JP2007516186A - 置換テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン、それらを含む組成物、及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
より特定的には、本発明は抗癌活性、特にキナーゼ阻害活性、特にTie2阻害活性を示す新規テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンに関する。
即ち、WO 02/012442は、場合により置換されているアミノ基で5位において置換されているテトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを開示している。これらの生成物は、癌及び細胞増殖に関するその他の疾患の治療に有用である。
P. Krogsgaard-Larsenらは、Eur. J. Med. Chemical-Chim. Ther. (1979)、14(2)、157-164頁において、ヒドロキシル基で3位において置換されている2種のテトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジンを開示している。
しかしながら、これらの文献のいずれにおいても、キナーゼ、特にTie2に対する活性を示す下記4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン誘導体については開示されていない。
Lは結合、CH2、CO、SO2、CONH、COO、NHCO、NH、NHSO2、SO2NH、NHCONH、CH2NH及びNHCH2から選択され;
Xは結合、CH2、CO、SO2、CONH及びCOOから選択され;
R1はOH、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール
から選択され、これは場合により置換されており、Xが結合である場合、R1はハロゲンであることもでき;
R2はHであるか、またはアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これは場合により置換されており;
置換基は独立してR3、O-R3、ハロゲン、NO2、SO2-R3、CO-R3、SO2NH-R3、CONH-R3、N-(R3)2、NHCO-R3、NHSO2-R3、NHCONH-R3、NHSO2NH-R3、OCO-R3、COO-R3、OSO2-R3、SO2O-R3、OCONH-R3及びOSO2NH-R3から選択され、ここで各R3は独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これは場合によりハロゲン、アリール、ヘテロアリール、R4、OR4又はN(R4)2で置換されており、各R4 は独立してH、C1-C4アルキル及びハロゲン化C1-C4アルキルから選択される。
Xは結合、CH2、CO、SO2、CONH及びCOOから選択され;
R1はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これは場合により置換されており;
R2はHであるか又はアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これは場合により置換されており;
置換基は独立してR3、O-R3、ハロゲン、NO2、SO2-R3、CO-R3、SO2NH-R3、CONH-R3、N-(R3)2、NHCO-R3、NHSO2-R3、NHCONH-R3、NHSO2NH-R3、OCO-R3、COO-R3、OSO2-R3、SO2O-R3、OCONH-R3及びOSO2NH-R3から選択され、ここで各R3は独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これは場合によりハロゲン、アリール、ヘテロアリール、OR4又はN(R4)2で置換されており、ここで各R4は独立してH及びC1-C4アルキルから選択される。
Xは結合、CH2、CO、SO2、CONH及びCOOから選択され;
R1はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これは場合により置換されており;
R2はHであるか又はアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これは場合により置換されており;
ここで置換基は独立してR3、O-R3、ハロゲン、NO2、SO2-R3、CO-R3、SO2NH-R3、CONH-R3、N-(R3)2、NHCO-R3、NHSO2-R3、NHCONH-R3、NHSO2NH-R3、OCO-R3、COO-R3、OSO2-R3、SO2O-R3、OCONH-R3及びOSO2NH-R3から選択され、ここで各R3は独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これは場合によりハロゲン、アリール、ヘテロアリール、OR4又はN(R4)2で置換されており、そしてここで各R4は独立してH及びC1-C4アルキルから選択される。
より特定的には、ヘテロアリールは好ましくは、ハロゲン、R4又はO-R4で場合により置換されているベンゾイミダゾール-2-イル、インドール-2-イル、ピロール-2-イルから選択される。
本発明の第1の態様の生成物は有利には、フェニル、ピリジル、チエニル、C1-C4アルキル及びC3-C7シクロアルキルから選択される置換基R2を有し、これは場合により置換されている。
本発明の第1の態様の生成物は有利には、R1がHである式(I)の生成物から選択される。
好ましい生成物は有利には、R1が置換アリールである式(I)の生成物から選択される。
NHSO2-R3又はNHCONH-R3で置換されているアリール、及び
NHSO2-R3又はNHCONH-R3で置換されているヘテロアリール、
から選択される本発明の第2の実施態様の生成物から選択される。
第3の好ましい実施態様の生成物は、有利には:
NHSO2-R3又はNHCONH-R3で置換されているアリール、及び
NHSO2-R3又はNHCONH-R3で置換されているヘテロアリール、
から選択され、ここでアリールはフェニルであり、ヘテロアリールはピリジル及びピリミジルから選択される。
NHSO2-R3又はNHCONH-R3で置換されているアリール、及び
NHSO2-R3又はNHCONH-R3で置換されているヘテロアリール、
から選択され、ここでR3は置換アリール及び置換ヘテロアリールから選択され、R3は有利には、ハロゲン、R4、OR4及びN(R4)2から成る群より選択される置換基で置換されており、ここで各R4は独立してH、C1-C4アルキル及びハロゲン化C1-C4アルキルから選択される。
1)ラセミ形態、又は
2)立体異性体が富化された形態、又は
3)鏡像異性体が富化された形態、
であってよく、そして場合により塩にされていてもよい。
第3の態様によれば、本発明は、病理学的状態、特に癌の治療に有用である医薬品を製造するための、上述の生成物の使用に関する。
本発明の生成物は、キナーゼが触媒する反応を阻害する薬剤として有用である。Tie2は、本発明の生成物が阻害剤として特に有効に作用するキナーゼである。これらの生成物はまた、KDRのようなその他のキナーゼの阻害剤としても使用できる。
Tie2
Tie-2(TEK)は、内皮細胞に特異的なチロシンキナーゼ受容体ファミリーの一員である。Tie2はチロシンキナーゼ活性を有する第一の受容体であり、Tie2に対しては、受容体の自己リン酸化及び細胞シグナリングを促進するアゴニスト(アンギオポイエチン(angiopoietin)1又はAng1) [S. Davisら(1996) Cell 87, 1161-1169]、及びアンタゴニスト(アンギオポイエチン2又はAng2) [P.C.Maisonpierreら (1997) Science 277, 55-60]の両方が知られている。アンギオポイエチン1は、新血管形成の最終段階においてVEGFと共同作用することができる[Asahara T. Circ. Res. (1998) 233-240]。Tie2又はAng1発現のノックアウト実験及び遺伝子組み換え操作により、血管形成異常を示す動物が得られた[D.J. Dumontら(1994) Genes Dev. 8, 1897-1909及びC. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]。Ang1がその受容体に結合することによって、Tie2のキナーゼドメインの自己リン酸化が引き起こされ、これは新血管形成にとって、並びに補充(recruitment)及び血管の周皮細胞及び平滑筋との相互作用にとって必須であり;これらの事象は、新たに形成される血管の成熟及び安定化に寄与する [P.C. Maisonpierreら(1997) Science 277、55-60]。Linら(1997), J. Clin. Invest. 100, 8:2072-2078、及びLin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834は、胸部腫瘍及び黒色腫異種移植片モデルにおいて、アデノウイルス感染又はTie2(Tek)細胞外ドメイン注入によって腫瘍成長及び血管形成の阻害、並びに肺転移の減少が起きることを示している。
KDR(キナーゼ挿入ドメイン受容体(Kinase insert Domain Receptor))は、VEGF-R2(血管内皮成長因子受容体2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2))としても知られており、内皮細胞においてのみ発現する。この受容体は血管由来成長因子VEGFに結合し、従ってその細胞内キナーゼドメインの活性化を介してトランスダクションシグナルへのメディエイターとして作用する。VEGF-R2のキナーゼ活性を直接阻害することによって、外因性VEGF(血管内皮成長因子(Vascular Endothelial Growth Factor))の存在下で血管形成事象を減少させることができる(Strawnら, Cancer Research, 1996, 第56巻, 3540-3545頁)。このプロセスは、特にVEGF-R2変異体を用いて証明されている(Millauerら, Cancer Research, 1996, 第56巻, 1615-1620頁)。VEGF-R2受容体は、成人において、VEGFの血管形成活性への関与以外はいかなる機能も有しないようである。従って、VEGF-R2のキナーゼ活性の選択的阻害剤はほんの僅かな毒性しか示さないであろう。
方法A:LC/MSによる分析
LC/MS分析は、HP1100デバイスに接続したMicromassモデルLCTデバイスによって行った。多くの生成物を、HPG1315Aダイオードアレー検出器(波長200〜600nm)及びSedex65光散乱検出器を用いて測定した。質量スペクトルを180〜800のレンジで得た。データをMicromass MassLynxソフトウェアを用いて分析した。Hypersil BDS C18、3μm (50 x 4.6mm)カラム上で、流速1mL/分で3.5分かけて、0.05%(v/v)トリフルオロ酢酸(TFA)を含む水に対し、0.05%(v/v)TFAを含むアセトニトリル5〜90%の直線勾配で溶離することによって分離した。カラムの再平衡化のための時間を含め、分析時間は合計7分間で行った。
生成物を、Watersモデル600グラジエントポンプ、Watersモデル515再生ポンプ、Waters
Reagent Manager希釈ポンプ、Watersモデル2700自動注入器、2個のRheodyneモデルLabProバルブ、Watersモデル996ダイオードアレー検出器、WatersモデルZMD質量分析器及びGilsonモデル204画分回収器から成るWaters FractionsLynxシステムを使用して、LC/MSにより精製した。このシステムをWaters FractionLynxソフトウェアにより制御した。2個のWaters Symmetryカラム(C18、5μM、19x50mm、カタログ番号186000210)を交互に用いて分離を行い、一方のカラムを0.07%(v/v)トリフルオロ酢酸を含む95/5(v/v)水/アセトニトリル混合物で再生し、その間にもう一方のカラムを分離に使用した。カラムを、流速10mL/分で、0.07%(v/v)トリフルオロ酢酸を含む水に対する0.07%(v/v)トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル5〜95%の直線勾配を用いて溶離した。分離カラムの出口において、溶離液の1/1000をLC Packing Accurateにより分離し、流速0.5mL/分にてメチルアルコールで希釈し、ダイオードアレー検出器に75%を送り、質量分析計に残り25%を送った。溶離液の残り(999/1000)を画分回収器に送り、ここで予想生成物の質量がFractionLynxソフトウェアで検出されない部分の溶離液を廃棄した。予想生成物の分子式をFractionLynxソフトウェアに入力し、これにより、検出された質量シグナルがイオン[M+H]+及び/又は[M+Na]+に一致する場合に生成物の回収を行った。特定の場合には、分析LC/MSの結果に応じて、[M+2H]++に一致する強いイオンが検出された場合、分子質量の計算値の半分(MW/2)に一致する値もFractionLynxソフトウェアに入力した。これらの条件下で、イオン[M+2H]++及び/又は[M+Na+H]++の質量シグナルが検出される場合に回収を行った。
Finnigan SSQ 7000スペクトロメータを用いて電子衝撃(70eV)により、質量スペクトルを得た。
NMRスペクトルを、Bruker Avance 300スペクトロメータ及びBruker Avance DRX 400スペクトロメータで得た。
、乾燥THF 200mL中のジイソプロピルアミン11.29mLの溶液に滴下して加えることにより製造)を、不活性雰囲気下、−78℃で、乾燥THF 300mL中に懸濁されたN-Boc-ピペリジノン10.0g及びエチル ジアゾアセテート5.54mLに滴下して加えた。混合物を−78℃で4時間撹拌し、次いで濃AcOH 14.35mLを用いて−78℃で分解した。得られた混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて最初の体積の1/10にした。これをジイソプロピルエーテル中に希釈し、飽和NaHCO3溶液で4回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥した。水和した塩を濾過により除去し、乾燥した濾液を減圧下で濃縮して、粘稠黄色油状物質15.12gを得た。LC/MS:RT=2.84;[M+1]+=304.33. 生成物をそのまま次の工程に使用した。
tert-ブチル 3-(アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル等)-2,4,5,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキシレート
2当量のアミン(R、Ar又はHet)-NH2を含むDMF溶液中のDCC及びHOBT.H2Oを、1当量のtert-ブチル(2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジル-6-カルボキシレート)-3-カルボン酸のDMF溶液に加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で35℃で一晩留去した。得られた粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 1% NH3 7M(MeOH) 20:1、次いで10:1、次いで5:1、生成物に従って)により精製した。
16当量のTFAを、1:1 THF/水の溶液中の1当量のtert-ブチル 3-(アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル等)-2,4,5,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキシレートに加え、溶液を2時間還流した。溶媒を減圧下で留去し、回収した粘稠油状物を真空下で一晩乾燥した。このようにして得られた生成物を、精製することなく次の工程に使用した。
DMF中の2.5M HOBt・H2O(2当量)の溶液、DMF中の0.833M HBTU(2当量)の溶液、DMF中の2.5M DIPEA(4当量)の溶液、及びDMF中の適当な濃度のR2COOH (2当量)の懸濁液又は溶液を、1当量の3-(アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル等)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イウム トリフルオロアセテートのDMF溶液に順に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで100% AcOH 100μlで酸性化し、濾過し、分取LC/MSにより精製した。
酸R2-COOHを文字Aで表し、その文字Aの後ろに1〜70の番号(この番号は表2に挙げた生成物に相当する)を記載した。
3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン10mgをテトラヒドロフラン0.3mL中に懸濁した。2-フェニルエチルイソシアネート 7.8μlを加え、反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
LC/MS(方法A):検出された分子イオン:415.29;保持時間=3.48分
3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン10mgをジクロロメタン0.3mL中に懸濁した。トリエチルアミン15.8μlをメタンスルホニルクロリド4.5μlと共に加えた。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
LC/MS(方法A):検出された分子イオン:346.30;保持時間=3.08分。
1H NMR(300 MHz, (CD3)2SO, δ(ppm)):2.32 (ブロード s:6H);3.02 (s:3H);3.03 (mt:2H);3.52 (ブロード t, J = 5 Hz:2H);4.45 (ブロード s:2H);7.24 (ブロード s:1H);7.42 (ブロード s:1H);12.45 (未分離ピーク:1H);13.07 (未分離ピーク:1H).
4-c]ピリジン-6-イル]-3-ピリジニルメタノンは、以下の方法で製造できる:
3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン10mgをDMF 0.3mL中に懸濁した。ニコチン酸6.9mgを加え、次いでHOBT 7.6mg及びジイソプロピルカルボジイミド8.7μlを加えた。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
LC/MS(方法A):検出された分子イオン:373.31;保持時間=2.87分
1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO, 温度373K, δ(ppm)):2.35 (s:6H);2.90〜3.10 (mt:2H);3.76 (未分離ピーク:2H);4.76 (ブロード s:2H);7.27 (未分離ピーク:1H);7.40 (未分離ピーク:1H);7.51 (dd, J = 8及び5 Hz:1H);7.90 (ブロード d, J= 8 Hz:1H);8.70 (mt:2H);11.80〜12.20 (ブロード 未分離ピーク:1H);12.50〜13.00 (ブロード 未分離ピーク:1H).
3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン10mgをメタノール0.3mL中に懸濁した。3-クロロベンズアルデヒド 12.7μlを加え、次いでNaBH3CN 4.7mgを加えた。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
LC/MS(方法A):検出された分子イオン:392.26;保持時間3.18分。
1H NMR(400 MHz, (CD3)2SO, 温度373K, δ(ppm)):2.35及び2.36 (2 s:6H全体で);2.83
(t, J = 5.5 Hz:2H);2.90〜3.00 (mt:2H);3.62 (ブロード s:2H);3.78 (s:2H);7.25〜7.50 (mt:6H);11.91 (未分離ピーク:1H);12.30〜12.60 (ブロード 未分離ピーク:1H).
3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン ヒドロクロリド15mgをDMF 0.5mL中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン24.3mgを加え、次いでHOBT 12.7mg、ジイソプロピルカルボジイミド11.9mg及びニコチン酸11.6mgを加えた。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
LC/MS(方法A):検出された分子イオン:345.22;保持時間=1.95分
3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン ヒドロクロリド15mgをメタノール0.5mL中に懸濁した。3-クロロベンズアルデヒド26.5mgを加え、次いでNaBH3CN 7.9mgを加えた。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。
LC/MS(方法A):検出された分子イオン:364.22;保持時間=2.19分
3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン塩酸塩200mgを、N,N-ジイソプロピルエチルアミン290mgの存在下でDMF4mL中に懸濁し、得られた懸濁液を19本の試験管のそれぞれに分配し、1本あたり200μlを入れた。
19種の反応混合物を、周囲温度で20時間オービタルシェーカーで振盪した。
各反応混合物について、試料10μlをとり、DMSO 40μl中に希釈した(Gilson Liquid Handler Quad-Z215)。このようにして得られたDMSO溶液中の各試料をLC/MS(方法A)により分析した。
次いで、19種の反応混合物を蒸発乾固し、蒸発後の残留物をそれぞれDMSO 500μl中に可溶化し、次いで得られた溶液をLC/MS(方法B)により精製した。
3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン塩酸塩190mgを、トリエチルアミン150μlの存在下でジクロロメタン2mL中に懸濁し、得られた懸濁液を17本の試験管に分配し、1本あたり500μlを入れた。17種のスルホニルクロリド(表6) を秤量し、17本の試験管のそれぞれに加えた。
各反応混合物について、試料10μlをとり、DMSO 40μl中に希釈した(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215)。このようにして得られたDMSO溶液中の各試料をLC/MS(方法A)により分析した。
次いで、17種の反応混合物を蒸発乾固し、蒸発後の残留物を、1滴の5N塩酸水溶液の存在下でそれぞれDMSO 1mL中に可溶化し、得られた溶液をLC/MS(方法B)により精製した。LC/MSによる精製後、所望の化合物を含む画分を(場合により合一し)、SCX相(CUBCX1-HL相500mg)上に装填した。次いで、SCX相をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中2Mアンモニア溶液で抽出した。自重を秤量したガラス管に抽出溶液を回収し、蒸発乾固し(Savant AES 2000又はGenevac HT8遠心エバポレーター)、秤量し(Mettler Toledo Automated Workstation LA200)、DMSO中に希釈して10mMとした(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215)。得られた各溶液をLC/MS(方法A)により分析した。
3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン塩酸塩180mgをメタノール2.7mL中に懸濁し、得られた懸濁液を16本の試
験管に分配し、1本あたり150μlを入れた。
各反応混合物について、試料10μlをとり、DMSO 40μl中に希釈した(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215)。このようにして得られたDMSO溶液中の各試料をLC/MS(方法A)により分析した。
次いで、16種の反応混合物を蒸発乾固し、蒸発後の残留物をそれぞれDMSO 500μl中に可溶化し、焼結ガラスに通して濾過し、次いで残った溶液をLC/MS(方法B)により精製した。LC/MSによる精製後、所望の化合物を含む画分を(場合により合一し)、SCX相(CUBCX1-HL相500mg)上に装填した。次いで、SCX相をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中2Mアンモニア溶液で抽出した。自重を秤量したガラス管に抽出溶液を回収し、蒸発乾固し(Savant AES 2000又はGenevac HT8遠心エバポレーター)、秤量し(Mettler Toledo Automated Workstation LA200)、DMSO中に希釈して10mMとした(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215)。得られた各溶液をLC/MS(方法A)により分析した。
3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン ヒドロクロリド120mgを、トリエチルアミン190μlの存在下でテトラヒドロフラン3.6mL中に懸濁し、得られた懸濁液を9本の試験管のそれぞれに分配し、1本あたり300μlを入れた。
蒸発後の残留物をそれぞれDMSO 1mL中に可溶化し、得られた各溶液について、試料10μlをとり、DMSO 40μl中に希釈した(Gilson Liquid Handler Quad-X 215)。このようにして得られたDMSO溶液中の各試料をLC/MS(方法A)により分析した。
水9mL及びトリフルオロ酢酸2.8mLを、THF 9mL中のtert-ブチル3-(2-アミノ-4,5-ジメチルフェニルカルバモイル)-2,4,5,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキシレート670mgの溶液に加えた。80℃で2時間撹拌した後、反応溶媒を減圧下で濃縮した。次いで、これを水中に取り上げ、生成した沈殿を焼結ガラスに通して濾過することにより回収し、1N 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。次いで、得られた水相をジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物と沈殿とを合一し、次いで数滴のDMFを含むメタノール中に可溶化した。次いで、この溶液をMEGA BE-SCX相上に装填した。次いで、SCX相をメタノールで洗浄し、メタノール中2Mアンモニア溶液で抽出した。次いで、得られた抽出溶液を減圧下で濃縮した。
EI:m/z=267 M+.基準ピーク
m/z=238 [M−NHCH2]+
m/z=209 [M−C3H8N]+.
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO, δ(ppm)):2.31及び2.32 (2 s:全体で6H);2.81 (ブロード t, J = 5 Hz:2H);2.92 (ブロード t, J = 5 Hz:2H);3.83 (ブロード s:2H);7.22 (ブロード s:1H);7.40 (ブロード s:1H);12.28 (未分離ピーク:1H);12.73 (未分離ピーク:1H).
5N塩酸水溶液9mLを、エタノール40mL中のtert-ブチル3-(2-アミノ-4,5-ジメチルフェニルカルバモイル)-2,4,5,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキシレート1.7gの溶液に加えた。80℃で60時間撹拌後、反応溶媒を周囲温度に戻した。生成した沈殿を焼結ガラスに通して濾過することにより回収し、乾燥した。このようにして、3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン塩酸塩1.04gをベージュ色粉末の形態で得、その特性は次のとおりであった:
EI:m/z=267 M+.基準ピーク
m/z=238 [M−CH2NH]+
m/z=209 [M−C3H8N]+.
m/z=36 [HCl]+
1H NMR (300 MHz、数滴のCD3COODを加えた(CD3)2SO、δ(ppm)):2.40 (s:6H);3.23 (ブロード t、J = 5.5 Hz:2H);3.45 (t、J = 5.5 Hz:2H);4.45 (s:2H);7.54 (s:2H).
HBTU 8.5g及びジイソプロピルエチルアミン2.9gを、周囲温度で、無水DMF 50mL中の(tert-ブチル2,4,5,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキシレート)-3-カルボン酸3gの溶液に加えた。周囲温度で20分間撹拌した後、4,5-ジアミノ-o-キシレン3.06gを加えた。周囲温度で60時間撹拌後、反応溶媒を、pH 7より大きいpHにおいてNaCl 20gを含むNaHCO3水溶液3L中に希釈した。水相を酢酸エチル1Lで3回抽出し、次いで、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残留物をジクロロメタン150mL中に取り上げ、焼結ガラスに通して濾過することにより不溶性物質を除去した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、シリカ(20〜45μm Amicon)上のクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン中50〜100%酢酸エチルの勾配で精製した。所望の生成物を含む画分を合一し、減圧下で濃縮した。このようにして、tert-ブチル3-(2-アミノフェニルカルバモイル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキシ
レート4.37gをベージュ色粉末の形態で得、その特性は次のとおりであった:
EI:m/z=385 M+.基準ピーク
m/z=329 [M−C4H8]+.
m/z=312 [M−C4H9O]+
m/z=57 [C4H9]+
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO, δ(ppm)):1.46 (s:9H);2.10及び2.12 (2 s:3H each);2.77 (mt:2H);3.58 (t, J = 5.5 Hz:2H);4.53 (s:2H);4.57 (未分離ピーク:2H);6.60 (s:1H);7.14 (ブロード s:1H);9.10 (未分離ピーク:1H);13.08 (未分離ピーク:1H).
5N塩酸水溶液2.2mLを、エタノール1mL中のtert-ブチル3-(2-アミノフェニルカルバモイル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキシレート200mgの溶液に加えた。80℃で20時間撹拌した後、反応溶媒を周囲温度に戻した。焼結ガラスに通して濾過することにより不溶性物質を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして、3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン塩酸塩84mgを橙色粉末の形態で得、その特性は次のとおりであった:
LC/MS(方法A):検出された分子イオン:240.26;保持時間=1.68分
HBTU 425mg及びジイソプロピルエチルアミン145mgを、周囲温度で、無水DMF 1mL中の(tert-ブチル2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキシレート)-3-カルボン酸150mgの溶液に加えた。周囲温度で20分間撹拌した後、オルトフェニレンジアミン121mgを加えた。
周囲温度で20時間撹拌後、反応溶媒を水100mL及び酢酸エチル50mL中に希釈した。水相を酢酸エチル50mLで3回抽出し、次いで、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残留物を、HPLC (逆相C18 Lichroprep 12μm)により、トリフルオロ酢酸0.07%(v/v)を含む水に対してトリフルオロ酢酸0.07%(v/v)を含むアセトニトリル5〜95%の直線勾配で、流速10mL/分で精製した。所望の生成物を含む画分を合一し、MEGA BE-SCX相上に装填した。次いで、SCX相をメタノールで洗浄し、メタノール中2Mアンモニア溶液で抽出した。次いで、得られた抽出溶液を減圧下で濃縮した。このようにして、tert-ブチル3-(2-アミノフェニルカルバモイル)-2,4,5,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボキシレート200mgをベージュ色粉末の形態で得、その特性は次のとおりであった:
LC/MS(方法A):検出された分子イオン:358.34;保持時間=3.19分.
6-[3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル]ピリジン-3-イルアミン40mgをジクロロメタン2mL中に懸濁し、得られた溶液を4本の試験管に分配し、1本あたり500μlを入れた。
各反応混合物について、試料5μlをとり、DMSO 100μl中に希釈した(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215)。このようにして得られたDMSO溶液中の各試料をLC/MS(方法A)により分析した。
次いで、4種の反応混合物を蒸発乾固し、蒸発後の残留物をそれぞれDMSO 500μl中に可溶化し、得られた溶液をLC/MS(方法B)により精製した。LC/MSによる精製後、所望の化合物を含む画分を(場合により合一し)、SCX相(CUBCX1-HL相500mg)上に装填した。次いで、SCX相をメタノールで洗浄し、次いでメタノール中2Mアンモニア溶液で抽出した。自重を秤量したガラス管に抽出溶液を回収し、蒸発乾固し(Savant AES 2000又はGenevac HT8遠心エバポレーター)、秤量し(Mettler Toledo Automated Workstation LA200)、そしてDMSO中に希釈して10mMとした(Gilson Liquid Handler Quad-Z 215)。得られた各溶液をLC/MS(方法A)により分析した。
Pd/CaCO3 10% 55mgを、エタノール60mL中の3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-6-(5-ニトロピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン545mgの溶液に加えた。水素3bar下、35℃で15時間撹拌後、反応溶媒を周囲温度に戻し、セライトに通して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。このようにして、6-[3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2,4,5,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-イル]-ピリジン-3-イルアミン300mgを褐色粉末の形態で得、その特性は次のとおりであった:
EI m/z=359 M+. 基準ピーク
m/z=266 (M−C5H5N2)+
2-クロロ-5-ニトロピリジン287mg及び炭酸カリウム500mgを、ジメチルホルムアミド5mL中の3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン塩酸塩500mgの溶液に加えた。周囲温度で20時間撹拌後、反応溶媒を水50mL中に加えた。生成した沈殿を焼結ガラスに通して濾過することにより回収し、水15mLで3回洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。このようにして、3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ
イミダゾール-2-イル)-6-(5-ニトロピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン548mgを黄色粉末の形態で得、その特性は次のとおりであった:
EI:m/z=389 M+. 基準ピーク
m/z=266 (M−C5H3N2O2)+
エチル 6-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシレートのエチルエステルを、アンモニア水溶液を用いてアミド化することによりカルボキサミドに変換して、6-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミドを得た。
EI:m/z=358
EI:m/z=258
EI:m/z=463
Pd/C 10% 5mg及びジ-tert-ブチルジカルボネート38mgを、メタノール6mL中のエチル 6-(5-ニトロピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシレート50mgの溶液に加えた。水素3bar下、周囲温度で12時間撹拌後、反応溶媒をセライトに通して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗製反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 勾配75/25〜25/75)により精製した。このようにして、エチル 6-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシレート20mgを白色粉末の形態で得、その特性は次のとおりであった:
EI:m/z=387 M+.
m/z=331 (M−C4H8)+. 基準ピーク
m/z=286 (m/z=331−CO2H)+
m/z=194 C9H12N3O2 +
m/z=57 C4H9 +
2-クロロ-5-ニトロピリジン522mgを、ピリジン10mL中の3-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン トリフルオロアセテート1gの溶液に加えた。周囲温度で20時間撹拌後、反応溶媒を減圧下で濃縮した。生成した沈殿を焼結ガラスに通して濾過することにより回収し、水15mLで3回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた粗製反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/EtOAc 勾配75/25〜25/75)により精製した。このようにして、エチル 6-(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシレート450mgを黄色粉末の形態で得、その特性は次のとおりであった:
EI:m/z=317 M+. 基準ピーク
m/z=271 (M−NO2)+.
m/z=194 (M−C5H3N2O2)+
m/z=148 (m/z=194−C2H6O)+
水50mL、次いでトリフルオロ酢酸12mLを、テトラヒドロフラン50mL中の6tert-ブチル-3-エチル 2,4,5,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジル-3,6-ジカルボキシレート3gの溶液に加えた。還流下で2時間撹拌後、反応溶媒を周囲温度に戻し、Na2CO3飽和水溶液をpHが塩基性になるまで加えた。得られた水相を酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして、エチル 4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩1.49gを得、その特性は次のとおりであった:
EI:m/z=195 M+.
m/z=166 (M−CH3N)+. 基準ピーク
m/z=138 (M−C3H7N)+.
m/z=120 (m/z=166−C2H6O)+.
m/z=92 (m/z=120−CO)+.
Tie2及びKDRキナーゼ活性に対する生成物の阻害効果を以下に記載した実験プロトコルに従って試験した。
細胞内ドメインのアミノ酸776〜1124に対応するヒトTie2のコード配列を、ヒト胎盤モデルから単離したcDNAを用いてPCRにより得た。この配列を、GST融合タンパク質の形態でバキュロウイルス発現ベクターpFastBacGT中に導入した。
分子の阻害効果を、約80%の相同性まで精製したGST-Tie2の存在下でTie2によるPLCのリン酸化アッセイにおいて測定した。基質としてはPLCのSH2-SH3断片を使用し、該PLCはGST融合タンパク質の形態で発現させた。
Tie2活性の阻害を計算し、化合物の非存在下で測定した対照の活性に対する阻害百分率として表した。
化合物の阻害効果を、シンチレーション技術(96-ウェルプレート、NEN)を使用してインビトロで、KDR酵素による基質のリン酸化アッセイにおいて測定した。
ヒトKDR酵素の細胞質ドメインを、GST融合形態でバキュロウイルス発現ベクターpFastBac中にクローニングした。タンパク質をSF21細胞内で発現させ、約60%の相同性まで精製した。
KDRキナーゼ活性を、10mM MgCl2、100μM Na3VO4及び1mM NaFの存在下で、20mM MOPS、10mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT、2.5mM EGTA、10mM b-グリセロホスフェート(pH=7.2)中で測定した。化合物10μlを、4℃で、KDR酵素100ngを含むキナーゼバッファー70μlに加えた。基質(GST融合タンパク質の形態で発現させたPLCγのSH2-SH3断片)2μg、2μCi γ33P[ATP]及び2μM 冷ATPを含む溶液20μlを加えて、反応を開始した。37℃で1時間インキュベートし、1体積(100μl)の200mM EDTAを加えて反応を停止した。インキュベーションバッファーを除去し、ウェルをPBS 300μlで3回洗浄した。Top Count NXT (Packard) 放射能カウンターを使用して、各ウェルにおいて放射能を測定した。放射性ATP及び基質のみを含む4個のウェル中の放射能を測定して、バックグラウンドノイズを測定した。
本発明の化合物によるKDR活性の阻害を、化合物の非存在下で測定した対照活性の阻害百分率として表した。
化合物SU5614 (Calbiochem) (1μM)を、阻害対照として各プレート中に入れた。
Claims (24)
- 下記式(I):
式中:
Lは結合、CH2、CO、SO2、CONH、COO、NHCO、NH、NHSO2、SO2NH、NHCONH、CH2NH及びNHCH2から選択され;
Xは結合、CH2、CO、SO2、CONH及びCOOから選択され;
R1はOH、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これは場合により置換されており、Xが結合である場合、R1はハロゲンであってもよく;
R2はHであるか又はアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これは場合により置換されており;
そしてここで、置換基は独立してR3、O−R3、ハロゲン、NO2、SO2−R3、CO−R3、SO2NH−R3、CONH−R3、N−(R3)2、NHCO−R3、NHSO2−R3、NHCONH−R3、NHSO2NH−R3、OCO−R3、COO−R3、OSO2−R3、SO2O−R3、OCONH−R3及びOSO2NH−R3から選択され、ここでR3は独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これは場合によりハロゲン、アリール、ヘテロアリール、R4、OR4又はN(R4)2で置換されており、ここで各R4は独立してH、C1−C4アルキル及びハロゲン化C1−C4アルキルから選択される。 - 下記式(II):
式中:
Xは結合、CH2、CO、SO2、CONH及びCOOから選択され;
R1はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これは場合により置換されており;
R2はHであるか又はアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これは場合により置換されており;
そしてここで、置換基は独立してR3、O−R3、ハロゲン、NO2、SO2−R3、CO−R3、SO2NH−R3、CONH−R3、N−(R3)2、NHCO−R3、NHSO2−R3、NHCONH−R3、NHSO2NH−R3、OCO−R3、COO−R3、OSO2−R3、SO2O−R3、OCONH−R3及びOSO2NH−R3から選択され、ここで各R3は独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これは場合によりハロゲン、アリール、ヘテロアリール、OR4又はN(R4)2で置換されており、ここで各R4は独立してH及びC1−C4アルキルから選択される。 - 下記式(III):
式中:
Xは結合、CH2、CO、SO2、CONH及びCOOから選択され;
R1はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これは場合により置換されており;
R2はHであるか又はアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから選択され、これは場合により置換されており;
そしてここで、置換基は独立してR3、O−R3、ハロゲン、NO2、SO2−R3、CO−R3、SO2NH−R3、CONH−R3、N−(R3)2、NHCO−R3、NHSO2−R3、NHCONH−R3、NHSO2NH−R3、OCO−R3、COO−R3、OSO2−R3、SO2O−R3、OCONH−R3及びOSO2NH−R3から選択され、ここで各R3は独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これは場合によりハロゲン、アリール、ヘテロアリール、OR4又はN(R4)2で置換されており、そしてここで各R4は独立してH及びC1−C4アルキルから選択される。 - R1が場合により置換されているヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の生成物。
- R1がベンゾイミダゾリル、インドリル、ピロリルから選択され、これは場合によりハロゲン、R4又はO−R4で置換されている、請求項4に記載の生成物。
- R1がベンゾイミダゾール−2−イル、インドール−2−イル、ピロール−2−イルから選択され、これは場合によりハロゲン、R4又はO−R4で置換されている、請求項5に記載の生成物。
- R2がフェニル、ピリジル、チエニル、C1−C4アルキル及びC3−C7シクロアルキルから選択され、これは場合により置換されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の生成物。
- XがCO及びSO2から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の生成物。
- R1がHである、請求項1に記載の生成物。
- R1が置換アリールである、請求項1に記載の生成物。
- R1−LがR1−NH−COである、請求項1に記載の生成物。
- R1がHである、請求項11に記載の生成物。
- Xが結合であり、そしてここでR2は置換アリール及び置換ヘテロアリールから選択される、請求項1、11及び12のいずれか1項に記載の生成物。
- R2が、
−NHSO2−R3又はNHCONH−R3で置換されているアリール、及び
−NHSO2−R3又はNHCONH−R3で置換されているヘテロアリール
から選択される、請求項13に記載の生成物。 - アリールがフェニルであり、そしてここでヘテロアリールはピリジル及びピリミジルから選択される、請求項14に記載の生成物。
- R3が置換アリール及び置換ヘテロアリールから選択される、請求項14に記載の生成物。
- R3がハロゲン、R4、OR4及びN(R4)2から成る群より選択される置換基で置換されており、ここで各R4は独立してH、C1−C4アルキル及びハロゲン化C1−C4アルキルから選択される、請求項16に記載の生成物。
- 1)ラセミ形態、又は
2)立体異性体が富化された形態、又は
3)鏡像異性体が富化された形態、
であり、また場合により塩にされている、請求項1〜18のいずれか1項に記載の生成物。 - 医薬として許容し得る添加剤と組み合わせて請求項1〜19のいずれか1項に記載の生成物を含む医薬組成物。
- キナーゼ活性を調節する薬剤としての請求項1〜19のいずれか1項に記載の生成物の使用。
- キナーゼがTie2及びKDRから選択される、請求項21に記載の生成物の使用。
- 病理学的状態の治療に有用な医薬品を製造するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の生成物の使用。
- 病理学的状態が癌である、請求項23に記載の使用。
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