるがこれらに限定されない）中に取り込まれ得る。このよ
うなベクターにＤＮＡを取り込むための技術は、当業者に周知である。レトロウ
イルスベクターは、さらに、選択マーカーについての遺伝子（トランスフェクト
された細胞の同定または選択における補助のため）および／または標的化部分に
ついての遺伝子（例えば、そのベクターを標的特異的にするために、特定の標的
細胞上のレセプターについてのリガンドをコードする遺伝子）を導入または組み
込み得る。標的化はまた、当業者に公知の方法によって抗体を用いて達成され得
る。治療目的のためのポリヌクレオチドについての他の処方物は、コロイド状分
散系（例えば、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ）、なら
びに脂質ベースの系（水中油エマルジョン、ミセル、混合ミセル、およびリポソ
ームを含む）を含む。インビトロおよびインビボにおける送達ビヒクルとしての
使用のための好ましいコロイド状系は、リポソームである（すなわち、人工膜ベ
シクル）。このような系の調製および使用は、当該分野で周知である。

【０２９９】 上記のように、調節薬剤は、さらに、または代替的に、非古典的カドヘリンＣ
ＡＲ配列に特異的に結合する物質（例えば、抗体またはその抗原結合フラグメン
ト）を含み得る。本明細書中で使用される場合、物質は、その配列を含むペプチ
ドと検出可能なレベルで反応し、そして異なるＣＡＲ配列、またはカドヘリンＣ
ＡＲ配列および／もしくは隣接配列中のアミノ酸残基の順番が変化している配列
を含むペプチドと検出可能には反応しない場合に、非古典的カドヘリンＣＡＲ配
列（隣接アミノ酸を含むか、または含まない）に「特異的に結合する」といわれ
る。このような抗体結合特性は、一般的に、ＥＬＩＳＡを用いて評価され得る。
これは、当業者によって容易に実行され得、そして例えば、Ｎｅｗｔｏｎら、Ｄ
ｅｖｅｌｏｐ．Ｄｙｎａｍｉｃｓ １９７：１−１３、１９９３によって記載さ
れている。

【０３００】 ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体が、慣用的な技術を使用して、
非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に対して惹起され得る。例えば、Ｈａｒｌｏｗお
よびＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａ
ｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８８
を参照のこと。１つのこのような技術において、ＣＡＲ配列を含む免疫原は、最
初に、広範な種々の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、また
はヤギ）のいずれかに注射される。より小さな免疫原（すなわち、約２０アミノ
酸未満）は、キャリアタンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン、またはキーホ
ールリンペットヘモシアニン）に結合されるべきである。１回以上の注射の後に
、動物から定期的に採血する。次いで、ＣＡＲ配列について特異的なポリクロー
ナル抗体は、例えば、適切な固体支持体に結合された調節薬剤またはその抗原性
部分を使用するアフィニティークロマトグラフィーによってそのような抗血清か
ら精製され得る。

【０３０１】 非古典的カドヘリン配列について特異的なモノクローナル抗体は、例えば、Ｋ
ｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１
−５１９、１９７６の技術、ならびにその改良を使用して調製され得る。手短に
は、これらの方法は、上記のように、免疫された動物から得られた脾臓細胞から
、所望の特異性を有する抗体を産生し得る不死化細胞株の調製を包含する。その
脾臓細胞は、例えば、ミエローマ細胞融合パートナー（好ましくは、免疫された
動物と同系のもの）との融合によって不死化される。単一コロニーが選択され、
そしてそれらの培養上清が、調節薬剤またはその抗原性部分に対する結合活性に
ついて試験される。高い反応性および特異性を有するハイブリドーマが好ましい
。

【０３０２】 モノクローナル抗体は、収量を増強させるために、当該分野で公知の種々の技
術の使用ありまたは使用なしで、増殖しているハイブリドーマコロニーの上清か
ら単離され得る。夾雑物は、慣用的な技術（例えば、クロマトグラフィー、ゲル
濾過、沈殿、および抽出）によって抗体から除去され得る。所望の活性を有する
抗体は、一般的に、標的カドヘリンが局在している組織切片、細胞、または他の
サンプルの免疫蛍光分析を使用して同定され得る。

【０３０３】 特定の実施態様において、抗体の抗原結合フラグメントの使用が好ましくあり
得る。このようなフラグメントには、Ｆａｂフラグメントが含まれ、これは、標
準的な技術を用いて調製され得る。手短には、免疫グロブリンは、プロテインＡ
ビーズカラム上のアフィニティークロマトグラフィーによってウサギ血清から精
製され得（ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ、１９８８；特に３０９頁を参照のこと）、そしてパパインによ
って消化され、ＦａｂおよびＦｃフラグメントを産生する。ＦａｂおよびＦｃフ
ラグメントは、プロテインＡビーズカラム上のアフィニティークロマトグラフィ
ーによって分離され得る（ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、１９８８、６２８−２
９頁）。

【０３０４】 （調節薬剤活性の評価） 上記のような調節薬剤は、１つ以上の非古典的カドヘリン媒介機能を調節し得
る。このような活性の最初のスクリーニングは、当業者に公知の任意の結合アッ
セイを用いて、非古典的カドヘリンに結合する調節薬剤の能力を評価することに
よって実行され得る。例えば、Ｊｏｎｓｓｏｎら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１：５２０−２７、１９９１において議論されるようにＰｈａｒｍａｃｉａ
Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｍａｃｈｉｎｅが使用され得る。例えば、調節薬剤は、
非古典的カドヘリンに結合するＣＡＲ配列を含み得る。分子とのペプチドの相互
作用を測定する技術の特定の例は、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．２７２、２２３４９−２２３５４、１９９７に見出され得る。あるいは、リ
アルタイムＢＩＡ（Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ａｎ
ａｌｙｓｉｓ）は、光学現象表面プラズモン共鳴を使用して、生体分子相互作用
をモニタリングする。その検出は、生体特異的界面での高分子の全体の濃度の変
化に依存する。これは、次には、試験分子またはペプチド（リガンドといわれる
）の、バイオセンサーチップの表面への固定化、続いて、相互作用分子（分析物
といわれる）のリガンドへの結合に依存する。チップへの結合は、リアルタイム
で、共鳴の任意単位（ＲＵ）において測定される。

【０３０５】 例として、表面プラズモン共鳴実験は、ＢＩＡｃｏｒｅ Ｘ^TMバイオセンサー
（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｌｔｄ．、ＢＩＡｃｏｒｅ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄ
ｅｎ）を用いて実行され得る。ＣＭ５センサーチップのパラレルフローセルは、
製造業者のプロトコルに従って、１０ｍＭ 酢酸ナトリウム、ｐＨ ４．０中で
、ストレプトアビジン（２００μｇ／ｍｌ）を用いて、アミンカップリング法を
使用して誘導体化され得る。リガンドの約２１００〜２６００共鳴単位（ＲＵ）
が固定化され得、これは、約２．１〜２．６ｎｇ／ｍｍ²の濃度に相当する。次
いで、このチップは、ビオチンに対して誘導体化された非古典的カドヘリンでコ
ートされ得る。いかなる非特異的結合タンパク質も除去される。

【０３０６】 結合を決定するために、試験分析物（例えば、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列
を含むペプチド）は、泳動緩衝液中に配置され得、そして試験フローセルおよび
コントロールフローセルを同時に通過させ得る。遊離の緩衝液の流れた時間の後
、表面に結合したままの任意の分析物を、例えば、０．１％ ＳＤＳのパルスを
用いて取り除き、シグナルをベースラインに戻し得る。誘導体化したセンサーチ
ップへの特異的結合は、コントロールフローセル応答から試験フローセル応答を
減算することによりシステムによって自動的に決定され得る。一般的に、調節薬
剤は、このようなアッセイ中で検出可能なレベルで非古典的カドヘリンに結合す
る。結合のレベルは、好ましくは、少なくとも、類似の条件下で全長の非古典的
カドヘリンについて観察されるレベルである。

【０３０７】 非古典的カドヘリン媒介機能を調節する能力は、非古典的カドヘリンによって
一般的に媒介される応答に対するペプチドの効果を測定するために設計された、
種々のインビトロアッセイのいずれかを使用して評価され得る。上記のように、
調節薬剤は、非古典的カドヘリン媒介機能を増強または阻害可能であり得る。

【０３０８】 特定の非古典的カドヘリンは、特定の細胞型（例えば、ガン細胞）の接着に関
連する。細胞接着を調節する薬剤の能力は、一般的に、適切な細胞間の接着に対
する効果をアッセイすることによってインビトロで評価され得る。試験細胞の調
節薬剤との接触が識別可能な細胞接着の破壊を生じる場合、一般的に、調節薬剤
は細胞接着のインヒビターである。調節薬剤が、支持物質（例えば、組織培養プ
ラスチック）に結合された調節薬剤に対する細胞接着を評価するためのプレート
アッセイによって判断されるように、細胞接着を促進し得る場合、細胞接着を増
強する調節薬剤（例えば、複数の非古典的カドヘリンＣＡＲ配列を含む薬剤およ
び／または支持物質に連結された非古典的カドヘリンＣＡＲ配列）は、細胞接着
の調節薬剤であると見なされる。

【０３０９】 特定の細胞接着アッセイにおいて、非古典的カドヘリンを発現する細胞に対す
る調節薬剤の添加は、細胞接着の破壊を生じる。「非古典的カドヘリン発現細胞
」は、本明細書中で使用される場合、免疫細胞化学プロトコール（例えば、Ｂｌ
ａｓｃｈｕｋおよびＦａｒｏｏｋｈｉ、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１３６：５６４−５
６７、１９８９）のような標準的な技術を使用して、検出可能なレベルで、非古
典的カドヘリンを発現する任意の型の細胞であり得る。例えば、このような細胞
は、調節薬剤の非存在下で細胞接着を可能にする標準的な条件下で、プレートさ
れ得る。調節薬剤（例えば、１ｍｇ／ｍＬ）の存在下において、細胞接着の破壊
は、互いからおよび基層から細胞の退縮を観察することによって、目視で２４時
間以内に決定され得る。

【０３１０】 このようなアッセイにおける使用のための適切な細胞は、目的の非古典的カド
ヘリンを発現する種々の細胞のいずれかであり得る。特定の細胞は、１つ以上の
カドヘリンを内因的に発現する。例えば、ＯＢ−カドヘリン−発現細胞は、間質
細胞、骨芽細胞、および／またはガン細胞を含む。カドヘリン−５は、内皮細胞
によって発現され、そしてカドヘリン−６の発現は、例えば、腎臓腫瘍細胞に関
連する。従って、このような細胞型は、ＯＢ−カドヘリン配列またはカドヘリン
−５ＣＡＲ配列に対して指向される調節薬剤の効果を評価するために使用され得
る。一般的に、ＭＤＣＫ細胞またはケラチノサイトは、デスモコリンまたはデス
モグレイン媒介細胞接着を評価するために使用され得る。神経細胞は、プロトカ
ドヘリン、ｃｎｒ、ＰＢ−カドヘリン、およびＩＩ型カドヘリン機能を評価する
ために使用され得る。他の細胞が目的の非古典的カドヘリンを発現する場合、そ
れらの細胞もまた、このようなアッセイ中で使用され得ることが明らかである。

【０３１１】 あるいは、カドヘリンを天然に発現しない細胞が、このようなアッセイで使用
され得る。このような細胞は、目的のカドヘリンが細胞の表面で発現されるよう
に、そのカドヘリンをコードするポリヌクレオチド（例えば、ｃＤＮＡ）を用い
て安定にトランスフェクトされ得る。カドヘリンの発現は、目的のカドヘリンに
対する抗体を使用する免疫細胞化学技術とともにトランスフェクトされた細胞の
接着を評価することによって確認され得る。光学顕微鏡によって判断されるよう
に、トランスフェクト後に凝集する、安定にトランスフェクトされた細胞は、十
分なレベルの非古典的カドヘリンを発現する。このようなアッセイにおける使用
のための好ましい細胞は、Ｌ細胞を含み、この細胞は、検出可能に接着せず、そ
してカドヘリンを全く発現しない（Ｎａｇａｆｕｃｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ ３２
９：３４１−３４３、１９８７）。カドヘリンをコ−ドするｃＤＮＡを用いるＬ
細胞のトランスフェクション後、凝集が観察される。このような凝集を検出可能
に阻害する調節薬剤は、非古典的カドヘリンによって媒介される機能を調節する
ために使用され得る。このようなアッセイは、多数の非古典的カドヘリンについ
て使用されてきた。これらの非古典的カドヘリンには、ＯＢ−カドヘリン（Ｏｋ
ａｚａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１２０９２−９８、１９９４
）、カドヘリン−５（Ｂｒｅｉｅｒら、Ｂｌｏｏｄ ８７：６３０−６４１、１
９９６）、カドヘリン−６（Ｍｂａｌａｖｉｅｌｅら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ
．１４１：１４６７−１４７６、１９９８）、カドヘリン−８（Ｋｉｄｏら、Ｇ
ｅｎｏｍｉｃｓ ４８：１８６−１９４、１９９８）、カドヘリン−１５（Ｓｈ
ｉｍｏｙａｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：１００１１−１００１８
、１９９８）、ＰＢ−カドヘリン（Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．２７１：１１５４８−１１５５６、１９９６）、ＬＩ−カドヘリン（Ｋｒｅ
ｆｔら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３６：１１０９−１１２１、１９９７）、
プロトカドヘリン４２および４３（Ｓａｎｏら、ＥＭＢＯ Ｊ．１２：２２４９
−２２５６、１９９３）ならびにデスモソームのカドヘリン（Ｍａｒｃｏｚｚｉ
ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１１：４９５−５０９、１９９８）が含まれる。
アッセイが、他の非古典的カドヘリンにについて同様の様式で行われ得ることは
、当業者に明らかである。

【０３１２】 細胞接着アッセイにおける使用のための細胞のトランスフェクションは、標準
的な技術および公開されたカドヘリン配列を使用して実行され得る。例えば、非
古典的カドヘリンの配列は、本明細書中で引用される参考文献およびＧｅｎＢａ
ｎｋデータベースにおいて見出され得る。特定の非古典的カドヘリンについての
ＧｅｎＢａｎｋ登録番号には：Ｘ５９７９６（ヒトカドヘリン−５）；Ｄ３１７
８４（ヒトカドヘリン−６）；Ｄ４２１５０（ニワトリカドヘリン−７）；Ｌ３
４０６０（ヒトカドヘリン−８）；Ｌ３４０５６（ヒトＯＢカドヘリン）；Ｌ３
４０５７（ヒトカドヘリン−１２）；Ｕ５９３２５（ヒトカドヘリン−１４）；
Ｄ８３５４２（ヒトカドヘリン−１５）；Ｄ８３３４８およびＤ８８３４９（ラ
ットＰＢ−カドヘリン）；Ｘ８３２２８（ヒトＬＩ−カドヘリン）；Ｌ３４０５
８（ヒトＴカドヘリン）；Ｌ１１３７３（ヒトプロトカドヘリン４３）；ＡＦ０
２９３４３（ヒトプロカドヘリン６８）；Ｘ５６６５４（ヒトデスモグレイン１
）；Ｚ２６３１７およびＳ６４２７３（ヒトデスモグレイン２）；Ｘ７２９２５
（ヒトデスモコリン１）；Ｘ５６８０７（ヒトデスモコリン２）；Ｘ８３９２９
（ヒトデスモコリン３）；Ｄ１７４２７（ヒトデスモコリン４）；Ｄ８６９１６
（マウスカドヘリン関連ニューロンレセプター１）；Ｄ８６９１７（マウスカド
ヘリン関連ニューロンレセプター２）；ＡＢ００８１７８（マウスカドヘリン関
連ニューロンレセプター３）；ＡＢ００８１８０（マウスカドヘリン関連ニュー
ロンレセプター５）；ＡＢ００８１８１（マウスカドヘリン関連ニューロンレセ
プター６）；ＡＢ００８１８２（マウスカドヘリン関連ニューロンレセプター７
）；ＡＢ００８１８３（マウスカドヘリン関連ニューロンレセプター８）が挙げ
られる。

【０３１３】 例として、ＯＢ−カドヘリン媒介機能を阻害する能力についての調節薬剤を評
価するためのアッセイは、ＭＤＡ−２３１ヒト乳ガン細胞を用い得る。代表的な
手順に従って、細胞を、５％ＦＣＳを有するＤＭＥＭを含む３５ｍｍ組織培養フ
ラスコあたり１０〜２０，０００細胞でプレーティングし得、そして定期的に継
代培養する（Ｓｏｍｍｅｒｓら、Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｎ ２：３
６５−７２、１９９１）。細胞を収集し得、そして１ｍｍカバーガラスを含む３
５ｍｍ組織培養フラスコ中に再プレーティングし、そして５０〜６５％コンフル
エントまでインキュベートする（２４〜３６時間）。この時点において、カバー
ガラスを２４ウェルプレートに移し得、新鮮なＤＭＥＭで１回洗浄し、そして例
えば１ｍｇ／ｍＬの濃度の調節薬剤に２４時間暴露する。次いで、新鮮な調節薬
剤を添加し得、そして細胞をさらに２４時間放置した。細胞を２％パラホルムア
ルデヒドで３０分間固定し得、次いでＰＢＳで３回洗浄し得る。カバーガラスを
、マウントし、そして位相差顕微鏡によって観察し得る。

【０３１４】 調節薬剤の非存在下において、ＭＤＡ−２３１細胞は上皮性様の形態を示し、
そして十分に基層に結合する。ＯＢ−カドヘリン媒介細胞接着を破壊する調節薬
剤で処理したＭＤＡ−２３１細胞は、円形であると考えられ、そして１ｍｇ／ｍ
Ｌの調節薬剤での処理の４８時間以内に基層に緩く結合するようになり得る。

【０３１５】 同様のアッセイが、目的の非古典的カドヘリンに適切な細胞を使用して、他の
非古典的カドヘリンによって媒介される細胞接着を阻害する能力について、調節
薬剤を評価するために実行され得ることが明らかである。一般的に、特定の非古
典的カドヘリンＣＡＲ配列に由来する調節薬剤（すなわち、そのようなＣＡＲ配
列、またはそのアナログもしくは模倣物、またはそのようなＣＡＲ配列を特異的
に認識する抗体を含む）、そして同じ非古典的カドヘリンを発現する細胞の接着
を調節する調節薬剤は、非古典的カドヘリンによって媒介される機能を調節する
と考えられる。

【０３１６】 他のアッセイが、特異的な非古典的カドヘリン媒介機能に対する調節薬剤の効
果を評価するために使用され得る。例えば、特定の非古典的カドヘリン（例えば
、ＯＢ−カドヘリン、カドヘリン−５、デスモグレイン、およびデスモコリン）
の相互作用を阻害する調節薬剤は、皮膚の透過性を増強し得る。この能力は、例
えば、接着性の上皮細胞層および／または内皮細胞層（例えば、ヒトの皮膚）の
透過性への調節薬剤の効果を評価することによって評価され得る。このような皮
膚は、天然の供給源に由来し得るか、または合成的であり得る。このようなアッ
セイにおける使用のためのヒト腹部の皮膚は、一般的に、死後２４時間以内の剖
検でヒトから得られ得る。手短には、調節薬剤（例えば、５００μｇ／ｍｌ）お
よび試験マーカー（例えば、蛍光マーカーＯｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ^TMおよびＲ
ｈｏｄａｍｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ^TM Ｄｅｘｔｒａｎ）を、滅菌緩衝液（例えば、
リン酸緩衝液、ｐＨ ７．２）中に溶解し得、そして皮膚を通しておよびレセプ
ター溶液（例えば、リン酸緩衝液）中への透過に対するマーカーの能力が、Ｆｒ
ａｎｚ Ｃｅｌｌ装置（Ｆｒａｎｚ、Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｂ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．
７：５８−６８、１９７８；Ｆｒａｎｚ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ
．６４：１９０−１９５、１９７５）を使用して測定され得る。皮膚を通しての
マーカーの透過性は、実験の開始から、例えば、６、１２、２４、３６、および
４８時間後に評価され得る。一般的に、ヒト皮膚の透過性を増強する調節薬剤は
、５００μｇ／ｍＬ調節薬剤の存在下で、６〜４８時間後のレセプターコンパー
トメント中のマーカーの量の、統計学的に有意な増加を生じる。

【０３１７】 特定の他の非古典的カドヘリン（例えば、カドヘリン−７、カドヘリン−８、
カドヘリン−１２、カドヘリン−１４、カドヘリン−１５、Ｔ−カドヘリン、Ｐ
Ｂ−カドヘリン、プロトカドヘリン、およびｃｎｒ）は、神経突起成長の媒介に
関与し得る。このような機能を調節する薬剤は、神経突起生長アッセイを用いて
評価され得る。１つのこのようなアッセイにおいて、ニューロンは、非古典的カ
ドヘリンを発現する細胞（例えば、３Ｔ３細胞）の単層上で培養され得る。この
ような細胞上で増殖したニューロン（適切な条件下で、そして十分な時間の間で
）は、非古典的カドヘリンを発現しない３Ｔ３細胞上で培養したニューロンから
伸長した神経突起と比較して、代表的には、平均で２倍の長さの神経突起を伸長
した。手短には、コントロール３Ｔ３線維芽細胞および非古典的カドヘリンを発
現する３Ｔ３線維芽細胞の単層を、８チャンバーウェル組織培養スライドの個々
のウェル中の８０，０００細胞のオーバーナイト培養によって樹立し得る。出生
３日後のマウス脳から単離された３０００の小脳ニューロンを、コントロール培
地（ＳＡＴＯ／２％ＦＣＳ）中で、または種々の濃度の調節薬剤またはコントロ
ールペプチドを補充した培地中の、種々の単層上で１８時間培養し得る。次いで
、培養物を固定し、そしてニューロンまたはその神経突起に特異的に結合するＧ
ＡＰ４３について染色し得る。各々のＧＡＰ４３陽性ニューロン上の最も長い神
経突起の長さを、コンピューターで補助された形態計測によって測定し得る。

【０３１８】 調節薬剤は、このような神経突起の生長を阻害または増強し得る。上記の条件
下では、神経の細胞接着を破壊する５００μｇ／ｍＬの調節薬剤の存在は、調節
薬剤の非存在または陰性コントロールペプチドの存在下における神経突起の長さ
に比較して、少なくとも５０％の平均神経突起長の減少を生じるはずである。あ
るいは、神経の細胞接着を増強する５００μｇ／ｍＬの調節薬剤の存在は、少な
くとも５０％の平均神経突起長の増加を生じるはずである。

【０３１９】 神経突起生長アッセイにおける使用のための細胞のトランスフェクションは、
標準的な技術および公表されたカドヘリン配列を用いて実行され得る。例えば、
非古典的カドヘリンの配列は、本明細書中に引用される参考文献およびＧｅｎＢ
ａｎｋデータベースにおいて見出され得る。これらのカドヘリンについてのＧｅ
ｎＢａｎｋ登録番号は、上記に列挙されている。

【０３２０】 特定の調節薬剤（例えば、ＶＥ−カドヘリンＣＡＲ配列および／またはＯＢ−
カドヘリンＣＡＲ配列、またはそれらのアナログもしくは模倣物を含むペプチド
）は、新脈管形成を阻害し得る。新脈管形成に対する特定の調節薬剤の効果は、
一般的に、血管形成に対する薬剤の効果を評価することによって決定され得る。
このような決定は、一般的に、例えば、ニワトリ（ｃｈｉｃｋ）絨毛尿膜アッセ
イ（Ｉｒｕｅｌａ−Ａｒｉｓｐｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏ
ｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ ６：３２７−３４３、１９９５）を用いて実行され得る
。手短には、調節薬剤は、１つ以上の濃度でのビトロゲン（ｖｉｔｒｏｇｅｎ）
から構成されるメッシュ中に埋め込まれ得る（例えば、約１〜１００μｇ／メッ
シュの範囲）。次いで、このメッシュはニワトリ絨毛尿膜に適用され得る。２４
時間後、調節薬剤の効果が、コンピューターで補助された形態計測分析を用いて
決定され得る。調節薬剤は、３３μｇ／メッシュの濃度で、少なくとも２５％の
新脈管形成を阻害するはずである。

【０３２１】 筋芽細胞融合アッセイは、カドヘリン１５機能を調節する剤についての機能的
アッセイとして使用され得る。カドヘリン１５は、筋細胞の成熟筋線維への融合
を媒介することがインビトロで示されている。簡単には、このようなアッセイを
行うために、筋芽細胞は、ディッシュにおいて増殖され得、分化が誘導され、そ
して調節薬剤が添加される。次いで、融合に対する効果が評価される。一般に、
カドヘリン１５機能を阻害する調節薬剤は、１ｍｇ／ｍＬの調節薬剤の存在下で
の筋芽細胞融合における統計学的に有意な減少を生じる。このようなアッセイは
、Ｐｏｕｌｉｏｔら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１４１：２９２−２９８，１９９０に
よって記載されるように行われ得る。

【０３２２】 （調節薬剤の改変および処方物） 本明細書に記載される調節薬剤は、１つ以上の付加的な分子に連結され得るが
、必ずしもその必要性はない。特に、以下に記載するように、特定の適用につい
ては、多重調節薬剤（これは、同一であり得るが、必ずしもその必要はない）を
、支持材料（例えば、単一の分子（例えば、キーホールリンペットヘモシアニン
）または固体支持体（例えば、ポリマーマトリックス（これは、超薄型フィルム
のような膜または微細構造として処方され得る））、容器の表面（例えば、組織
培養プレートの表面またはバイオリアクターの内部表面）、またはビーズもしく
は他の粒子（これは、ガラス、プラスチック、もしくはセラミックを含む種々の
材料から調製され得る））に結合させるために有益であり得る。特定の適用につ
いて、生分解性支持体材料（例えば、セルロースおよびその誘導体、コラーゲン
、スパイダーシルク（ｓｐｉｄｅｒ ｓｉｌｋ）、または任意の種々のポリエス
テル（例えば、ヒドロキシ酸および／またはラクトンに由来するもの）、または
縫合糸）が好ましい（米国特許第５，２４５，０１２号を参照のこと）。特定の
実施態様において、他のＣＡＲ配列（例えば、ＨＡＶまたはＲＧＤ配列）を含む
調節薬剤および分子は、ポリマーマトリックスのような支持体に、好ましくは、
交互のパターンで結合され得る。

【０３２３】 調節薬剤を支持体材料に結合する適切な方法は、その支持体の組成および意図
される用途に依存し、そして当業者に容易に明らかである。結合は、一般に、非
共有結合（例えば、吸着または親和性）、または好ましくは、共有結合（これは
、調節薬剤と支持体の官能基との間の直接結合であり得るか、または架橋剤によ
る結合であり得る）を介して達成され得る。調節薬剤の吸着による結合は、適切
な緩衝液中で、適切な時間での固体支持体との接触によって達成され得る。接触
時間は、温度に伴って変化するが、一般に、約５秒と１日との間、そして代表的
には、約１０秒と１時間との間である。

【０３２４】 調節薬剤の分子または固体支持体への共有結合は、一般に、まず支持体材料を
、調節薬剤上の官能基（例えば、ヒドロキシル基またはアミノ基）とも反応する
二官能性試薬と反応させることによって達成され得る。例えば、調節薬剤は、適
切なポリマー性支持体またはベンゾキノンを使用したコーティングに、支持体上
のアルデヒド基と調節薬剤上のアミンおよび活性水素との縮合によって、または
支持体上のアミノ基と調節薬剤上のカルボン酸との縮合によって、結合され得る
。連結を生成する好ましい方法は、グルタルアルデヒドを使用してアミノ基を介
するものである。調節薬剤は、エステル結合を介してセルロースに連結され得る
。同様に、アミド結合は、キーホールリンペットヘモシアニンのような他の分子
または他の支持体材料への結合に適切であり得る。他のＣＡＲ配列を含む多重調
節薬剤および／または分子は、例えば、等モル量のこのような分子がマトリック
ス支持体と混合され、そしてランダムにカップリングし得るランダムカップリン
グによって、結合され得る。

【０３２５】 本明細書中で記載される調節薬剤は、好ましくは、特定の組織または細胞に結
合し得、従って、インビボで所望の部位を標的化するのに十分であり得るが、そ
れは、さらなる標的化剤を含める特定の適用のために有益であり得る。従って、
標的化剤もまた、あるいは代替的に、調節薬剤に連結され、１つ以上の特定組織
に対する標的化を容易にし得る。本明細書中で使用される場合、「標的化剤」は
、調節薬剤に連結した場合、調節薬剤の標的組織への輸送を増強し、そうして調
節薬剤の局所濃度を増大させる任意の物質（例えば、化合物または細胞）であり
得る。標的化剤には、抗体またはそのフラグメント、レセプター、リガンド、お
よび標的組織の細胞もしくは標的組織の近傍の細胞に結合する他の分子が含まれ
る。公知の標的化剤には、血清ホルモン、細胞表面抗原に対する抗体、レクチン
、接着分子、腫瘍細胞表面結合リガンド、ステロイド、コレステロール、リンホ
カイン、線維素溶解酵素、ならびに所望の標的部位に結合する薬物およびタンパ
ク質が含まれる。標的化剤として作用し得る多くのモノクローナル抗体の間では
、抗ＴＡＣ、または他のインターロイキン２レセプター抗体；２５０キロダルト
ンのヒト黒色腫結合プロテオグリカンと反応性である９．２．２７およびＮＲ−
ＭＬ−０５；ならびに汎癌腫（ｐａｎｃａｒｃｉｎｏｍａ）糖タンパク質に反応
性であるＮＲ−ＬＵ−１０が挙げられる。抗体標的化剤は、インタクトな分子（
分子全体）、そのフラグメント、またはその機能的等価物であり得る。抗体フラ
グメントの例は、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、およびＦ［ｖ］フラグメ
ントであり、これらは、従来の方法によって、または遺伝子工学もしくはタンパ
ク質工学によって産生され得る。結合は、一般に、共有結合であり、そして、例
えば、直接縮合もしくは他の反応によって、または二官能性もしくは多官能性リ
ンカーによって、達成され得る。

【０３２６】 特定の実施態様のために、薬物を調節薬剤に連結することもまた、あるいは代
替的に、有益であり得る。本明細書で使用される場合、用語「薬物」は、疾患ま
たは他の望ましくない状態を予防あるいは処置するために、哺乳動物への投与の
ために意図される任意の生物活性剤をいう。薬物には、ホルモン、成長因子、タ
ンパク質、ペプチド、および他の化合物が含まれる。本発明の状況内でのある特
定の薬物の使用は、以下に議論される。

【０３２７】 本明細書に記載される調節薬剤は、薬学的組成物内に存在し得る。薬学的組成
物は、１つ以上の薬学的もしくは生理学的に受容可能なキャリア、希釈剤、もし
くは賦形剤と組み合わせて１つ以上の調節薬剤を含む。このような組成物には、
緩衝液（例えば、中性緩衝化生理食塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水）、炭水
化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロース、またはデキストラン）、
マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、もしくはグリシンのようなアミノ酸
、抗酸化剤、ＥＤＴＡもしくはグルタチオンのようなキレート剤、アジュバント
（例えば、水酸化アルミニウム）、および／または保存剤が含まれる。なお他の
実施態様において、本発明の組成物は、凍結乾燥剤として処方され得る。１つ以
上の調節薬剤（単独、または標的化剤および／もしくは薬物との組み合わせで）
は、周知の技術を使用してリポソーム内にカプセル化され得るが、必ずしもその
必要性はない。本発明の組成物は、任意の適切な投与の様式（例えば、局所的、
経口的、経鼻的、静脈内、頭蓋内、腹腔内、皮下、または筋肉内の投与を含む）
のために処方され得る。

【０３２８】 特定の実施態様のために、以下に議論されるように、薬学的組成物は、特定の
非古典的カドヘリン以外の１つ以上の分子によって媒介される細胞接着の調節因
子をさらに含み得る。このような調節因子は、一般に、１つ以上のＣＡＲ配列お
よび／またはそれに対する抗体を使用して、上記のように調製され得る。このよ
うな組成物は、以下のような多重細胞接着分子によって媒介される細胞接着を阻
害することが望ましい状況に特に有用である：古典的カドヘリン（例えば、Ｎ−
カドヘリンおよびＥ−カドヘリン）；インテグリンのようなカドヘリン遺伝子ス
ーパーファミリーの他のメンバー；オクルジン（ｏｃｃｌｕｄｉｎ）；クラウジ
ン（ｃｌａｕｄｉｎ）；免疫グロブリンスーパー遺伝子ファミリーのメンバー（
例えば、Ｎ−ＣＡＭ、ＰＥ−ＣＡＭ、ＣＥＡ、Ｌ１、または接合部結合分子（ｊ
ｕｎｃｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（ＪＡＭ）、およ
び／または細胞外マトリックスタンパク質（例えば、ラミニン、フィブロネクチ
ン、コラーゲン、ビトロネクチン、エンタクチン、およびテネイシン）。

【０３２９】 薬学的組成物は、調節薬剤に連結され得るかまたはその組成物内で遊離であり
得る１つ以上の薬物もまた含み得るか、あるいは代替的に含み得る。以下に記載
される種々の目的のために、実質的に任意の薬物が本明細書に記載される調節薬
剤と組み合わせて投与され得る。調節薬剤とともに投与され得る薬物の型の例に
は、鎮痛剤、麻酔剤、抗狭心症剤、抗菌剤、抗生物質、抗ガン剤（例えば、タキ
ソールまたはマイトマイシンＣ）、抗炎症剤（例えば、イブプロフェンおよびイ
ンドメタシン）、駆虫剤、抗うつ剤、解毒剤、制吐剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤
、抗マラリア剤、微小管阻害剤（例えば、コルヒチンまたはビンカアルカロイド
）、抗偏頭痛剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｉｎｅ）、抗菌剤、抗精神病剤、解熱剤、
防腐剤、抗シグナル伝達剤（例えば、プロテインキナーゼＣインヒビターまたは
細胞内カルシウム移動のインヒビター）、抗関節炎剤、抗トロンビン剤、抗ツベ
ルクリン剤、鎮咳剤、抗ウイルス剤、食欲抑制剤、心臓作用剤、薬物依存剤、瀉
下剤、化学療法剤、冠状動脈血管拡張剤、大脳血管拡張剤もしくは末梢血管拡張
剤、避妊剤、抑制剤、利尿剤、去痰剤、成長因子、ホルモン剤、催眠剤、免疫抑
制剤、麻薬拮抗剤、副交感神経作用剤、鎮静剤、刺激剤、交感神経作用剤、毒素
（例えば、コレラ毒素）、トランキライザー、および尿抗感染剤が含まれる。

【０３３０】 画像化目的のために、任意の種々の診断剤が、調節薬剤に連結されてか、また
は組成物中で遊離の状態でのいずれかで、薬学的組成物中に取り込まれ得る。診
断剤には、患者における生理学的機能を解明するが、他の生理学的機能を一般に
影響を受けないままにするために投与される任意の物質が含まれる。診断剤には
、金属、放射性同位体、および放射線不透過性剤（例えば、ガリウム、テクニチ
ウム、インジウム、ストロンチウム、ヨウ素、バリウム、臭素、およびリン含有
化合物）、放射線透過性剤、造影剤、色素（例えば、蛍光色素および発色団）、
および比色定量もしくは蛍光定量反応を触媒する酵素が含まれる。一般的に、こ
のような薬剤は、上記の種々の技術を用いて、結合され得、そして任意の配向で
存在し得る。

【０３３１】 本明細書に記載される組成物は、徐放処方物（すなわち、投与の後に調節薬剤
の徐放をもたらすカプセルまたはスポンジのような処方物）の一部として投与さ
れ得る。このような処方物は、一般に、周知の技術を使用して調製され得、そし
て例えば、経口、直腸、または皮下への移植により、あるいは所望の標的部位で
の移植により、投与され得る。徐放処方物は、キャリアマトリックス中に分散さ
れた調節薬剤および／または速度制御膜によって囲まれたリザーバ内に含まれた
調節薬剤を含有し得る（例えば、欧州特許出願第７１０，４９１Ａ号を参照のこ
と）。このような処方物内での使用のためのキャリアは、生体適合性であり、そ
して生分解性でもあり得る。好ましくは、その処方物は、調節薬剤放出の比較的
定常なレベルを提供する。徐放処方物内に含有される調節薬剤の量は、移植の部
位、放出の速度および予想される持続時間、ならびに処置されるかまたは予防さ
れるべき状態の性質に依存する。

【０３３２】 本発明の薬学的組成物は、処置（または予防）されるべき疾患に適切な様式で
投与され得る。適切な投薬量および適切な持続時間および投与の頻度は、患者の
状態、患者の疾患のタイプおよび重篤度、ならびに投与の方法のような要因によ
って決定される。一般に、適切な投薬量および処置レジメンは、治療的利点およ
び／または予防的利点を提供するのに十分な量の調節薬剤を提供する。本発明の
特定の好ましい実施態様において、本明細書で記載される調節薬剤または薬学的
組成物は、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投薬量で投与され得、好ま
しくは、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇで、単回または複数回の一日当たりの用量のレ
ジメンで投与され得る。局所投与のために、クリームは、代表的には、０．００
００１％〜１％、好ましくは、０．０００１％〜０．００２％の範囲の調節薬剤
の量を含む。流体組成物は、代表的には、約１０ｎｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、好
ましくは、約１０μｇ〜２ｍｇ／ｍｌの調節薬剤を含む。適切な投薬量は、一般
に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定され得る。一般に、有効
な治療を提供するのに十分な最小投薬量の使用が好ましい。患者は、一般に、当
業者に周知の、処置されるかまたは予防されるべき状態に適切なアッセイを使用
して治療効果についてモニターされ得る。

【０３３３】 （調節薬剤の使用方法） 一般に、本明細書に記載される調節薬剤および組成物は、非古典的カドヘリン
発現細胞の機能（例えば、細胞接着）を調節するために使用され得る。このよう
な調節は、インビトロおよび／またはインビボで、好ましくは、ヒトのような哺
乳動物において、非古典的カドヘリン発現細胞を調節薬剤と接触させる任意の方
法を使用して、行われ得る。上記のように、非古典的カドヘリン媒介細胞接着の
破壊を含む目的のための調節薬剤は、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列、近接した
複数の非古典的カドヘリンＣＡＲ配列、および／または非古典的カドヘリンＣＡ
Ｒ配列を認識する基質（例えば、抗体またはその抗原結合フラグメント）を含み
得る。他の接着分子によって媒介される細胞接着を破壊することもまた所望であ
る場合、調節薬剤は、さらに、このような接着分子（および／またはこのような
配列に結合する抗体もしくはそのフラグメント）によって結合された一つ以上の
ＣＡＲ配列（好ましくは、リンカーによって、互いに分離された、そして非古典
的カドヘリンＣＡＲ配列から分離された一つ以上のＣＡＲ配列）を含む。上記の
ように、このようなリンカーは、一つ以上のアミノ酸を含んでいてもよいし、含
んでいなくてもよい。細胞接着を増強するために、調節薬剤は、特定の非古典的
カドヘリンまたは抗体（もしくはフラグメント）のいずれかに由来する複数の非
古典的カドヘリンＣＡＲ配列（好ましくは、リンカーによって分離された）を含
み得るか、および／または上記のように単一の分子もしくは支持体材料に連結さ
れ得る。他の接着分子によって媒介される細胞接着を増強することもまた望まし
い場合、調節薬剤は、さらに、このような接着分子（および／またはこのような
配列に結合する抗体もしくはそのフラグメント）によって結合される一つ以上の
ＣＡＲ配列（好ましくは、リンカーによって、互いに分離されていて、そして非
古典的なカドヘリンＣＡＲ配列から分離されている１つ以上のＣＡＲ配列）を含
み得る。

【０３３４】 本明細書で記載されるような細胞接着の破壊を含む特定の方法は、それらが腫
瘍細胞接着を遮断する点において、従来技術に対して利点を有する。以下により
詳細に記載されるように、本明細書に記載される調節薬剤はまた、種々の他の状
況において、細胞接着を破壊するか、または増強するために使用され得る。本明
細書に記載される方法の各々において、一つ以上の調節薬剤は、一般に、単独で
、または薬学的組成物中において投与され得る。本明細書に記載される各特定の
方法において、上記のように、標的化剤は、標的部位で調節薬剤の局所濃度を増
大させるために利用され得る。

【０３３５】 １つの局面において、細胞接着が消失する方法が提供される。１つのこのよう
な局面において、本発明は、哺乳動物において、本明細書に記載のように、調節
薬剤を投与することによって、望ましくない細胞接着を減少するための方法を提
供する。望ましくない細胞接着は、例えば、腫瘍細胞間、腫瘍細胞と正常細胞の
間、または正常細胞間で、外科手術、傷害、化学療法、疾患、炎症、または細胞
生存性もしくは機能を陥れる他の状態の結果として生じ得る。このような方法に
おける使用のための特定の好ましい調節薬剤は、本明細書に提供される一つ以上
の非古典的ＣＡＲ配列を包含する。１つの特に好ましい実施態様において、調節
薬剤は、複数の接着分子によって媒介される細胞接着をさらに破壊し得る。この
ような剤は、一つ以上の非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に加えて、以下のような
ＣＡＲ配列：古典的カドヘリンＣＡＲ配列ＨＡＶ配列、ＲＧＤ配列（これは、イ
ンテグリンによって結合される）、オクルジンＣＡＲ配列ＬＹＨＹ（配列番号５
２）；および／または推定クラウジンＣＡＲ配列ＩＹＳＹ（配列番号５１）（好
ましくは、非古典的ＣＡＲ配列からリンカーによって分離された）を含み得る。
あるいは、他の接着分子によって媒介される細胞接着の別々の調節薬剤は、調節
薬剤と組み合わせて、同じ薬学的組成物内で、または別々にのいずれかで、投与
され得る。

【０３３６】 調節薬剤の局所投与は、一般に、好ましいが、他の手段もまた利用され得る。
好ましくは、局所投与のための流体組成物（例えば、生理食塩水を含む）は、上
記の量の調節薬剤を含み、そしてより好ましくは、１０μｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍ
Ｌである。クリームは、一般に、上記のように処方され得る。外科分野における
局所投与は、外科手術の終わりに一回創傷の洗浄により、または手術期間後の外
科用ドレーンの使用による断続的または連続的洗浄として、または外科手術が行
われる必要のない炎症、傷害、もしくは疾患の領域に特異的に挿入されるドレー
ンの使用により、与えられ得る。あるいは、非経口または経皮投与が、類似の結
果を達成するために使用され得る。

【０３３７】 本明細書で提供される特定の調節薬剤は、経皮的薬物送達を容易にするために
使用され得る。薬物の経皮的送達は、薬物の比較的定常的な血液レベルを維持す
るために使用され得る都合の良い、そして非侵襲的な方法である。一般に、皮膚
を介する薬物送達を容易にするためには、微小血管系の上皮細胞（ケラチノサイ
ト）と内皮細胞との間の接着を摂動することが必要である。現在利用可能な技術
を使用して、小さな、荷電していない分子のみが、インビボで皮膚を介して送達
され得る。本明細書に記載される方法は、同じ程度の限定に供されない。従って
、広範な種々の薬物が、全身性投与または局所投与のために、皮膚の上皮細胞層
および内皮細胞層を介して移送され得る。このような薬物は、メラノーマに送達
され得るか、または体内の他の部位への送達のために哺乳動物の血流に進入し得
る。

【０３３８】 皮膚を介する薬物の送達を増強するために、本明細書で記載されるような調節
薬剤および薬物が、皮膚表面と接触される。このような方法において使用される
ための特定の好ましい調節薬剤には、ＯＢカドヘリン、カドヘリン−５、デスモ
グレイン（ｄｅｓｍｏｇｌｅｉｎ）、またはデスモコリン（ｄｅｓｍｏｃｏｌｌ
ｉｎ）のＣＡＲ配列（またはそのアナログもしくは模倣物）が含まれる。複数の
非古典的カドヘリンＣＡＲ配列を含む多機能性調節薬剤もまた使用され得る。こ
のような調節薬剤はまた、あるいは代替的に、古典的カドヘリンＣＡＲ配列ＨＡ
Ｖ、フィブロネクチンＣＡＲ配列ＲＧＤ（これは、インテグリンにより認識され
る）、および／またはオクルジンＣＡＲ配列ＬＹＨＹ（配列番号５２）を含み得
る。あるいは、細胞接着の別々の調節因子は、調節薬剤と組み合わせて、同じ薬
学的組成物中かまたは別々にのいずれかで、投与され得る。

【０３３９】 接触は、一般には、クリームもしくはゲルとして処方された組成物内での、ま
たは経皮適用のための任意の種々の皮膚接触デバイス（例えば、欧州特許出願第
５６６，８１６Ａ号；米国特許第５，６１３，９５８号；米国特許第５，５０５
，９５６号に記載されるもの）を使用しての、調節薬剤の直接適用によって達成
され得る。皮膚パッチは、都合の良い投与の方法（特に徐放処方物のための）を
提供する。このようなパッチは、膜（これを介して薬物が拡散する）によって皮
膚から分離された調節薬剤および薬物のリザーバを含み得る。他のパッチ設計に
おいて、調節薬剤および薬物は、ポリマーまたは接着マトリックス内に溶解また
は懸濁され得、次いで、これらは患者の皮膚と直接接触される。次いで、この調
節薬剤および薬物は、マトリックスから皮膚へと拡散し得る。調節薬剤および薬
物は、同じ組成物もしくは皮膚パッチ内に含められ得るか、または同じ時間およ
び同じ部位での投与が好ましいが、別々に投与され得る。一般に、皮膚を介して
投与される調節薬剤の量は、処置されるべきまたは予防されるべき状態の性質に
伴って変化するが、上記のように変化し得る。このようなレベルは、使用される
デバイスの適切な調整によって、または上記の処方されるクリームを適用するこ
とによって、達成され得る。皮膚を介して標的組織への薬物の移入は、例えば、
Ｆｒａｎｚ細胞装置を使用して、インビトロ研究に基づいて予想され得、そして
インビボで当業者に明らかな適切な手段によって評価され得る。例として、投与
された薬物の経時的な血清レベルのモニタリングは、皮膚を介する薬物移入の簡
単な測定を提供する。

【０３４０】 本明細書に記載される経皮的薬物送達は、薬物送達の定常速度が所望される状
況において、薬物の血液レベルのゆらぎを回避するために特に有用である。例え
ば、モルフィンは、外科手術の直後に一般に使用される鎮痛剤である。断続的に
非経口形態（筋肉内、静脈内）で投与された場合、患者は、通常、最初の１時間
は眠気を感じ、次の２時間は良好であり、そして最後の１時間は疼痛を感じる。
なぜなら、血液レベルが、注入後に迅速に上昇し、再注入について指示されてい
る４時間の間隔に達する前に、所望のレベルより下に下がるからである。本明細
書に記載されるように経皮投与は、長期（例えば、数日）の定常的なレベルの維
持を可能にし、これは、同時に適切な疼痛制御および精神的敏捷を可能にする。
インスリンは、別のこのような例を提供する。多くの糖尿病患者は、食事のとき
にそれらの必要性とは異なるインスリンの定常的な基底レベルを維持することを
必要とする。基底レベルは、本明細書に記載されるように、インスリンの経皮投
与を使用して維持され得る。抗生物質はまた、定常速度で投与され得、適切な殺
菌血液レベルを維持する一方、しばしば毒性の原因となる高レベル（例えば、高
すぎるゲンタマイシンのレベルは、通常、腎毒性を生じる）を回避する。

【０３４１】 本発明の方法による薬物送達はまた、薬物投与のより都合の良い方法を提供す
る。例えば、非経口的に薬物を新生児および乳児に投与することは、しばしば、
カテーテル処置するために受容可能な内径（ｃａｌｉｂｅｒ）の血管を見出すこ
とに関連する困難性のために、特に困難である。しかし、新生児および乳児は、
しばしば、成人と比較して、比較的大きな皮膚表面を有する。経皮的薬物送達は
、このような患者のより簡単な管理を可能にし、そして現在、病院でのみ与えら
れ得るケアの特定のタイプを自宅で与えられることを可能にする。静脈のカテー
テル処置に伴う一般的に類似の困難性を有する他の患者は、化学療法を行ってい
る患者か、または透析を行っている患者である。さらに、長期の治療を行ってい
る患者にとって、本明細書に記載される経皮的投与は、非経口的投与よりも都合
がよい。

【０３４２】 本明細書に記載される経皮的投与はまた、非経口的使用が実施できない状況に
おいて、胃腸管がバイパスされることを可能にする。例えば、代表的には胃腸管
で消化される、治療用小ペプチドおよびタンパク質の適切な投与方法についての
増大する必要性が存在する。本明細書に記載される方法は、このような化合物の
投与を可能にし、そして長期にわたる簡単な投与を可能にする。長期の腸閉塞ま
たは薬物吸収を制限する特定の胃腸疾患のために、その胃腸管を介する吸収に問
題を有する患者もまた、本明細書に記載される経皮適用のための薬物処方物から
利益を得ることができる。

【０３４３】 さらに、コンプライアンスを維持することが困難である多くの臨床的状況が存
在する。例えば、精神的問題を有する患者（例えば、アルツハイマー病または精
神病の患者）は、もし定常的な薬物の送達速度が、その一日の特定の時間にそれ
らの医薬を摂る能力に依存せずに提供されれば、管理するのがより容易である。
それらの薬物を指示されたとおりに摂ることを単に忘れる患者もまた、もし彼ら
が単に皮膚パッチを定期的に（例えば、３日ごとに）つけなければならない場合
には、忘れることはより少なくなるようである。高血圧症の患者のように、症状
を有さない疾患を有する患者は、特に、指示されたとおりにその医薬をとること
を忘れる危険性がある。

【０３４４】 複数の薬物を摂る患者のために、皮膚パッチのような経皮適用のためのデバイ
スが、頻繁に一緒に使用される薬物と組み合わせて処方され得る。例えば、多く
の心臓疾患患者は、ジゴキシンをフルセミドと組み合わせて投与される。両方の
薬物と単一の皮膚パッチとの組み合わせは、投与を容易にし、間違いの危険性を
減少させ（適切な時間に正確なピルを摂ることが、老齢者にとってはしばしば混
乱することである）、「こんなに多くのピル」を摂る心理的緊張を減少させ、不
規則な活動のために投薬を省略することを減少させ、そしてコンプライアンスを
改善させる。

【０３４５】 本明細書に記載される方法は、特に、ヒトに適用可能であるが、動物への成長
剤またはホルモンの投与（例えば、受精率の制御のため）のような、種々の獣医
学的使用も有する。

【０３４６】 上記のように、本明細書に提供される方法に従って、広範な種々の薬物が投与
され得る。経皮的に投与され得る薬物分類のいくつかの例には、以下が含まれる
：全てのＮＳＡＩＤ、インドメタシン、プレドニソンなどのような抗炎症性薬物
（例えば、関節炎および他の状態において）；モルフィン、コデイン、デメロー
ル、アセトアミノフェン、およびこれらの組み合わせ（例えば、コデインおよび
アセトアミノフェン）を含む鎮痛剤（特に、外科手術後のように経口吸収が可能
でない場合、および非経口投与が都合が良くないかまたは所望でない場合）；バ
ンコマイシンのような抗生物質（ＧＩ管によって吸収されない、そして頻繁に静
脈内投与される）またはＩＮＨおよびリファンピシン（例えば、結核のため）の
組み合わせ；ヘパリンのような抗凝固剤（ＧＩ管によって良好に吸収されない、
そして一般に、非経口的に投与され、血液レベルにおけるゆらぎを生じ、高レベ
ルで出血する危険性および低レベルで効力を有さない危険性を有する）およびワ
ルファリン（ＧＩ管によって吸収されるが、手順後の通常の腸閉塞のために、胃
の外科手術の直後には投与され得ない）；アミトリプチリン、イミプラミン、プ
ロザック（ｐｒｏｚａｃ）などのような抗うつ剤（例えば、コンプライアンスが
アルツハイマー病の疾患であるか、または安定な血液レベルを維持することが、
抗コリン作用性副作用の有意な減少および患者のより良好な寛容を生じる状況に
おいて）；利尿剤およびβ遮断剤（同じパッチによって投与され得る；例えば、
フルセミドおよびプロパノール）のような降圧剤（例えば、コンプライアンスを
改善しそして血液レベルのゆらぎに関連する副作用を減少させるため）；ハロペ
リドールおよびクロルプロマジンのような抗精神病剤（例えば、コンプライアン
スを促進し、そしてケア提供者および家族員がその薬物が摂られたことを確認す
ることをより容易にするため）；ならびに抗不安剤または鎮静剤（例えば、経口
投与後の高血液レベルに関連する敏捷の減少を回避し、そして治療レベルを一定
に維持することによって一日を通して連続的な利益を可能にするため）。

【０３４７】 多くの他の薬物（天然に存在するホルモンおよび合成ホルモン、成長因子、タ
ンパク質ならびにペプチドを含む）は、本明細書に記載のように投与され得る。
例えば、インスリンおよびヒト成長ホルモン、エリスロポエチンのような成長因
子、インターロイキン、およびインターフェロンが皮膚を介して送達され得る。

【０３４８】 哺乳動物の皮膚を介しての薬物の投与のためのキットはまた、本発明内におい
て提供される。このようなキットは、一般に、一つ以上の調節薬剤と組み合わせ
てか、またはそれとともに含浸させての、経皮適用（例えば、皮膚パッチ）のた
めのデバイスを含む。薬物は、さらに、このようなキット内に包含され得る。

【０３４９】 関連する局面において、本明細書に記載される調節薬剤は、内皮細胞および上
皮細胞の層の透過性を増大させ、それにより、受動的拡散による血液区画のサン
プリングを容易にするために使用され得る。このような方法は、血液中を循環す
る特定の分子のレベルの検出および／または測定を可能にする。一般に、血液区
画をサンプリングするために、微小血管系の上皮細胞（ケラチノサイト）と内皮
細胞との間の接着を妨害するために必要である。現在利用可能な技術を使用して
、小さな非荷電の分子のみが、皮膚を介してインビボで検出され得る。本明細書
に記載される方法は、同じ程度の限定に供されていない。従って、広範な種々の
血液成分が、上皮細胞層および内皮細胞層を横切ってサンプリングされ得る。こ
のようなサンプリングは、このようないかなる細胞層（皮膚および歯ぐきを含む
）を横切って達成され得る。

【０３５０】 例えば、本明細書に記載される皮膚パッチによる一つ以上の調節薬剤の皮膚へ
の適用により、パッチが、血清の代表的なサンプルを含有する少量の流体を蓄積
するためのスポンジのように機能することが可能となる。次いで、そのパッチは
、特定された時間後に除去され、そして目的の化合物（例えば、医薬、ホルモン
、成長因子、代謝物、またはマーカー）のための適切な技術によって分析される
。あるいは、パッチは、試薬とともに含浸され、特定の物質（例えば、酵素）が
検出された場合に色が変化することを可能にし得る。この様式で検出され得る物
質には、コカインのような非合法の薬物、ＨＩＶ酵素、グルコース、およびＰＳ
Ａが含まれるが、これらに限定されない。この技術は、家庭用試験キットとして
特に有利である。

【０３５１】 患者の血液のサンプリングを容易にするために、薬物送達を増強するための上
記のような調節薬剤が、皮膚表面と接触させられる。血液成分をアッセイするた
めの調節薬剤および試薬は、同じ組成物または皮膚パッチ内に含めることができ
るが、かならずしもそうする必要はない。一般に、皮膚を介して投与される調節
薬剤の量は、上記のように変化し得る。このようなレベルは、使用されるデバイ
スを適切に調整することによって、または上記のようなクリーム処方物を適用す
ることによって達成され得る。血液成分の皮膚を介する移入は、例えば、Ｆｒａ
ｎｚ細胞装置を使用して、インビトロ研究に基づいて予想され得、そしてインビ
ボで、当業者に明らかな適切な手段によって、評価され得る。

【０３５２】 例えば、哺乳動物の皮膚または歯ぐきを介する血液成分のサンプリングのため
のキットもまた、本発明内において提供される。このようなキットは、一般に、
一つ以上の調節薬剤と組み合わせたか、またはそれとともに含浸させた経皮適用
のためのデバイス（すなわち、皮膚パッチ）を含む。血液成分の検出のための試
薬は、このようなキット内にさらに含まれ得る。

【０３５３】 さらなる局面において、哺乳動物における腫瘍への薬物の送達を増強するため
の方法が提供され、この方法は、調節薬剤を薬物と組み合わせて腫瘍を有する哺
乳動物に投与する工程を包含する。このような方法内での使用のための調節薬剤
には、ＯＢカドヘリン、カドヘリン−５、カドヘリン−６、デスモグレインおよ
び／またはデスモコリンによって媒介される機能を破壊するように設計されたも
のが含まれ、そしてＥカドヘリンおよび／またはＮカドヘリン媒介細胞接着をさ
らに破壊し得る。例えば、このような調節薬剤は、上記のように、一つ以上の上
記のカドヘリンに由来するＣＡＲ配列（またはそのアナログもしくは模倣物）を
含み得る。調節薬剤は、Ｅ−および／またはＮ−カドヘリンＣＡＲ配列（例えば
、ＨＡＶ、ＳＨＡＶＳＳ（配列番号５９）、ＡＨＡＶＤＩ（配列番号６０）、ま
たはこのような配列のアナログ）をさらに含み得る。リンカーによって非古典的
カドヘリンＣＡＲ配列に連結された隣接するＥカドヘリン特異的配列か、または
隣接するＮカドヘリン特異的配列のいずれかを有する、非古典的カドヘリンＣＡ
Ｒ配列を含む二官能性調節薬剤もまた、好ましい。好ましくは、調節薬剤のペプ
チド部分は、６〜１６アミノ酸を含む。なぜなら、より長いペプチドは、水溶液
中に溶解することが困難であり、そしてペプチダーゼによって分解される可能性
がより高いからである。

【０３５４】 １つの特に好ましい実施態様において、調節薬剤は、複数の接着分子によって
媒介される細胞接着を破壊することが可能である。例えば、単分岐した調節薬剤
（または単一分子または支持体材料に結合された複数の剤）は、非古典的カドヘ
リン、ならびにＥカドヘリン、Ｎカドヘリン、オクルジン、クラウジン、および
インテグリン媒介細胞接着によって媒介される接着を破壊し得る。そのような剤
は、細胞接着の多機能性破壊剤として役立つ。あるいは、別々の調節因子が、調
節薬剤と組み合わせて、同じ薬学的組成物中において、または別々に投与され得
る。好ましい抗体調節薬剤には、上記のような非古典的または古典的カドヘリン
ＣＡＲ配列に対して指向されるＦａｂフラグメントが含まれる。Ｆａｂフラグメ
ントは、調節薬剤中に組み込まれ得るか、または同時に投与される別々の調節因
子内に存在し得る。

【０３５５】 好ましくは、調節薬剤および薬物は、投与前に同じ組成物または薬物送達デバ
イス内に処方される。一般に、調節薬剤は、任意の腫瘍（例えば、乳房腫瘍、胃
腫瘍、卵巣腫瘍または腎臓腫瘍）への薬物の送達を増強し得、そして投与方法は
、標的腫瘍の型に基づいて選択され得る。例えば、上記のような注射または局所
投与は、黒色腫および他のアクセス可能な腫瘍について好ましくあり得る（例え
ば、原発性卵巣腫瘍からの転移は、この組成物で腹腔をフラッシュすることによ
って処置され得る）。他の腫瘍（例えば、乳房腫瘍）は、調節薬剤および薬剤（
例えば、マイトマイシンＣ）の腫瘍部位内への注射によって処置され得る。他の
例では、組成物は、全身的に投与され得、そして任意の種々の特異的な標的剤を
使用して腫瘍に対して標的され得る。適切な薬物が、処置されるべき癌の型に基
づいて当業者に同定され得る（例えば、乳癌に対してＴａｘｏｌ）。一般に、投
与される調節薬剤の量は、投与方法および腫瘍の性質に伴い、先に提供された代
表的な範囲内、好ましくは、約１μｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬ、そしてより好まし
くは、約１０μｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬの範囲内で変化する。標的腫瘍への薬物
の移動は、当業者に明らかな適切な手段によって評価され得る。薬物はまた、標
準的な画像技術を使用して標的腫瘍への移動の直接的な観察を可能にするために
、標識され得る（例えば、放射ヌクレオチドを使用して）。

【０３５６】 関連する局面において、本発明は、哺乳動物において癌を処置し、そして／ま
たは転移を阻害するための方法を提供する。このような方法での使用のための調
節薬剤は、ＯＢ−カドヘリン、カドヘリン−５、カドヘリン−６、デスモグレイ
ンおよび／またはデスモコリンによって媒介される機能を破壊するように設計さ
れ、さらに、Ｅ−カドヘリン、Ｎ−カドヘリンおよび／またはインテグリン媒介
細胞接着を破壊し得る調節薬剤を含む。例えば、このような調節薬剤は、１以上
の上記の非古典的カドヘリン由来のＣＡＲ配列（または、そのアナログもしくは
模倣体）を、必要に応じてＨＡＶ、ＳＨＡＶＳＳ（配列番号５９）、ＡＨＡＶＤ
Ｉ（配列番号６８）、ＲＧＤ、ＹＩＧＳＲ（配列番号４８）またはこのような配
列の誘導体のような配列と組み合わせて、含み得る。好ましくは、このような調
節薬剤のペプチド部分は、３〜５０アミノ酸、より好ましくは、４〜１６アミノ
酸、そしてより好ましくは６〜１６アミノ酸を含む。好ましい抗体調節薬剤は、
非古典的または古典的カドヘリンＣＡＲ配列に対して指向するＦａｂフラグメン
トを含む。このＦａｂフラグメントは、調節薬剤中に取り込まれ得るか、または
同時に投与される別の調節因子内に存在し得るかのいずれかである。

【０３５７】 抗転移調節薬剤は、腫瘍細胞接着をブロックし、そして非古典的カドヘリン発
現癌細胞の転移を阻害するために使用され得る。このような阻害は、抗転移剤を
癌細胞に接触させる任意の方法を使用して、ヒトまたは非ヒト患者に調節薬剤を
投与することによって達成され得る。転移が阻害され得る癌としては、癌腫（例
えば、乳癌腫および卵巣癌腫）、白血病（例えば、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病）
および黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、調節薬剤は、
エキソビボで血液または骨髄から（すなわち、後に転移細胞の除去後に患者に戻
され得る患者から得られた血液または骨髄から）転移細胞を除去するために使用
され得る。

【０３５８】 本発明の特定の実施態様は、ＯＢ−カドヘリンが特定の転移性癌腫細胞に発現
されるが、高度に分化した、浸潤性に乏しい癌腫によって発現されないという知
見に、部分的に基づく。癌転移は、ＯＢ−カドヘリン媒介細胞接着を阻害する薬
剤の投与によって阻害（すなわち、予防、重症度の減少、または遅延）され得る
。上記のように、このような抗転移性調節薬剤は、ＯＢ−カドヘリンＣＡＲ配列
に対応するペプチドであり得るか、またはＯＢ−カドヘリンＣＡＲ配列を特異的
に認識する結合剤（例えば、抗体およびそのフラグメント）であり得る。

【０３５９】 １以上の調節薬剤は、一般に、単独（例えば、皮膚を介して）で、または薬学
的組成物中で投与され得る。黒色腫および特定の他のアクセス可能な腫瘍につい
ては、上記のような注射または局所投与が好ましくあり得る。卵巣癌については
、１以上の調節薬剤を含む組成物で腹腔をフラッシュすることによって、卵巣腫
瘍細胞の転移を防ぎ得る。他の腫瘍（例えば、膀胱腫瘍、気管支腫瘍、または気
管腫瘍）は、その腔内への抗転移剤の注射によって処置され得る。他の例におい
て、組成物は、全身的に投与され得、そして上記のような、任意の種々の特定の
標的剤を使用して腫瘍へ標的され得る。好ましくは、腫瘍は、乳房腫瘍、卵巣腫
瘍、胃腫瘍、前立腺腫瘍または腎臓腫瘍である。一般に、投与される調節薬剤の
量は、投与方法および癌の性質に依存して変化するが、先に同定された範囲内で
変化し得る。癌処置または転移の阻害の効果は、周知の臨床観察（例えば、血清
腫瘍マーカー（例えば、ＣＥＡまたはＰＳＡ）のレベルのモニタリング）を使用
して評価され得る。

【０３６０】 上記のような標的剤の添加は、特に投与が全身性である場合に、有利であり得
る。投与および投薬量の適切な形態は、予防または処置されるべき状態に依存す
るが、一般に注射による投与が適切である。投薬量は、上記のように変化し得る
。阻害の効果は、腫瘍がその増殖を維持し得ないことを評価することによって全
体的に、そして腫瘍の末梢での神経の非存在を観察することによって顕微鏡的に
評価され得る。

【０３６１】 他の局面において、調節薬剤は、生物学的サンプル（例えば、血液、骨髄また
はそれらの画分）から転移細胞を除去するために使用され得る。このような除去
は、非古典的カドヘリン（例えば、ＯＢ−カドヘリン）発現細胞を調節薬剤に結
合させる条件下かつ十分な時間で、生物学的サンプルに調節薬剤を接触させるこ
とによって達成され得る。次いで、調節薬剤に結合した細胞を、そのサンプル中
の残留物と分離する。この除去を容易にするために、調節薬剤は、固体支持体に
結合され得る。好ましくは、この接触は、非古典的カドヘリンを発現するサンプ
ル中の細胞の減少（調節薬剤との接触前のレベルの１％未満への、好ましくは０
．１％未満へ）を生じる。このような細胞が除去された程度は、標準的な方法（
例えば、定性的および定量的ＰＣＲ分析、免疫組織化学、およびＦＡＣＳ分析）
によって容易に決定され得る。転移細胞の除去後、その生物学的サンプルは、標
準的な技術を使用して患者に戻され得る。

【０３６２】 さらなる局面において、本発明は、哺乳動物における新脈管形成（すなわち、
既存の血管からの血管の増殖）を阻害するための方法を提供する。新脈管形成の
阻害は、例えば、癌または関節炎のような疾患に罹患する患者において有利であ
り得る。新脈管形成の阻害のために好ましい調節薬剤としては、カドヘリン−５
に媒介される機能を調節するような調節薬剤（例えば、カドヘリン−５ ＣＡＲ
配列またはそのアナログもしくは模倣体を含む調節薬剤）が挙げられる。さらに
、新脈管形成の阻害における使用のための調節薬剤は、配列ＲＧＤ（インテグリ
ンによって認識される）、ＯＢ−カドヘリン ＣＡＲ配列（例えば、ＤＫＫ）、
古典的カドヘリンＣＡＲ配列ＨＡＶ、および／またはオクルディンＣＡＲ配列Ｌ
ＹＨＹ（配列番号５２）を、リンカーを介してカドヘリン−５配列と分離して、
含み得る。あるいは、古典的カドヘリン媒介細胞接着、古典的インテグリン媒介
細胞接着、古典的オクルディン媒介細胞接着の別々の調節因子が、同じ薬学的組
成物中で、または別々のいずれかで、調節薬剤と組み合わせて投与され得る。新
脈管形成を阻害するための調節薬剤の能力は、上記のように評価され得る。

【０３６３】 上記のような標的剤の添加は、特に投与が全身性である場合に、有利であり得
る。投与および投薬の適切な形態は、予防または処置されるべき状態に依存する
が、一般に注射による投与が適切である。投薬量は、上記のように変化し得る。
阻害の効果は、腫瘍のその増殖を維持し得ないことを評価することによって全体
的に、そして腫瘍の末梢での神経の非存在を観察することによって顕微鏡的に評
価され得る。

【０３６４】 さらに別の関連する局面において、本発明は、非古典的カドヘリン発現細胞に
おいてアポトーシスを誘導するための方法を提供する。一般に、癌に罹患する患
者は、このような処置から利益を受け得る。このような方法での使用のための調
節薬剤は、任意の非古典的カドヘリンに媒介される機能を調節し得る。このよう
な薬剤は、例えば、カドヘリン、またはそのアナログもしくは模倣体のようなＣ
ＡＲ配列を含み得る。さらに、このような薬剤は、ＨＡＶ、ＳＨＡＶＳＳ（配列
番号５９）、ＡＨＡＶＤＩ（配列番号６０）、ＲＧＤ，ＹＩＧＳＲ（配列番号４
８）、またはこのような配列のアナログのような配列を含み得る。好ましくは、
このよな調節薬剤のペプチド部分は、６〜１６アミノ酸を含む。好ましい抗体調
節薬剤は、非古典的または古典的カドヘリンＣＡＲ配列に対して指向するＦａｂ
フラグメントを含む。このＦａｂフラグメントは、調節薬剤に取り込まれ得るか
、または同時に投与される別の調節因子内に存在し得るかのいずれかである。投
与は、局所的であり得るか、注射を介するか、または他の手段によるものであり
得、そして標的剤の添加は、特に投与が全身性である場合に、有利であり得る。
投与および投薬の適切な形態は、アポトーシスの誘導が所望される細胞の位置お
よび性質に依存するが、一般に、投薬量は、上記のように変化し得る。生検は、
アポトーシスの誘導のレベルを評価するために行われ得る。

【０３６５】 関連する局面において、本発明は、ＯＢ−カドヘリンの機能を破壊して脂肪細
胞接着を阻害する調節薬剤を使用することにより、哺乳動物において肥満症を処
置するための方法を提供する。あるいは、本明細書中に記載の新脈管形成を阻害
する調節薬剤は、脂肪細胞増殖を阻害するために使用され得る。本明細書中に記
載されるような調節薬剤は、単独で投与され得るか、または例えば、カドヘリン
−５ ＣＡＲ配列、ＨＡＶ、ＳＨＡＶＳＳ（配列番号５９）、ＡＨＡＶＤＩ（配
列番号６０）、ＲＧＤ、またはこのような配列のアナログを含み得る他の薬剤と
の組み合わせにおいて投与され得る。好ましくは、このような調節薬剤のペプチ
ド部分は、６〜１６アミノ酸を含む。ＯＢ−カドヘリン、カドヘリン−５または
Ｎ−カドヘリンのＣＡＲ配列に対して指向するＦａｂフラグメントの使用もまた
、好ましい。調節薬剤は、単独で（例えば、皮膚を介して）投与され得るか、ま
たは薬学的組成物内で投与され得る。上記の注射または局所投与が、好ましくあ
り得る。他の例において、組成物は、全身的に投与され得る。

【０３６６】 別の実施態様において、癌、乾癬、関節炎、および加齢性黄斑変性のような状
態の処置のために、血管の後退を引き起こすための方法を提供する。癌腫瘍は、
血管を介する栄養供給を必要とする、制御不能に増殖している、細胞の固形塊で
ある。新しい毛細血管の形成は、腫瘍の増殖および転移の発生に必要である。本
明細書中に記載の調節薬剤の投与は、血管を破壊し、そしてそれらを後退させ、
これによって、癌のような疾患に罹患した患者に効果的な治療を提供し得る。こ
のような方法での使用のための特定の好ましい調節薬剤は、非古典的なカドヘリ
ンＣＡＲ配列（好ましくは、ＯＢ−カドヘリンまたはカドヘリン−５ ＣＡＲ配
列）に加えて、ＨＡＶおよびＲＧＤのような配列、またはこのような配列のアナ
ログを含む。好ましくは、このような調節薬剤のペプチド部分は、６〜１６アミ
ノ酸を含む。好ましくは、抗体調節薬剤は、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に対
して指向するＦａｂフラグメントを、１以上の古典的カドヘリンＣＡＲ配列に対
するＦａｂフラグメントを伴い、または伴なわず含む。Ｆａｂフラグメントは、
調節薬剤に取り込まれ得るか、同時に投与される別の調節因子内に存在し得るか
のいずれかである。投与は、局所的であり得るか、注射を介するか、または他の
手段によるものであり得、そして標的剤の添加は、特に投与が全身性である場合
に、有利であり得る。投与および投薬の適切な形態は、細胞接着の破壊が所望さ
れる周皮細胞の位置および性質に依存するが、一般に、投薬量は、上記のように
変化し得る。癌処置または転移の阻害の効果は、周知の臨床観察（例えば、血清
腫瘍マーカー（例えば、ＣＥＡまたはＰＳＡ）のレベル）を使用して評価され得
る。この標的剤の添加は、特に投与が全身性である場合に、有利であり得る。投
与および投薬の適切な形態は、予防または処置されるべき状態に依存するが、一
般に注射による投与が適切である。投薬量は、上記のように変化し得る。阻害の
効果は、腫瘍細胞が増殖を維持し得ないことを評価することによって全体的に、
そして腫瘍の末梢での神経の非存在を観察することによって顕微鏡的に評価され
得る。

【０３６７】 別の局面において、本発明は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）への薬物送達
を増強するための方法を提供する。血液／脳関門は、ほとんどの神経活性剤に大
部分非透過性であり、そして哺乳動物の脳への薬物送達は、しばしば侵襲性の手
順を必要とする。しかし、本明細書中に記載のような調節薬剤を使用して、送達
は、例えば、調節薬剤−薬物−標的剤の組み合わせの全身投与、調節薬剤（単独
で、あるいは薬物および／または標的剤と組み合わせて）の頸動脈への注射、ま
たは患者の頭部への調節薬剤を含む皮膚パッチの適用によるものであり得る。中
枢神経系への薬物送達を増強するための調節薬剤としては、ＯＢ−カドヘリンま
たはカドヘリン−５によって媒介される機能を破壊するこのような薬剤が挙げら
れる。このような方法での使用のための特定の好ましい調節薬剤は、比較的低分
子の環状ペプチド（例えば、４〜１０残基；好ましくは５〜７残基の環の大きさ
）である。非古典的カドヘリンＣＡＲ配列およびＮ−カドヘリンＣＡＲ配列、推
定クラウディン（ｃｌａｕｄｉｎ）ＣＡＲ配列ＩＹＳＹ（配列番号５１）ならび
に／またはオクルディンＣＡＲ配列を含む多機能性の調節薬剤もまた好ましく、
好ましくは、これらがリンカーで結合される。あるいは、Ｎ−カドヘリン、クラ
ウディンおよび／またはオクルディン媒介細胞接着の別々の調節因子は、同じ薬
学的組成物内または別々でのいずれかで、この調節薬剤と組み合わせて投与され
得る。調節薬剤は、Ｎ−カドヘリンＣＡＲ配列ＦＨＬＲＡＨＡＶＤＩＮＧＮＱＶ
−ＮＨ₂（配列番号６１）に対して指向する抗体またはＦａｂフラグメントをさ
らに含み得る。オクルディンＣＡＲ配列ＧＶＮＰＴＡＱＳＳＧＳＬＹＧＳＱＩＹ
ＡＬＣＮＱＦＹＴＰＡＡＴＧＬＹＶＤＱＹＬＹＨＹＣＶＶＤＰＱＥ（配列番号６
２）に対して指向するＦａｂフラグメントもまた使用され、調節薬剤中に取り込
まれ得るか、または別の調節因子として同時に投与され得るかのいずれかである
。一般に、投与される調節薬剤の量は、投与方法および予防または処置されるべ
き状態の性質に伴い変化するが、代表的には上記のように変化する。中枢神経系
への薬物の移動は、当業者に明らかな適切な手段（例えば、磁気共鳴画像法（Ｍ
ＲＩ）またはＰＥＴスキャン（陽子射出断層撮影法））によって評価され得る。

【０３６８】 本発明はまた、さらなる局面において、神経学的成長を増強および／または指
向するための方法を提供する。１つのこのような局面において、神経突起増殖は
、１以上の調節薬剤をニューロンに接触させることによって、増強および／また
は指向され得る。神経学的成長を増強および／または指向するための調節薬剤と
しては、カドヘリン−７、カドヘリン−８、カドヘリン−１２、カドヘリン−１
４、カドヘリン−１５、Ｔ−カドヘリン、ＰＢカドヘリン、プロトカドヘリンお
よび／またはカドヘリン関連ニューロンレセプターの１つ以上によって媒介され
る機能を破壊する薬剤が挙げられる。このような方法での使用のための好ましい
調節薬剤は、ポリマーマトリックスまたは他の支持体に結合され、そして／また
は１以上のリンカーによって分離された複数のＣＡＲ配列を含む。さらに、カド
ヘリンＣＡＲ配列ＨＡＶ、ＲＧＤおよび／またはＹＩＧＳＲ（配列番号４８）（
これらはインテグリンに結合される）、ならびに／またはＮ−ＣＡＭ ＣＡＲ配
列ＫＹＳＦＮＹＤＧＳＥ（配列番号６３）を含む調節薬剤は、神経突起増殖をさ
らに促進し得る。抗体またはそのフラグメントを含む調節薬剤は、本発明のこの
局面において、リンカーまたは支持体材料の使用を伴なわずに使用され得る。さ
らに、Ｎ−ＣＡＭ ＣＡＲ配列ＫＹＳＦＮＹＤＧＳＥ（配列番号６３）またはＮ
−カドヘリンＣＡＲ配列ＦＨＬＲＡＨＡＶＤＩＮＧＮＱＶ−ＮＨ₂（配列番号６
１）に対して指向するＦａｂフラグメントが使用されて、調節薬剤中に取り込ま
れ得るか、または別の調節因子として同時に投与され得るかのいずれかである。

【０３６９】 使用される調節薬剤の接触を達成する方法および調節薬剤の量、ニューロンの
位置ならびに所望されるその増殖の範囲および性質に依存する。例えば、ニュー
ロンは、支持材料（例えば、縫合糸、線維神経ガイドまたは他の補綴デバイス）
に結合された調節薬剤に、神経突起増殖がその支持材料にそって指向されるよう
に、（例えば、移植によって）接触され得る。あるいは、管状神経ガイドが使用
され得、ここで、この神経ガイドの管腔は、調節薬剤を含む組成物を含む。イン
ビボで、このような神経ガイドまたは他の支持された調節薬剤は、例えば、切断
された神経接合部の増殖を促進するために、および／または脊髄損傷を処置する
ために、周知の技術を使用して移植され得る。支持体の構造および組成は、処置
される特定の損傷に適切であるべきであることは当業者に明らかである。インビ
トロで、ポリマーマトリックスは、例えば、米国特許第５，５１０，６２８号に
記載のように、パターン化された表面上で神経の増殖を指向するために同様に使
用され得る。

【０３７０】 別の局面において、１以上の調節薬剤が、哺乳動物における脱髄性神経学的疾
患の治療のために使用され得る。稀突起神経膠細胞死によって特徴付けられる、
多くの脱髄性疾患（例えば、多発性硬化症）が存在する。このような疾患を処置
および／または予防するための調節薬剤は、カドヘリン−７、カドヘリン−８、
カドヘリン−１２、カドヘリン−１４、カドヘリン−１５、Ｔ−カドヘリン、Ｐ
Ｂカドヘリン、プロトカドヘリンおよび／またはｃｎｒの１以上によって媒介さ
れる機能を破壊する薬剤が挙げられる。調節薬剤は、ＨＡＶ、ＲＧＤおよび／ま
たはＹＩＧＳＲ（配列番号４８）（これらはインテグリンに結合される）、なら
びに／またはＮ−ＣＡＭ ＣＡＲ配列ＫＹＳＦＮＹＤＧＳＥ（配列番号６３）を
さらに含み得る。このような薬剤は、シュワン細胞と共に中枢神経系に移植され
る場合、シュワン細胞の移動を促進し得、そしてシュワン細胞の置換療法の実施
を可能にし得る。

【０３７１】 処置に適切な多発性硬化症の患者は、臨床的に明確なＭＳまたは臨床的に推定
されるＭＳの診断を確立する判断基準によって同定され得る（Ｐｏｓｅｒら、Ａ
ｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１３：２２７，１９８３を参照のこと）。予防的治療につ
いての候補患者は、遺伝的因子（例えば、ＨＬＡ型ＤＲ２ａおよびＤＲ２ｂ）の
存在、または再発性弛張型の初期疾患の存在によって同定され得る。

【０３７２】 シュワン細胞移植片は、標準的な技術を使用して調節薬剤と共に脳内に直接的
に移植され得る。調節薬剤の適切な量は、一般に、上記のような範囲であり、好
ましくは、約１０μｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの範囲である。あるいは、調節薬
剤は、脱髄性疾患に罹患していないドナー由来の稀突起神経膠前駆細胞（ＯＰ）
と共に移植され得る。ＣＮＳの有髄細胞は、稀突起神経膠細胞である。成熟稀突
起神経膠細胞および稀突起神経膠細胞系列の未成熟細胞（例えば、稀突起神経膠
細胞２型星状細胞前駆体）は、移植に使用されてきたが、ＯＰがより広く使用さ
れている。ＯＰは、高度に運動性であり、そして移植部位から病変領域へ移動し
得、病変領域で、ＯＰは成熟ミエリン形成稀突起神経膠細胞に分化し、そして脱
髄性軸索の修復に寄与し得る（例えば、Ｇｒｏｖｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２
：４５３−５５，１９９３；Ｂａｒｏｎ−Ｖａｎ Ｅｖｅｒｃｏｏｒｅｎら、Ｇ
ｌｉａ １６：１４７−６４，１９９６を参照のこと）。ＯＰは、当該分野で公
知の慣用技術（例えば、ＭｉｌｎｅｒおよびＦｒｅｎｃｈ−Ｃｏｎｓｔａｎｔ，
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２０：３４９７−３５０６，１９９４を参照のこと
）を使用して、ＣＮＳの多くの領域（脳、小脳、脊髄、視神経、および嗅球を含
む）から単離され得る。ＯＰの実質的により多くの収量が、成体組織よりむしろ
胚性組織または新生児組織から得られる。ＯＰは、ヒト胚性脊髄および確立され
たニューロスフェア（ｎｅｕｒｏｓｐｈｅｒｅ）の培養物から単離され得る。ヒ
ト胎児組織は、ＭＳのような脱髄性疾患の、将来の、広範囲の移植治療のための
ドナーＯＰの潜在的に価値のある、かつ再生可能な供給源である。

【０３７３】 ＯＰは、「均一の型の（ｈｏｍｏｔｙｐｉｃ）凝集体」または「スフェア（ｓ
ｐｈｅｒｅ）」として培養される場合、インビトロで増殖され得る（Ａｖｅｌｌ
ａｎａ−Ａｄａｌｉｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．４５：５５８−７０
．１９９６）。スフェア（時折、「オリゴスフェア（ｏｌｉｇｏｓｐｈｅｒｅ）
」または「ニューロスフェア」とも称する）は、ＯＰが、ＰＤＧＦおよびＦＧＦ
のような増殖因子の存在下の懸濁液中で増殖される場合に形成される。ＯＰは、
機械的解離によってスフェアから収集され得、そして培養物中での新しいスフェ
アの引き続く移植または確立のために使用され得る。あるいは、スフェア自体が
、移植され得、ＯＰの「病巣のリザーバ」を提供する（Ａｖｅｌｌａｎａ−Ａｄ
ａｌｉｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．４５：５５８−７０．１９９６）
。

【０３７４】 ＯＰの代替的供給源は、ＣＮＳ幹細胞に由来するスフェアであり得る。近年、
ＲｅｙｎｏｌｄｓおよびＷｅｉｓｓ、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６５：１−１３，１
９９６は、胚性神経上皮由来のＥＧＦ応答性細胞から形成されるスフェアを記載
する。このスフェアは、インビボで神経上皮によって示される多能性を保持する
ようである。これらのスフェアから解離された細胞は、ＥＧＦの非存在下で接着
基材上にプレートされた場合、ニューロン、稀突起神経膠細胞、および星状膠細
胞に分化され得、これは、未分化胚性神経上皮由来のＥＧＦ応答性細胞は、ＣＮ
Ｓ幹細胞を示し得ることを示唆する（ＲｅｙｎｏｌｄｓおよびＷｅｉｓｓ，Ｄｅ
ｖ．Ｂｉｏｌ．１６５：１−１３、１９９６）。ＣＮＳ幹細胞由来のスフェアは
、インビボでの移植のためにインビトロで操作され得るＯＰの代替的供給源を提
供する。ＣＮＳ幹細胞から構成されるスフェアは、さらにインビボでのＯＰの増
加された生存、移動、および分化を導く微小環境を提供し得る。

【０３７５】 ＭＳの処置のためのニューロスフェアの使用は、このスフェアからの細胞移動
を増強する調節薬剤によって促進され得る。調節薬剤の非存在下で、スフェア内
の細胞は、互いに強く接着し、そしてスフェア外への移動は妨げられる。本明細
書中に記載されるようなＮカドヘリン媒介性細胞接着を破壊する調節薬剤は、中
枢神経系内にニューロスフェアを用いて注射される場合、細胞移動を改善し得、
そしてＯＰ置換療法の効果を増加し得る。ニューロスフェア移植片は、標準的な
技術を使用して、調節薬剤と共に中枢神経系内に直接的に移植され得る。

【０３７６】 あるいは、調節薬剤は、単独で、または薬学的組成物内で投与され得る。投与
の持続時間および頻度は、患者の状態、ならびに患者の疾患の型および重症度の
ような因子によって決定される。本発明の特に好ましい実施態様において、調節
薬剤または薬学的組成物は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量
で投与され得るが、適切な投薬量は、臨床試験によって決定され得る。投与方法
としては、注射（静脈内または髄腔内（すなわち、脳脊髄液中に直接的に））が
挙げられる。調節薬剤または薬学的組成物は、さらに薬物（例えば、免疫調節薬
）を含み得る。

【０３７７】 多発性硬化症の効果的な処置は、以下の任意の判断基準によって証明され得る
：ＥＤＳＳ（拡大された障害状態の規模）、増悪の発症、またはＭＲＩ（磁気共
鳴画像化）。ＥＤＳＳは、ＭＳに起因する臨床的障害を類別するための手段であ
り（Ｋｕｒｔｚｋｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３３：１４４４，１９８３）、そし
て一段階の減少は、本発明の状況における効果的な処置を定義する（Ｋｕｒｔｚ
ｋｅ，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３６：５７３−７９，１９９４）。増悪は、ＭＳ
に起因する新規な症状の発症として定義され、そして適切な新規な神経学的異常
に伴って生じる（Ｓｉｐｅら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３４：１３６８，１９８４
）。治療は、処置群およびプラシーボ群との間の増悪のない患者の比または割合
において統計学的に有意な差異が存在するか、またはコントロール群と比較して
、処置群において第一の増悪までの時間または持続時間、および重症度における
統計学的に有意な差異が存在する場合、効果的であるとみなされる。ＭＲＩは、
ガドリニウム−ＤＴＰＡ−増強化画像を使用して活性な病変を測定するか（Ｍｃ
Ｄｏｎａｌｄら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３６：１４，１９９４）またはＴ₂−
重みつき技術を使用して病変の位置および程度を測定するために使用され得る。
ＭＳ病変の存在、位置および程度は、標準的な技術を使用して放射線医師によっ
て決定され得る。治療に起因する改善は、ベースラインと比較した個々の患者に
おいて、またはプラシーボ群に対する処置群において統計学的に有意な改善が存
在する場合に、確立される。

【０３７８】 予防の状況における調節薬剤の効力は、再発の割合およびＥＤＳＳのような臨
床的測定に基づいて判断され得る。他の判断基準は、ＭＲＩでのＴ２画像の領域
および容積における変化、ならびにガドリニウム増強画像化によって決定された
病変の数および容積における変化を含む。

【０３７９】 本発明はまた、１以上の調節薬剤または薬学的組成物を投与することによって
、哺乳動物における血管透過性（ｖａｓｏｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）を増加す
るための方法を提供する。ＯＢ−カドヘリンおよび／またはカドヘリンー５媒介
細胞接着を減少する本明細書中に記載されるような調節薬剤は、血管の透過性を
増加するために使用され得る。このような方法での使用のための特定の好ましい
調節薬剤はさらに、Ｎ−カドヘリン、クラウディン、および／またはオクルディ
ン媒介接着を阻害する。このような薬剤は、ＯＢ−カドヘリンおよび／またはカ
ドヘリン−５ ＣＡＲ配列に加えて、ＬＨＹ（オクルディンＣＡＲ配列；配列番
号５２）、ＩＹＳＹ（推定クラウディンＣＡＲ配列；配列番号５１）、ＨＡＶお
よびＲＧＤのような配列、またはこのような配列のアナログを含み得る。好まし
くは、このような調節薬剤のペプチド部分は、６〜１６アミノ酸を含む。好まし
い抗体調節薬剤は、ＯＢ−カドヘリン、カドヘリン−５、古典的カドヘリン、ク
ラウディンおよび／またはオクルディンＣＡＲ配列の１以上に対して指向するＦ
ａｂフラグメントを含む。Ｆａｂフラグメントは、調節薬剤に取り込まれ得るか
、同時に投与される別の調節因子内に存在し得るかのいずれかである。

【０３８０】 調節薬剤を用いる処置は、例えば、抗腫瘍治療剤また診断剤（例えば、モノク
ローナル抗体または他の高分子）、抗菌剤または抗炎症剤の投与の前に、患者に
全体の用量を増加することなく、標的腫瘍、生物体、または炎症の近傍にこのよ
うな薬剤の濃度を増加するために適切であり得る。このような方法での使用のた
めの調節薬剤は、調節薬剤の局所的濃度をさらに増加するために標的剤と結合さ
れ得るが、標的剤の非存在下でさえ、血管作用性剤の全身投与は、他の組織と比
較して特定の腫瘍の灌流を増加する。適切な標的剤としては、腫瘍細胞または構
造的に異常な血管の成分に特異的に結合する抗体または他の分子が挙げられる。
例えば、標的剤は、フィブリン分解産物、または、壊死組織または炎症組織の顆
粒球あるいは他の細胞によって放出されるペルオキシダーゼのような細胞酵素に
結合する抗体であり得る。

【０３８１】 静脈内注射または経皮投与を介する投与は、一般に、好ましい。効果的な投薬
量は、一般に、引き続いて投与された診断剤または治療剤の局在化を、治療の臨
床的効力または診断の正確性を統計的に有意な程度に改善する程度まで増加する
のに十分なものである。比較は、等しい用量の診断剤または治療剤が投与される
、処置された腫瘍の宿主動物と未処置の腫瘍の宿主動物との間で行われ得る。一
般に、投薬量は、上記に記載のような範囲である。

【０３８２】 特定の他の局面において、本発明は、非古典的カドヘリン発現細胞の接着を増
強するための方法を提供する。特定の実施態様において、調節薬剤は、固体支持
体に結合され得、この支持体は、複数の調節薬剤を含むマトリックスを生じる。
１つのこのような実施態様において、支持体は、調節薬剤および他のＣＡＲを含
む分子が結合されるポリマーマトリックスである（例えば、調節薬剤およびＨＡ
Ｖ配列またはＲＧＤ配列のいずれかを含む分子は、同じマトリックスに、好まし
くは、交互パターンで結合され得る）。このようなマトリックスは、複数の細胞
接着分子によって媒介される接着を増強することが所望される状況において使用
され得る。あるいは、調節薬剤自体は、複数の非古典的カドヘリンＣＡＲ配列ま
たは抗体（もしくはそのフラグメント）を、上記のようにリンカーによって分離
されて、含み得る。いずれにせよ、この調節薬剤は、種々の状況で複数の非古典
的カドヘリン発現細胞に結合するための「生物学的接着剤」として機能する。

【０３８３】 １つのこのような局面において、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列を含む調節薬
剤および／または単一の分子または支持材料に結合された複数の調節薬剤は、創
傷治癒を促進し、そして／または哺乳動物の瘢痕組織を減少するために使用され
得る。適切な調節薬剤を生成するために、リンカーを介して、支持体へ、および
／または互いに結合され得るペプチドとしては、１以上の非古典的カドヘリンＣ
ＡＲ配列またはそのアナログもしくは模倣体が挙げられるが、これらに限定され
ない。適切な非古典的ＣＡＲ配列としては、ＯＢ−カドヘリン、カドヘリン−５
、デスモグレインおよび／またはデスモコリンのＣＡＲ配列が挙げられる。この
ような非古典的ＣＡＲ配列は、１以上の古典的カドヘリンＣＡＲ配列（ＨＡＶ、
ＳＨＡＶＳＳ（配列番号５９）、ＡＨＡＶＤＩ（配列番号６０）を含む）、また
はそのような配列のアナログと組み合わせて使用され得る。好ましい抗体調節薬
剤は、非古典的カドヘリンＣＡＲ配列またはＥ−カドヘリンＣＡＲ配列のいずれ
かに対して指向するＦａｂフラグメントを含む。生体適合性および生分解性マト
リックス（例えば、セルロースまたはコラーゲン）に結合される調節薬剤は、特
に好ましい。このような方法での使用のために、調節薬剤は、遊離アミノ基また
はヒドロキシル基を有するべきである。調節薬剤は、一般に、創傷に対して局所
的に投与され、ここで、調節薬剤は創傷の閉鎖を促進し得、そして縫合を増強し
得るか、または代替さえし得る。同様に、マトリックス結合調節薬剤の投与は、
皮膚移植および補綴インプラントにおいて細胞接着を促進し得、そしてコラーゲ
ン注射の持続時間および有用性を延長し得る。一般に、創傷部位、移植片部位ま
たはインプラント部位へ投与されるマトリックス結合調節薬剤の量は、創傷の重
症度および／または創傷、移植片またはインプラントの性質に伴って変化するが
、上記のように変化し得る。非古典的カドヘリン配列、古典的カドヘリンＣＡＲ
配列（ＨＡＶ）、および特定のインテグリンに結合されるＣＡＲ配列（ＲＧＤ）
を含む多機能性調節薬剤はまた、創傷治癒の強力な刺激因子として、および／ま
たは瘢痕組織の減少のために使用され得る。あるいは、古典的カドヘリン媒介細
胞接着またはインテグリン媒介細胞接着の１以上の別々の調節因子は、同じ薬学
的組成物内で、または別々にのいずれかで、調節薬剤と組み合わせて投与され得
る。

【０３８４】 別の局面において、１つ以上の調節薬剤は、例えば、バイオリアクターにおけ
る使用のために、組織培養プレートまたは他の細胞培養支持体の内部表面に連結
され得る。そのような連結は、上記の任意の適切な技術によって行われ得る。こ
の様式で連結している調節薬剤は、一般に、カドヘリン発現細胞を固定するため
に使用され得る。例えば、１つ以上の調節薬剤でコーティングしたディッシュま
たはプレートを使用して、種々のアッセイおよびスクリーニングにおいてカドヘ
リン発現細胞を固定し得る。バイオリアクター（すなわち、細胞またはオルガノ
イドの大規模産生のためのシステム）内では、一般的に、調節薬剤を使用して、
細胞接着を改善し得、そして細胞増殖を安定化させ得る。また、調節薬剤をバイ
オリアクター内で使用して、例えば、哺乳動物胎仔細胞の分散集団に由来する高
度に分化したオルガノイドの形成および機能を支持し得る。調節薬剤のバイオマ
トリクスを含むバイオリアクターもまた使用して、特定のタンパク質の産生を容
易にし得る。

【０３８５】 本明細書において記載される調節薬剤は、種々のバイオリアクター構成におい
て使用され得る。一般に、バイオリアクターは、大多数の接着細胞を支持するに
充分な内部表面積を有するように設計される。この表面積は、メンブレン、チュ
ーブ、マイクロタイタープレートウェル、カラム、中空繊維、ローラーボトル、
プレート、ディッシュ、ビーズまたはそれらの組合せを用いて提供され得る。バ
イオリアクターは、区画化され得る。バイオリアクター内の支持物質は、当該分
野で公知の任意の適切な物質であり得、好ましくは、その支持物質は、水に溶解
もせず、膨潤もしない。好ましい支持物質は、以下を含むがそれらに限定されな
い：合成ポリマー（例えば、アクリル、ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン
、ポリテトラフルオロエチレン、ナイロン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリス
ルホンおよびポリ（エチレンテレフタレート）；セラミックス；ガラスおよびシ
リカ。

【０３８６】 さらなる局面において、本明細書において記載される調節薬剤は、シナプス安
定性の制御された阻害のために使用され得、これは、シナプス可塑性の増加をも
たらす。この局面において、ｃｎｒ媒介性の細胞接着を阻害する１つ以上の調節
薬剤の投与は、脳内の修復プロセスならびに学習および記憶について利点であり
得る。これらのプロセスにおいて、神経可塑性は、シナプスの再モデリングにお
ける重要な初期の事象である。さらに、好ましい調節薬剤は、１つ以上のさらな
るＣＡＲ配列（例えば、ＨＡＶ、ＲＧＤおよび／またはＮ−ＣＡＭ ＣＡＲ配列
ＫＹＳＦＮＹＤＧＳＥ（配列番号６３））を含み得る。上記のように、そのよう
なさらなる配列は、非古典的なＣＡＲ配列からは、リンカーを介して分離され得
る。あるいは、異なる接着分子によって媒介される細胞接着の別個の調節薬剤が
、この調節薬剤とともに、同一の薬学的組成物中にかまたは別々にかのいずれか
で投与され得る。そのような局面について、投与は、標準的な技術を用いた送達
ビヒクル（例えば、リポソーム）中へのカプセル化、および例えば、頸動脈への
注射を介し得る。あるいは、調節薬剤は、血液脳関門の破壊因子と連結され得る
。一般に、用量は、上記のような範囲である。

【０３８７】 さらなる局面において、本明細書において記載される調節薬剤は、いくつかの
方法のいずれかで哺乳動物の免疫系を調節するために使用され得る。カドヘリン
は、未熟なＢ細胞およびＴ細胞（胸腺細胞および骨髄のプレＢ細胞）、ならびに
活性化されたＢリンパ球およびＴリンパ球の特定のサブセットならびにいくつか
の血液悪性疾患において発現する。調節薬剤は、一般に、免疫応答の間または悪
性リンパ球の散在の間の細胞性相互作用内における特定の工程を調節するために
使用され得る。

【０３８８】 例えば、本明細書において記載される調節薬剤を用いて、それ以外は正常なＴ
細胞の過剰生成を伴う疾患を処置し得る。任意の特定の理論に拘束されることを
望まないが、成熟中のＴ細胞およびＢ細胞のサブセットに対するカドヘリンの相
互作用は、プログラム化された細胞死からのこれらの細胞の保護に寄与すると考
えられる。調節薬剤は、そのような相互作用を減少させ、このことは、プログラ
ム化された細胞死の誘発を導く。従って、調節薬剤を使用して、特定の型の糖尿
病および慢性関節リウマチ（特に、胸腺のプレＴ細胞におけるカドヘリン発現が
非常に大きな幼い子供）を処置し得る。

【０３８９】 調節薬剤はまた、特定の皮膚障害（例えば、皮膚性リンパ腫）、急性Ｂ細胞白
血病ならびに体液免疫系およびイムノグロブリンの生成が関与する過剰な免疫反
応（例えば、アレルギー性応答および抗体媒介性移植片拒絶）に罹患した患者に
投与され得る。さらに、循環しているカドヘリン陽性悪性細胞を有する患者（例
えば、化学療法剤または放射線療法が骨髄および他のリンパ組織における悪性細
胞の主要部分を除去するレジメンの間）は、調節薬剤を用いた処理から利益を受
け得る。そのような処置はまた、末梢血幹細胞を用いた移植を受ける患者に利益
を与え得る。

【０３９０】 そのような方法における使用に好ましい調節薬剤は、ＯＢ−カドヘリン、カド
ヘリン−５、カドヘリン−６および／またはカドヘリン−８媒介性の細胞接着を
破壊するものを包含する。さらに、好ましい調節薬剤は、１つ以上のさらなるＣ
ＡＲ配列（例えばＨＡＶ、ＲＧＤ、ＬＹＨＹ（配列番号５２）および／またはＫ
ＹＳＦＮＹＤＧＳＥ（配列番号６３））を包含し得る。上記のように、そのよう
なさらなる配列は、非古典的ＣＡＲ配列からは、リンカーを介して分離され得る
。あるいは、古典的カドヘリン媒介性の細胞接着、オクルジン（ｏｃｃｌｕｄｉ
ｎ）媒介性の細胞接着、インテグリン媒介性の細胞接着および／またはＮ−ＣＡ
Ｍ媒介性の細胞接着の別個の調節薬剤が、同一の薬学的組成物中かまたは別々に
のいずれかで、この調節薬剤と共に投与され得る。

【０３９１】 上記の方法において、この調節薬剤は、好ましくは全身投与（通常注入による
）か、または局所的に投与される。調節薬剤は、標的因子に連結され得る。例え
ば、骨髄に対する標的化が有益であり得る。適切な投薬量は、カドヘリンを発現
するＢ細胞および／またはＴ細胞の集団において統計学的に有意な減少、ならび
に／あるいは処置される疾患の臨床症状の改善をもたらすに充分である。代表的
な投薬量は、一般に上記の範囲である。

【０３９２】 さらなる局面において、本発明は、哺乳動物妊娠を予防するための方法および
キットを提供する。一般に、ＯＢカドヘリン機能の破壊は、栄養膜の接着を妨害
し、続いて、それらが融合して合胞体栄養膜を形成することを妨害する。他方、
カドヘリン−５機能の破壊は、血管新生を妨害する。１つの実施態様において、
１つ以上の調節薬剤が任意の種々の周知の避妊デバイス（例えば、膣内挿入に適
切なスポンジ）（例えば、米国特許第５，４１７，２２４号を参照のこと）また
は皮下移植のためのカプセルへと組み込まれ得る。しかし、他の投与形態（適切
な標的化因子に連結された調節薬剤のための皮下投与を含む）が可能である。こ
のような方法における使用について好ましい調節薬剤は、ＯＢ−カドヘリンおよ
び／またはカドヘリン−５ ＣＡＲ配列を含む調節薬剤、またはそれらのアナロ
グもしくは模倣物を包含する。さらに、好ましい調節薬剤は、さらなるＣＡＲ配
列（例えば、ＨＡＶおよび／またはＲＧＤ）を含み得る。上記のように、そのよ
うなさらなる配列は、非古典的なＣＡＲ配列から、リンカーを介して分離され得
る。あるいは、古典的カドヘリン媒介性の細胞接着および／またはインテグリン
媒介性の細胞接着の別個の調節薬剤が、同一の薬学的組成物中でかまたは別々に
かのいずれかで、この調節薬剤と共に投与され得る。

【０３９３】 避妊デバイスへの組込みのために適切な方法は、そのデバイスの型に依存し、
そして当該分野において周知である。そのようなデバイスは、子宮領域への調節
薬剤の投与を容易にし、そしてその調節薬剤の徐放を提供し得る。一般に、調節
薬剤は、そのような避妊デバイスを介して、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの投薬量範
囲で投与され得るが、適切な投薬量は、尿中のｈＣＧレベルをモニターすること
によって決定され得る。ｈＣＧは、胎盤で産生され、そしてこのホルモンのレベ
ルは、妊婦の尿中で上昇する。尿中ｈＣＧレベルは、周知の技術を用いた放射免
疫アッセイによって評価され得る。妊娠を防ぐためのキットは、一般に、１つ以
上の調節薬剤を浸透させた避妊デバイスを含む。

【０３９４】 あるいは、１つの以上の調節薬剤の徐放処方物が、妊娠を防ぐために哺乳動物
において、代表的には、皮下に移植され得る。そのような移植は、周知の技術を
用いて行われ得る。好ましくは、移植された処方物は、上記のような投薬量を提
供するが、最小限の有効投薬量は、当業者によって、例えば、女性の尿中のｈＣ
Ｇレベルの評価を用いて、決定され得る。

【０３９５】 本発明の他の局面は、診断目的およびアッセイ目的のために、非古典的なＣＡ
Ｒ配列に対して惹起された抗体を使用する方法を提供する。アッセイは、代表的
に、非古典的なカドヘリン（遊離または細胞の表面上で）の存在または非存在を
検出するための抗体、または適切な生物学的サンプル（例えば、患者から得られ
た腫瘍もしくは正常な組織の生検、血液、リンパ節、血清もしくは尿のサンプル
、または他の組織、それらのホモジネートもしくは抽出物における１つ以上のＥ
Ｃドメインを含むタンパク質分解フラグメント）を用いることを包含する。

【０３９６】 サンプル中の標的分子を検出するための抗体を用いることについて当業者に公
知の種々のアッセイ形式が存在する。例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ａ
ｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓ
ｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８８を参照のこと。例
えば、このアッセイは、ウェスタンブロット形式において行われ得る。ここで、
生物学的サンプルからのタンパク質調製物が、ゲル電気泳動に供され、適切なメ
ンブレンに移され、そしてその抗体と反応させられる。次いで、そのメンブレン
上のこの抗体の存在は、下記のように適切な検出試薬を用いて検出され得る。

【０３９７】 別の実施態様において、このアッセイは、標的カドヘリン、または細胞外ドメ
インを含み、そしてＣＡＲ配列を包含するタンパク質分解フラグメントに結合し
、そしてそれをそのサンプルの残りから取り除くように固体支持体上に固定され
た抗体の使用を包含する。次いで、結合したカドヘリンは、レポーター基を含む
第二の抗体または試薬を用いて検出され得る。あるいは、競合アッセイが利用さ
れ得る。ここでは、カドヘリンは、レポーター基を用いて標識され、そしてその
サンプルとその抗体とのインキュベーション後に固定された抗体と結合させられ
る。そのサンプルの成分が標識されたカドヘリンのその抗体に対する結合を阻害
する程度は、固定された抗体とそのサンプルとの反応性の指標である。そして、
その結果、これは、そのサンプルのカドヘリンのレベルの指標となる。

【０３９８】 固体支持体は、抗体が付着され得る当業者に公知の任意の物質（例えば、マイ
クロタイタープレート中の試験ウェル、ニトロセルロースフィルターまたは別の
適切なメンブレン）であり得る。あるいは、その支持体は、ビーズまたはディス
ク（例えば、ガラス、ガラスファイバー、ラテックスまたはプラスチック（例え
ば、ポリスチレンまたはポリ塩化ビニル））であり得る。この抗体は、当業者に
公知の種々の技術を用いて固体支持体上に固定され得、これは、特許および科学
文献において充分に記載されている。

【０３９９】 特定の実施態様において、サンプルにおける非古典的なカドヘリンの検出のた
めのアッセイは、２抗体のサンドウィッチアッセイである。このアッセイは、ま
ず、固体支持体（一般にはマイクロタイタープレートのウェル）に固定された抗
体を生物学的サンプルと接触させて、その結果、そのサンプル内のその非古典的
なカドヘリンが固定された抗体に結合させるようにする（室温で３０分のインキ
ュベーション時間が一般に充分である）ことによってなされ得る。次いで、結合
していないサンプルを、固定したカドヘリン抗体複合体から除去し、そしてその
カドヘリンの異なる部位に結合し得る第二の抗体（レポーター基（例えば酵素、
色素、放射性核種、発光基、蛍光基またはビオチン）を含む）を添加する。次い
で、その固体支持体に結合したままの第二の抗体の量は、特定のレポーター基に
ついて適切な方法を用いて決定される。そのレポーター基を検出するために使用
される方法は、そのレポーター基の性質に依存する。放射性基については、シン
チレーション計数またはオートラジオグラフ方法が一般に適切である。分光学的
方法を使用して、色素、発光基および蛍光基を検出し得る。ビオチンは、異なる
レポーター基（一般に、放射性基もしくは蛍光基または酵素）に結合したアビジ
ンを用いて検出され得る。酵素レポーター基は、一般に、（一般に、特定の時間
の間の）基質の添加、続いて、その反応産物の分光学的分析または他の分析によ
って検出され得る。標準物または標準的な添加物を使用して、周知の技術を用い
て、サンプル中のカドヘリンのレベルを決定し得る。

【０４００】 本発明はまた、そのようなイムノアッセイにおける使用のためのキットを提供
する。そのようなキットは、一般に、上記のように１つ以上の抗体を含む。さら
に、キットの１つ以上のさらなる区画または容器は、一般に、イムノアッセイに
おいて使用される試薬、緩衝液および／または洗浄溶液のような成分を内包する
。

【０４０１】 さらなる局面において、調節薬剤もしくは抗体（またはそのフラグメント）を
使用して、インビトロでの細胞同定および選別、またはインビボでの画像化を容
易にし得る。このことは、非古典的カドヘリン（または異なる非古典的カドヘリ
ンのレベル）を発現する細胞の選択を可能にする。好ましくは、そのような方法
における使用のための調節薬剤もしくは抗体は、検出マーカーに連結される。適
切なマーカーは、当該分野において周知であり、そして放射性核種、発光基、蛍
光基、酵素、色素、イムノグロブリン定常ドメインおよびビオチンを包含する。
１つの好ましい実施態様において、蛍光マーカー（例えば、フルオレセイン）に
連結された調節薬剤が、その細胞と接触され、これは次いで、蛍光活性化細胞選
別（ＦＡＣＳ）によって分析される。

【０４０２】 抗体もしくはそのフラグメントはまた、コンビナトリアルライブラリーまたは
他の非ペプチドベースのライブラリーのスクリーニングにおいて使用されて、非
古典的カドヘリン媒介性細胞接着を調節し得る他の化合物を同定し得る。このよ
うなスクリーニングは、一般に、ＥＬＩＳＡまたはその調節薬剤の形状および構
造に類似する形状および構造を有する化合物を検出するための当業者に周知の他
の方法を用いて行われ得る。一般に、そのようなスクリーニングは、抗体と、試
験化合物を産生する発現ライブラリーとを接触させる工程、および候補化合物に
結合した抗体のレベルを検出する工程を包含し得る。その抗体がより高い親和性
を有する化合物は、さらに、本明細書において記載されるように特徴付けられて
、ＯＢ−カドヘリン媒介性の細胞接着を調節する能力を評価し得る。

【０４０３】 以下の実施例は、例示のために提供され、そして限定のために提供されるので
はない。

【０４０４】 （実施例） （実施例１：代表的な調節薬剤の調製） 本実施例は、代表的なペプチド調節薬剤の固相合成を例示する。

【０４０５】 このペプチドを、４３１Ａ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓペプチド
合成機上で、ｐ−ヒドロキシメチルフェノキシメチルポリスチレン（ＨＭＰ）樹
脂および標準的なＦｍｏｃ化学を用いて合成した。合成および脱保護後、そのペ
プチドを、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１０カラム上で脱塩し、そして凍結乾燥した
。このペプチドを、分析的ＨＰＬＣによって純度について分析した。そして、各
々の場合において、単一のピークが観察された。ペプチドを、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）または水中の１０〜２５ｍｇ／ｍＬのストック溶液として作製
し、そして使用前には−２０℃に保存した。

【０４０６】 （実施例２：ヒト乳ガン細胞接着の破壊） 本実施例は、ＯＢ−カドヘリンＣＡＲ配列を含む代表的な直鎖状ペプチドがヒ
ト胸部上皮細胞接着を破壊する能力を例証する。

【０４０７】 ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳ガン細胞（Ｌｏｍｂａｒｄｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ）をこれらの実験
において使用した。それらは、カドヘリン−１１（ＯＢ−カドヘリンとしても知
られる）を発現するが、Ｎ−カドヘリンもＥ−カドヘリンも発現しない。この細
胞を、ガラスカバースリップ上にプレートし（約５０，０００細胞）、そして５
％の血清を含むＤＭＥＭ中で２４時間培養した。ペプチド（Ｎ−Ａｃ−ＩＦＶＩ
ＤＤＫＳＧ−ＮＨ₂（配列番号８５）およびペプチドＨ−ＩＦＶＩＤＤＫＳＧ−
ＯＨ（配列番号８５））を、滅菌水に溶解し（１０ ｍｇ／ｍｌ）、そして１０
０μｌの各々のペプチドストック溶液を、１ｍｌの、５％の血清を含むＤＭＥＭ
に添加した。コントロール細胞は、培地に添加された１００μｌの水を有した。
細胞は、位相差顕微鏡によりモニターした。２４時間後、細胞を、ホルムアルデ
ヒド中に固定した。２４時間後、ペプチドＨ−ＩＦＶＩＤＤＫＳＧ−ＯＨ（配列
番号８５）も水も、細胞形態には効果を有しなかった（図５Ａ）。水またはＨ−
ＩＦＶＩＤＤＫＳＧ−ＯＨ（配列番号８５）のいずれかで処置した細胞は、平坦
なままであり、そしてその基層に充分に接着したままであった。対照的に、Ｎ−
Ａｃ−ＩＦＶＩＤＤＫＳＧ−ＮＨ（配列番号８５）で処置した細胞は、互いから
離れて丸くなり、そしてその基層には充分接着していなかった（図５Ａおよび図
５Ｂ；矢印は丸まった細胞を示す）。これらの結果は、ペプチドＮ−Ａｃ−ＩＦ
ＶＩＤＤＫＳＧ−ＮＨ₂（配列番号８５）が細胞接着を妨害することを実証する
。このペプチドのアミノ酸配列は、ＯＢ−カドヘリンの第一の細胞外ドメインに
おいて見出されるものと同一である。

【０４０８】 （実施例３：カドヘリン−５ ＣＡＲ配列を有するペプチド調節薬剤を用いる
内皮細胞接着の破壊） 本実施例は、カドヘリン−５のＣＡＲ配列を含む代表的な直鎖状ペプチドが内
皮細胞接着を破壊する能力を例証する。

【０４０９】 ヒト臍静脈内皮細胞を、標準的な手順を用いて培養した（Ｉｃｈｉｋａｗａら
、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７３（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖ
ｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３６）：３６４２−６３４７，１９９７）を参照のこと
）。細胞を、ＥＧＭ（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）中に維
持し、そしてすべての実験についてＰ２にて用いた。内皮の同一性は、Ｄｉｌ−
ＬＤＬおよび第ＶＩＩＩ因子の染色によって確立した。

【０４１０】 その細胞を、ガラスのカバースリップにおいて培養した。単層を、６０分間７
５μｇ／ｍＬの濃度で、ペプチドに曝露した。次いで、その細胞を、９５％エタ
ノールを用いて３０分間４℃で固定し、続いて、アセトンで１分間固定し、そし
て室温で風乾させた。ＶＥ−カドヘリンについての一次抗体（Ｉｍｍｕｎｏｔｅ
ｃｈ，Ｍａｒｓｅｉｌｌｅｓ、Ｆｒａｎｃｅ；１：２５０）を、３７℃で１時間
添加した。次いで、カバースリップを、０．１％ミルク／ＰＢＳ溶液を用いて、
各回５分で３回洗浄した。二次抗体（１：２５０）であるヤギ抗ウサギＦＩＴＣ
（Ｚｙｍｅｄ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）を、３７℃で１時間インキ
ュベートした。カバースリップを、再び、０．１％ミルク／ＰＢＳ溶液で、各回
５分で３回洗浄した。カバースリップを、抗消光溶液（５０％グリセロール、５
０％ＰＢＳ中に１ｍｇ／ｍＬフェニレンジアミン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉ
ｓ、ＭＯ）とともにマウントした。すべての写真を、４００倍および１０００倍
で、１２秒間の露出時間を用いて撮影した。

【０４１１】 得られた写真を、図６Ａ−６Ｆに提示する。図６Ａおよび図６Ｂは、コントロ
ール細胞である。図６Ｃおよび図６Ｄの細胞を、７５μｇ／ｍＬのＨ−ＶＦＲＶ
ＤＡＥＴＧＤ−ＯＨ（配列番号６４）に曝露し、そして図６Ｅおよび６Ｆの細胞
を、７５μｇ／ｍＬの直鎖状ペプチド調節薬剤Ｎ−Ａｃ−ＶＦＲＶＤＡＥＴＧＤ
ＮＨ₂（配列番号６４）に曝露した。これらの結果は、直鎖状ペプチド調節薬剤
Ｎ−Ａｃ−ＶＦＲＶＤＡＥＴＧＤ−ＮＨ₂（配列番号６４）が、内皮細胞接着を
破壊することを示す。ここで、Ｎ末端官能基およびＣ末端官能基のない類似のペ
プチドのものよりも実質的に強い活性が存在する。

【０４１２】 （実施例４：転移性の卵巣腫瘍細胞におけるＯＢ−カドヘリンの検出） 本実施例は、ＯＢ−カドヘリンの発現と、卵巣ガン細胞における転移との間の
関連を例証する。

【０４１３】 ＲＴ−ＰＣＲアプローチを使用して、２つの卵巣ガン細胞株ＳＫＯＶ３（転移
性細胞株）およびＯＶＣＡＲ３（非侵襲性細胞株）において、ＯＢ−カドヘリン ｍＲＮＡ転写物の存在をアッセイした。ｃＤＮＡを、１μｇの総ＲＮＡから、
ランダムヘキサマーをプライマーとして用いたＭ−ＭＬＶ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔ
ｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＯＮ
）を用いて、合成した。ＰＣＲを、第一の鎖の反応の含有物およびＯＢ−カドヘ
リン特異的プライマーおよびＴａｑポリメラーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａ
ｎｎｈｅｉｍ、Ｌａｖａｌ、Ｑｕｅ．、Ｃａｎａｄａ）を用いて行った。使用し
たＯＢ−カドヘリン特異的プライマーは以下であった： 順向き５’−ＡＣＣＡＧＡＴＧＴＣＴＧＴＡＴＣＡＧＡ３’（配列番号４０５
７）；および 逆向き５’−ＧＴＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＴＣＴＧＣＡ−３’（配列番号
４０５８） （ＭｕｎｒｏおよびＢｌａｓｃｈｕｋ、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．５５：８２２
−８２７，１９９６）。使用したＲＮＡの質を確認するために、ハウスキーピン
グ遺伝子のヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）につ
いてのプライマーを用いるＰＣＲもまた行った。使用したＨＰＲＴ特異的なプラ
イマーは以下のとおりである： 順向き ５’−ＣＣＴＧＣＴＧＧＡＴＴＡＣＡＴＴＡＡＡＧＣＡＣＴＧ−３’
（配列番号４０５９）；および 逆向き ５’−ＧＴＣＡＡＧＧＧＣＡＴＡＴＣＣＡＡＣＡＡＣＡＡＡＣ−３’
（配列番号４０６０） （Ｍｅｌｔｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１： ２１４７−２１５１，１９８４）。サイクリングプログラムは以下のとおりであ
った：９５℃での変性３０秒；５８〜６０℃でのアニーリング４５秒；７２℃で
の重合１分；３０サイクルの反復。すべてのＰＣＲ反応を、ＰＣＲ試薬の夾雑に
ついてのコントロールとしてｃＤＮＡを含まない反応と並行して行った。産物を
、エチジウムブロミドを用いて染色したアガロース電気泳動により同定した（Ｓ
ａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、１９８９）。

【０４１４】 この結果を、図８に示す。これは、ＳＫＯＶ３（レーン１）およびＯＶＣＡＲ
３（レーン２）からのＲＴ−ＰＣＲ産物を示す。使用したプライマーは、示され
るようにＯＢ−カドヘリン（ＯＢ−ｃａｄ）およびヒポキサンチンホスホリボシ
ルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）について特異的であり、ここで、予測される
ＰＣＲ産物は、それぞれ７４５ｂｐおよび３５２ｂｐである。産物を、エチジウ
ムブロミドを用いて染色し、そしてアガロースゲル電気泳動によって分離し、そ
してすべてが予測された大きさであった。この結果は、ＯＢ−カドヘリンが、転
移性のヒト卵巣ガン細胞によって発現され、そして非侵襲性のヒト卵巣ガン細胞
によっては発現されないことを示す。

【０４１５】 （実施例５：白血病細胞におけるＯＢ−カドヘリンの検出） 本実施例は、白血病患者のリンパ球におけるＯＢ−カドヘリンの発現を例証す
る。

【０４１６】 実施例４に記載されるＲＴ−ＰＣＲアプローチを使用して、Ｂ細胞慢性リンパ
球白血病（Ｂ−ＣＬＬ）を有する患者から調製したリンパ球におけるＯＢ−カド
ヘリンｍＲＮＡ転写物の存在をアッセイした。ＲＴ−ＰＣＲ産物（図９に示す）
を、ヒトＢ−ＣＬＬ患者（レーン１）およびマウス肝臓（レーン２）のリンパ球
から生成した。使用したプライマーは、ＯＢ−カドヘリン（ＯＢ−ｃａｄ、上パ
ネル）およびヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ、下
パネル）について特異的であった。ここで、予測されたＰＣＲ産物は、それぞれ
、７４５ｂｐおよび３５２ｂｐであった。産物を、エチジウムブロミドを用いて
染色し、そしてアガロースゲル電気泳動によって分離し、そしてすべてが予測さ
れた大きさであった。これらの結果は、白血病患者のリンパ球がＯＢ−カドヘリ
ンを発現することを示す。

【０４１７】 同じアプローチを用いて、ＲＴ−ＰＣＲ産物（図１０に示す）を、正常ヒト（
レーン１およびレーン３）およびヒトＢ−ＣＬＬ患者（レーン２およびレーン４
）からの末梢血リンパ球から生成した。使用したプライマーは、ＯＢカドヘリン
（レーン１および２）ならびにヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラー
ゼ（ＨＰＲＴ；レーン３およびレーン４）に特異的であった。ここで、推定のＰ
ＣＲ産物は、それぞれ、７４５ｂｐおよび３５２ｂｐであった。産物を、エチジ
ウムブロミドで染色し、そしてアガロースゲル電気泳動によって分離した。そし
てすべてが、予想された大きさであった。この結果は、白血病患者のリンパ球は
、ＯＢカドヘリンを発現するが、正常患者は発現しないことを示す。

【０４１８】 （実施例６：乳房腫瘍細胞および転移性細胞におけるＯＢ−カドヘリンの検出
） 本実施例は、骨に転移した原発性乳房腫瘍細胞および乳ガン細胞に対するＯＢ
−カドヘリンの発現を例証する。

【０４１９】 原発性腫瘍または骨転移物（Ｌｏｍｂａｒｄｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｅ）のパラフィン切片（５μｍ厚）を
、以下のようにろうを除き、そして再水和した：キシレン−各１５分間で３回交
換；無水エタノール−各回５分間で２回交換；９５％エタノール−各回５分で２
回交換；７０％エタノール−各回５分で２回交換；脱イオン水での３回の迅速な
リンス。このスライドを、電子レンジ処理可能なホルダにおき、そして１Ｌの０
．０１Ｍクエン酸緩衝液を含むパイレックスローフディッシュ中に浸漬した。こ
のディッシュを、プラスチックラップで緩やかに覆い、そしてＴＡＰＰＡＮ Ｓ
ＰＥＥＤｗａｖｅ １０００電子レンジ中に置き、そして最高の設定で１５分間
電子レンジ処理をした。電子レンジ処理後、このスライドを、室温にて緩衝液中
で放冷した。

【０４２０】 次いで、このスライドを、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）のディッシュ中
に置き、各回２分間で２回リンスした。外因性のペルオキシダーゼを、メタノー
ル中の３０％のペルオキシドの溶液中で、各切片に対して４０秒間置くこと、次
いでＰＢＳ中でリンスすることによってブロックした。次いで、スライドを、１
５０ｍｍのディッシュに置き、そして１０％のヤギ血清（ブロック溶液）を、各
切片に適用した。湿らせたキムワイプをそのスライドの周りに置き、そしてこの
ディッシュを覆い、そして３７℃で１５分間インキュベートした。この切片をブ
ロックしている間、アフィニティー精製したウサギ抗ＯＢ−カドヘリン抗体（Ｚ
ｙｍｅｄ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）を、ＰＢＳ中で１
０μｇ／ｍｌの濃度に調製した。リンスなしに、各切片から過剰のヤギ血清をブ
ロットし、一次抗体溶液を各切片（１００μｌ／切片）に適用し、そしてそのデ
ィッシュを覆い、そしてプラスチックラップ中に包み、そして４℃で１６時間置
いた。

【０４２１】 この切片を、室温に戻し、次いで、さらに１時間３７℃に置いた。次いで、こ
のスライドを、各回２分間３回ＰＢＳでリンスした。ビオチン化ヤギ抗ウサギ二
次抗体（Ｚｙｍｅｄ）を各切片に適用し、そしてそのスライドを、３７℃で１０
分間インキュベートした。そのスライドを、上記のように再びＰＢＳでリンスし
た。ストレプトアビジンペルオキシダーゼ（Ｚｙｍｅｄ）を、各切片に適用し、
そしてそのスライドを、３７℃で１０分間インキュベートした。そのスライドを
、再び、上記のようにＰＢＳでリンスした。

【０４２２】 最後のＰＢＳリンスにおける間、ＡＥＣ Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎ溶液をＺｙｍｅ
ｄの指示に従って調製し、そして１００μｌを各切片に適用した。この切片を、
発色反応が起こるように室温に１０分間放置した。次いで、このスライドを、脱
イオン水に浸漬させて、その反応を終結させた。最後に、この切片を、数滴のＭ
ａｙｅｒｓ Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ（Ｚｙｍｅｄ）を各切片に対して１分間置
くことによって対比染色した。次いで、このスライドを、水道水でリンスし、続
いて、ＰＢＳで洗浄した。次いで、このスライドを、脱イオン水に戻し、そして
ＧＶＡマウント（Ｚｙｍｅｄ）を用いてマウントした。

【０４２３】 原発性腫瘍および転移性沈着物についての結果を、図１１および１２に示す。
図１１は、原発性乳房腫瘍を示す。陽性の染色が、腫瘍巣の端の細胞の全てにお
いて観察された。ＯＢ−カドヘリンは、すべての細胞表面において発現する（す
なわち、発現は、細胞間接触部位にのみ制限されない）。図１２は、大腿におけ
る転移性沈着物を示す。この沈着物は、図１１に示す原発性腫瘍から生じる。Ｏ
Ｂ−カドヘリン染色は、殆どの腫瘍巣における細胞間の境界と関連する。

【０４２４】 これらの結果は、乳房腫瘍細胞および転移性細胞が、ＯＢ−カドヘリンを発現
すること、およびその転移性細胞が、すべての細胞表面上にＯＢ−カドヘリンを
発現することを示す。

【０４２５】 上記より、本発明の特定の実施態様が本明細書において、例示の目的のために
記載されているが、種々の改変が、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく
なされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による
以外では制限されない。

【図面の簡単な説明】

【図１Ａ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｂ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｃ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｄ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｅ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｆ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｇ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｈ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｉ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｊ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｋ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｌ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｍ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｎ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｏ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｐ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｑ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｒ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｓ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｔ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｕ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｖ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｗ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｘ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｙ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１Ｚ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図１ＡＡ】 図１Ａ〜１ＡＡは、古典的カドヘリン（図１Ａ）および非古典的カドヘリン（
図１Ｂ〜１ＡＡ）の構造を示す図である。細胞外ドメインは、ほとんどのカドヘ
リンについてＥＣ１〜ＥＣ５と；ＬＩ−カドヘリンについてＥＣ１〜ＥＣ７と、
そしてプロトカドヘリンおよびｃｎｒについてＥＣ１〜ＥＣ６と称する。形質膜
（ＰＭ）を貫通する疎水性ドメインを、ＴＭによって示し、そして異なる数の細
胞質ドメインを、ＣＰによって示す。古典的カドヘリンのカルシウム結合モチー
フを、図１Ａ中でＤＸＮＤＮ（配列番号１）、ＤＸＤおよびＬＤＲＥ（配列番号
２）によって示し、他のカドヘリンについてのカルシウム結合モチーフもまた、
細胞外ドメインの上部に示す。細胞外ドメインの下に、９アミノ酸ＣＡＲ配列を
示す。

【図２】 図２は、示されるように（配列番号４〜４３）、代表的な哺乳動物非古典的カ
ドヘリン細胞外ドメインのアミノ酸配列を提供する。カルシウム結合モチーフを
ボールドで示し、そして代表的なＣＡＲ配列をボールドおよび下線で示す。

【図３】 図３は、代表的な哺乳動物ＯＢ−カドヘリンＥＣ１ドメイン：ヒトＯＢ−カド
ヘリン（配列番号４４）およびマウスＯＢ−カドヘリン（配列番号４５）のアミ
ノ酸配列を提供する。

【図４】 図４Ａ〜Ｃは、代表的な調節薬剤（配列番号８５、６６９〜６７４、６７６、
６７７、６８３、６９７、および７１７）の構造を提供する。

【図５】 図５Ａ〜５Ｃは、代表的な直鎖状ペプチド調節薬剤の存在下（図５Ｂおよび５
Ｃ）ならびに非存在下（図５Ａ）における、ヒト乳癌細胞培養物を示す写真であ
る。図５Ａは、１００μｌ 水／１ｍｌ 培養培地に曝露した２４時間後の細胞
を示す（倍率 ２００×）。図５Ｂおよび５Ｃは、１ｍＬの培養培地あたり１０
ｍｇ／ｍｌ Ｎ−Ａｃ−ＩＦＶＩＤＤＫＳＧ−ＮＨ₂（配列番号８５）を含有す
る１００μＬの溶液に曝露した２４時間後の細胞を示す（倍率 それぞれ２００
×および１００×）。矢印は、丸い細胞を示す。

【図６】 図６Ａ〜６Ｆは、７５μｇ／ｍＬの代表的な直鎖状ペプチド調節薬剤Ｎ−Ａｃ
−ＶＦＲＶＤＡＥＴＧＤ−ＮＨ₂（配列番号６４）の、存在下（図６Ｅおよび６
Ｆ）ならびに非存在下（図６Ａおよび６Ｂ）における、ヒト臍静脈内皮細胞を示
す写真である。図６Ｃおよび６Ｄは、７５μｇ／ｍｌの末端の官能基を有さない
類似のペプチドの存在下での細胞を示す。細胞を６０分間ペプチドとともにイン
キュベートし、固定化し、そしてＶＥ−カドヘリンに対するモノクローナル抗体
を用いて免疫標識し、そして４００×（Ａ、Ｃ、およびＥ）ならびに１０００×
（Ｂ、Ｄ、およびＦ）で観察した。

【図７】 図７Ａ〜７Ｆは、代表的な調節薬剤の構造をさらに提供する（配列番号７３６
、８２３、９１０、９８３、１０５０、１０６４、１０７９、１３０３、１３７
３、１３８８、１５８９、１６４９、１７３６、１７９７、１８８４、１９４５
、１９５８、２０９２、２１５３、２２４０、２３００、２３３３、２６２９、
２７１６、２７４６、２７３１、３０６６、３０８１、３０９６、３３２７、３
３４２、３５７２、３５８７、３６０２、３６１７、３６３３、３６４８、３６
６３、４０３９、１０４５）。

【図８】 図８は、転移性ヒト卵巣癌細胞ではあるが十分に分化していないヒト卵巣癌細
胞中のＯＢ−カドヘリンの存在を検出するためのＰＣＲ分析の結果を示す写真で
ある。２つの細胞株由来のＲＴ−ＰＣＲ産物を示す：レーン１中のＳＫＯＶ３お
よびレーン２中のＯＶＣＡＲ３。使用したプライマーは、示すようにＯＢ−カド
ヘリン（ＯＢ−ｃａｄ）およびヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラー
ゼ（ＨＰＲＴ）に特異的であり、それぞれ７４５ｂｐおよび３５２ｂｐのＰＣＲ
産物を予測した。産物を臭化エチジウムで染色し、そしてアガロースゲル電気泳
動で分離した。レーンＭは、１ｋｂラダー（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）を表す。

【図９】 図９は、白血病細胞中のＯＢ−カドヘリンの存在を検出するＰＣＲ分析の結果
を示す写真である。ＲＴ−ＰＣＲ産物を、ヒトＢ−ＣＬＬ患者（レーン１）およ
びマウス肝臓（レーン２）のリンパ球から生成した。使用したプライマーは、Ｏ
Ｂ−カドヘリン（ＯＢ−ｃａｄ、上部のパネル）およびヒポキサンチンホスホリ
ボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ、下部のパネル）に特異的であり、それぞ
れ７４５ｂｐおよび３５２ｂｐのＰＣＲ産物を予測した。産物を臭化エチジウム
染色し、そしてアガロースゲル電気泳動で分離した。レーンＭは、１ｋｂラダー
（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）を表す。

【図１０】 図１０は、白血病細胞中のＯＢ−カドヘリンの存在を検出するＰＣＲ分析の結
果を示す写真である。ＲＴ−ＰＣＲ産物を、正常ヒト（レーン１および３）なら
びにヒトＢ−ＣＬＬ患者（レーン２および４）のリンパ球から生成した。使用し
たプライマーは、ＯＢ−カドヘリン（レーン１および２）およびヒポキサンチン
ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ；レーン３および４）に特異的で
あり、それぞれ７４５ｂｐおよび３５２ｂｐのＰＣＲ産物を予測した。産物を臭
化エチジウム染色し、そしてアガロースゲル電気泳動で分離した。レーンＭは、
１ｋｂラダー（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）を表す。

【図１１】 図１１は、原発性乳癌細胞上のＯＢ−カドヘリンの存在を検出するために、ア
フィニティー精製したウサギ抗ＯＢ−カドヘリン抗体を用いた免疫染色の結果を
示す写真である。

【図１２】 図１２は、大腿中の乳癌転移性沈着物上のＯＢ−カドヘリンの存在を検出する
ために、アフィニティー精製したウサギ抗ＯＢ−カドヘリン抗体を用いた免疫染
色の結果を示す写真である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/00 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｋ 16/28 Ｃ０７Ｋ 16/28 Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 1/19 1/21 1/21 Ａ６１Ｋ 37/02 5/10 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ａ 15/09 15/00 Ａ (31)優先権主張番号 ０９／２３４，３９５ (32)優先日 平成11年１月20日(1999．1．20) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／２６４，５１６ (32)優先日 平成11年３月８日(1999．3．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ゴール， バーバラ ジェイ． カナダ国 ケイ０ジー １ジェイ０ オン タリオ， ケンプビル， アール．アー ル． ナンバー４， ドネリー ドライブ 2890 (72)発明者 バイエルズ， スティーブン アメリカ合衆国 コロンビア区 20011， ワシントン， ウェブスター ストリー ト エヌ． ダブリュー． 1723 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA11 BA80 CA04 DA02 GA11 HA11 4B065 AA01X AA83X AA88X AA90X AA91X AA92X AB01 AB05 AC14 BA02 BA08 CA24 CA25 CA44 4C084 AA02 AA07 BA17 BA18 BA19 BA23 BA25 CA53 CA59 DC50 MA01 NA13 NA14 ZA021 ZA361 ZA701 ZA861 ZB211 ZB261 ZC022 4C085 AA13 AA14 BB41 BB42 CC02 CC32 DD33 4H045 AA10 AA11 AA20 BA15 BA32 CA40 DA50 DA75 DA76 EA28 FA30 FA33 FA72 FA73 FA74

Claims (132)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 調節薬剤であって、該薬剤が、 （ａ）非古典的カドヘリンＣＡＲ配列を含み；そして （ｂ）ペプチド結合によって連結された３〜１６のアミノ酸残基を含む、 調節薬剤。
2. 【請求項２】 調節薬剤であって、該薬剤が、 （ａ）以下の式： 【化１】 を有する非古典的カドヘリンＣＡＲ配列の少なくとも５つの連続したアミノ酸残
   基を含み、 ここで、Ａａａ、Ｂａａ、ＣａａおよびＤａａは、独立して選択されるアミノ
   酸残基であり；Ｉｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌは、イソロイシン、ロイシンおよびバリ
   ンからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ａｓｐ／Ａｓｎ／Ｇｌｕは、アス
   パラギン酸、アスパラギンおよびグルタミン酸からなる群より選択されるアミノ
   酸であり；そしてＳｅｒ／Ｔｈｒ／Ａｓｎは、セリン、トレオニンおよびアスパ
   ラギンからなる群より選択されるアミノ酸であり；そして （ｂ）該非古典的カドヘリン内に存在する５０以下の連続したアミノ酸残基を
   含む、 調節薬剤。
3. 【請求項３】 調節薬剤であって、該薬剤が、 （ａ）以下の式： 【化２】 を有する非古典的カドヘリンＣＡＲ配列を含み、 ここで、Ａａａ、Ｂａａ、ＣａａおよびＤａａは、独立して選択されるアミノ酸
   残基であり；Ｉｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌは、イソロイシン、ロイシンおよびバリン
   からなる群より選択されるアミノ酸であり、Ａｓｐ／Ａｓｎ／Ｇｌｕは、アスパ
   ラギン酸、アスパラギンおよびグルタミン酸からなる群より選択されるアミノ酸
   であり；そしてＳｅｒ／Ｔｈｒ／Ａｓｎは、セリン、トレオニンまたはアスパラ
   ギンからなる群より選択されるアミノ酸であり；そして （ｂ）該古典的カドヘリン内に存在する５０以下の連続したアミノ酸残基を含
   む、 調節薬剤。
4. 【請求項４】 調節薬剤であって、該薬剤が、 （ａ）非古典的カドヘリンの少なくとも９つの連続したアミノ酸残基を含み、
   ここで該９つの連続したアミノ酸が、以下の式： 【化３】 を有する非古典的カドヘリンＣＡＲ配列を含み、 ここで、Ａａａ、Ｂａａ、ＣａａおよびＤａａは、独立して選択されるアミノ酸
   残基であり；Ｉｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌは、イソロイシン、ロイシンおよびバリン
   からなる群より選択されるアミノ酸であり、Ａｓｐ／Ａｓｎ／Ｇｌｕは、アスパ
   ラギン酸、アスパラギンおよびグルタミン酸からなる群より選択されるアミノ酸
   であり；そしてＳｅｒ／Ｔｈｒ／Ａｓｎは、セリン、トレオニンまたはアスパラ
   ギンからなる群より選択されるアミノ酸であり；そして （ｂ）該古典的カドヘリン内に存在する５０以下の連続したアミノ酸残基を含
   む、 調節薬剤。
5. 【請求項５】 前記薬剤が、３〜５０のアミノ酸残基のサイズ範囲のペプチ
   ドである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
6. 【請求項６】 前記薬剤が、４〜１６のアミノ酸残基のサイズ範囲のペプチ
   ドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
7. 【請求項７】 前記ＣＡＲ配列が、環状ペプチド内に存在する、請求項１〜
   ４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
8. 【請求項８】 前記環状ペプチドが、以下の式： 【化４】 を有し、 ここで、Ｗは、ＥＥＹ、ＤＤＫ、ＥＡＱ、ＤＡＥ、ＮＥＮ、ＥＳＥ、ＤＳＧ、
   ＤＥＮ、ＥＰＫ、ＤＡＮ、ＥＥＦ、ＮＤＶ、ＤＥＴ、ＤＰＫ、ＤＤＴ、ＤＡＮ、
   ＤＫＦ、ＤＥＬ、ＤＡＤ、ＮＮＫ、ＤＬＶ、ＮＲＤ、ＤＰＳ、ＮＱＫ、ＮＲＮ、
   ＮＫＤ、ＥＫＤ、ＥＲＤ、ＤＰＶ、ＤＳＶ、ＤＬＹ、ＤＳＮ、ＤＳＳ、ＤＥＫお
   よびＮＥＫからなる群より選択されるトリペプチドであり； ここでＸ₁およびＸ₂は、必要に応じてであり、そして存在する場合は、アミノ
   酸残基およびそれらの組合せからなる群より独立して選択され、ここで該残基は
   ペプチド結合によって連結されており、そしてここでＸ₁およびＸ₂は、独立して
   、０〜１０の残基のサイズ範囲であり、その結果、Ｘ₁およびＸ₂内に含まれる残
   基の合計が１〜１２の範囲にあり； ここでＹ₁およびＹ₂は、アミノ酸残基からなる群より独立して選択され、ここ
   で共有結合が、残基Ｙ₁とＹ₂との間で形成されており；そして ここでＺ₁およびＺ₂は、必要に応じてであり、そして存在する場合は、アミノ
   酸残基およびそれらの組合せからなる群より独立して選択され、ここで該残基は
   ペプチド結合によって連結されている、 請求項７に記載の調節薬剤。
9. 【請求項９】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤をコードする
   、ポリヌクレオチド。
10. 【請求項１０】 請求項９に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター
    。
11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の発現ベクターで形質転換またはトラン
    スフェクトされた、宿主細胞。
12. 【請求項１２】 非古典的カドヘリンＣＡＲ配列に特異的に結合する、抗体
    またはその抗原結合フラグメントを含み、そして非古典的カドヘリン媒介機能を
    調節する、調節薬剤であって、ここで該非古典的カドヘリンＣＡＲ配列が、以下
    の式： 【化５】 を有し、 ここで、Ａａａ、Ｂａａ、ＣａａおよびＤａａは、独立して選択されるアミノ
    酸残基であり；Ｉｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌは、イソロイシン、ロイシンおよびバリ
    ンからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ａｓｐ／Ａｓｎ／Ｇｌｕは、アス
    パラギン酸、アスパラギンおよびグルタミン酸からなる群より選択されるアミノ
    酸であり；そしてＳｅｒ／Ｔｈｒ／Ａｓｎは、セリン、トレオニンおよびアスパ
    ラギンからなる群より選択されるアミノ酸であり；そして ここで、該調節薬剤が、該非古典的カドヘリンによって媒介される機能を阻害
    または増強する、調節薬剤。
13. 【請求項１３】 以下の式 【化６】 を有する非古典的カドヘリンＣＡＲ配列の少なくとも３つの連続したアミノ酸残
    基を含む非古典的カドヘリンＣＡＲ配列の模倣物を含む調節薬剤であって、 ここで、Ａａａ、Ｂａａ、ＣａａおよびＤａａは、独立して選択されるアミノ
    酸残基であり；Ｉｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌは、イソロイシン、ロイシンおよびバリ
    ンからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ａｓｐ／Ａｓｎ／Ｇｌｕは、アス
    パラギン酸、アスパラギンおよびグルタミン酸からなる群より選択されるアミノ
    酸であり；そしてＳｅｒ／Ｔｈｒ／Ａｓｎは、セリン、トレオニンおよびアスパ
    ラギンからなる群より選択されるアミノ酸であり； ここで、該模倣物が、非古典的カドヘリン媒介機能を調節し得る、調節薬剤。
14. 【請求項１４】 以下の式 【化７】 を有する非古典的カドヘリンＣＡＲ配列の少なくとも５つの連続したアミノ酸残
    基を含む非古典的カドヘリンＣＡＲ配列の模倣物を含む調節薬剤であって、 ここで、Ａａａ、Ｂａａ、ＣａａおよびＤａａは、独立して選択されるアミノ
    酸残基であり；Ｉｌｅ／Ｌｅｕ／Ｖａｌは、イソロイシン、ロイシンおよびバリ
    ンからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ａｓｐ／Ａｓｎ／Ｇｌｕは、アス
    パラギン酸、アスパラギンおよびグルタミン酸からなる群より選択されるアミノ
    酸であり；そしてＳｅｒ／Ｔｈｒ／Ａｓｎは、セリン、トレオニンおよびアスパ
    ラギンからなる群より選択されるアミノ酸であり； ここで、該模倣物が、非古典的カドヘリン媒介機能を調節し得る、調節薬剤。
15. 【請求項１５】 前記薬剤が、以下： 【化８】 からなる群より選択される１以上のＯＢ−カドヘリンＣＡＲ配列を含む、請求項
    １〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
16. 【請求項１６】 前記薬剤が、配列 【化９】 を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項１５に記載の調節薬剤。
17. 【請求項１７】 ＯＢ−カドヘリンＣＡＲ配列が、環状ペプチド内に存在す
    る、請求項１５に記載の調節薬剤。
18. 【請求項１８】 前記環状ペプチドが、以下 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 からなる群より選択される配列を含む、請求項１７に記載の調節薬剤。
19. 【請求項１９】 請求項１５に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
20. 【請求項２０】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、調節薬剤で
    あって、該調節薬剤が： （ａ）以下 【化１４】 からなる群より選択されるＯＢ−カドヘリンＣＡＲ配列に特異的に結合し、そし
    て （ｂ）ＯＢ−カドヘリン媒介機能を調節する、 調節薬剤。
21. 【請求項２１】 前記薬剤が、以下 【化１５】 からなる群より選択される１以上のカドヘリン−５ ＣＡＲ配列を含む、請求項
    １〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
22. 【請求項２２】 前記薬剤が、配列Ｎ−Ａｃ−ＶＦＲＶＤＡＥＴＧ−ＮＨ₂
    （配列番号１２７）を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項２１に記載の調節薬
    剤。
23. 【請求項２３】 カドヘリン−５ ＣＡＲ配列が、環状ペプチド内に存在す
    る、請求項２１に記載の調節薬剤。
24. 【請求項２４】 前記環状ペプチドが、以下 【化１６】 【化１７】 からなる群より選択される配列を含む、請求項２３に記載の調節薬剤。
25. 【請求項２５】 請求項２１に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
26. 【請求項２６】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、調節薬剤で
    あって、該調節薬剤が： （ａ）カドヘリン−５ ＣＡＲ配列ＶＦＲＶＤＡＥＴＧ（配列番号１２７）に
    特異的に結合し；そして （ｂ）カドヘリン−５媒介機能を調節する、 調節薬剤。
27. 【請求項２７】 前記薬剤が、以下 【化１８】 【化１９】 からなる群より選択される１以上のカドヘリン−６ ＣＡＲ配列を含む、請求項
    １〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
28. 【請求項２８】 前記薬剤が、配列 【化２０】 を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項２７に記載の調節薬剤。
29. 【請求項２９】 カドヘリン−６ ＣＡＲ配列が、環状ペプチド内に存在す
    る、請求項２７に記載の調節薬剤。
30. 【請求項３０】 前記環状ペプチドが、以下 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 からなる群より選択される配列を含む、請求項２９に記載の調節薬剤。
31. 【請求項３１】 請求項２７に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
32. 【請求項３２】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、調節薬剤で
    あって、該調節薬剤が： （ａ）以下 【化２７】 からなる群より選択されるカドヘリン−６ ＣＡＲ配列に特異的に結合し、そし
    て （ｂ）カドヘリン−６媒介機能を調節する、 調節薬剤。
33. 【請求項３３】 前記薬剤が、以下 【化２８】 【化２９】 からなる群より選択される１以上のカドヘリン−７ ＣＡＲ配列を含む、請求項
    １〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
34. 【請求項３４】 前記薬剤が、配列 【化３０】 を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項３３に記載の調節薬剤。
35. 【請求項３５】 カドヘリン−７ ＣＡＲ配列が、環状ペプチド内に存在す
    る、請求項３３に記載の調節薬剤。
36. 【請求項３６】 前記環状ペプチドが、以下 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】 からなる群より選択される配列を含む、請求項３５に記載の調節薬剤。
37. 【請求項３７】 請求項３３に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
38. 【請求項３８】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、調節薬剤で
    あって、該調節薬剤が： （ａ）以下 【化３６】 からなる群より選択されるカドヘリン−７ ＣＡＲ配列に特異的に結合し；そし
    て （ｂ）カドヘリン−７媒介機能を調節する、 調節薬剤。
39. 【請求項３９】 前記薬剤が、以下 【化３７】 【化３８】 からなる群より選択される１以上のカドヘリン−８ ＣＡＲ配列を含む、請求項
    １〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
40. 【請求項４０】 前記薬剤が、配列 【化３９】 を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項３９に記載の調節薬剤。
41. 【請求項４１】 カドヘリン−８ ＣＡＲ配列が、環状ペプチド内に存在す
    る、請求項３９に記載の調節薬剤。
42. 【請求項４２】 前記環状ペプチドが、以下 【化４０】 【化４１】 【化４２】 からなる群より選択される配列を含む、請求項４１に記載の調節薬剤。
43. 【請求項４３】 請求項３９に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
44. 【請求項４４】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、調節薬剤で
    あって、該調節薬剤が： （ａ）以下 【化４３】 からなる群より選択されるカドヘリン−８ ＣＡＲ配列に特異的に結合し；そし
    て （ｂ）カドヘリン−８媒介機能を調節する、 調節薬剤。
45. 【請求項４５】 前記薬剤が、以下 【化４４】 からなる群より選択される１以上のカドヘリン−１２ ＣＡＲ配列を含む、請求
    項１〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
46. 【請求項４６】 前記薬剤が、配列 【化４５】 を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項４５に記載の調節薬剤。
47. 【請求項４７】 カドヘリン−１２ ＣＡＲ配列が、環状ペプチド内に存在
    する、請求項４５に記載の調節薬剤。
48. 【請求項４８】 前記環状ペプチドが、以下 【化４６】 【化４７】 【化４８】 からなる群より選択される配列を含む、請求項４７に記載の調節薬剤。
49. 【請求項４９】 請求項４５に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
50. 【請求項５０】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、調節薬剤で
    あって、該調節薬剤が： （ａ）以下 【化４９】 からなる群より選択されるカドヘリン−１２ ＣＡＲ配列に特異的に結合し；そ
    して （ｂ）カドヘリン−１２媒介機能を調節する、 調節薬剤。
51. 【請求項５１】 前記薬剤が、以下 【化５０】 からなる群より選択される１以上のカドヘリン−１４ ＣＡＲ配列を含む、請求
    項１〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
52. 【請求項５２】 前記薬剤が、配列 【化５１】 を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項５１に記載の調節薬剤。
53. 【請求項５３】 カドヘリン−１４ ＣＡＲ配列が、環状ペプチド内に存在
    する、請求項５１に記載の調節薬剤。
54. 【請求項５４】 前記環状ペプチドが、以下 【化５２】 【化５３】 【化５４】 【化５５】 からなる群より選択される配列を含む、請求項５３に記載の調節薬剤。
55. 【請求項５５】 請求項５１に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
56. 【請求項５６】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む調節薬剤であ
    って、該調節薬剤が： （ａ）以下、 【化５６】 からなる群から選択されるカドヘリン−１４ ＣＡＲ配列に特異的に結合し；そ
    して、 （ｂ）カドヘリン−１４媒介性機能を調節する、 調節薬剤。
57. 【請求項５７】 前記薬剤が、以下、 【化５７】 からなる群から選択される１つ以上のカドヘリン−１５ ＣＡＲ配列を含む、請
    求項１〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
58. 【請求項５８】 前記薬剤が、配列Ｎ−Ａｃ−ＶＦＳＩＤＫＦＴＧ−ＮＨ₂
    （配列番号３３３）またはＮ−Ａｃ−ＬＦＳＩＤＥＬＴＧ−ＮＨ₂（配列番号３
    ４７）を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項５７に記載の調節薬剤。
59. 【請求項５９】 カドヘリン−１５ ＣＡＲ配列が環状ペプチド中に存在す
    る、請求項５７に記載の調節薬剤。
60. 【請求項６０】 前記環状ペプチドが、以下、 【化５８】 【化５９】 【化６０】 からなる群から選択される配列を含む、請求項５９に記載の調節薬剤。
61. 【請求項６１】 請求項５７に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
62. 【請求項６２】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、調節薬剤で
    あって、該調節薬剤が： （ａ）ＶＦＳＩＤＫＦＴＧ（配列番号３３３）およびＬＦＳＩＤＥＬＴＧ（配
    列番号３４７）からなる群から選択されるカドヘリン−１５ ＣＡＲ配列に特異
    的に結合し；そして、 （ｂ）カドヘリン−１５媒介性機能を調節する、 調節薬剤。
63. 【請求項６３】 前記薬剤が、以下、 【化６１】 からなる群から選択される１つ以上のＴ−カドヘリンＣＡＲ配列を含む、請求項
    １〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
64. 【請求項６４】 前記薬剤が、配列Ｎ−Ａｃ−ＩＦＲＩＮＥＮＴＧ−ＮＨ₂
    （配列番号３６１）を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項６３に記載の調節薬
    剤。
65. 【請求項６５】 Ｔ−カドヘリンＣＡＲ配列が環状ペプチド中に存在する、
    請求項６３に記載の調節薬剤。
66. 【請求項６６】 前記環状ペプチドが、以下、 【化６２】 【化６３】 からなる群から選択される配列を含む、請求項６５に記載の調節薬剤。
67. 【請求項６７】 請求項６３に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
68. 【請求項６８】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む調節薬剤であ
    って、該調節薬剤は： （ａ）Ｔ−カドヘリンＣＡＲ配列である以下、 【化６４】 に特異的に結合し；そして、 （ｂ）Ｔ−カドヘリン媒介性機能を調節する、 調節薬剤。
69. 【請求項６９】 前記薬剤が、以下、 【化６５】 からなる群から選択される１つ以上のＰＢ−カドヘリン ＣＡＲ配列を含む、請
    求項１〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
70. 【請求項７０】 前記薬剤が以下の配列、 【化６６】 を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項６９に記載の調節薬剤。
71. 【請求項７１】 ＰＢ−カドヘリンＣＡＲ配列が、環状ペプチド中に存在す
    る、請求項６９に記載の調節薬剤。
72. 【請求項７２】 前記環状ペプチドが、以下、 【化６７】 【化６８】 【化６９】 【化７０】 【化７１】 からなる群から選択される配列を含む、請求項７１に記載の調節薬剤。
73. 【請求項７３】 請求項６９に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
74. 【請求項７４】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む調節薬剤であ
    って、該調節薬剤が： （ａ）以下、 【化７２】 からなる群から選択されるＰＢ−カドヘリンＣＡＲ配列に特異的に結合し；そし
    て、 （ｂ）ＰＢ−カドヘリン媒介性機能を調節する、 調節薬剤。
75. 【請求項７５】 前記薬剤が以下、 【化７３】 からなる群から選択される１つ以上のＬＩ−カドヘリンＣＡＲ配列を含む、請求
    項１〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
76. 【請求項７６】 前記薬剤が、以下 【化７４】 を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項７５に記載の調節薬剤。
77. 【請求項７７】 ＬＩ−カドヘリンＣＡＲ配列が環状ペプチド中に存在する
    、請求項７５に記載の調節薬剤。
78. 【請求項７８】 前記環状ペプチドが、以下、 【化７５】 【化７６】 からなる群から選択される配列を含む、請求項７７に記載の調節薬剤。
79. 【請求項７９】 請求項７５に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
80. 【請求項８０】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む調節薬剤であ
    って、該調節薬剤が： （ａ）ＬＩ−カドヘリンＣＡＲ配列である以下、 【化７７】 に特異的に結合し；そして、 （ｂ）ＬＩ−カドヘリン媒介性機能を調節する、 調節薬剤。
81. 【請求項８１】 前記薬剤が、以下、 【化７８】 からなる群から選択される１つ以上のプロトカドヘリンＣＡＲ配列を含む、請求
    項１〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
82. 【請求項８２】 前記薬剤が、以下の配列、 【化７９】 【化８０】 を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項８１に記載の調節薬剤。
83. 【請求項８３】 プロトカドヘリンＣＡＲ配列が環状ペプチド中に存在する
    、請求項８１に記載の調節薬剤。
84. 【請求項８４】 前記環状ペプチドが以下、 【化８１】 【化８２】 【化８３】 【化８４】 【化８５】 からなる群から選択される配列を含む、請求項８３に記載の調節薬剤。
85. 【請求項８５】 請求項８１に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
86. 【請求項８６】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む調節薬剤であ
    って、該調節薬剤が： （ａ）以下、 【化８６】 からなる群から選択されるプロトカドヘリンＣＡＲ配列に特異的に結合し；そし
    て、 （ｂ）プロトカドヘリン媒介性機能を調節する、 調節薬剤。
87. 【請求項８７】 前記薬剤が以下、 【化８７】 からなる群から選択される１つ以上のデスモグレインＣＡＲ配列を含む、請求項
    １〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
88. 【請求項８８】 前記薬剤が以下の配列、 【化８８】 を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項８７に記載の調節薬剤。
89. 【請求項８９】 デスモグレインＣＡＲ配列が環状ペプチド中に存在する、
    請求項８７に記載の調節薬剤。
90. 【請求項９０】 前記環状ペプチドが以下、 【化８９】 【化９０】 【化９１】 【化９２】 からなる群から選択される配列を含む、請求項８９に記載の調節薬剤。
91. 【請求項９１】 請求項８７に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
92. 【請求項９２】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む調節薬剤であ
    って、該調節薬剤が： （ａ）以下、 【化９３】 からなる群から選択されるデスモグレインＣＡＲ配列に特異的に結合し；そして
    、 （ｂ）デスモグレイン媒介性機能を調節する、 調節薬剤。
93. 【請求項９３】 前記薬剤が、以下、 【化９４】 からなる群から選択される１つ以上のデスモコリンＣＡＲ配列を含む、請求項１
    〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
94. 【請求項９４】 前記薬剤が、以下の配列、 【化９５】 を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項９３に記載の調節薬剤。
95. 【請求項９５】 デスモコリンＣＡＲ配列が環状ペプチド中に存在する、請
    求項９３に記載の調節薬剤。
96. 【請求項９６】 前記環状ペプチドが、以下、 【化９６】 【化９７】 【化９８】 【化９９】 【化１００】 からなる群から選択される配列を含む、請求項９５に記載の調節薬剤。
97. 【請求項９７】 請求項９３に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレオ
    チド。
98. 【請求項９８】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む調節薬剤であ
    って、該調節薬剤が： （ａ）以下、 【化１０１】 からなる群から選択されるデスモコリンＣＡＲ配列に特異的に結合し；そして、 （ｂ）デスモコリン媒介性機能を調節する、 調節薬剤。
99. 【請求項９９】 前記薬剤が、以下、 【化１０２】 【化１０３】 からなる群から選択される１つ以上のカドヘリン関連ニューロンレセプターＣＡ
    Ｒ配列を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
100. 【請求項１００】 前記薬剤が、以下の配列、 【化１０４】 を有する直鎖状ペプチドを含む、請求項９９に記載の調節薬剤。
101. 【請求項１０１】 カドヘリン関連ニューロンレセプターＣＡＲ配列が環状
     ペプチド中に存在する、請求項９９に記載の調節薬剤。
102. 【請求項１０２】 前記環状ペプチドが、以下、 【化１０５】 【化１０６】 【化１０７】 【化１０８】 【化１０９】 からなる群から選択される配列を含む、請求項１０１に記載の調節薬剤。
103. 【請求項１０３】 請求項９９に記載の調節薬剤をコードする、ポリヌクレ
     オチド。
104. 【請求項１０４】 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む調節薬剤で
     あって、該調節薬剤が： （ａ）以下、 【化１１０】 からなる群から選択されるカドヘリン関連ニューロンレセプターＣＡＲ配列に特
     異的に結合し；そして、 （ｂ）カドヘリン関連ニューロンレセプター媒介性機能を調節する、 調節薬剤。
105. 【請求項１０５】 薬物に連結された、請求項１〜４または１２〜１４のい
     ずれか１項に記載の調節薬剤。
106. 【請求項１０６】 検出可能なマーカーに連結された、請求項１〜４または
     １２〜１４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
107. 【請求項１０７】 標的化剤に連結された、請求項１〜４または１２〜１４
     のいずれか１項に記載の調節薬剤。
108. 【請求項１０８】 支持体物質に連結された、請求項１〜４または１２〜１
     ４のいずれか１項に記載の調節薬剤。
109. 【請求項１０９】 前記支持体物質が重合体マトリックスである、請求項１
     ０８に記載の調節薬剤。
110. 【請求項１１０】 前記支持体物質が、プラスチック皿、プラスチック管、
     縫合糸、膜、超薄膜、バイオリアクター、および微粒子からなる群から選択され
     る、請求項１０８に記載の調節薬剤。
111. 【請求項１１１】 以下： （ａ）前記非古典的カドヘリン以外の接着分子によって特異的に認識されるＣ
     ＡＲ配列；および／または （ｂ）該非古典的カドヘリン以外の接着分子によって特異的に認識されるＣＡ
     Ｒ配列に特異的に結合する、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、 のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項
     に記載の調節薬剤。
112. 【請求項１１２】 前記接着分子が、カドヘリン、インテグリン、オクルデ
     ィン、クラウディン、デスモグレイン、デスモコリン、プロトカドヘリン、カド
     ヘリン関連ニューロンレセプター、フィブロネクチン、ラミニン、クラウディン
     、および他の細胞外マトリックスタンパク質からなる群から選択される、請求項
     １１１に記載の調節薬剤。
113. 【請求項１１３】 薬学的に受容可能なキャリアとの組合わせて、請求項１
     〜４または１２〜１４のいずれか１項に記載の調節薬剤を含む、薬学的組成物。
114. 【請求項１１４】 薬物をさらに含む、請求項１１３に記載の組成物。
115. 【請求項１１５】 前記調節薬剤が徐放処方物中に存在する、請求項１１３
     に記載の組成物。
116. 【請求項１１６】 以下： （ａ）前記非古典的カドヘリン以外の接着分子によって特異的に認識されるＣ
     ＡＲ配列；および／または （ｂ）該非古典的カドヘリン以外の接着分子によって特異的に認識されるＣＡ
     Ｒ配列に特異的に結合する、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、 のうちの１つ以上を含む細胞接着の調節因子をさらに含む、請求項１１５に記載
     の薬学的組成物。
117. 【請求項１１７】 前記接着分子が、カドヘリン、インテグリン、オクルデ
     ィン、クラウディン、デスモグレイン、デスモコリン、プロトカドヘリン、カド
     ヘリン関連ニューロンレセプター、フィブロネクチン、ラミニン、および他の細
     胞外マトリックスタンパク質からなる群から選択される、請求項１１６に記載の
     薬学的組成物。
118. 【請求項１１８】 哺乳動物において非古典的カドヘリン発現細胞の接着を
     阻害するための医薬の製造における使用のための、請求項１〜４または１２〜１
     ４のいずれか１項に記載の調節薬剤を含む、組成物。
119. 【請求項１１９】 哺乳動物の皮膚を通した薬物の送達を増強するための医
     薬の製造における使用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項
     に記載の調節薬剤を含む、組成物。
120. 【請求項１２０】 哺乳動物において腫瘍への薬物の送達を増強するための
     医薬の製造における使用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１
     項に記載の調節薬剤を含む、組成物。
121. 【請求項１２１】 哺乳動物において癌を処置するための医薬の製造におけ
     る使用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項に記載の調節薬
     剤を含む、組成物。
122. 【請求項１２２】 哺乳動物において癌の転移を阻害するための医薬の製造
     における使用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項に記載の
     調節薬剤を含む、組成物。
123. 【請求項１２３】 哺乳動物において新脈管形成を阻害するための医薬の製
     造における使用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項に記載
     の調節薬剤を含む、組成物。
124. 【請求項１２４】 非古典的カドヘリン発現細胞においてアポトーシスを誘
     導するための医薬の製造における使用のための、請求項１〜４または１２〜１４
     のいずれか１項に記載の調節薬剤を含む、組成物。
125. 【請求項１２５】 哺乳動物において肥満を予防または処置するための医薬
     の製造における使用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項に
     記載の調節薬剤を含む、組成物。
126. 【請求項１２６】 哺乳動物において血管退行を刺激するための医薬の製造
     における使用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項に記載の
     調節薬剤を含む、組成物。
127. 【請求項１２７】 中枢神経系への薬物の送達を増強するための医薬の製造
     における使用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項に記載の
     調節薬剤を含む、組成物。
128. 【請求項１２８】 脱髄性神経疾患を処置するための医薬の製造における使
     用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項に記載の調節薬剤を
     含む、組成物。
129. 【請求項１２９】 哺乳動物において血管透過性を増強するための医薬の製
     造における使用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項に記載
     の調節薬剤を含む、組成物。
130. 【請求項１３０】 非古典的カドヘリン発現細胞の接着を増強するための医
     薬の製造における使用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項
     に記載の調節薬剤を含む、組成物。
131. 【請求項１３１】 哺乳動物においてシナプス安定性を阻害するための医薬
     の製造における使用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項に
     記載の調節薬剤を含む、組成物。
132. 【請求項１３２】 哺乳動物において妊娠を回避するための医薬の製造にお
     ける使用のための、請求項１〜４または１２〜１４のいずれか１項に記載の調節
     薬剤を含む、組成物。