JP2007517001A - 組織再生法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特に肝臓再生において、組織の構造成長を誘導するための方法に関連付けられ、そして独特許出願103 61 813.9−41および欧特許出願03 029 961.4の優先権を主張する。該内容は出典明示により本明細書の一部となる。
個体発生では組織を合成するために、基本的な構造過程および細胞数に関する多くの過程を引き起こし得る成長因子が発現される。しかし、成長中の生物体および成体生物体では、構造的かつ機能的に無傷な組織を合成する能力または組織損傷の場合には再生する能力は、実質的に失われている。組織合成に必須である蛋白質の発現を順次制御する成長因子の発現低下は、この再生能力低下に関与していると考えられる。
故に、本発明の目的は、組織の本質的な構造成長の開始を誘導する方法を提供することである。好ましくは、この成長は、問題になっている組織に必須な機能および構造機能をもたらすだろう。
1.扁平上皮
本発明に従ってEPOを用いて基底膜(上皮下の細胞外支持層)の形成を促進する。EPOは乳頭辺縁部の形成を支持する。
EPOは、周囲の実質の腺構造(surrounding parenchymal gland structures)と協調して結合組織の基本構成成分を修復することができる。それにより作用される基本構成成分は基本物質(グルコサミノグリカン)であり、結合組織細胞、線維芽細胞、肥満細胞およびコラーゲン線維ならびにエラスチン線維および挿入マクロファージ(例えば、肝臓にあるクッパー細胞、ピット細胞、伊東細胞)および毛細管内皮細胞に加えて、いわゆる血漿細胞、脂肪細胞、血管および周囲の平滑筋細胞と協調する。毛細管は内皮細胞膜のみを有する。
これまで知られているように、EPOは、血管系ならびに毛細管構造だけでなく主要血管の再形成をもたらす。主要血管の構造は、静脈および動脈(大循環および小循環)も含む。
皮膚領域における火傷、外傷、熱傷、機械的損傷または炎症後の修復過程は非常に多様である。EPOまたはTPOの投与は、構造置換を伴うおよび伴うことなく再生を成し遂げ得る。
EPO投与は、粘膜最内層、粘膜およびいわゆる固有層の結合組織層の修復に作用する。最深層は、平滑筋層、粘膜筋層を形成する。該層構造は以下の通り:漿膜細胞および筋層、粘膜下層および粘膜である。これらの構造は消化腺を通り抜け、および粘膜腺は粘膜内に位置する。加えて、粘膜下腺および筋層間神経叢(Auerbach)および粘膜下神経叢(Meissner)が再生する。舌領域では、葉状乳頭が再生する。口腔領域では、味蕾も組織再生領域において再生される。これらは、4型基底細胞、1型支持細胞、3型受容体細胞、糖蛋白質および味孔から構築される。漿粘液性唾液腺は、条片部分、連結部分、粘膜末端部分、基底膜、筋上皮バスケット細胞および漿膜末端部分からなる。重要な修復過程は、歯周症において、歯領域においても生じ得る。例えば、これは、歯槽骨および根尖部を伴う根管に関連する歯周組織構造に関連している。該修復過程は、幹細胞をコロニー化したリン酸カルシウム構造またはEPOをコーティングした他のミネラル補充物質を加えることにより成し遂げられ得る。EPOが支持する再生過程の形成は、歯根を除去し、およびこれらの構造をインビボにおいて局所的に再修復した後に、上顎洞、顎下構造領域中にある嚢胞部分において生じる。
再生過程は、EPO投与により細胞質多層上皮が修復された咽頭領域にまでも及び得る。ここでも、筋層および外膜は協調様式で修復され得る。扁桃内にあるリンパ球構造中の陰窩構造および被膜構造が修復される。再生過程は、扁桃炎においてのような炎症性構造の位置特異的再生も促進し得る。
腸領域には、24ないし48時間以内に自身で再生し得る、高度再生型の上皮構成成分がある。炎症反応の場合、この修復活性に欠損が生じ、結果として、EPO/TPOによる支持効果が身体の補填反応を促進し得る。これは、上皮構造、例えば、固有層、粘膜;粘膜筋層、粘膜下層、輪筋層、筋層ならびに縦筋層および外膜の再形成を惹起し、それは、修復過程の際に、腸壁全領域を通り抜け、結果として、特異的な、壁表面ならびに壁内および壁深部の再生が促進される。これらの原理は、のどから始まって、口腔および食道および直腸に至るまでの、胃腸管の全領域にわたって継続され得る。食道では、粘膜筋板、固有層および重層扁平上皮が再生され得る。EPO投与により漿膜構造が統合および修復される。
EPOは、ピンと張られた(taut)コラーゲン性結合組織、軟骨組織および骨組織への細分化を伴って、骨格組織の再生をもたらす。軟骨細胞の場合、EPOは、細胞間物質の形成を促進し、そして、機能改善、軟骨細胞構造をもたらす。EPOは、外傷を受けた後に、成長帯の形成および周囲組織(pericondium)(関節を除く周囲結合組織構造)の形成を支持する。知られているように、周囲組織の軟骨形成活性は成体年齢前の身体成長期間に限られているために、成体において軟骨細胞はもはや増殖できない。EPO投与はこれらの再生過程に治療的効果を与え、そしてさもなければ阻害される、欠損充填物質のごとき結合組織細胞の形成を可能にする。幾つかの場合、形成過程、すなわち、EPO投与による動員における線維芽細胞および軟骨細胞の変換が、主要な役割を果たす。EPOは、例えば、喉頭末端、気管、気管支および鼻骨格部分についての関節表面領域の硝子軟骨のごとき軟骨構造の再生において治療的に用いられる。本発明に従って、EPOは、軟骨被膜の形成およびプロテオグリカン/コラーゲンの形成を促進する。本発明に従って、幹細胞との組み合わせが可能である。しかし、EPOは、単離形態でも用いられ、例えば、喉頭蓋軟骨領域に位置する弾性軟骨を再生する。これらは、外耳および耳管の軟骨も含む。本発明に従って、EPOは、関節領域に連結した繊維性軟骨を修復するために用いられる。これらは、椎間板、関節内突出部、円板および半月板の領域における再生過程も含む。成体生物体において、さもなければ失われてしまう軟骨における再生変化は、本発明に従って再度活性化され、軟骨細胞の再生、再構築およびプロテオグリカン/コラーゲン合成が再度開始し得る。軟骨の石灰化は、所望しない箇所では防がれ得る。
平滑筋細胞の組織形成は、形成および分化においてEPOにより促進され、間葉細胞から筋芽細胞を与える。骨格筋において、EPOは、筋周膜および筋内膜の形成を促進する。EPOは、運動神経線維の内部成長ならびに運動終板の形成の統合および協調を惹起する。EPOは、心筋の組織形成を促進する。通常、心筋は再生能力を全く有さないか、または非常に低い再生能力しか有さない。EPOは本発明に従って用いられて、平滑筋細胞構造、骨格筋および心筋組織の組織再生を成し遂げ、および逆カップリングに起因して免疫調節付与効果を成し遂げる。これは、炎症性自己免疫筋疾患における治療のために重要である。
三次元組織再生において、神経系および新生過程への連結は大きな役割を担う。EPOは本発明に従って用いられ、ニューロン新生を伴う血管形成を調節し、そして実質の腺、組織および器官の新生においてこれらの構造を統合する。これは、シナプス接合の再形成、薄膜および垂直単位としてのニューロンの形成ならびに神経線維および繊維束の形成をもたらす。神経節・神経叢領域において、結合構造が形成される。脳神経および頭部神経が含まれ、脊髄神経が分離後に再生し、そして遠心性および求心性運動構造の両方または知覚構造が再度連結する。神経を導くレールは、バイオポリマー(生分解性または非生分解性(シリコン、ポリウレタン))から構成されていてもよく、または生物に由来するか、または合成に由来してもよく(例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸、絹)、および幹細胞と併せて用いられ得、支持様式にて用いられ得る。幹細胞は間葉に由来し得る。しかしそれらは神経構造の組織構造から直接動員され得る。これはアポトーシスの回避ではなく、むしろ神経繊維の成長および定方向三次元構造への増殖の開始である。
中枢神経領域における外傷および変性過程の後、グリア細胞、オリゴデンドロサイト、ニューロン、硬膜下腔および血管の間の相互作用が妨害される。これらの空間連結部およびそこに位置する付随細胞は、生理学的に組織形成に関与する。それにも関わらず、損傷の場合、神経成体組織が所望の程度まで再生することができないために、治癒的問題が生じる。EPO投与はこの過程を再生の方向へと駆り立てて、本発明に従って程度を加速させ、そして実質構成成分へ構造構成成分を連結させることにより構造修復を成し遂げることを可能にする。胚の発達において、この発達段階は確定された過程に従って進行する。EPOは、例えば神経成長因子(NGF)と組み合わせた、CNS中の仲介構造である。成体生物体におけるCNSの再生能力の低さは、局部細胞、免疫調節性細胞、スカベンジャー細胞(マクロファージ)および幹細胞の動員を引き起こし得るという点で、EPO投与により補填される。幹細胞(例えば、末梢血細胞CD45陽性細胞、間葉幹細胞、脂肪組織、臍帯組織に由来する自家細胞)および他の幹細胞が組み合わせられ得る。自家組織の使用は、同種細胞(例えば、胚性細胞)の使用よりも好ましい。これは、免疫学的な理由のためにEPO作用と区別されるべきであるが、排除される必要はない。
肝臓のウイルス感染(例えば、A型、B型、C型、D型肝炎)後、肝臓の再生に障害が生じるかもしれない。肝硬変は肝臓の再生障害の最終段階であり、ここでは、実質細胞の結合組織置換が生じ、というのも、内因性の再生が、絶え間のない再生に起因する、病毒が誘導する損傷の速度に対応することができないからである。
胆嚢炎症の場合ならびに胆嚢へ損傷を機械的に誘導した後に、EPOを治療的に投与すると、通常の壁構造の修復が以下のとおり生じる:結合組織(被膜、肝臓被膜に付着)、筋層、Luschka孔、固有層(血管に富んだ)および粘膜(上皮、単層、円柱を伴う)、リンパ管、迷走神経領域に由来する神経が再度連結される。
EPO投与は、膵臓のB細胞、D細胞およびA細胞の再生を支持する。再生は分泌管から広がる小さな上皮索から開始する。膵臓の静脈および動脈は同時に再生する。
再生過程は、外傷、炎症性疾患または自己免疫学的過程後の、内分泌および外分泌成分に関連している。
損傷およびEPO投与後に、鼻中隔、鼻前庭、鼻腔、鼻筋は再生過程に曝される。上皮が修復され、そして同様に、固有層(管状胞状漿粘液腺を伴う、ピンと張られたコラーゲン性結合組織)、動静脈吻合および海綿体を伴う血管、アドレナリン作用性およびコリン作用性神経が修復される。嗅粘膜領域において、非常に高いところにある上皮および漿液性ボーマン腺が再構築される。
多層、円柱繊毛上皮、固有層、漿液腺および漿粘液混合腺が、幹細胞と組み合わせておよび組み合わせることなく、EPO/TPOの投与により修復される。
軟骨膜、硝子軟骨、軟骨膜、漿粘液腺を伴う固有層、粘膜下層、固有層および上皮を伴う典型的な壁構造が修復される。外膜がその周りに再生され、そして気管軟骨が平滑筋と連結される。上皮は、杯細胞、基底細胞および繊毛細胞を含む。同様に、内分泌(Pa)細胞、I型およびII型の刷子細胞を含む。
肺の複雑な3D構造および構造は、本発明に従って以下のとおり修復される。気管支動脈、腺、気管支、肺動脈支、細気管支、平滑筋および肺静脈支、肺胞管、肺胞嚢および胸膜被覆は、一緒に三次元的にもたらされる。気管支肺セグメントにおいて、セグメント間中隔、静脈セグメントおよび動脈セグメントが再生される。気管支において、上皮、固有層、筋層、腺および軟骨が修復される。肺胞において、血液−空気バリア機能が修復される。エラスチン構造が修復される。肺胞の上皮細胞(I型およびII型)が再度生じる。EPOおよび/または幹細胞との統合により、三次元的協調様式で、血管、リンパ管および神経(肺神経叢)が挿入される。
腎臓領域における再生効果は今日まで依然として知られておらず、というのも、慢性的に不十分な腎臓の場合、EPO欠損のためにEPOが代用されているからである。外傷、炎症性損傷および毒性損傷または免疫学的損傷の場合、幹細胞/始原細胞を伴うおよび伴わないEPO投与は本発明に従って泌尿器系の再生をもたらす。腎臓において、皮質、腎杯、髄質、放射組織、腎錐体および腎柱の再生が生じる。
下垂体、骨端、甲状腺、副甲状腺、膵臓(ランゲルハンス島)、副腎腺、卵巣および精巣領域では、外傷、手術(例えば、腫瘍切除)に起因して、組織損傷が生じ得る。これらの場合、自家骨髄に由来する幹細胞、臍帯幹細胞、末梢血細胞(単球)に由来する始原細胞と組み合わせて、または局部的な始原細胞を動員することにより、EPOは本発明に従って組織再生をもたらすかまたは支持し得る。下垂体前葉では、好塩基性細胞、上および下下垂体静脈、コイル状動脈および門脈血管が修復される。視床下部では、神経性下垂体が、下垂体細胞、神経分泌ニューロンに由来する無髄神経線維と一緒になって再生される。この目的のために、EPO−フィブリン束を本発明に従って幹細胞を伴うガイド構造として該領域の間に配置する。被膜構造は他の脳領域において同様に再生される。骨端において、手綱、松果陥凹、小葉構造、脳砂、結合組織中隔および軟脳膜(被膜)が修復される。神経線維、松果体細胞、星状膠細胞は、骨端の特異的構造に結合する。
本発明に記載の再生後、副腎は、被膜、球状帯、束状帯、網状層から構成される。神経膠細胞は束状帯に位置する。
本発明に従って、再生修復過程は、卵巣での構造的過程を介して、機能構造の修復をもたらす。この目的のために、特に、卵巣支質、白膜、顆粒膜細胞、内卵胞膜および外卵胞膜の再生過程が関わる。損傷後、中皮膜は再度閉じる。卵管では、壁構造(上皮、固有層(粘膜))、輪筋、縦筋(筋層)、漿膜下結合組織、中皮(漿膜))が修復される。
小葉、結合組織、乳管洞、組織学的にきめ細かい構造の腺胞を伴う分泌管、小葉内および小葉間結合組織、乳管、筋上皮細胞への構造合成は、再生により再度生じる。特に、腫瘍切除または形成術的介入後に、乳腺組織は、生物学的にモデリング可能な足場、EPOおよび幹細胞と併せて再生され得る。
脳および脊髄領域において、組織変性または構造切断後の機械的および虚血性傷害は、特に、臨床的に重要な役割をに担う。灰質および白質、小脳、中脳および大脳、核域および繊維束は、構造統合され、かつ再生される。
再生過程は、角膜、結膜、虹彩、シュレム管、毛様体筋、水晶体、小帯線維、鋸状縁、内側直筋、硝子体、網膜、血管、硬膜、くも膜、視神経、網膜中心動脈および静脈、網膜、脈絡膜および強膜にまで及ぶ。コラーゲンラメラ、線維芽細胞、エラスチン線維、コラーゲンラメラ、ボーマン膜、上皮膜を伴う角膜の特定構造が修復される。強膜は、強膜褐色板、固有質および上強膜へ修復される。水晶体上皮、上皮および真皮成分を伴う瞼、皮下組織、汗腺、毛嚢、上皮、固有層、瞼板、Melborn腺、Moll腺、上眼瞼挙筋、眼輪筋が修復される。
本発明に従って、耳筋、中耳、鼓膜、鼓室、耳小骨、鐙骨筋、鼓膜張筋、乳突洞、乳突蜂巣および耳管、内耳および骨迷路、神経に関連する蝸牛、迷路および付随するコルチ器が、再生過程に含まれる。
1.細胞移植
肝細胞:
通常の方法で、コラゲナーゼ消化により、移植不可能な器官または切除された肝臓から肝細胞を単離する(Bader,A.,Rinkes,I.H.B.,Closs,I.E.,Ryan,C.M.,Toner,M.,Cunningham,J.M.,Tompkins,G.R.,Yarmush,M.L.(1992)A stable long−term hepatocyte culture system for studies of physiologic processes:Cytokine stimulation of the acute phase response in rat and human hepatocytes Biotechnol Prog.8,219−225)。
患者生命に危険をもたらし得る、心臓胸郭の血管領域における拡大手術、内臓手術、形成術ならびに広範な外傷に起因する欠損状態の後。
広範な肝臓切除において、十分な量の細胞集団の利用可能性が患者の生存に重要であるので、再生の加速を成し遂げる必要がある。外科的切除後、全身投与の場合には100−150IU/kg/BWの、または局所投与(フィブリン接着剤、血漿中)の場合には対応する用量のエポエチン・アルファが投与され得る。
28匹の雌のブタ(重量40.0−62.0kg)を、偶然の原理に従って3群に分けた。胃内視鏡検査の技法を用いて、肝臓の左側の部分切除を行った。
結果
インプラントは、生分解性ならびに永久物質から構成され得る。それらの例は、例えば臀部領域における金属製の内部人工器官である。金属製の粗い鋳型が形成された後、研磨、エッチングまたはレーザー処理により、微小構造が成し遂げられる。これにより、0.1ないし50−60μmの範囲において孔および粗さを形成することができる。
自家血漿溶液中のEPOコーティングされたリン酸三カルシウム顆粒を、穿刺法により、不十分/希薄な椎体へ導入する。そこでその顆粒は内因性骨に加速的に再構築され、そして変性過程は同化作用へと変換される。
軟骨細胞は、非常に代謝緩慢な組織である。局所的な外傷および剥離は、関節炎をもたらし得る炎症過程を惹起する。関節の隙間または全身への、および/または軟骨細胞もしくは軟骨性シリンダーの細胞移植と併せたEPO投与は、組織再生および構造再構築を促進する。10,000IU/日の全身または皮下投与との組み合わせが可能である。
創傷床を調製した後、本発明に従ってEPOまたはTPO(誘導体、アナログ、部分)を用いて、治癒が不十分な創傷をコーティングする。この目的のために、好ましくは、機械的な壊死組織切除を行う。10,000IUのEPOを血塊中に導入する。創傷の底部がきれいになるまで、この過程が繰り返され得る。
体重減少および貧血を伴う腸管の炎症現象において、貧血は、栄養吸収の不良に起因する続発性現象ではなく、元々のEPO欠損に付随する現象であり得ることが見出されている。10,000IU/日でのEPO投与は、腸の修復/再生に改善をもたらす。
脊髄断絶の後、EPOは、ニューロンの構造成長および軸索の再発芽をもたらす。ビタミンCの投与は支持作用を有する。
分解性粒子を用いて刺激された自家性マクロファージを変性領域中へ定位的に統合する。同時に、自家幹細胞(0.3ml)と併せて、EPO(10,000IU)をその領域中に注入する。同時に、二週間の期間にわたって、EPOを全身投与する。マクロファージにより炎症を誘導するというこの刺激原理は、急性外傷または急性炎症反応がない他の慢性疾患においても用いられ得る。
8人の火傷患者において、EPOを投与すると、皮膚グラフトのドナー部位は、50%よりも迅速に治癒した。EPOが患者に投与されたならば、2秒間の(グレード2B)顔面の火傷創傷は瘢痕化を伴わずに治癒した。EPOを投与しないと、この種の創傷は瘢痕化を伴って治癒した。
Claims (36)
- 構造組織の再生を促進するための医薬の調製のための、造血成長因子、特にエリスロポエチン(EPO)もしくはトロンボポエチン(TPO)またはその誘導体、アナログもしくは部分の使用。
- 組織が以前損傷を受けた点で特徴付けられる、請求項2記載の使用。
- 成長因子またはその誘導体もしくはアナログの受容体結合ドメインの使用により特徴付けられる、請求項1または2記載の使用。
- 成長因子の1つ、特にEMPまたはDMPの模倣ペプチドが用いられる点で特徴付けられる、請求項1または2記載の使用。
- 成長因子またはその誘導体、アナログもしくは部分が天然の成長因子と比べてさらなるグリコシル化部位を有する点で特徴付けられる、請求項1ないし4いずれか1項に記載の使用。
- 成長因子またはその誘導体、アナログもしくは部分がPEGにコンジュゲートされている点で特徴付けられる、請求項1ないし5いずれか1項に記載の使用。
- 新規赤血球新生刺激蛋白質(NESP)の使用により特徴付けられる、請求項1または2記載の使用。
- 構造組織の再生を促進するための医薬の調製のためのEPO誘導因子の使用。
- 以下の因子:ソマトスタチン、白血病抑制因子(LIF)、「繊毛様神経栄養因子」(CNTF)、「トランスフォーミング成長因子ベータ」(TGFベータ)、プロスタグランジン、顆粒球マクロファージ刺激因子(GM−CSF)、顆粒球刺激因子(G−CSF)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)、ドーパミン、抗利尿ホルモン(ADH)、オキシトシン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン、ベータ−セルトロピン、ルトロトロピン、バソプレッシン、神経再生因子、好ましくは神経成長因子(NGF)、血管再生因子、好ましくは血管内皮増殖因子(VEGF)または血小板由来成長因子(PDGF)の1つがさらに用いられる点で特徴付けられる、請求項1ないし8いずれか1項に記載の使用。
- 内皮細胞が存在する点で特徴付けられる、請求項1ないし9いずれか1項に記載の使用。
- 組織の再生が局所的に制御される点で特徴付けられる、請求項1ないし10いずれか1項に記載の使用。
- 請求項1ないし9いずれか1項に記載の1またはそれ以上の因子を含有する医薬が局所投与される点で特徴付けられる、請求項1ないし10いずれか1項に記載の使用。
- 請求項1ないし9いずれか1項に記載の1またはそれ以上の因子を含有する医薬が全身投与される点で特徴付けられる、請求項1ないし10いずれか1項に記載の使用。
- 成長過程が支持構造に支えられる点で特徴付けられる、請求項1ないし13いずれか1項に記載の使用。
- 支持構造が請求項1ないし9いずれか1項に記載の因子の1つを用いて処理される点で特徴付けられる、請求項13記載の使用。
- 用いられる支持構造がインプラント、移植片または細胞成長のための支持物質である点で特徴付けられる、請求項14または15記載の使用。
- 支持構造が、細胞、好ましくは、組織特異的細胞、前駆細胞、骨髄細胞、末梢血細胞、脂肪組織もしくは繊維組織を用いてプレコロニー化されているか、またはインビボでのコロニー化もしくはインビトロでのリモデリング誘導のために調製されている点で特徴付けられる、請求項14ないし16いずれか1項に記載の使用。
- 用いられる細胞が、成体の始原細胞、組織特異的細胞、好ましくは、骨芽細胞、線維芽細胞、肝細胞または平滑筋細胞である点で特徴付けられる、請求項17記載の使用。
- 再生過程中に形成する細胞凝集体がカプセル化され、かつ凍結されてもよい点で特徴付けられる、請求項1ないし18いずれか1項に記載の使用。
- 神経、筋肉、上皮または結合組織ならびにそれらに由来する器官および構造の再生により特徴付けられる、請求項1ないし19いずれか1項に記載の使用。
- 特に肝硬変、肝炎、急性または慢性肝不全における肝臓の再生のための、請求項1ないし20いずれか1項に記載の使用。
- 骨、軟骨および内分泌器官の組織、心筋、心臓弁、静脈弁、動脈弁、皮膚、血管、大動脈、腱、角膜、気管、神経、半月板、椎間円板、腸管上皮、尿管、尿道または膀胱を再生するための処置ならびに変性疾患の処置、或いは例えばクローン病、糖尿病性潰瘍の潰瘍性大腸炎、歯肉炎のごとき慢性炎症において組織再生を支持するための処置、或いは組織損傷後の血管新生を刺激するための処置により特徴付けられる、請求項1ないし20いずれか1項に記載の使用。
- 請求項1ないし7いずれか1項に記載の少なくとも1つの造血成長因子またはその誘導体、アナログもしくは部分或いは請求項8記載のEPO誘導因子を含む、支持構造。
- 少なくとも1つの以下の成長因子:ソマトスタチン、白血病抑制因子(LIF)、「繊毛様神経栄養因子」(CNTF)、「トランスフォーミング成長因子ベータ」(TGFベータ)、プロスタグランジン、顆粒球マクロファージ刺激因子(GM−CSF)、顆粒球刺激因子(G−CSF)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)、ドーパミン、抗利尿ホルモン(ADH)、オキシトシン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン、ベータ−セルトロピン、ルトロトロピン、バソプレッシン、神経再生因子、好ましくは神経成長因子(NGF)、血管再生因子、好ましくは血管内皮増殖因子(VEGF)または血小板由来成長因子(PDGF)をさらに含む、請求項23記載の支持構造。
- 支持構造が、インプラント、移植片もしくはグラフト、細胞成長のための支持物質、ステント、パッチ、カテーテル、皮膚、ヒドロゲル、骨補充材、同種、自家もしくは異種の無細胞化されたもしくは無細胞化されていない組織、合成組織、支持細胞層またはフリースである点で特徴付けられる、請求項23または24記載の支持構造。
- 支持構造が、細胞、好ましくは、組織特異的細胞、前駆細胞、骨髄細胞、末梢血細胞、脂肪組織または繊維組織を用いてプレコロニー化される点で特徴付けられる、請求項23ないし25いずれか1項に記載の支持構造。
- 請求項1ないし9いずれか1項に記載の成長因子またはその誘導体、アナログもしくは部分が生分解性ポリマー層中に埋め込まれる点で特徴付けられる、請求項23ないし25いずれか1項に記載の支持構造。
- 支持構造が、請求項1ないし9いずれか1項に記載の少なくとも1つの成長因子、その誘導体、アナログもしくは部分を用いてコーティングされる点で特徴付けられる、細胞再生のための支持構造の調製方法。
- 好ましくはプラズマイオン化またはレーザー照射による支持構造の活性化により特徴付けられる、請求項28記載の方法。
- 支持構造が、細胞、好ましくは、組織特異的細胞、前駆細胞、骨髄細胞、末梢血細胞、脂肪組織または繊維組織を用いてインビトロでプレコロニー化される点で特徴付けられる、請求項28および29の少なくとも1項に記載の方法。
- 組織再生を促進するための工程段階の少なくとも幾つかが完全または部分的にインビトロで行われる点で特徴付けられる、請求項1ないし22いずれか1項に記載の使用。
- 成長過程が、骨髄、血液、組織、脂肪組織、臍帯組織または臍帯血に由来する幹細胞の投与により支持される、請求項31記載の使用。
- 幹細胞が、造血成長因子、特に、エリスロポエチン(EPO)もしくはトロンボポエチン(TPO)またはその誘導体、アナログもしくは部分を用いてインビトロで前処理される点で特徴付けられる、請求項32記載の使用。
- 造血成長因子、特に、エリスロポエチン(EPO)もしくはトロンボポエチン(TPO)またはその誘導体、アナログもしくは部分を用いてインビトロで予め前処理されている細胞を含む、医薬組成物。
- インビトロで前処理された幹細胞により特徴付けられる、請求項34記載の医薬組成物。
- 創傷治癒および肝臓再生のための、請求項34または35記載の医薬組成物の使用。
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