JPH1192401A - ヒト血清グルココルチコイドにより調節されるキナーゼ、慢性腎不全に対する標的 - Google Patents
ヒト血清グルココルチコイドにより調節されるキナーゼ、慢性腎不全に対する標的Info
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- G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
- G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism
Abstract
(57)【要約】
【課題】 特に慢性腎不全および糖尿病性ネフロパシー
の治療、ならびにかかる症状の診断アッセイのためのプ
ロトコールの設計におけるヒトｓｇｋポリペプチドおよ
びポリヌクレオチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 ヒトｓｇｋポリペプチドの活性または発
現を阻害する必要のある対象の治療方法であって、
（ａ）該ポリペプチドに対する治療上有効量のアンタゴ
ニストを対象に投与すること；および／または（ｂ）該
ポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列の発現
を阻害する核酸分子を対象に投与すること；および／ま
たは（ｃ）リガンド、基質または受容体を求めて該ポリ
ペプチドと競争する治療上有効量のアンタゴニストを対
象に投与することを含む方法。
の治療、ならびにかかる症状の診断アッセイのためのプ
ロトコールの設計におけるヒトｓｇｋポリペプチドおよ
びポリヌクレオチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 ヒトｓｇｋポリペプチドの活性または発
現を阻害する必要のある対象の治療方法であって、
（ａ）該ポリペプチドに対する治療上有効量のアンタゴ
ニストを対象に投与すること；および／または（ｂ）該
ポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列の発現
を阻害する核酸分子を対象に投与すること；および／ま
たは（ｃ）リガンド、基質または受容体を求めて該ポリ
ペプチドと競争する治療上有効量のアンタゴニストを対
象に投与することを含む方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明の分野は、慢性腎不全
および糖尿病性ネフロパシーの治療である。
および糖尿病性ネフロパシーの治療である。
【０００２】
【従来の技術】血清グルココルチコイドにより調節され
るキナーゼ（ｓｇｋ）は、ラット乳癌細胞系（Ｃｏｎ
８．ｈｄ６）において発見された。それはセリン／スレ
オニン蛋白キナーゼファミリーの新規メンバーであり、
その発現はグルココルチコイドおよび血清により転写に
おいて調節されている（Webster et al., 1993, Mol. C
ell Biol. 13:2031-2041）。それは卵巣、胸腺および肺
のごとき他のラット組織においても発現されており、他
の大部分の組織においても低レベルながら発現されてい
る（Webster et al., 1993, Mol. Cell Biol. 13:2031-
2041）。全長のラットｓｇｋのｍＲＮＡの配列分析によ
り、４９ｋＤａの４３１個のアミノ酸からなる蛋白が予
想される。ｓｇｋ蛋白は、おそらく２７０個のアミノ酸
からなる触媒ドメインを含み、それは１１個の異なるサ
ブドメインからできており、そのうちの１つはセリン／
スレオニン基質のリン酸化を示唆する。ｓｇｋはこの領
域において他のキナーゼに対して配列相同性を有する。
これらには、ヒトｒａｃ ａ、ラット蛋白キナーゼＣ−
ｂ、ラットリボソーム蛋白Ｓ６キナーゼおよびマウスサ
イクリックＡＭＰ依存的蛋白キナーゼが包含される。他
のキナーゼとの相同性にもかかわらず、ｓｇｋは機能的
キナーゼであることが示されている。
るキナーゼ（ｓｇｋ）は、ラット乳癌細胞系（Ｃｏｎ
８．ｈｄ６）において発見された。それはセリン／スレ
オニン蛋白キナーゼファミリーの新規メンバーであり、
その発現はグルココルチコイドおよび血清により転写に
おいて調節されている（Webster et al., 1993, Mol. C
ell Biol. 13:2031-2041）。それは卵巣、胸腺および肺
のごとき他のラット組織においても発現されており、他
の大部分の組織においても低レベルながら発現されてい
る（Webster et al., 1993, Mol. Cell Biol. 13:2031-
2041）。全長のラットｓｇｋのｍＲＮＡの配列分析によ
り、４９ｋＤａの４３１個のアミノ酸からなる蛋白が予
想される。ｓｇｋ蛋白は、おそらく２７０個のアミノ酸
からなる触媒ドメインを含み、それは１１個の異なるサ
ブドメインからできており、そのうちの１つはセリン／
スレオニン基質のリン酸化を示唆する。ｓｇｋはこの領
域において他のキナーゼに対して配列相同性を有する。
これらには、ヒトｒａｃ ａ、ラット蛋白キナーゼＣ−
ｂ、ラットリボソーム蛋白Ｓ６キナーゼおよびマウスサ
イクリックＡＭＰ依存的蛋白キナーゼが包含される。他
のキナーゼとの相同性にもかかわらず、ｓｇｋは機能的
キナーゼであることが示されている。
【０００３】ラットｓｇｋ遺伝子のプロモーター領域は
機能的グルココルチコイド応答性エレメント（ＧＲＥ）
を含み、ｓｇｋの誘導はグルココルチコイド受容体特異
的応答であると思われる（Webster et al., 1993, Mol.
Cell Biol. 13:2031-2041）。ｓｇｋ転写レベルの同様
の増加が、デキサメチソン、ヒドロコルチゾンまたはコ
ルチコステロン（これらはすべてグルココルチコイド受
容体経路を利用するが、コレステロール、プロゲステロ
ン、ｂ−エストラジオール、およびテストステロンのご
とき別の遺伝子活性化手段を有するステロイドはｓｇｋ
を誘導できない）での治療後のラット乳癌細胞において
も観察されている（Webster et al., 1993, Mol. Cell
Biol. 13:2031-2041）。これらの細胞においては血清も
またｓｇｋ ｍＲＮＡ発現を刺激するが、活性化経路は
不明である。最近、ｐ５３（腫瘍抑制蛋白）はｓｇｋプ
ロモーター活性を抑制することが見いだされた（Maiyar
et al., 1997, Mol. Endocrin. 11:312-329）。これ
は、ホルモンによる調節を受ける、ｐ５３により調節さ
れるキナーゼ遺伝子の最初の例である（Maiyar et al.,
1996, J. Biol. Chem. 271:12414-12422）。
機能的グルココルチコイド応答性エレメント（ＧＲＥ）
を含み、ｓｇｋの誘導はグルココルチコイド受容体特異
的応答であると思われる（Webster et al., 1993, Mol.
Cell Biol. 13:2031-2041）。ｓｇｋ転写レベルの同様
の増加が、デキサメチソン、ヒドロコルチゾンまたはコ
ルチコステロン（これらはすべてグルココルチコイド受
容体経路を利用するが、コレステロール、プロゲステロ
ン、ｂ−エストラジオール、およびテストステロンのご
とき別の遺伝子活性化手段を有するステロイドはｓｇｋ
を誘導できない）での治療後のラット乳癌細胞において
も観察されている（Webster et al., 1993, Mol. Cell
Biol. 13:2031-2041）。これらの細胞においては血清も
またｓｇｋ ｍＲＮＡ発現を刺激するが、活性化経路は
不明である。最近、ｐ５３（腫瘍抑制蛋白）はｓｇｋプ
ロモーター活性を抑制することが見いだされた（Maiyar
et al., 1997, Mol. Endocrin. 11:312-329）。これ
は、ホルモンによる調節を受ける、ｐ５３により調節さ
れるキナーゼ遺伝子の最初の例である（Maiyar et al.,
1996, J. Biol. Chem. 271:12414-12422）。
【０００４】細胞中のｓｇｋの機能ははっきりしない。
いくつかの細胞タイプにおいて、ｓｇｋは細胞増殖にお
いて役割を果たしている可能性がある。Ｃｏｎ８．ｈｄ
６細胞において、グルココルチコイドによる治療は、ｓ
ｇｋ発現を増大させ、増殖を低下させる。しかしなが
ら、他の細胞系においては、デキサメチソンは、細胞増
殖に影響することなくｓｇｋレベルを増加させる。いく
つかのデータは、ｓｇｋが、静止状態のＲａｔ２繊維芽
細胞におけるＧ０−Ｇ１遷移における分裂応答における
役割を果たしている可能性を示唆する。なぜなら、ｓｇ
ｋは、血清刺激に応答して誘導され、他の即時初期応答
遺伝子と同様の短い半減期を有するからである（Webste
r et al., 1993, J. Biol. Chem. 268:11482-11485）。
あるグループは、ｓｇｋが創傷治癒および中枢神経の再
生に関与していると提案している。ｓｇｋは、傷害のあ
るラット脳における傷害部位を取り囲んでいるグリア細
胞およびオリゴデンドロサイトにおいて強く発現されて
いることがわかった（Imaizumi et al., 1994, Mol. Br
ain Res. 26:189-196）。最近、ｓｇｋ転写レベルは非
等張および等張条件における変化により影響されること
がわり、ｓｇｋが細胞体積に対する細胞応答において役
割を果たしている可能性が示された（Waldegger et a
l., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci., 84:4440-4445）。
その役割が何であっても、ｓｇｋは、グルココルチコイ
ド、血清、増殖因子およびｐ５３のごとき多くの細胞外
および細胞内因子により別々および／または同時に調節
されているリン酸化／脱リン酸化の複雑な一連の機構に
関与している可能性が最も高い。
いくつかの細胞タイプにおいて、ｓｇｋは細胞増殖にお
いて役割を果たしている可能性がある。Ｃｏｎ８．ｈｄ
６細胞において、グルココルチコイドによる治療は、ｓ
ｇｋ発現を増大させ、増殖を低下させる。しかしなが
ら、他の細胞系においては、デキサメチソンは、細胞増
殖に影響することなくｓｇｋレベルを増加させる。いく
つかのデータは、ｓｇｋが、静止状態のＲａｔ２繊維芽
細胞におけるＧ０−Ｇ１遷移における分裂応答における
役割を果たしている可能性を示唆する。なぜなら、ｓｇ
ｋは、血清刺激に応答して誘導され、他の即時初期応答
遺伝子と同様の短い半減期を有するからである（Webste
r et al., 1993, J. Biol. Chem. 268:11482-11485）。
あるグループは、ｓｇｋが創傷治癒および中枢神経の再
生に関与していると提案している。ｓｇｋは、傷害のあ
るラット脳における傷害部位を取り囲んでいるグリア細
胞およびオリゴデンドロサイトにおいて強く発現されて
いることがわかった（Imaizumi et al., 1994, Mol. Br
ain Res. 26:189-196）。最近、ｓｇｋ転写レベルは非
等張および等張条件における変化により影響されること
がわり、ｓｇｋが細胞体積に対する細胞応答において役
割を果たしている可能性が示された（Waldegger et a
l., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci., 84:4440-4445）。
その役割が何であっても、ｓｇｋは、グルココルチコイ
ド、血清、増殖因子およびｐ５３のごとき多くの細胞外
および細胞内因子により別々および／または同時に調節
されているリン酸化／脱リン酸化の複雑な一連の機構に
関与している可能性が最も高い。
【０００５】多くの動物系について研究され、腎不全の
原因解明の手掛かりが提供されていた。これらのモデル
系の疾病のある腎臓において発現が増大または低下する
分子は腎不全の重要なメディエイタである可能性があ
る。やせ形および肥満のｄｂ／ｄｂマウスの腎臓におい
てかかる遺伝子を同定するために引き算ディスプレイＰ
ＣＲが行われた。肥満マウスの腎臓において増大した１
の遺伝子は５００ｂｐのｃＤＮＡであり、ラットｓｇｋ
に対して９１％の同一性を有することがわかった。ノー
ザン分析により、やせ形マウスと比較すると糖尿病かつ
肥満のマウスにおいてｓｇｋ ｍＲＮＡレベルが５倍増
大したことが示された。試験された他の組織のうち、心
臓、脳および肝臓のｓｇｋ ｍＲＮＡレベルはやせ形と
肥満マウスの中間であった。よって、ｓｇｋ誘導は腎臓
に特異的である。さらなる分析により、ｓｇｋ ｍＲＮ
Ａ発現も糖尿病のヒトにおいて対照よりも２倍増大する
ことが示された。このことは、ｓｇｋが疾病状態、すな
わち腎不全に関与している可能性を初めて示すものであ
る。
原因解明の手掛かりが提供されていた。これらのモデル
系の疾病のある腎臓において発現が増大または低下する
分子は腎不全の重要なメディエイタである可能性があ
る。やせ形および肥満のｄｂ／ｄｂマウスの腎臓におい
てかかる遺伝子を同定するために引き算ディスプレイＰ
ＣＲが行われた。肥満マウスの腎臓において増大した１
の遺伝子は５００ｂｐのｃＤＮＡであり、ラットｓｇｋ
に対して９１％の同一性を有することがわかった。ノー
ザン分析により、やせ形マウスと比較すると糖尿病かつ
肥満のマウスにおいてｓｇｋ ｍＲＮＡレベルが５倍増
大したことが示された。試験された他の組織のうち、心
臓、脳および肝臓のｓｇｋ ｍＲＮＡレベルはやせ形と
肥満マウスの中間であった。よって、ｓｇｋ誘導は腎臓
に特異的である。さらなる分析により、ｓｇｋ ｍＲＮ
Ａ発現も糖尿病のヒトにおいて対照よりも２倍増大する
ことが示された。このことは、ｓｇｋが疾病状態、すな
わち腎不全に関与している可能性を初めて示すものであ
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】腎不全および透析によ
る脂肪または透析への依存をを引き起こす疾病を抑制ま
たは消滅させるのに役立つ、慢性腎不全の治療のための
組成物に対する必要性が存在し続けている。
る脂肪または透析への依存をを引き起こす疾病を抑制ま
たは消滅させるのに役立つ、慢性腎不全の治療のための
組成物に対する必要性が存在し続けている。
【０００７】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は、ヒトｓｇｋのアゴニストおよびアンタゴニス
トの同定方法、および同定された化合物を用いるｓｇｋ
バランス不良関連症状の治療方法に関する。
本発明は、ヒトｓｇｋのアゴニストおよびアンタゴニス
トの同定方法、および同定された化合物を用いるｓｇｋ
バランス不良関連症状の治療方法に関する。
【０００８】定義 下記定義は、本明細書で頻繁に使用される特定の用語の
理解を容易にするためのものである。「ヒトｓｇｋ」ま
たは「ヒトｓｇｋポリペプチド」は、一般的には、配列
番号：２に示すアミノ酸配列を有するポリペプチド、ま
たはその対立遺伝子変種をいう。「ヒトｓｇｋ活性また
はｓｇｋポリペプチド活性」または「ヒトｓｇｋまたは
ヒトｓｇｋポリペプチドの生物学的活性」は、該ヒトｓ
ｇｋの代謝的または生理学的機能をいい、類似の活性ま
たは改善された活性または望ましくない副作用を減じら
れたこれらの活性を包含する。該ヒトｓｇｋの抗原性お
よび免疫原性の活性も含まれる。「ヒトｓｇｋ遺伝子」
は、配列番号：１に示すヌクレオチド配列を有するポリ
ヌクレオチドまたはその対立遺伝子変種および／または
それらの相補物をいう。
理解を容易にするためのものである。「ヒトｓｇｋ」ま
たは「ヒトｓｇｋポリペプチド」は、一般的には、配列
番号：２に示すアミノ酸配列を有するポリペプチド、ま
たはその対立遺伝子変種をいう。「ヒトｓｇｋ活性また
はｓｇｋポリペプチド活性」または「ヒトｓｇｋまたは
ヒトｓｇｋポリペプチドの生物学的活性」は、該ヒトｓ
ｇｋの代謝的または生理学的機能をいい、類似の活性ま
たは改善された活性または望ましくない副作用を減じら
れたこれらの活性を包含する。該ヒトｓｇｋの抗原性お
よび免疫原性の活性も含まれる。「ヒトｓｇｋ遺伝子」
は、配列番号：１に示すヌクレオチド配列を有するポリ
ヌクレオチドまたはその対立遺伝子変種および／または
それらの相補物をいう。
【０００９】本明細書の用語「抗体」は、ポリクローナ
ルおよびモノクローナル抗体、キメラ、１本鎖、ならび
にヒト化抗体、さらにはＦａｂフラグメントを包含し、
Ｆａｂまたは他の免疫グロブリン発現ライブラリーの生
成物も包含する。
ルおよびモノクローナル抗体、キメラ、１本鎖、ならび
にヒト化抗体、さらにはＦａｂフラグメントを包含し、
Ｆａｂまたは他の免疫グロブリン発現ライブラリーの生
成物も包含する。
【００１０】「単離」とは、「人間の手により」天然の
状態から変化させられた、すなわち、それが天然に存在
する場合、元来の環境から変化させるもしくは取り除
く、またはその両方を行ったことを意味する。例えばポ
リヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然の状態で生
物中に存在する場合は、「単離」されていないが、同一
のポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然に共存
する物質から分離されている場合は、本明細書に用いる
用語である、「単離」がなされている。
状態から変化させられた、すなわち、それが天然に存在
する場合、元来の環境から変化させるもしくは取り除
く、またはその両方を行ったことを意味する。例えばポ
リヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然の状態で生
物中に存在する場合は、「単離」されていないが、同一
のポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然に共存
する物質から分離されている場合は、本明細書に用いる
用語である、「単離」がなされている。
【００１１】「ポリヌクレオチド」とは、一般的には、
修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾さ
れたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、任意のポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
意味する。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本
鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本
鎖、二本鎖および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一
本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖もしくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖
領域の混合物であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含む
ハイブリッド分子を意味するが、これらに限定するもの
ではない。さらに、本明細書で用いるポリヌクレオチド
は、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの両
方を含む三本鎖領域を意味する。１個またはそれ以上の
修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ、ならびに安定性ま
たはその他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたは
ＲＮＡは、本明細書の用語「ポリヌクレオチド」に含ま
れる。またはトリチル化塩基およびイノシン等の通常的
でない塩基は「修飾」された塩基に含まれる。種々の修
飾がＤＮＡおよびＲＮＡについて行われているので、
「ポリヌクレオチド」は、典型的に天然において見いだ
されるようなポリヌクレオチドのかかる化学的、酵素的
または代謝的に修飾された形態、ならびにウイルスおよ
び細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包
含する。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリ
ゴヌクレオチドと称される短いポリヌクレオチドを包含
する。
修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾さ
れたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、任意のポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
意味する。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本
鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本
鎖、二本鎖および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一
本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖もしくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖
領域の混合物であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含む
ハイブリッド分子を意味するが、これらに限定するもの
ではない。さらに、本明細書で用いるポリヌクレオチド
は、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの両
方を含む三本鎖領域を意味する。１個またはそれ以上の
修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ、ならびに安定性ま
たはその他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたは
ＲＮＡは、本明細書の用語「ポリヌクレオチド」に含ま
れる。またはトリチル化塩基およびイノシン等の通常的
でない塩基は「修飾」された塩基に含まれる。種々の修
飾がＤＮＡおよびＲＮＡについて行われているので、
「ポリヌクレオチド」は、典型的に天然において見いだ
されるようなポリヌクレオチドのかかる化学的、酵素的
または代謝的に修飾された形態、ならびにウイルスおよ
び細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包
含する。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリ
ゴヌクレオチドと称される短いポリヌクレオチドを包含
する。
【００１２】「ポリペプチド」は、ペプチド結合または
修飾したペプチド結合により互いに結合している２個ま
たはそれ以上のアミノ酸を含むペプチドまたは蛋白を意
味する。「ポリペプチド」は、通常、例えばペプチド、
オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称される短鎖のも
の、および一般的に蛋白と称される長鎖のものの両方を
意味する。ポリペプチドは遺伝子によりコードされた２
０種のアミノ酸とは異なるアミノ酸を含有していてもよ
い。「ポリペプチド」には、プロセッシングおよびその
他の翻訳後修飾のような天然プロセスにより修飾された
ものが含まれるが、当業者に周知の化学修飾技術によっ
ても修飾される。かかる修飾は基礎的な参考書およびさ
らに詳細な論文ならびに多数の研究文献にも詳しく記載
されており、これらは当業者に周知である。修飾は、ペ
プチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキ
シル末端等のポリペプチドの任意の部位で起こりうる。
同一の型の修飾は該ポリペプチドのいくつかの部位で、
同一または異なる程度で存在し得ることが理解されよ
う。また、ポリペプチドは多くの型の修飾をも含み得
る。ポリペプチドは、ユビキチネーションの結果として
分枝状となったものであってもよく、ポリペプチドは分
枝ありまたはなしの環状のものであってもよい。環状、
分枝状および分枝状かつ環状のポリペプチドは翻訳後の
天然プロセスにより生じたものであってもよく、あるい
は合成的方法により製造されたものであってもよい。修
飾には、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、
アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、
ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂
質または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシト
ールの共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合形
成、脱メチル化、交差架橋共有結合形成、シスチン形
成、ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマ−カル
ボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸
化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、蛋白
加水分解プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセ
ミ化、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸
残基のガンマ−カルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリ
ボシル化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化のごと
きトランスファーＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸の添
加、ならびにユビキチネーションなどがある。例えばPr
oteins-Structure and Molecular Properties、第２
版、T.E.Creighton、W.H.Freeman and Company、ニュー
ヨーク（1993）およびPosttranslational Covalent Mod
ification of Proteins、B.C.Johnson編、アカデミック
プレス、ニューヨーク（1983）のWold,F.,Posttranslat
ional Protein Modifications ：Perspective and Pros
pects、1〜12頁；Seifterら、Meth.Enzymol.182:626-64
6（1990）およびRattanら、Protein Synthesis：Posttr
anslational Modifications and Aging，Ann.N.Y.Acad.
Sci.663:48-62（1992）を参照されたい。
修飾したペプチド結合により互いに結合している２個ま
たはそれ以上のアミノ酸を含むペプチドまたは蛋白を意
味する。「ポリペプチド」は、通常、例えばペプチド、
オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称される短鎖のも
の、および一般的に蛋白と称される長鎖のものの両方を
意味する。ポリペプチドは遺伝子によりコードされた２
０種のアミノ酸とは異なるアミノ酸を含有していてもよ
い。「ポリペプチド」には、プロセッシングおよびその
他の翻訳後修飾のような天然プロセスにより修飾された
ものが含まれるが、当業者に周知の化学修飾技術によっ
ても修飾される。かかる修飾は基礎的な参考書およびさ
らに詳細な論文ならびに多数の研究文献にも詳しく記載
されており、これらは当業者に周知である。修飾は、ペ
プチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキ
シル末端等のポリペプチドの任意の部位で起こりうる。
同一の型の修飾は該ポリペプチドのいくつかの部位で、
同一または異なる程度で存在し得ることが理解されよ
う。また、ポリペプチドは多くの型の修飾をも含み得
る。ポリペプチドは、ユビキチネーションの結果として
分枝状となったものであってもよく、ポリペプチドは分
枝ありまたはなしの環状のものであってもよい。環状、
分枝状および分枝状かつ環状のポリペプチドは翻訳後の
天然プロセスにより生じたものであってもよく、あるい
は合成的方法により製造されたものであってもよい。修
飾には、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、
アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、
ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂
質または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシト
ールの共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合形
成、脱メチル化、交差架橋共有結合形成、シスチン形
成、ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマ−カル
ボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸
化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、蛋白
加水分解プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセ
ミ化、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸
残基のガンマ−カルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリ
ボシル化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化のごと
きトランスファーＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸の添
加、ならびにユビキチネーションなどがある。例えばPr
oteins-Structure and Molecular Properties、第２
版、T.E.Creighton、W.H.Freeman and Company、ニュー
ヨーク（1993）およびPosttranslational Covalent Mod
ification of Proteins、B.C.Johnson編、アカデミック
プレス、ニューヨーク（1983）のWold,F.,Posttranslat
ional Protein Modifications ：Perspective and Pros
pects、1〜12頁；Seifterら、Meth.Enzymol.182:626-64
6（1990）およびRattanら、Protein Synthesis：Posttr
anslational Modifications and Aging，Ann.N.Y.Acad.
Sci.663:48-62（1992）を参照されたい。
【００１３】本明細書で用いる「変種」なる用語は、対
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化は、対照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。以下に論じるように、ヌクレオチ
ドの変化は結果的に、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠損、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
には、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配列が、
全体的に非常に類似しており、多くの領域で同一なもの
に限られる。変種および対照ポリペプチドは、１または
それ以上の置換、付加、欠損が任意の組み合わせで起こ
ることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または
挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コードによりコー
ドされたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドの変種は、例えば対立遺伝子変種
のような自然発生的なものでもよく、または自然発生す
ることが知られていない変種でもよい。ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突然変異技
術または直接的合成により製造できる。
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化は、対照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。以下に論じるように、ヌクレオチ
ドの変化は結果的に、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠損、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
には、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配列が、
全体的に非常に類似しており、多くの領域で同一なもの
に限られる。変種および対照ポリペプチドは、１または
それ以上の置換、付加、欠損が任意の組み合わせで起こ
ることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または
挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コードによりコー
ドされたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドの変種は、例えば対立遺伝子変種
のような自然発生的なものでもよく、または自然発生す
ることが知られていない変種でもよい。ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突然変異技
術または直接的合成により製造できる。
【００１４】「同一性」とは、ヌクレオチド配列または
アミノ酸配列の同一性の尺度である。一般的には、最高
の合致が得られるように配列を並置する。「同一性」は
それ自体当該分野で認識されている意味を有し、公表さ
れた手法を用いて計算できる。例えば、Computational
Molecular Biology，Lesk,A.M.編、オックスフォード・
ユニバーシティー・プレス、ニューヨーク、1988年；Bi
ocomputing：Informatics and Genome Projects，Smit
h,D.W.編、アカデミック・プレス、ニューヨーク、1993
年；Computer Analysis of Sequence Data，パートＩ，
Griffin,A.M.およびGriffin,H.G.編、ヒューマン・プレ
ス、ニュージャージー、1994年；Sequence Analysis in
Molecular Biology，von Heinje,G.、アカデミック・
プレス、1987年；およびSequence Analysis Primer，Gr
ibskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍストックトン・プレ
ス、ニューヨーク、1991年参照。二つのポリヌクレオチ
ド配列またはポリペプチド配列の間の同一性および類似
性を測定する方法は多くあるが、用語「同一性」は当業
者に周知である（Carillo,H.およびLipman,D.，SIAM J.
Applied Math.，48:1073（1988））。配列間の同一性ま
たは類似性を測定するために通常用いられる方法は、Gu
ide to Huge Computers,Martin J.Bishop,ed.,Academic
Press,San Diego,1994およびCarilo,H.,and Lipton,
D.,SIAM J.Applied Math.，48:1073（1988）等に開示さ
れているが、これらに限定するものではない。同一性を
決定するための好ましい方法は、試験する配列間で最も
良く適合するように設計される。同一性および類似性を
決定する方法は、公に入手できるコンピュータープログ
ラムに集成されている。二つの配列間の同一性および類
似性を測定する好ましいコンピュータープログラム法に
は、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nuc
leic Acids Research 12(1):387（1984）、BLASTP、BLA
STN、およびFASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol（19
90） 215:403））等があるが、これらに限定するもので
はない。
アミノ酸配列の同一性の尺度である。一般的には、最高
の合致が得られるように配列を並置する。「同一性」は
それ自体当該分野で認識されている意味を有し、公表さ
れた手法を用いて計算できる。例えば、Computational
Molecular Biology，Lesk,A.M.編、オックスフォード・
ユニバーシティー・プレス、ニューヨーク、1988年；Bi
ocomputing：Informatics and Genome Projects，Smit
h,D.W.編、アカデミック・プレス、ニューヨーク、1993
年；Computer Analysis of Sequence Data，パートＩ，
Griffin,A.M.およびGriffin,H.G.編、ヒューマン・プレ
ス、ニュージャージー、1994年；Sequence Analysis in
Molecular Biology，von Heinje,G.、アカデミック・
プレス、1987年；およびSequence Analysis Primer，Gr
ibskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍストックトン・プレ
ス、ニューヨーク、1991年参照。二つのポリヌクレオチ
ド配列またはポリペプチド配列の間の同一性および類似
性を測定する方法は多くあるが、用語「同一性」は当業
者に周知である（Carillo,H.およびLipman,D.，SIAM J.
Applied Math.，48:1073（1988））。配列間の同一性ま
たは類似性を測定するために通常用いられる方法は、Gu
ide to Huge Computers,Martin J.Bishop,ed.,Academic
Press,San Diego,1994およびCarilo,H.,and Lipton,
D.,SIAM J.Applied Math.，48:1073（1988）等に開示さ
れているが、これらに限定するものではない。同一性を
決定するための好ましい方法は、試験する配列間で最も
良く適合するように設計される。同一性および類似性を
決定する方法は、公に入手できるコンピュータープログ
ラムに集成されている。二つの配列間の同一性および類
似性を測定する好ましいコンピュータープログラム法に
は、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nuc
leic Acids Research 12(1):387（1984）、BLASTP、BLA
STN、およびFASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol（19
90） 215:403））等があるが、これらに限定するもので
はない。
【００１５】「慢性腎不全」は、機能的腎臓部分の進行
性損失であり、代償性増殖およびリモデリングを伴うも
のである。慢性腎不全の間に起こる分子的および細胞的
な出来事は増殖因子の放出、糸球体間質細胞の増殖およ
び細胞外マトリックスの拡大を包含する（Klahr et a
l., 1988, New Engl. J. Med. 318:1657-1666;Strikere
t al., 1989, In:Klahr,(Ed) Seminars in Nephrology,
pp. 318, Philadelphia, (W.B.Saunders);Ebihara et
al., 1993, J. Am. Soc. Nephrol. 3:1387-1397）。
性損失であり、代償性増殖およびリモデリングを伴うも
のである。慢性腎不全の間に起こる分子的および細胞的
な出来事は増殖因子の放出、糸球体間質細胞の増殖およ
び細胞外マトリックスの拡大を包含する（Klahr et a
l., 1988, New Engl. J. Med. 318:1657-1666;Strikere
t al., 1989, In:Klahr,(Ed) Seminars in Nephrology,
pp. 318, Philadelphia, (W.B.Saunders);Ebihara et
al., 1993, J. Am. Soc. Nephrol. 3:1387-1397）。
【００１６】表１ a GGCACGAGGG AGCGCTAACG TCTTTCTGTC TCCCCGCGGT GGTG ATG ACG GTG AAA 56 Met Thr Val Lys ACT GAG GCT GCT AAG GGC ACC CTC ACT TAC TCC AGG ATG AGG GGC ATG 104 Thr Glu Ala Ala Lys Gly Thr Leu Thr Tyr Ser Arg Met Arg Gly Met 20 GTG GCA ATT CTC ATC GCT TTC ATG AAG CAG AGG AGG ATG GGT CTG AAC 152 Val Ala Ile Leu Ile Ala Phe Met Lys Gln Arg Arg Met Gly Leu Asn 36 GAC TTT ATT CAG AAG ATT GCC AAT AAC TCC TAT GCA TGC AAA CAC CCT 200 Asp Phe Ile Gln Lys Ile Ala Asn Asn Ser Tyr Ala Cys Lys His Pro 52 GAA GTT CAG TCC ATC TTG AAG ATC TCC CAA CCT CAG GAG CCT GAG CTT 248 Glu Val Gln Ser Ile Leu Lys Ile Ser Gln Pro Gln Glu Pro Glu Leu 68 ATG AAT GCC AAC CCT TCT CCT CCA CCA AGT CCT TCT CAG CAA ATC AAC 296 Met Asn Ala Asn Pro Ser Pro Pro Pro Ser Pro Ser Gln Gln Ile Asn 84 CTT GGC CCG TCG TCC AAT CCT CAT GCT AAA CCA TCT GAC TTT CAC TTC 344 Leu Gly Pro Ser Ser Asn Pro His Ala Lys Pro Ser Asp Phe His Phe 100 TTG AAA GTG ATC GGA AAG GGC AGT TTT GGA AAG GTT CTT CTA GCA AGA 392 Leu Lys Val Ile Gly Lys Gly Ser Phe Gly Lys Val Leu Leu Ala Arg 116 CAC AAG GCA GAA GAA GTG TTC TAT GCA GTC AAA GTT TTA CAG AAG AAA 440 His Lys Ala Glu Glu Val Phe Tyr Ala Val Lys Val Leu Gln Lys Lys 132 GCA ATC CTG AAA AAG AAA GAG GAG AAG CAT ATT ATG TCG GAG CGG AAT 488 Ala Ile Leu Lys Lys Lys Glu Glu Lys His Ile Met Ser Glu Arg Asn 148 GTT CTG TTG AAG AAT GTG AAG CAC CCT TTC CTG GTG GGC CTT CAC TTC 536 Val Leu Leu Lys Asn Val Lys His Pro Phe Leu Val Gly Leu His Phe 164 TCT TTC CAG ACT GCT GAC AAA TTG TAC TTT GTC CTA GAC TAC ATT AAT 584 Ser Phe Gln Thr Ala Asp Lys Leu Tyr Phe Val Leu Asp Tyr Ile Asn 180 GGT GGA GAG TTG TTC TAC CAT CTC CAG AGG GAA CGC TGC TTC CTG GAA 632 Gly Gly Glu Leu Phe Tyr His Leu Gln Arg Glu Arg Cys Phe Leu Glu 196 CCA CGG GCT CGT TTC TAT GCT GCT GAA ATA GCC AGT GCC TTG GGC TAC 680 Pro Arg Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Glu Ile Ala Ser Ala Leu Gly Tyr 212 CTG CAT TCA CTG AAC ATC GTT TAT AGA GAC TTA AAA CCA GAG AAT ATT 728 Leu His Ser Leu Asn Ile Val Tyr Arg Asp Leu Lys Pro Glu Asn Ile 228 TTG CTA GAT TCA CAG GGA CAC ATT GTC CTT ACT GAC TTC GGA CTC TGC 776 Leu Leu Asp Ser Gln Gly His Ile Val Leu Thr Asp Phe Gly Leu Cys 244 AAG GAG AAC ATT GAA CAC AAC AGC ACA ACA TCC ACC TTC TGT GGC ACG 824 Lys Glu Asn Ile Glu His Asn Ser Thr Thr Ser Thr Phe Cys Gly Thr 260 CCG GAG TAT CTC GCA CCT GAG GTG CTT CAT AAG CAG CCT TAT GAC AGG 872 Pro Glu Tyr Leu Ala Pro Glu Val Leu His Lys Gln Pro Tyr Asp Arg 276 ACT GTG GAC TGG TGG TGC CTG GGA GCT GTC TTG TAT GAG ATG CTG TAT 920 Thr Val Asp Trp Trp Cys Leu Gly Ala Val Leu Tyr Glu Met Leu Tyr 292 GGC CTG CCG CCT TTT TAT AGC CGA AAC ACA GCT GAA ATG TAC GAC AAC 968 Gly Leu Pro Pro Phe Tyr Ser Arg Asn Thr Ala Glu Met Tyr Asp Asn 308 ATT CTG AAC AAG CCT CTC CAG CTG AAA CCA AAT ATT ACA AAT TCC GCA 1016 Ile Leu Asn Lys Pro Leu Gln Leu Lys Pro Asn Ile Thr Asn Ser Ala 324 AGA CAC CTC CTG GAG GGC CTC CTG CAG AAG GAC AGG ACA AAG CGG CTC 1064 Arg His Leu Leu Glu Gly Leu Leu Gln Lys Asp Arg Thr Lys Arg Leu 340 GGG GCC AAG GAT GAC TTC ATG GAG ATT AAG AGT CAT GTC TTC TTC TCC 1112 Gly Ala Lys Asp Asp Phe Met Glu Ile Lys Ser His Val Phe Phe Ser 356 TTA ATT AAC TGG GAT GAT CTC ATT AAT AAG AAG ATT ACT CCC CCT TTT 1160 Leu Ile Asn Trp Asp Asp Leu Ile Asn Lys Lys Ile Thr Pro Pro Phe 372 AAC CCA AAT GTG AGT GGG CCC AAC GAG CTA CGG CAC TTT GAC CCC GAG 1208 Asn Pro Asn Val Ser Gly Pro Asn Asp Leu Arg His Phe Asp Pro Glu 388 TTT ACC GAA GAG CCT GTC CCC AAC TCC ATT GGC AAG TCC CCT GAC AGC 1256 Phe Thr Glu Glu Pro Val Pro Asn Ser Ile Gly Lys Ser Pro Asp Ser 404 GTC CTC GTC ACA GCC AGC GTC AAG GAA GCT GCC GAG GCT TTC CTA GGG 1304 Val Leu Val Thr Ala Ser Val Lys Glu Ala Ala Glu Ala Phe Leu Gly 420 TTT TCC TAT GCG CCT CCC ACG GAC TCT TTC CTC TGA 1340 Phe Ser Tyr Ala Pro Pro Thr Asp Ser Phe Leu 431 ACCCTGTTAG GGCTTGGTTT TAAAGGATTT TATGTGTGTT TCCGAATGTT 1390 TTAGTTAGCC TTTTGGTGGA GCCGCCAGCT GACAGGACAT CTTACAAGAG 1440 AATTTGCACA TCTCTGGAAG CTTAGCAATC TTATTGCACA CTGTTCGCTG 1490 GAAGCTTTTT GAAGAGCACA TTCTCCTCAG TGAGCTCATG AGGTTTTCAT 1540 TTTTCATTCT TCCTTCCAAC GTGGTGCTAT CTCTGAAACG AGCGTTAGAG 1590 TGCCGCCTTA GACGGAGGCA GGAGTTTCGT TAGAAAGCGG ACGCTGTTCT 1640 AAAAAAGGTC TCCTGCAGAT CTGTCTGGGC TGTGATGACG AATATTATGA 1690 AATGTGCCTT TTCTGAAGAG ATTGTGTTAG CTCCAAAGCT TTTCCTATCG 1740 CAGTGTTTCA GTTCTTTATT TTCCCTTGTG GATATGCTGT GTGAACCGTC 1790 GTGTGAGTGT GGTATGCCTG ATCACAGATG GATTTTGTTA TAAGCATCAA 1840 TGTGACACTT GCAGGACACT ACAACGTGGG ACATTGTTTG TTTCTTCCAT 1890 ATTTGGAAGA TAAATTTATG TGTAGACTTT TTTGTAAGAT ACGGTTAATA 1940 ACTAAAATTT ATTGAAATGG TCTTGCAATG ACTCGTATTC AGATGCCTAA 1990 AGAAAGCATT GCTGCTACAA ATATTTCTAT TTTTAGAAAG GGTTTTTATG 2040 GACCAATGCC CCAGTTGTCA GTCAGAGCCG TTGGTGTTTT TCATTGTTTA 2090 AAATGTCACC TGTAAAATGG GCATTATTTA TGTTTTTTTT TTTGCATTCC 2140 TGATAATTGT ATGTATTGTA TAAAGAACGT CTGTACATTG GGTTATAACA 2190 CTAGTATATT TAAACTTACA GGCTTATTTG TAATGTAAAC CACCATTTTA 2240 ATGTACTGTA ATTAACATGG TTATAATACG TACAATCCTT CCCTCATCCC 2290 ATCACACAAC TTTTTTTGTG TGTGATAAAC TGATTTTGGT TTGCAATAAA 2340 ACCCTG a ヒトｓｇｋのヌクレオチド配列および推定アミノ酸配列（それぞれ配列番号 ：１および２）
【００１７】スクリーニングアッセイ 本発明ヒトｓｇｋポリペプチドに結合してこれを活性化
する化合物（アゴニスト）または阻害する化合物（アン
タゴニスト）のスクリーニングプロセスにおいて本発明
ヒトｓｇｋを用いてもよい。よって、本発明ポリペプチ
ドを用いて、小型分子基質とリガンドとの結合を、例え
ば細胞、無細胞調製物、化学ライブラリーおよび天然産
物混合物において評価してもよい。これらのアゴニスト
またはアンタゴニストは本発明ポリペプチドの天然の基
質、リガンド、受容体等であってもよく、あるいは本発
明ポリペプチドの構造または機能を模倣したものであっ
てもよい。Coligan et al.,Current Protocols in Immu
nology 1(2):Chapter 5(1991)参照。
する化合物（アゴニスト）または阻害する化合物（アン
タゴニスト）のスクリーニングプロセスにおいて本発明
ヒトｓｇｋを用いてもよい。よって、本発明ポリペプチ
ドを用いて、小型分子基質とリガンドとの結合を、例え
ば細胞、無細胞調製物、化学ライブラリーおよび天然産
物混合物において評価してもよい。これらのアゴニスト
またはアンタゴニストは本発明ポリペプチドの天然の基
質、リガンド、受容体等であってもよく、あるいは本発
明ポリペプチドの構造または機能を模倣したものであっ
てもよい。Coligan et al.,Current Protocols in Immu
nology 1(2):Chapter 5(1991)参照。
【００１８】ヒトｓｇｋポリペプチドは多くの病理を包
含する多くの生物学的機能に関与している。したがっ
て、ヒトｓｇｋポリペプチドを刺激する化合物および薬
剤、あるいはまたヒトｓｇｋポリペプチドを阻害しうる
化合物または薬剤を見いだすことが望まれる。一般的に
は、慢性腎不全、糖尿病性ネフロパシー、炎症、アルツ
ハイマー病、および創傷の治癒のごとき状態を治療また
は予防するためにアゴニストが用いられる。慢性腎不
全、糖尿病性ネフロパシー、炎症、アルツハイマー病、
および創傷の治癒のごとき状態の種々の治療または予防
のためにアンタゴニストを用いてもよい。
含する多くの生物学的機能に関与している。したがっ
て、ヒトｓｇｋポリペプチドを刺激する化合物および薬
剤、あるいはまたヒトｓｇｋポリペプチドを阻害しうる
化合物または薬剤を見いだすことが望まれる。一般的に
は、慢性腎不全、糖尿病性ネフロパシー、炎症、アルツ
ハイマー病、および創傷の治癒のごとき状態を治療また
は予防するためにアゴニストが用いられる。慢性腎不
全、糖尿病性ネフロパシー、炎症、アルツハイマー病、
および創傷の治癒のごとき状態の種々の治療または予防
のためにアンタゴニストを用いてもよい。
【００１９】一般的には、かかるスクリーニング手順
は、細胞表面にヒトｓｇｋポリペプチドを発現する適当
な細胞を製造することを含む。かかる細胞は、哺乳動物
由来の細胞、酵母、ショウジョウバエ（Drosophila）ま
たは大腸菌（E.coli）を包含する。次いで、ヒトｓｇｋ
を発現するかまたはヒトｓｇｋポリペプチドに応答する
する細胞（または発現された受容体を含む細胞膜）を試
験化合物と接触させて、結合または機能的応答の刺激も
しくは阻害を観察する。ヒトｓｇｋ活性に関して、候補
化合物と接触した細胞の能力を接触しなかった同種の細
胞と比較する。
は、細胞表面にヒトｓｇｋポリペプチドを発現する適当
な細胞を製造することを含む。かかる細胞は、哺乳動物
由来の細胞、酵母、ショウジョウバエ（Drosophila）ま
たは大腸菌（E.coli）を包含する。次いで、ヒトｓｇｋ
を発現するかまたはヒトｓｇｋポリペプチドに応答する
する細胞（または発現された受容体を含む細胞膜）を試
験化合物と接触させて、結合または機能的応答の刺激も
しくは阻害を観察する。ヒトｓｇｋ活性に関して、候補
化合物と接触した細胞の能力を接触しなかった同種の細
胞と比較する。
【００２０】アッセイは候補化合物の結合を試験するだ
けのものであり、候補化合物に直接または間接的に結合
した標識により、あるいは標識競争物質との競争を用い
るアッセイにおいてヒトｓｇｋポリペプチドを有する細
胞への付着を検出する。さらに、これらのアッセイは、
ヒトｓｇｋポリペプチドを有する細胞に対する適切な検
出系を用いて、候補化合物がヒトｓｇｋポリペプチドの
活性化により発生するシグナルを生じさせるかどうかを
試験するものであってもよい。一般的には、既知アゴニ
ストの存在下で活性化に対する阻害剤をアッセイし、候
補化合物が存在することによる、アゴニストによる活性
化に対する影響を観察する。
けのものであり、候補化合物に直接または間接的に結合
した標識により、あるいは標識競争物質との競争を用い
るアッセイにおいてヒトｓｇｋポリペプチドを有する細
胞への付着を検出する。さらに、これらのアッセイは、
ヒトｓｇｋポリペプチドを有する細胞に対する適切な検
出系を用いて、候補化合物がヒトｓｇｋポリペプチドの
活性化により発生するシグナルを生じさせるかどうかを
試験するものであってもよい。一般的には、既知アゴニ
ストの存在下で活性化に対する阻害剤をアッセイし、候
補化合物が存在することによる、アゴニストによる活性
化に対する影響を観察する。
【００２１】ヒトｓｇｋ ｃＤＮＡ、蛋白および蛋白に
対する抗体を用いて、細胞における添加化合物のヒトｓ
ｇｋ ｍＲＮＡおよび蛋白の影響を検出するためのアッ
セイを構築してもよい。例えば、当該分野において知ら
れた標準的方法によりモノクローナル抗体およびポリク
ローナル抗体を用いてヒトｓｇｋポリペプチドの分泌レ
ベルまたは細胞結合レベルを測定するためのＥＬＩＳＡ
を構築してもよく、このアッセイを用いて、適当に操作
された細胞または組織からのヒトｓｇｋの産生を阻害ま
たは促進しうる作用剤（それぞれ、アンタゴニストまた
はアゴニストと呼ばれる）を見いだしてもよい。
対する抗体を用いて、細胞における添加化合物のヒトｓ
ｇｋ ｍＲＮＡおよび蛋白の影響を検出するためのアッ
セイを構築してもよい。例えば、当該分野において知ら
れた標準的方法によりモノクローナル抗体およびポリク
ローナル抗体を用いてヒトｓｇｋポリペプチドの分泌レ
ベルまたは細胞結合レベルを測定するためのＥＬＩＳＡ
を構築してもよく、このアッセイを用いて、適当に操作
された細胞または組織からのヒトｓｇｋの産生を阻害ま
たは促進しうる作用剤（それぞれ、アンタゴニストまた
はアゴニストと呼ばれる）を見いだしてもよい。
【００２２】当該分野において知られた標準的な受容体
結合法により、ヒトｓｇｋポリペプチドを用いて膜結合
または可溶性受容体を同定してもよい（存在すれば）。
これらには、リガンド結合およびクロスリンキングアッ
セイが包含され（これらに限らない）、そのような方法
においてヒトｓｇｋは放射性同位元素（例えば１２５
Ｉ）で標識され、化学修飾され（例えばビオチン化）、
あるいは検出および精製に適したペプチド配列に融合さ
せられ、次いで、受容体と考えられる源（細胞、細胞
膜、細胞上清、組織抽出物、体液）と接触させられる。
他の方法は、表面プラスモン共鳴および分光学的測定の
ごとき生物物理学的方法を包含する。さらに、受容体の
精製およびクローニングに使用するほか、これらの結合
アッセイを用いてヒトｓｇｋのアゴニストおよびアンタ
ゴニスト（存在すれば）を測定することができ、それら
は受容体へのヒトｓｇｋの結合と競争する。スクリーニ
ングアッセイを行うための標準的方法は当該分野におい
てよく知られている。
結合法により、ヒトｓｇｋポリペプチドを用いて膜結合
または可溶性受容体を同定してもよい（存在すれば）。
これらには、リガンド結合およびクロスリンキングアッ
セイが包含され（これらに限らない）、そのような方法
においてヒトｓｇｋは放射性同位元素（例えば１２５
Ｉ）で標識され、化学修飾され（例えばビオチン化）、
あるいは検出および精製に適したペプチド配列に融合さ
せられ、次いで、受容体と考えられる源（細胞、細胞
膜、細胞上清、組織抽出物、体液）と接触させられる。
他の方法は、表面プラスモン共鳴および分光学的測定の
ごとき生物物理学的方法を包含する。さらに、受容体の
精製およびクローニングに使用するほか、これらの結合
アッセイを用いてヒトｓｇｋのアゴニストおよびアンタ
ゴニスト（存在すれば）を測定することができ、それら
は受容体へのヒトｓｇｋの結合と競争する。スクリーニ
ングアッセイを行うための標準的方法は当該分野におい
てよく知られている。
【００２３】潜在的なヒトｓｇｋポリペプチドアンタゴ
ニストの例は、ヒトｓｇｋの特定部分を含むペプチド、
抗−ｓｇｋ活性を有するペプチド模倣物、抗体、または
ある場合には、ヒトｓｇｋポリペプチドのリガンド、基
質、受容体等に密接に関連したオリゴヌクレオチドまた
は蛋白を包含し、例えばリガンド、基質、受容体のフラ
グメント、または本発明ポリペプチドに結合するが応答
を誘発しない（その結果ポリペプチド活性が妨害され
る）小型化学分子を包含する。
ニストの例は、ヒトｓｇｋの特定部分を含むペプチド、
抗−ｓｇｋ活性を有するペプチド模倣物、抗体、または
ある場合には、ヒトｓｇｋポリペプチドのリガンド、基
質、受容体等に密接に関連したオリゴヌクレオチドまた
は蛋白を包含し、例えばリガンド、基質、受容体のフラ
グメント、または本発明ポリペプチドに結合するが応答
を誘発しない（その結果ポリペプチド活性が妨害され
る）小型化学分子を包含する。
【００２４】遺伝子組み換え法によりヒトｓｇｋを作成
することができる。単離核酸、詳細にはＤＮＡを、遺伝
子発現に必要な発現制御領域（例えば、調節領域）に作
動可能に連結することにより発現ベクター中に導入する
ことができる。当該分野においてよく知られた方法（Au
subelらの上記方法）により原核細胞（例えば細菌細
胞）、または真核細胞（例えば、酵母または哺乳動物細
胞）のごとき適当な宿主細胞中にベクターを導入するこ
とができる。調製または単離された、所望蛋白に関する
コーディング配列を適当なベクターまたはレプリコン中
にクローン化することができる。多くのクローニングベ
クターが当業者に知られており、適当なクローニングベ
クターの選択が種々行える。遺伝子をプロモーター、リ
ボソーム結合部位（細菌での発現）および所望によりオ
ペレーター（これらをまとめて「制御」エレメントとい
う）の制御下に置いて、この発現構築物を含むベクター
で形質転換された宿主中で所望蛋白をコードしているＤ
ＮＡ配列がｍＲＮＡに転写されるようにすることができ
る。コーディング配列はシグナルペプチドまたはリーダ
ー配列を含んでいても、いなくてもよい。例えば、E. c
oli tacプロモーターまたは蛋白Ａ（ｓｐａ）プロモー
ターおよびシグナル配列を用いて本発明サブユニット抗
原を発現させることができる。転写後プロセッシングに
おいて細菌宿主によりリーダー配列が除去されうる。米
国特許第４４３１７３９、４４２５４３７、４３３８３
９７号参照。
することができる。単離核酸、詳細にはＤＮＡを、遺伝
子発現に必要な発現制御領域（例えば、調節領域）に作
動可能に連結することにより発現ベクター中に導入する
ことができる。当該分野においてよく知られた方法（Au
subelらの上記方法）により原核細胞（例えば細菌細
胞）、または真核細胞（例えば、酵母または哺乳動物細
胞）のごとき適当な宿主細胞中にベクターを導入するこ
とができる。調製または単離された、所望蛋白に関する
コーディング配列を適当なベクターまたはレプリコン中
にクローン化することができる。多くのクローニングベ
クターが当業者に知られており、適当なクローニングベ
クターの選択が種々行える。遺伝子をプロモーター、リ
ボソーム結合部位（細菌での発現）および所望によりオ
ペレーター（これらをまとめて「制御」エレメントとい
う）の制御下に置いて、この発現構築物を含むベクター
で形質転換された宿主中で所望蛋白をコードしているＤ
ＮＡ配列がｍＲＮＡに転写されるようにすることができ
る。コーディング配列はシグナルペプチドまたはリーダ
ー配列を含んでいても、いなくてもよい。例えば、E. c
oli tacプロモーターまたは蛋白Ａ（ｓｐａ）プロモー
ターおよびシグナル配列を用いて本発明サブユニット抗
原を発現させることができる。転写後プロセッシングに
おいて細菌宿主によりリーダー配列が除去されうる。米
国特許第４４３１７３９、４４２５４３７、４３３８３
９７号参照。
【００２５】制御配列のほかに、宿主細胞の増殖に比例
して蛋白配列の発現の調節を可能にする調節配列を付加
することが望ましい。調節配列は当業者に知られてお
り、その例は、化学的または物理的刺激（調節化合物の
存在を包含）に応答して遺伝子発現をオンまたはオフに
するものを包含する。他のタイプの調節エレメント、例
えばエンハンサー配列がベクターに存在していてもよ
い。
して蛋白配列の発現の調節を可能にする調節配列を付加
することが望ましい。調節配列は当業者に知られてお
り、その例は、化学的または物理的刺激（調節化合物の
存在を包含）に応答して遺伝子発現をオンまたはオフに
するものを包含する。他のタイプの調節エレメント、例
えばエンハンサー配列がベクターに存在していてもよ
い。
【００２６】特定のコーディング配列が適当な調節配列
とともにベクター中に存在し、制御配列に対するコーデ
ィング配列の位置および方向が適切であり、コーディン
グ配列が制御配列の「制御」下で転写される（すなわ
ち、制御配列に結合したＲＮＡポリメラーゼがコーディ
ング配列を転写する）ように発現ベクターを構築する。
この目的を達成するには、目的の特定蛋白をコードして
いる配列の修飾が望ましいかもしれない。例えば、ある
場合には、適当な方向で（すなわち、読み枠を維持する
ように）制御配列に結合されうるように配列を修飾する
ことが必要であるかもしれない。クローニングベクター
中への挿入前に、制御配列および他の調節配列をコーデ
ィング配列に連結してもよい。別法として、すでに制御
配列および適当な制限部位を含んでいる発現ベクター中
にコーディング配列を直接クローン化してもよい。
とともにベクター中に存在し、制御配列に対するコーデ
ィング配列の位置および方向が適切であり、コーディン
グ配列が制御配列の「制御」下で転写される（すなわ
ち、制御配列に結合したＲＮＡポリメラーゼがコーディ
ング配列を転写する）ように発現ベクターを構築する。
この目的を達成するには、目的の特定蛋白をコードして
いる配列の修飾が望ましいかもしれない。例えば、ある
場合には、適当な方向で（すなわち、読み枠を維持する
ように）制御配列に結合されうるように配列を修飾する
ことが必要であるかもしれない。クローニングベクター
中への挿入前に、制御配列および他の調節配列をコーデ
ィング配列に連結してもよい。別法として、すでに制御
配列および適当な制限部位を含んでいる発現ベクター中
にコーディング配列を直接クローン化してもよい。
【００２７】ある場合には、結果的に分泌シグナルの開
裂を伴う宿主生物からのポリペプチドの分泌を引き起こ
す配列を付加することが望ましいかもしれない。別法と
して、遺伝子融合物を構築して、それにより目的の結合
蛋白をコードしている遺伝子を、他の所望特性を有する
蛋白をコードしている遺伝子に融合させてもよい。例え
ば、融合パートナーは既知アッセイ可能活性（例えば、
酵素活性）を生じるものであってもよく、それを結合蛋
白のもう１つの選択手段として使用できる。融合パート
ナーは細胞表面エレメントのごとき構造エレメントであ
ってもよく、その結果、結合蛋白（通常には細胞質ゾル
成分）を融合蛋白の形で細胞表面にディスプレイさせる
ことができる。融合蛋白（例えば、ＦＬＡＧペプチドに
融合したもの）を加工して宿主細胞での発現後の発現蛋
白の精製を可能にする。目的蛋白の変異種またはアナロ
グを作成することも望ましいかもしない。蛋白をコード
している配列の一部分を欠失させることにより、および
／または配列中の１個またはそれ以上のヌクレオチドを
置換することにより変異種またはアナログを得てもよ
い。部位特異的突然変異法のごときヌクレオチド配列の
修飾方法および融合蛋白の形成方法は当業者によく知ら
れている。例えば、T. Maniatisらの上記DNA Cloning,
Vols I and II；上記Nucleic Acid Hybridization参
照。
裂を伴う宿主生物からのポリペプチドの分泌を引き起こ
す配列を付加することが望ましいかもしれない。別法と
して、遺伝子融合物を構築して、それにより目的の結合
蛋白をコードしている遺伝子を、他の所望特性を有する
蛋白をコードしている遺伝子に融合させてもよい。例え
ば、融合パートナーは既知アッセイ可能活性（例えば、
酵素活性）を生じるものであってもよく、それを結合蛋
白のもう１つの選択手段として使用できる。融合パート
ナーは細胞表面エレメントのごとき構造エレメントであ
ってもよく、その結果、結合蛋白（通常には細胞質ゾル
成分）を融合蛋白の形で細胞表面にディスプレイさせる
ことができる。融合蛋白（例えば、ＦＬＡＧペプチドに
融合したもの）を加工して宿主細胞での発現後の発現蛋
白の精製を可能にする。目的蛋白の変異種またはアナロ
グを作成することも望ましいかもしない。蛋白をコード
している配列の一部分を欠失させることにより、および
／または配列中の１個またはそれ以上のヌクレオチドを
置換することにより変異種またはアナログを得てもよ
い。部位特異的突然変異法のごときヌクレオチド配列の
修飾方法および融合蛋白の形成方法は当業者によく知ら
れている。例えば、T. Maniatisらの上記DNA Cloning,
Vols I and II；上記Nucleic Acid Hybridization参
照。
【００２８】多くの原核細胞発現ベクターが当該分野に
おいて知られている。例えば、米国特許第４７５８３５
５、４４４０８５９、４４３６８１５、４４３１７４
０、４４３１７３９、４４２８９４１、４４２５４３
７、４４１８１４９、４４１１９９４、４３６６２４
６、４３４２８３２号参照。また、英国特許出願ＧＢ第
２１２１０５４、２００８１２３、２００７６７５号、
および欧州特許出願第１０３３９５号参照。酵母発現ベ
クターも当該分野において知られている。例えば、米国
特許第４４４６２３５、４４４３５３９、４４３０４２
８号参照。また、欧州特許出願第１０３４０９、１００
５６１、６９４９１号参照。ｐＳＶ２ｎｅｏ（J. Mol.
Appl. Genet. 1:327-341に記載）はＳＶ４０後期プロモ
ーターを用いて哺乳動物細胞における発現をドライブも
のであり、ｐＣＤＮＡ１ｎｅｏはｐｃＤＮＡ１（Mol. C
ell Biol. 7:4125-4129）由来のベクターであり、ＣＭ
Ｖプロモーターを用いて発現をドライブするものであ
る。これら２つのベクターを、哺乳動物細胞における一
時的または安定な発現（例えば、Ｇ４１８またはヒグロ
マイシン耐性を用いる）に用いることができる。昆虫細
胞発現系、例えばDrosophilaおよびバキュロウイルス発
現系も有用である。例えば、ＰＣＴ出願ＵＳ８９／０５
１５５およびＵＳ９１／０６８３８ならびに欧州特許出
願８８／３０４０９３．３参照
おいて知られている。例えば、米国特許第４７５８３５
５、４４４０８５９、４４３６８１５、４４３１７４
０、４４３１７３９、４４２８９４１、４４２５４３
７、４４１８１４９、４４１１９９４、４３６６２４
６、４３４２８３２号参照。また、英国特許出願ＧＢ第
２１２１０５４、２００８１２３、２００７６７５号、
および欧州特許出願第１０３３９５号参照。酵母発現ベ
クターも当該分野において知られている。例えば、米国
特許第４４４６２３５、４４４３５３９、４４３０４２
８号参照。また、欧州特許出願第１０３４０９、１００
５６１、６９４９１号参照。ｐＳＶ２ｎｅｏ（J. Mol.
Appl. Genet. 1:327-341に記載）はＳＶ４０後期プロモ
ーターを用いて哺乳動物細胞における発現をドライブも
のであり、ｐＣＤＮＡ１ｎｅｏはｐｃＤＮＡ１（Mol. C
ell Biol. 7:4125-4129）由来のベクターであり、ＣＭ
Ｖプロモーターを用いて発現をドライブするものであ
る。これら２つのベクターを、哺乳動物細胞における一
時的または安定な発現（例えば、Ｇ４１８またはヒグロ
マイシン耐性を用いる）に用いることができる。昆虫細
胞発現系、例えばDrosophilaおよびバキュロウイルス発
現系も有用である。例えば、ＰＣＴ出願ＵＳ８９／０５
１５５およびＵＳ９１／０６８３８ならびに欧州特許出
願８８／３０４０９３．３参照
【００２９】選択した発現系および宿主に応じて、目的
蛋白が発現される条件下で上記発現ベクターにより形質
転換された宿主細胞を増殖させることにより、本発明蛋
白を得る。次いで、蛋白を宿主細胞から単離精製する。
発現系が蛋白を増殖培地中に分泌するものであれば、培
地から蛋白を直接精製することができる。蛋白が分泌さ
れない場合、細胞溶解物から単離するか、または細胞膜
フラクションから回収する。適当な増殖条件および回収
方法の選択は当業者のレベル内である。
蛋白が発現される条件下で上記発現ベクターにより形質
転換された宿主細胞を増殖させることにより、本発明蛋
白を得る。次いで、蛋白を宿主細胞から単離精製する。
発現系が蛋白を増殖培地中に分泌するものであれば、培
地から蛋白を直接精製することができる。蛋白が分泌さ
れない場合、細胞溶解物から単離するか、または細胞膜
フラクションから回収する。適当な増殖条件および回収
方法の選択は当業者のレベル内である。
【００３０】ヒトｓｇｋが蛋白キナーゼをコードしてい
るかもしれないという知識は、上記組み換え形態を用い
て蛋白キナーゼ活性を確立できることを示唆する。典型
的には、このことには、γ−３２Ｐ−ＡＴＰ存在下での
精製ヒトｓｇｋと蛋白もしくはペプチド基質との直接イ
ンキュベーション、次いで、基質中に取り込まれた放射
活性の分離および計数による測定を用いる。分離方法は
免疫沈降、遠心分離により分離可能なビーズへの基質の
結合、またはシンチレーション近接アッセイによる取り
込み量の決定、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、次いで、オートラジ
オグラフィーまたはバイオセンサー分析を行うことを包
含する。特異的基質はまだ知られていないが、候補とし
ては、ヒトｓｇｋ自体（自己リン酸化）、ミエリン塩基
性蛋白、カゼイン、ヒストンおよびＨＳＰ２７等が挙げ
られる。ヒトｓｇｋを固体支持体に結合された任意のペ
プチドまたはファージ表面にディスプレイされたペプチ
ドとともにインキュベーションすることにより、あるい
はヒトｓｇｋを哺乳動物細胞溶解物およびγ−３２Ｐ−
ＡＴＰとともにインキュベーションし、次いで標識標的
を分離し、配列決定することにより、他の基質も見いだ
されうる。ヒトｓｇｋの蛋白キナーゼ活性は特異的上流
エフェクターとのインキュベーションを必要とするかも
しれない。このことを、ヒトｓｇｋを種々の刺激された
真核細胞およびＡＴＰとともにプレインキュベーション
することにより行ってもよい。
るかもしれないという知識は、上記組み換え形態を用い
て蛋白キナーゼ活性を確立できることを示唆する。典型
的には、このことには、γ−３２Ｐ−ＡＴＰ存在下での
精製ヒトｓｇｋと蛋白もしくはペプチド基質との直接イ
ンキュベーション、次いで、基質中に取り込まれた放射
活性の分離および計数による測定を用いる。分離方法は
免疫沈降、遠心分離により分離可能なビーズへの基質の
結合、またはシンチレーション近接アッセイによる取り
込み量の決定、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、次いで、オートラジ
オグラフィーまたはバイオセンサー分析を行うことを包
含する。特異的基質はまだ知られていないが、候補とし
ては、ヒトｓｇｋ自体（自己リン酸化）、ミエリン塩基
性蛋白、カゼイン、ヒストンおよびＨＳＰ２７等が挙げ
られる。ヒトｓｇｋを固体支持体に結合された任意のペ
プチドまたはファージ表面にディスプレイされたペプチ
ドとともにインキュベーションすることにより、あるい
はヒトｓｇｋを哺乳動物細胞溶解物およびγ−３２Ｐ−
ＡＴＰとともにインキュベーションし、次いで標識標的
を分離し、配列決定することにより、他の基質も見いだ
されうる。ヒトｓｇｋの蛋白キナーゼ活性は特異的上流
エフェクターとのインキュベーションを必要とするかも
しれない。このことを、ヒトｓｇｋを種々の刺激された
真核細胞およびＡＴＰとともにプレインキュベーション
することにより行ってもよい。
【００３１】本発明は、ヒトｓｇｋ阻害量の化合物を投
与することによる、かかる疾病の治療および／または改
善を企図する。本発明ヒトｓｇｋの機能化に関する特定
の理論により拘束されることを望まず、ヒトｓｇｋ機能
に対する有用な阻害剤は、ヒトｓｇｋのキナーゼ活性を
阻害する化合物である。もちろん、他の阻害部位はシグ
ナルトランスダクションカスケード中の位置により可能
である。それゆえ、１種またはそれ以上の上流または下
流モジュレーター／基質とヒトｓｇｋとの相互作用を阻
害することも本発明により企図される。ヒトｓｇｋと他
の因子との間の蛋白−蛋白相互作用の阻害剤は、ヒトｓ
ｇｋ活性の転調のための薬理学的作用剤の開発につなが
る可能性がある。
与することによる、かかる疾病の治療および／または改
善を企図する。本発明ヒトｓｇｋの機能化に関する特定
の理論により拘束されることを望まず、ヒトｓｇｋ機能
に対する有用な阻害剤は、ヒトｓｇｋのキナーゼ活性を
阻害する化合物である。もちろん、他の阻害部位はシグ
ナルトランスダクションカスケード中の位置により可能
である。それゆえ、１種またはそれ以上の上流または下
流モジュレーター／基質とヒトｓｇｋとの相互作用を阻
害することも本発明により企図される。ヒトｓｇｋと他
の因子との間の蛋白−蛋白相互作用の阻害剤は、ヒトｓ
ｇｋ活性の転調のための薬理学的作用剤の開発につなが
る可能性がある。
【００３２】１の特別な具体例において、ｓｇｋ阻害剤
である可能性のある物質の同定を本明細書に記載する。
ｓｇｋのペプチド基質は一方の末端をビオチン化され
る。次いで、９６ウェルのストレプトアビジン被覆フラ
ッシュプレートに添加される。ウェル中におけるビオチ
ンのストレプトアビジンへの高アフィニティー結合はペ
プチドをウェル中に保持し、残基をリン酸化に利用可能
とする。次いで、精製された活性ｓｇｋ、３２Ｐ−ガン
マ−ＡＴＰおよび化合物をペプチドとともに、キナーゼ
活性の発揮に適する温度でインキュベーションする。プ
レートを洗浄し、リン酸化されたペプチド量を決定す
る。最小量の放射活性を有するウェルが阻害剤である可
能性のある物質を含んでいる。
である可能性のある物質の同定を本明細書に記載する。
ｓｇｋのペプチド基質は一方の末端をビオチン化され
る。次いで、９６ウェルのストレプトアビジン被覆フラ
ッシュプレートに添加される。ウェル中におけるビオチ
ンのストレプトアビジンへの高アフィニティー結合はペ
プチドをウェル中に保持し、残基をリン酸化に利用可能
とする。次いで、精製された活性ｓｇｋ、３２Ｐ−ガン
マ−ＡＴＰおよび化合物をペプチドとともに、キナーゼ
活性の発揮に適する温度でインキュベーションする。プ
レートを洗浄し、リン酸化されたペプチド量を決定す
る。最小量の放射活性を有するウェルが阻害剤である可
能性のある物質を含んでいる。
【００３３】ヒトｓｇｋ結合分子およびアッセイ ヒトｓｇｋを用いて、それと相互作用する蛋白を単離す
ることができ、この相互作用は妨害のための標的であ
る。ヒトｓｇｋと他の因子との間の蛋白−蛋白相互作用
の阻害は、ヒトｓｇｋ活性の転調のための薬理学的作用
剤の開発につながる可能性がある。本明細書の用語「転
調」は、ヒトｓｇｋ機能に影響することをいう。
ることができ、この相互作用は妨害のための標的であ
る。ヒトｓｇｋと他の因子との間の蛋白−蛋白相互作用
の阻害は、ヒトｓｇｋ活性の転調のための薬理学的作用
剤の開発につながる可能性がある。本明細書の用語「転
調」は、ヒトｓｇｋ機能に影響することをいう。
【００３４】よって、本発明は、ヒトｓｇｋに対する結
合分子の同定方法も提供する。ヒトｓｇｋに対する結合
分子に関する蛋白をコードしている遺伝子を、当該分野
において知られた種々の方法、例えば、リガンドパンニ
ングおよびＦＡＣＳソーティングにより同定することが
できる。かかる方法は、例えば、Coligan et al., Curr
ent Protocols in Immunology 1 (Rivett, A. J. Bioch
em. J. 291:1-10 (1993)): Chapter 5 (1991)のごとき
多くの研究室用マニュアルに記載されている。例えば、
酵母の２−ハイブリッド系は、転写アクチベーターの活
性の再構成を用いる、インビボにおける第１の蛋白と第
２の蛋白との間の相互作用の検出方法を提供する。その
方法は米国特許第５２８３１７３号に記載されている。
試薬はClontechおよびStratageneから入手可能である。
簡単に説明すると、ヒトｓｇｋｃＤＮＡをＧａｌ４転写
因子ＤＮＡ結合ドメインと融合させ、酵母細胞において
発現させる。目的細胞から得られたｃＤＮＡライブラリ
ーのメンバーをＧａｌ４のトランスアクチベーションド
メインと融合させる。ヒトｓｇｋと相互作用しうる蛋白
を発現するｃＤＮＡクローンはＧａｌ４活性の再構成お
よびＧａｌ１−ｌａｃＺのごときリポーター遺伝子の発
現のトランスアクチベーションを引き起こすであろう。
Ｇａｌ４転写因子ＤＮＡ結合ドメインに融合したｓｇｋ
ｃＤＮＡを１個またはそれ以上のアミノ酸において変
異させてキナーゼと基質との相互作用を促進してもよ
く、その方法は上記文献にある。
合分子の同定方法も提供する。ヒトｓｇｋに対する結合
分子に関する蛋白をコードしている遺伝子を、当該分野
において知られた種々の方法、例えば、リガンドパンニ
ングおよびＦＡＣＳソーティングにより同定することが
できる。かかる方法は、例えば、Coligan et al., Curr
ent Protocols in Immunology 1 (Rivett, A. J. Bioch
em. J. 291:1-10 (1993)): Chapter 5 (1991)のごとき
多くの研究室用マニュアルに記載されている。例えば、
酵母の２−ハイブリッド系は、転写アクチベーターの活
性の再構成を用いる、インビボにおける第１の蛋白と第
２の蛋白との間の相互作用の検出方法を提供する。その
方法は米国特許第５２８３１７３号に記載されている。
試薬はClontechおよびStratageneから入手可能である。
簡単に説明すると、ヒトｓｇｋｃＤＮＡをＧａｌ４転写
因子ＤＮＡ結合ドメインと融合させ、酵母細胞において
発現させる。目的細胞から得られたｃＤＮＡライブラリ
ーのメンバーをＧａｌ４のトランスアクチベーションド
メインと融合させる。ヒトｓｇｋと相互作用しうる蛋白
を発現するｃＤＮＡクローンはＧａｌ４活性の再構成お
よびＧａｌ１−ｌａｃＺのごときリポーター遺伝子の発
現のトランスアクチベーションを引き起こすであろう。
Ｇａｌ４転写因子ＤＮＡ結合ドメインに融合したｓｇｋ
ｃＤＮＡを１個またはそれ以上のアミノ酸において変
異させてキナーゼと基質との相互作用を促進してもよ
く、その方法は上記文献にある。
【００３５】もう１つの方法は、λｇｔ１１、λＺＡＰ
（Stratagene）または等価なｃＤＮＡ発現ライブラリー
を組み換えヒトｓｇｋを用いてスクリーニングすること
である。組み換えヒトｓｇｋ蛋白またはそのフラグメン
トを、ＦＬＡＧ、ＨＳＶまたはＧＳＴのごとき小型ペプ
チドと融合させる。ペプチドタグは、心筋クレアチンキ
ナーゼのごときキナーゼのための便利なリン酸化部位を
有していてもよく、あるいはビオチン化されていてもよ
い。組み換えヒトｓｇｋを３２［Ｐ］でリン酸化しても
よく、あるいは未標識で用いて、次いでストレプトアビ
ジンまたはタグに対する抗体で検出してもよい。λｇｔ
１１ ｃＤＮＡ発現ライブラリーを目的細胞から作成
し、組み換えヒトｓｇｋとともにインキュベーション
し、洗浄し、次いで、ヒトｓｇｋと相互作用するｃＤＮ
Ａクローンを単離する。例えば、T. Maniatisらの上記
文献参照。
（Stratagene）または等価なｃＤＮＡ発現ライブラリー
を組み換えヒトｓｇｋを用いてスクリーニングすること
である。組み換えヒトｓｇｋ蛋白またはそのフラグメン
トを、ＦＬＡＧ、ＨＳＶまたはＧＳＴのごとき小型ペプ
チドと融合させる。ペプチドタグは、心筋クレアチンキ
ナーゼのごときキナーゼのための便利なリン酸化部位を
有していてもよく、あるいはビオチン化されていてもよ
い。組み換えヒトｓｇｋを３２［Ｐ］でリン酸化しても
よく、あるいは未標識で用いて、次いでストレプトアビ
ジンまたはタグに対する抗体で検出してもよい。λｇｔ
１１ ｃＤＮＡ発現ライブラリーを目的細胞から作成
し、組み換えヒトｓｇｋとともにインキュベーション
し、洗浄し、次いで、ヒトｓｇｋと相互作用するｃＤＮ
Ａクローンを単離する。例えば、T. Maniatisらの上記
文献参照。
【００３６】ｃＤＮＡがベクター中の哺乳動物プロモー
ターとポリアデニル化部位との間にクローン化されてい
る哺乳動物発現ライブラリーのもう１つのスクリーニン
グ方法は、ＣＯＳまたは２９３細胞を一時的にトランス
フェクションし、次いで、固定され洗浄された細胞を標
識ヒトｓｇｋ（好ましくは、ヨウ素化されている）とと
もにインキュベーションすることにより４８時間後に結
合蛋白を検出し、次いで、オートラジオグラフィーによ
り結合ヒトｓｇｋを検出することによる。Simset al.,
Science 241:585-589 (1988)およびMcMahan et al., EM
BO J. 10:2821-2832 (1991)参照。このやり方で、目的
の結合蛋白をコードしているｃＤＮＡを含むｃＤＮＡの
プールを選択し、各プールをさらに分画し、ついで、ト
ランスフェクション、結合およびオートラジオグラフィ
ーのサイクルにより目的のｃＤＮＡを単離することがで
きる。別法として、ｃＤＮＡライブラリー全体を哺乳動
物細胞中にトランスフェクションし、プレートに結合し
たヒトｓｇｋを含むディッシュ上の細胞をパンニングす
ることにより目的のｃＤＮＡを単離することもできる。
洗浄後に結合している細胞を溶解し、プラスミドＤＮＡ
を単離し、細菌中で増幅し、次いで、トランスフェクシ
ョンおよびパンニングのサイクルを繰り返して単一のｃ
ＤＮＡクローンを得る。Seed et al., Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA84:3365 (1987)およびAruffo et al., EMBO
J. 6:3313 (1987)参照。結合蛋白が分泌される場合、
一時的にトランスフェクションされた細胞からの上清を
アッセイするための結合または中和アッセイが確立され
ると、同様のプーリング法によりそのｃＤＮＡを得るこ
とができる。上清をスクリーニングするための一般的方
法はWong et al., Science 228:810-815 (1985)に記載
されている。
ターとポリアデニル化部位との間にクローン化されてい
る哺乳動物発現ライブラリーのもう１つのスクリーニン
グ方法は、ＣＯＳまたは２９３細胞を一時的にトランス
フェクションし、次いで、固定され洗浄された細胞を標
識ヒトｓｇｋ（好ましくは、ヨウ素化されている）とと
もにインキュベーションすることにより４８時間後に結
合蛋白を検出し、次いで、オートラジオグラフィーによ
り結合ヒトｓｇｋを検出することによる。Simset al.,
Science 241:585-589 (1988)およびMcMahan et al., EM
BO J. 10:2821-2832 (1991)参照。このやり方で、目的
の結合蛋白をコードしているｃＤＮＡを含むｃＤＮＡの
プールを選択し、各プールをさらに分画し、ついで、ト
ランスフェクション、結合およびオートラジオグラフィ
ーのサイクルにより目的のｃＤＮＡを単離することがで
きる。別法として、ｃＤＮＡライブラリー全体を哺乳動
物細胞中にトランスフェクションし、プレートに結合し
たヒトｓｇｋを含むディッシュ上の細胞をパンニングす
ることにより目的のｃＤＮＡを単離することもできる。
洗浄後に結合している細胞を溶解し、プラスミドＤＮＡ
を単離し、細菌中で増幅し、次いで、トランスフェクシ
ョンおよびパンニングのサイクルを繰り返して単一のｃ
ＤＮＡクローンを得る。Seed et al., Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA84:3365 (1987)およびAruffo et al., EMBO
J. 6:3313 (1987)参照。結合蛋白が分泌される場合、
一時的にトランスフェクションされた細胞からの上清を
アッセイするための結合または中和アッセイが確立され
ると、同様のプーリング法によりそのｃＤＮＡを得るこ
とができる。上清をスクリーニングするための一般的方
法はWong et al., Science 228:810-815 (1985)に記載
されている。
【００３７】もう１つの方法は、ヒトｓｇｋと相互作用
する蛋白の細胞からの直接単離である。ヒトｓｇｋとＧ
ＳＴまたは小型ペプチドタグとの融合蛋白を作成し、ビ
ーズ上に固定化する。生合成的に標識された蛋白または
未標識蛋白の細胞からの抽出物を調製し、ビーズととも
にインキュベーションし、次いで、バッファーで洗浄す
る。ヒトｓｇｋと相互作用する蛋白を特異的にビーズか
ら溶離し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析する。結合パー
トナーの１次アミノ酸配列データを精密配列決定により
得る。所望により、細胞蛋白のチロシンのリン酸化のご
とき機能的応答を誘導する作用剤で細胞を処理してもよ
い。かかる作用剤の例は、増殖因子およびインターロイ
キン−２のごときサイトカインであろう。
する蛋白の細胞からの直接単離である。ヒトｓｇｋとＧ
ＳＴまたは小型ペプチドタグとの融合蛋白を作成し、ビ
ーズ上に固定化する。生合成的に標識された蛋白または
未標識蛋白の細胞からの抽出物を調製し、ビーズととも
にインキュベーションし、次いで、バッファーで洗浄す
る。ヒトｓｇｋと相互作用する蛋白を特異的にビーズか
ら溶離し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析する。結合パー
トナーの１次アミノ酸配列データを精密配列決定により
得る。所望により、細胞蛋白のチロシンのリン酸化のご
とき機能的応答を誘導する作用剤で細胞を処理してもよ
い。かかる作用剤の例は、増殖因子およびインターロイ
キン−２のごときサイトカインであろう。
【００３８】もう１つの方法は免疫アフィニティー精製
である。組み換えヒトｓｇｋを標識または未標識細胞抽
出物とともにインキュベーションし、抗−ヒトｓｇｋ抗
体と免疫沈降させる。蛋白Ａ−セファロースを用いて免
疫沈降物を回収し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析する。
未標識蛋白をビオチン化により標識し、ストレプトアビ
ジンを用いてＳＤＳゲル上で検出する。結合パートナー
蛋白をより分析する。さらに、当業者に知られた標準的
な生化学的精製工程を精密配列決定前に用いてもよい。
である。組み換えヒトｓｇｋを標識または未標識細胞抽
出物とともにインキュベーションし、抗−ヒトｓｇｋ抗
体と免疫沈降させる。蛋白Ａ−セファロースを用いて免
疫沈降物を回収し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析する。
未標識蛋白をビオチン化により標識し、ストレプトアビ
ジンを用いてＳＤＳゲル上で検出する。結合パートナー
蛋白をより分析する。さらに、当業者に知られた標準的
な生化学的精製工程を精密配列決定前に用いてもよい。
【００３９】さらにもう１つの方法は、結合パートナー
を求めてペプチドライブラリーをスクリーニングするこ
とである。組み換えタグ付きまたは標識ヒトｓｇｋを用
いて、ヒトｓｇｋを相互作用するペプチドまたはホスホ
ペプチドのライブラリーからペプチドを選択する。ペプ
チドの配列決定は、相互作用する蛋白中に見いだされう
るコンセンサスペプチド配列の同定を導く。
を求めてペプチドライブラリーをスクリーニングするこ
とである。組み換えタグ付きまたは標識ヒトｓｇｋを用
いて、ヒトｓｇｋを相互作用するペプチドまたはホスホ
ペプチドのライブラリーからペプチドを選択する。ペプ
チドの配列決定は、相互作用する蛋白中に見いだされう
るコンセンサスペプチド配列の同定を導く。
【００４０】これらの方法または当業者に知られた他の
方法により同定されるヒトｓｇｋ結合パートナーならび
に上記のそれらの推定上の結合パートナーを本発明アッ
セイ方法に用いることができる。ヒトｓｇｋ／結合パー
トナー複合体の存在についてアッセイすることは、例え
ば、酵母の２−ハイブリッド系、ＥＬＩＳＡまたは該複
合体に特異的な抗体を用いる免疫アッセイにより行われ
る。ヒトｓｇｋ／結合パートナー相互作用を妨害または
阻害する試験物質（すなわち、阻害剤またはアンタゴニ
スト）存在下において、試験物質を欠く対照と比較した
場合の複合体の減少量を測定する。
方法により同定されるヒトｓｇｋ結合パートナーならび
に上記のそれらの推定上の結合パートナーを本発明アッ
セイ方法に用いることができる。ヒトｓｇｋ／結合パー
トナー複合体の存在についてアッセイすることは、例え
ば、酵母の２−ハイブリッド系、ＥＬＩＳＡまたは該複
合体に特異的な抗体を用いる免疫アッセイにより行われ
る。ヒトｓｇｋ／結合パートナー相互作用を妨害または
阻害する試験物質（すなわち、阻害剤またはアンタゴニ
スト）存在下において、試験物質を欠く対照と比較した
場合の複合体の減少量を測定する。
【００４１】遊離のヒトｓｇｋまたは結合パートナーに
ついてのアッセイを、例えば、ＥＬＩＳＡまたは特異的
抗体を用いる免疫アッセイにより、あるいは放射性標識
ヒトｓｇｋを細胞もしくは細胞膜とともにインキュベー
ションし、次いで、遠心分離もしくはフィルター分離工
程を行うことにより行う。ヒトｓｇｋ／結合パートナー
相互作用の形成を妨害または阻害する試験物質（すなわ
ち、阻害剤またはアンタゴニスト）の存在下において、
試験物質を欠く対照と比較した場合の遊離ヒトｓｇｋま
たは遊離結合パートナーの増加量を測定する。本発明ペ
プチドを用いて、細胞中または無細胞標品中におけるヒ
トｓｇｋ結合分子のヒトｓｇｋへの結合容量を評価する
こともできる。
ついてのアッセイを、例えば、ＥＬＩＳＡまたは特異的
抗体を用いる免疫アッセイにより、あるいは放射性標識
ヒトｓｇｋを細胞もしくは細胞膜とともにインキュベー
ションし、次いで、遠心分離もしくはフィルター分離工
程を行うことにより行う。ヒトｓｇｋ／結合パートナー
相互作用の形成を妨害または阻害する試験物質（すなわ
ち、阻害剤またはアンタゴニスト）の存在下において、
試験物質を欠く対照と比較した場合の遊離ヒトｓｇｋま
たは遊離結合パートナーの増加量を測定する。本発明ペ
プチドを用いて、細胞中または無細胞標品中におけるヒ
トｓｇｋ結合分子のヒトｓｇｋへの結合容量を評価する
こともできる。
【００４２】予防および治療方法 本発明は、過剰または不十分な量のヒトｓｇｋポリペプ
チド活性に関連する、慢性腎不全、糖尿病性ネフロパシ
ー、炎症、アルツハイマー病、および創傷の治癒のごと
き異常な状態の治療方法を提供する。ヒトｓｇｋポリペ
プチド活性が過剰な場合、いくつかの方法を用いること
ができる。１の方法は、有効量の上記阻害剤化合物（ア
ンタゴニスト）を医薬上許容される担体とともに対象に
投与して、ヒトｓｇｋポリペプチドへのリガンドの結合
をブロックすることあるいは第２のシグナルを阻害する
ことにより活性化を阻害し、そのことにより異常な状態
を改善することを特徴とする。
チド活性に関連する、慢性腎不全、糖尿病性ネフロパシ
ー、炎症、アルツハイマー病、および創傷の治癒のごと
き異常な状態の治療方法を提供する。ヒトｓｇｋポリペ
プチド活性が過剰な場合、いくつかの方法を用いること
ができる。１の方法は、有効量の上記阻害剤化合物（ア
ンタゴニスト）を医薬上許容される担体とともに対象に
投与して、ヒトｓｇｋポリペプチドへのリガンドの結合
をブロックすることあるいは第２のシグナルを阻害する
ことにより活性化を阻害し、そのことにより異常な状態
を改善することを特徴とする。
【００４３】もう１つのアプローチにおいて、内在性ヒ
トｓｇｋと競争してリガンドに結合する能力をやはり有
している可溶性形態のヒトｓｇｋポリペプチドを投与し
てもよい。かかる競争物質の典型的な具体例はヒトｓｇ
ｋポリペプチドのフラグメントを含む。
トｓｇｋと競争してリガンドに結合する能力をやはり有
している可溶性形態のヒトｓｇｋポリペプチドを投与し
てもよい。かかる競争物質の典型的な具体例はヒトｓｇ
ｋポリペプチドのフラグメントを含む。
【００４４】さらにもう１つの方法において、発現ブロ
ック法を用いて内在性ヒトｓｇｋをコードしている遺伝
子の発現を阻害してもよい。知られているかかる方法に
は、細胞内で生成した、あるいは別個に投与されたアン
チセンス配列を用いる。例えば、Oligodeoxynucleotide
s as Antisense Inhibitors of Gene Expression,CRCPr
ess,Boca Raton, FL(1988)中、O'Connor,J.Neurochem(1
991)56:560を参照のこと。別法として、遺伝子とともに
三重らせんを形成するオリゴヌクレオチドを提供しても
よい。例えば、Lee et al.,Nucleic Acids Res(1979)6:
3073;Cooneyet al.,Science(1988)241:456;Dervan et a
l.,Science(1991)251:1360参照。これらのオリゴマーは
それ自体投与することができ、あるいは関連オリゴマー
をインビボで発現させることもできる。
ック法を用いて内在性ヒトｓｇｋをコードしている遺伝
子の発現を阻害してもよい。知られているかかる方法に
は、細胞内で生成した、あるいは別個に投与されたアン
チセンス配列を用いる。例えば、Oligodeoxynucleotide
s as Antisense Inhibitors of Gene Expression,CRCPr
ess,Boca Raton, FL(1988)中、O'Connor,J.Neurochem(1
991)56:560を参照のこと。別法として、遺伝子とともに
三重らせんを形成するオリゴヌクレオチドを提供しても
よい。例えば、Lee et al.,Nucleic Acids Res(1979)6:
3073;Cooneyet al.,Science(1988)241:456;Dervan et a
l.,Science(1991)251:1360参照。これらのオリゴマーは
それ自体投与することができ、あるいは関連オリゴマー
をインビボで発現させることもできる。
【００４５】ヒトｓｇｋおよびその活性の発現不足に関
連する異常な症状の治療には、いくつかの方法が用いら
れる。１の方法は、ヒトｓｇｋを活性化する治療上有効
量の化合物（すなわち上記アゴニスト）を医薬上許容さ
れる担体とともに投与し、そのことにより異常な状態を
改善することを特徴とする。別法として、遺伝子治療を
用いて、対象中の細胞によるヒトｓｇｋの細胞内での生
成を有効ならしめてもよい。例えば、上記のごとく本発
明ポリヌクレオチドを処理加工して複製欠損レトロウイ
ルスベクターに入れて発現するようにしてもよい。次い
で、レトロウイルス発現構築物を単離し、本発明ポリペ
プチドをコードしているＲＮＡを含むレトロウイルスプ
ラスミドベクターでトランスダクションしたパッケージ
ング細胞中に導入して、今度はパッケージング細胞が目
的遺伝子を含む感染性ウイルス粒子を生成するようにし
てもよい。これらのプロデューサー細胞を対象に投与し
て細胞をインビボで処理加工して、インビボでポリペプ
チドを発現するようにしてもよい。遺伝子治療の概説と
しては、Human Molecular Genetics,T.Strachan and A.
P.Read,BIOS Scientific Publishers Ltd(1986)中、第
２０章、Gene Therapy and other Molecular Genetic-b
ased Therapeutic Approaches（およびその中の引用文
献）参照。もう１つのアプローチは、治療量のヒトｓｇ
ｋポリペプチドを適当な医薬担体と混合して投与するこ
とである。
連する異常な症状の治療には、いくつかの方法が用いら
れる。１の方法は、ヒトｓｇｋを活性化する治療上有効
量の化合物（すなわち上記アゴニスト）を医薬上許容さ
れる担体とともに投与し、そのことにより異常な状態を
改善することを特徴とする。別法として、遺伝子治療を
用いて、対象中の細胞によるヒトｓｇｋの細胞内での生
成を有効ならしめてもよい。例えば、上記のごとく本発
明ポリヌクレオチドを処理加工して複製欠損レトロウイ
ルスベクターに入れて発現するようにしてもよい。次い
で、レトロウイルス発現構築物を単離し、本発明ポリペ
プチドをコードしているＲＮＡを含むレトロウイルスプ
ラスミドベクターでトランスダクションしたパッケージ
ング細胞中に導入して、今度はパッケージング細胞が目
的遺伝子を含む感染性ウイルス粒子を生成するようにし
てもよい。これらのプロデューサー細胞を対象に投与し
て細胞をインビボで処理加工して、インビボでポリペプ
チドを発現するようにしてもよい。遺伝子治療の概説と
しては、Human Molecular Genetics,T.Strachan and A.
P.Read,BIOS Scientific Publishers Ltd(1986)中、第
２０章、Gene Therapy and other Molecular Genetic-b
ased Therapeutic Approaches（およびその中の引用文
献）参照。もう１つのアプローチは、治療量のヒトｓｇ
ｋポリペプチドを適当な医薬担体と混合して投与するこ
とである。
【００４６】処方および投与 可溶性形態のヒトｓｇｋポリペプチドのごときペプチ
ド、ならびにアゴニストおよびアンタゴニストペプチド
または小型分子を、適当な医薬担体と組み合わせて処方
してもよい。かかる処方は、治療上有効量のポリペプチ
ドまたは化合物、および医薬上許容される担体または賦
形剤を含んでなる。かかる担体としては、セイライン、
緩衝化セイライン、デキストロース、水、グリセロー
ル、エタノール、およびそれらの混合物が挙げられる
が、これらに限らない。処方は投与経路に適したものと
すべきであり、当業者によく知られている。さらに本発
明は、上記本発明成分の１種またはそれ以上を充填し
た、１個またはそれ以上の容器を含んでなる医薬パック
およびキットにも関する。
ド、ならびにアゴニストおよびアンタゴニストペプチド
または小型分子を、適当な医薬担体と組み合わせて処方
してもよい。かかる処方は、治療上有効量のポリペプチ
ドまたは化合物、および医薬上許容される担体または賦
形剤を含んでなる。かかる担体としては、セイライン、
緩衝化セイライン、デキストロース、水、グリセロー
ル、エタノール、およびそれらの混合物が挙げられる
が、これらに限らない。処方は投与経路に適したものと
すべきであり、当業者によく知られている。さらに本発
明は、上記本発明成分の１種またはそれ以上を充填し
た、１個またはそれ以上の容器を含んでなる医薬パック
およびキットにも関する。
【００４７】本発明ポリペプチドおよび他の化合物を単
独で使用してもよく、あるいは治療化合物のごとき他の
化合物と一緒に使用してもよい。医薬組成物の全身投与
の好ましい形態は、注射、典型的には静脈注射を包含す
る。皮下、筋肉内または腹腔内のごとき他の注射経路を
用いることもできる。全身投与のための別の手段は、胆
汁酸塩またはフシジン酸または他の界面活性剤のごとき
浸透剤を用いる経粘膜または経皮投与を包含する。さら
に、腸溶処方またはカプセル処方がうまく処方されるな
らば、経口投与も可能である。これらの化合物の投与は
局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、ゲル等の
形態であってもよい。
独で使用してもよく、あるいは治療化合物のごとき他の
化合物と一緒に使用してもよい。医薬組成物の全身投与
の好ましい形態は、注射、典型的には静脈注射を包含す
る。皮下、筋肉内または腹腔内のごとき他の注射経路を
用いることもできる。全身投与のための別の手段は、胆
汁酸塩またはフシジン酸または他の界面活性剤のごとき
浸透剤を用いる経粘膜または経皮投与を包含する。さら
に、腸溶処方またはカプセル処方がうまく処方されるな
らば、経口投与も可能である。これらの化合物の投与は
局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、ゲル等の
形態であってもよい。
【００４８】必要な用量範囲は、ペプチド、投与経路、
処方の性質、対象の症状の性質、および担当医師の判断
による。しかしながら、適当な用量は対象の体重１ｋｇ
あたり０．１ないし１００μｇの範囲である。しかしな
がら、種々の使用化合物および種々の投与経路のさまざ
まな有効性を考慮すれば、必要な用量は広範囲なものと
思われる。例えば、経口投与には静脈注射よりも多い用
量が必要であると考えられる。当該分野においてよく知
られた最適化のための標準的な常套的実験を用いてこれ
らの用量の変更を行うことができる。
処方の性質、対象の症状の性質、および担当医師の判断
による。しかしながら、適当な用量は対象の体重１ｋｇ
あたり０．１ないし１００μｇの範囲である。しかしな
がら、種々の使用化合物および種々の投与経路のさまざ
まな有効性を考慮すれば、必要な用量は広範囲なものと
思われる。例えば、経口投与には静脈注射よりも多い用
量が必要であると考えられる。当該分野においてよく知
られた最適化のための標準的な常套的実験を用いてこれ
らの用量の変更を行うことができる。
【００４９】しばしば「遺伝子治療」と称される上記治
療方法において、治療に使用するポリペプチドを対象中
において生成させることもできる。よって、例えば、レ
トロウイルスプラスミドベクターを用いることにより、
ポリペプチドをコードしているＤＮＡまたはＲＮＡのご
ときポリヌクレオチドを用いて対象由来の細胞をエクス
ビボで処理加工してよい。次いで、細胞を対象に導入す
る。
療方法において、治療に使用するポリペプチドを対象中
において生成させることもできる。よって、例えば、レ
トロウイルスプラスミドベクターを用いることにより、
ポリペプチドをコードしているＤＮＡまたはＲＮＡのご
ときポリヌクレオチドを用いて対象由来の細胞をエクス
ビボで処理加工してよい。次いで、細胞を対象に導入す
る。
【００５０】
【実施例】特記しないかぎり、当業者によく知られた標
準的方法を用いて下記実施例を行う。実施例は本発明を
例示説明するものであり、本発明を限定するものではな
い。
準的方法を用いて下記実施例を行う。実施例は本発明を
例示説明するものであり、本発明を限定するものではな
い。
【００５１】実施例１ 慢性腎不全のマウスモデルの腎臓においてｓｇｋ ｍＲ
ＮＡレベルが上昇する。このことは、やせ形および糖尿
病ｄｂ／ｄｂマウスの腎臓から抽出され、マウスｓｇｋ
をコードしている５００塩基対の３２Ｐ標識ｃＤＮＡで
プローブされた全部で１５μｇのＲＮＡを用いるノーザ
ンブロットにより示される。ｓｇｋに特異的なメッセー
ジは２．４キロベース（ｋｂ）であり、やせ形マウスと
比較すると、糖尿病マウスの腎臓において５〜６倍誘導
されている。
ＮＡレベルが上昇する。このことは、やせ形および糖尿
病ｄｂ／ｄｂマウスの腎臓から抽出され、マウスｓｇｋ
をコードしている５００塩基対の３２Ｐ標識ｃＤＮＡで
プローブされた全部で１５μｇのＲＮＡを用いるノーザ
ンブロットにより示される。ｓｇｋに特異的なメッセー
ジは２．４キロベース（ｋｂ）であり、やせ形マウスと
比較すると、糖尿病マウスの腎臓において５〜６倍誘導
されている。
【００５２】実施例２ 糖尿病マウスの腎臓におけるｓｇｋの発現増加は腎臓に
特異的である。このことは、やせ形および糖尿病ｄｂ／
ｄｂマウスの肝臓、脳、心臓および腎臓から抽出された
全部で１０μｇのＲＮＡを用いるノーザンブロットによ
り示される。２．４ｋｂのｓｇｋメッセージは、これら
の動物の脳、心臓および腎臓において発現されるが、肝
臓においては発現されない。しかしながら、ｓｇｋ ｍ
ＲＮＡは、やせ形動物と比較すると、糖尿病動物の腎臓
においてのみ誘導され、他の組織においては誘導されな
い。
特異的である。このことは、やせ形および糖尿病ｄｂ／
ｄｂマウスの肝臓、脳、心臓および腎臓から抽出された
全部で１０μｇのＲＮＡを用いるノーザンブロットによ
り示される。２．４ｋｂのｓｇｋメッセージは、これら
の動物の脳、心臓および腎臓において発現されるが、肝
臓においては発現されない。しかしながら、ｓｇｋ ｍ
ＲＮＡは、やせ形動物と比較すると、糖尿病動物の腎臓
においてのみ誘導され、他の組織においては誘導されな
い。
【００５３】実施例３ 齧歯類腎不全モデルにおいて誘導されたｓｇｋメッセー
ジのみならず、そのレベルも、ヒトの病気の腎臓の場合
と同様に上昇する。正常および腎臓病の患者から抽出さ
れされた全部で１５μｇのＲＮＡを用いるノーザンブロ
ットを、マウスｓｇｋをコードしている５００塩基対の
３２Ｐ標識ｃＤＮＡでプローブした。２．４ｋｂのｓｇ
ｋ ｍＲＮＡは、正常腎臓と比較すると、糖尿病腎臓に
おいて２〜３倍誘導される。
ジのみならず、そのレベルも、ヒトの病気の腎臓の場合
と同様に上昇する。正常および腎臓病の患者から抽出さ
れされた全部で１５μｇのＲＮＡを用いるノーザンブロ
ットを、マウスｓｇｋをコードしている５００塩基対の
３２Ｐ標識ｃＤＮＡでプローブした。２．４ｋｂのｓｇ
ｋ ｍＲＮＡは、正常腎臓と比較すると、糖尿病腎臓に
おいて２〜３倍誘導される。
【００５４】
（１）一般的情報 （ｉ）出願人：Kumar, Janet （ｉｉ）発明の名称：ヒト血清グルココルチコイドによ
り調節されるキナーゼ、慢性腎不全に対する標的 （ｉｉｉ）配列の数：２ （ｉｖ）連絡先： （Ａ）SmithKline Beecham Corporation （Ｂ）通り名：709 Swedeland road （Ｃ）都市名：King of Prussia （Ｄ）州名：ペンシルベニア （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）ＺＩＰ：１９４０６ （ｖ）コンピューターリーダブルフォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）作動システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：FastSEQ for Windows Version 2.
0 （ｖｉ）現在の出願データ： （Ａ）出願番号：不明 （Ｂ）出願日：これと同日 （Ｃ）：分類： （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／０５１１２５ （Ｂ）出願日：１９９７年６月２７日 （ｖｉｉｉ）代理人等の情報： （Ａ）氏名：Han, William T. （Ｂ）登録番号：３４３４４ （Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＰ５０００２ （ｉｘ）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：（６１０）２７０−５２１９ （Ｂ）ファックス番号：（６１０）２７０−５０９０ （Ｃ）テレックス：
り調節されるキナーゼ、慢性腎不全に対する標的 （ｉｉｉ）配列の数：２ （ｉｖ）連絡先： （Ａ）SmithKline Beecham Corporation （Ｂ）通り名：709 Swedeland road （Ｃ）都市名：King of Prussia （Ｄ）州名：ペンシルベニア （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）ＺＩＰ：１９４０６ （ｖ）コンピューターリーダブルフォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）作動システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：FastSEQ for Windows Version 2.
0 （ｖｉ）現在の出願データ： （Ａ）出願番号：不明 （Ｂ）出願日：これと同日 （Ｃ）：分類： （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／０５１１２５ （Ｂ）出願日：１９９７年６月２７日 （ｖｉｉｉ）代理人等の情報： （Ａ）氏名：Han, William T. （Ｂ）登録番号：３４３４４ （Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＰ５０００２ （ｉｘ）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：（６１０）２７０−５２１９ （Ｂ）ファックス番号：（６１０）２７０−５０９０ （Ｃ）テレックス：
【００５５】（２）配列番号：１に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２３４６塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：１： GGCACGAGGG AGCGCTAACG TCTTTCTGTC TCCCCGCGGT GGTGATGACG GTGAAAACTG 60 AGGCTGCTAA GGGCACCCTC ACTTACTCCA GGATGAGGGG CATGGTGGCA ATTCTCATCG 120 CTTTCATGAA GCAGAGGAGG ATGGGTCTGA ACGACTTTAT TCAGAAGATT GCCAATAACT 180 CCTATGCATG CAAACACCCT GAAGTTCAGT CCATCTTGAA GATCTCCCAA CCTCAGGAGC 240 CTGAGCTTAT GAATGCCAAC CCTTCTCCTC CACCAAGTCC TTCTCAGCAA ATCAACCTTG 300 GCCCGTCGTC CAATCCTCAT GCTAAACCAT CTGACTTTCA CTTCTTGAAA GTGATCGGAA 360 AGGGCAGTTT TGGAAAGGTT CTTCTAGCAA GACACAAGGC AGAAGAAGTG TTCTATGCAG 420 TCAAAGTTTT ACAGAAGAAA GCAATCCTGA AAAAGAAAGA GGAGAAGCAT ATTATGTCGG 480 AGCGGAATGT TCTGTTGAAG AATGTGAAGC ACCCTTTCCT GGTGGGCCTT CACTTCTCTT 540 TCCAGACTGC TGACAAATTG TACTTTGTCC TAGACTACAT TAATGGTGGA GAGTTGTTCT 600 ACCATCTCCA GAGGGAACGC TGCTTCCTGG AACCACGGGC TCGTTTCTAT GCTGCTGAAA 660 TAGCCAGTGC CTTGGGCTAC CTGCATTCAC TGAACATCGT TTATAGAGAC TTAAAACCAG 720 AGAATATTTT GCTAGATTCA CAGGGACACA TTGTCCTTAC TGACTTCGGA CTCTGCAAGG 780 AGAACATTGA ACACAACAGC ACAACATCCA CCTTCTGTGG CACGCCGGAG TATCTCGCAC 840 CTGAGGTGCT TCATAAGCAG CCTTATGACA GGACTGTGGA CTGGTGGTGC CTGGGAGCTG 900 TCTTGTATGA GATGCTGTAT GGCCTGCCGC CTTTTTATAG CCGAAACACA GCTGAAATGT 960 ACGACAACAT TCTGAACAAG CCTCTCCAGC TGAAACCAAA TATTACAAAT TCCGCAAGAC 1020 ACCTCCTGGA GGGCCTCCTG CAGAAGGACA GGACAAAGCG GCTCGGGGCC AAGGATGACT 1080 TCATGGAGAT TAAGAGTCAT GTCTTCTTCT CCTTAATTAA CTGGGATGAT CTCATTAATA 1140 AGAAGATTAC TCCCCCTTTT AACCCAAATG TGAGTGGGCC CAACGAGCTA CGGCACTTTG 1200 ACCCCGAGTT TACCGAAGAG CCTGTCCCCA ACTCCATTGG CAAGTCCCCT GACAGCGTCC 1260 TCGTCACAGC CAGCGTCAAG GAAGCTGCCG AGGCTTTCCT AGGGTTTTCC TATGCGCCTC 1320 CCACGGACTC TTTCCTCTGA ACCCTGTTAG GGCTTGGTTT TAAAGGATTT TATGTGTGTT 1380 TCCGAATGTT TTAGTTAGCC TTTTGGTGGA GCCGCCAGCT GACAGGACAT CTTACAAGAG 1440 AATTTGCACA TCTCTGGAAG CTTAGCAATC TTATTGCACA CTGTTCGCTG GAAGCTTTTT 1500 GAAGAGCACA TTCTCCTCAG TGAGCTCATG AGGTTTTCAT TTTTCATTCT TCCTTCCAAC 1560 GTGGTGCTAT CTCTGAAACG AGCGTTAGAG TGCCGCCTTA GACGGAGGCA GGAGTTTCGT 1620 TAGAAAGCGG ACGCTGTTCT AAAAAAGGTC TCCTGCAGAT CTGTCTGGGC TGTGATGACG 1680 AATATTATGA AATGTGCCTT TTCTGAAGAG ATTGTGTTAG CTCCAAAGCT TTTCCTATCG 1740 CAGTGTTTCA GTTCTTTATT TTCCCTTGTG GATATGCTGT GTGAACCGTC GTGTGAGTGT 1800 GGTATGCCTG ATCACAGATG GATTTTGTTA TAAGCATCAA TGTGACACTT GCAGGACACT 1860 ACAACGTGGG ACATTGTTTG TTTCTTCCAT ATTTGGAAGA TAAATTTATG TGTAGACTTT 1920 TTTGTAAGAT ACGGTTAATA ACTAAAATTT ATTGAAATGG TCTTGCAATG ACTCGTATTC 1980 AGATGCCTAA AGAAAGCATT GCTGCTACAA ATATTTCTAT TTTTAGAAAG GGTTTTTATG 2040 GACCAATGCC CCAGTTGTCA GTCAGAGCCG TTGGTGTTTT TCATTGTTTA AAATGTCACC 2100 TGTAAAATGG GCATTATTTA TGTTTTTTTT TTTGCATTCC TGATAATTGT ATGTATTGTA 2160 TAAAGAACGT CTGTACATTG GGTTATAACA CTAGTATATT TAAACTTACA GGCTTATTTG 2220 TAATGTAAAC CACCATTTTA ATGTACTGTA ATTAACATGG TTATAATACG TACAATCCTT 2280 CCCTCATCCC ATCACACAAC TTTTTTTGTG TGTGATAAAC TGATTTTGGT TTGCAATAAA 2340 ACCCTG 2346
【００５６】（２）配列番号：２に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：４３１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：２： Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ
Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ １ ５
１０ １５ Ｍｅｔ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｖａｌ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｉｌｅ
Ａｌａ Ｐｈｅ Ｍｅｔ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ａｒｇ ２０ ２５
３０ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｙｓ
Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ ３５ ４０
４５ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ
Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｎ ５０ ５５
６０ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ａｌａ Ａｓｎ Ｐｒｏ
Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ ６５ ７０
７５ ８０ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ
Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ ８５
９０ ９５ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｇｌｙ
Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｖａｌ １００ １０５
１１０ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｇｌｕ
Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｖａｌ １１５ １２０
１２５ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ
Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｉｌｅ Ｍｅｔ １３０ １３５
１４０ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ
Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｖａｌ １４５ １５０
１５５ １６０ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ａｌａ
Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ １６５
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Ｔｙｒ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ａｒｇ １８０ １８５
１９０ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｒｇ Ｐｈｅ
Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｓｅｒ １９５ ２００
２０５ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ
Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ａｒｇ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ ２１０ ２１５
２２０ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｇｌｎ
Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｓｐ ２２５ ２３０
２３５ ２４０ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｇｌｕ
Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ ２４５
２５０ ２５５ Ｐｈｅ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ａｌａ
Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｇｌｎ ２６０ ２６５
２７０ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｔｒｐ Ｔｒｐ
Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｙｒ ２７５ ２８０
２８５ Ｇｌｕ Ｍｅｔ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｈｅ
Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｇｌｕ ２９０ ２９５
３００ Ｍｅｔ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｐｒｏ
Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｉｌｅ ３０５ ３１０
３１５ ３２０ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｌａ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｕ
Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｒｇ ３２５
３３０ ３３５ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ
Ｐｈｅ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｈｉｓ ３４０ ３４５
３５０ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ａｓｐ
Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｉｌｅ ３５５ ３６０
３６５ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｓｅｒ
Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｈｉｓ ３７０ ３７５
３８０ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ
Ｖａｌ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｌｙｓ ３８５ ３９０
３９５ ４００ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｌａ
Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｕ ４０５
４１０ ４１５ Ａｌａ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｐｒｏ
Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｌｅｕ ４２０ ４２５
４３０
Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ １ ５
１０ １５ Ｍｅｔ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｖａｌ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｉｌｅ
Ａｌａ Ｐｈｅ Ｍｅｔ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ａｒｇ ２０ ２５
３０ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｙｓ
Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ ３５ ４０
４５ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ
Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇｌｎ ５０ ５５
６０ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ａｓｎ Ａｌａ Ａｓｎ Ｐｒｏ
Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ ６５ ７０
７５ ８０ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ
Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｈｉｓ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｓｅｒ ８５
９０ ９５ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｇｌｙ
Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｖａｌ １００ １０５
１１０ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｇｌｕ
Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｖａｌ １１５ １２０
１２５ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ
Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｉｌｅ Ｍｅｔ １３０ １３５
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Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｖａｌ １４５ １５０
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Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ １６５
１７０ １７５ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｐｈｅ
Ｔｙｒ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ａｒｇ １８０ １８５
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Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｓｅｒ １９５ ２００
２０５ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｓｎ
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２２０ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｇｌｎ
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Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ ２４５
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２７０ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｔｒｐ Ｔｒｐ
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Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｇｌｕ ２９０ ２９５
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Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｈｉｓ ３７０ ３７５
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Ｖａｌ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｌｙｓ ３８５ ３９０
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Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｌｅｕ ４２０ ４２５
４３０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 39/395 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 48/00 ＡＡＭ 48/00 ＡＡＭ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＥ
Claims (4)
- 【請求項１】 ヒトｓｇｋポリペプチドの活性または発
現を阻害する必要のある対象の治療方法であって、 （ａ）該ポリペプチドに対する治療上有効量のアンタゴ
ニストを対象に投与すること；および／または（ｂ）該
ポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列の発現
を阻害する核酸分子を対象に投与すること；および／ま
たは（ｃ）リガンド、基質または受容体を求めて該ポリ
ペプチドと競争する治療上有効量のアンタゴニストを対
象に投与することを含む方法。 - 【請求項２】 活性を阻害する必要のある対象が慢性腎
不全、糖尿病性ネフロパシー、炎症、アルツハイマー
病、および創傷にかかっている、請求項１の方法。 - 【請求項３】 ヒトｓｇｋポリペプチドを阻害（拮抗）
するかまたは活性化する化合物の同定方法であって、 （ａ）ヒトｓｇｋポリペプチドを発現するかまたはヒト
ｓｇｋポリペプチドに応答する細胞（あるいはヒトｓｇ
ｋポリペプチドを発現する細胞膜）に候補化合物を接触
させること；次いで（ｂ）結合、または機能的応答の刺
激もしくは阻害を観察し；あるいは候補化合物と接触し
た細胞（あるいは細胞膜）のヒトｓｇｋポリペプチド活
性に関する能力を、接触しなかった同種の細胞と比較す
ることを含む方法。 - 【請求項４】 請求項３の方法により同定されるアンタ
ゴニスト。
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- 1998-06-03 CA CA002234417A patent/CA2234417A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-26 JP JP10180437A patent/JPH1192401A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
| JP2002542196A (ja) * | 1999-04-20 | 2002-12-10 | フローリアン・ラング | 細胞容量調節ヒトキナーゼｈ−ｓｇｋのインヒビター含有医薬 |
| JP2007527875A (ja) * | 2004-03-11 | 2007-10-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 線維症を抑制するための方法 |
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