JP2007511593A - Ｉｌ−１７活性阻害による多発性硬化症を治療するための方法 - Google Patents

Ｉｌ−１７活性阻害による多発性硬化症を治療するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、治療有効量のＩＬ−１７活性阻害剤を投与することを含む、多発性硬化症（ＭＳ）を治療し、且つ／又は予防するための方法を提供する。

Description

本発明は、概して、多発性硬化症の治療方法に関し、より詳しくは、多発性硬化症治療用薬物を製造するためのＩＬ−１７活性阻害剤の使用に関する。
インターロイキン１７（ＩＬ−１７）は、ＣＴＬＡ−８又はＩＬ−１７Ａとしても知られ、様々な非免疫細胞からの広範囲の他のサイトカインの分泌を刺激する炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ−１７は、線維芽細胞、ケラチン細胞、上皮細胞、及び内皮細胞などの粘着細胞によるＩＬ−６、ＩＬ−８、ＰＧＥ２、ＭＣＰ−１、及びＧ−ＣＳＦの分泌を誘発することができ、放射線を照射した線維芽細胞の存在下で共培養するとＩＣＡＭ−１の表面発現、Ｔ細胞の増殖、並びにＣＤ３４＋ヒト前駆細胞の好中球への成長及び分化を誘発することもできる（Ｆｏｓｓｉｅｚら、１９９８年、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６巻、５４１〜５５１頁）。ＩＬ−１７は、活性化された記憶Ｔ細胞により主に産生され、広範に分布する細胞表面受容体（ＩＬ−１７Ｒ）に結合して作用する（Ｙａｏら、１９９７年、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、９巻、７９４〜８００頁）。免疫応答を調節する上で類似及び別個の両方の役割を担う、数々のＩＬ−１７の相同体が同定されている。ＩＬ−１７サイトカイン／受容体ファミリーの総説としては、Ｄｕｍｏｎｔ、２００３年、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１３巻、２８７〜３０３頁を参照されたい。
ＩＬ−１７は、関節リウマチ、及び気道の炎症、並びに臓器移植の拒絶反応、及び抗腫瘍免疫などの異常な免疫応答が媒介する数々の疾患に寄与することがある。ＩＬ−１７活性阻害剤は当技術分野ではよく知られており、例えば、ＩＬ−１７Ｒ：Ｆｃ融合タンパク質はコラーゲン誘発性関節炎におけるＩＬ−１７の役割を説明するために用いられ（Ｌｕｂｂｅｒｔｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１年、１６７巻、１００４〜１０１３頁）、ポリクローナル中和抗体は腹膜癒着の形成を減少させるために用いられている（Ｃｈｕｎｇら、２００２年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９５巻、１４７１〜１４７８頁）。モノクローナル中和抗体は市販されている（英国、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）。
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性で炎症性の脱髄疾患であり、ミエリン抗原に対する共同作用による自己免疫攻撃に起因すると考えられている。ＭＳ患者は、臨床的及び病理学的にかなり不均質であり、疾患を開始させる事象の順序は殆ど未知のままである。ＭＳの臨床上の進行は、主に３つの疾患プロセス、即ち炎症、脱髄、及び軸索の損失／神経変性によると考えることができる。
ＣＮＳ内の免疫が媒介する炎症病変部は、主として、抗原提示細胞によってＭＨＣクラスＩＩ分子上に提示されたミエリンタンパク質を認識する自己反応性ＣＤ４＋リンパ球（Ｔｈ１）の浸潤によるものと考えられている。この相互作用が、炎症誘発性サイトカイン（主にＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γ）を放出するＴｈ１細胞の刺激をもたらし、その結果Ｔ細胞の増殖、Ｂ細胞及びマクロファージの活性化、接着分子のアップレギュレーション、及び血液脳関門の破壊（ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）が生じる。このような事象は、最終的にオリゴデンドロサイト及び軸索の損失、及び脱髄プラークの形成をもたらす。これがＭＳの特徴であり、ミエリン鞘が完全に失われ、脱髄した軸索が神経膠の瘢痕組織に埋め込まれる分離した病変部からなる。脱髄は、自己抗体によるミエリン抗原の特異的な認識及びオプソニン化の結果として起こることもある。最も重要な標的抗原は、ミエリン鞘の表面上に存在するミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質（ＭＯＧ）であることが示唆されている。次いで、補体又は活性化されたマクロファージが、抗体でオプソニン化されたミエリンの破壊を成し遂げる。炎症後の軸索の損失及び神経変性は、二次性進行型ＭＳに特有の不可逆性の神経損傷の蓄積の原因になると考えられている。
ＭＳの臨床上の特徴は、頭痛及びかすみ目から、重度の失調症、失明、及び麻痺まで様々である。ＭＳは全ての年齢で罹患するが、最初の症状は一般的に１８〜５０歳の間に発生し、疾患の持続期間は２５年を超えると推定され、かなりの割合の患者がＭＳと無関係の原因で死亡する。大多数の患者（約８０％）では疾患は症状の悪化を伴う再発−寛解（ＰＲ−ＭＳ）の経過をとり、発症は急速（数時間から数日）で、より緩慢な回復が後に続く。再発の頻度及び持続期間は予測できないが、１年あたり平均１．５回であり、引き続き完全に回復することがある。再発からの回復が完全ではないことがあり、時間と伴に疾患は徐々に悪化する。この疾患の悪化は、再発率とは無関係であり、二次性進行型ＭＳ（ＳＰ−ＭＳ）と分類され、ＭＳ患者の約１０％を占める。残りのＭＳ患者の１０％は、疾患の発症から一定の速度で身体障害が悪化する一次性進行型（ＰＰ−ＭＳ）の経過をとる。
現在認可されている療法は、βインターフェロン、即ち、インターフェロンβ−１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ；Ｂｅｒｌｅｘ）、インターフェロンβ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ；Ｂｉｏｇｅｎ、Ｒｅｂｉｆ；Ｓｅｒｏｎｏ）、及び酢酸グラチラマー（ｇｌａｔｉｍｅｒ）（Ｃｏｐａｘｏｎｅ；Ｔｅｖａ）である。これらの薬剤は、約３０％の患者で疾患の再発−寛解期の間の再発率を減少させることが示されている。現在、治療前に反応する群を確認するのに使用できる方法はない。再発後の寛解を早めるために、静脈内投与のステロイド剤（最も一般的にはプレドニゾロンが用いられる）が用いられるが、長期の有効性はない。抗がん薬であるミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）が、進行性−再発型及び二次性−進行型の患者で免疫抑制薬として認可されているが、その使用及び投与量は、心毒性により制限されている。ヨーロッパでは、アザチオプリンも免疫抑制薬として用いられている。
処方の決定は、根拠に基づく医学（ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）により行われると思われ、アメリカ神経医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔｓ）による最近の報告（Ｇｏｏｄｉｎ ＤＳら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００２年１月２２日、５８巻（２）、１６９〜７８頁）は重要な文献である。初期にβインターフェロンで積極的に治療を行うことが、最初の再発までの時間を延長し全般的な疾患の負荷を制限する点で望ましいと多くの内科医の間で同意されているが、この手法がＥＤＳＳスコア（疾患に関連する身体障害の基準）に関し長期の利点を示す証拠がないことが認められた。βインターフェロンは最適以下の療法（ｓｕｂ−ｏｐｔｉｍａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）とみなされ、酢酸グラチラマーは異なる作用機序を有するので、インターフェロンに反応しない患者に（単独で又は組み合わせて）用いることができる。機構的（ＭＲＩ、遺伝子的、神経学的）な疾患のマーカーに基づく個別の治療法は、新規の作用機序を有する療法であったので、価値ある目標とみなされていた。多発性硬化症の満足のいく診断用マーカーは、現在存在しない。
疾患修飾性療法（ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）が明らかに必要とされている。様々な作用機序を有する薬剤が必要とされ、これらの薬剤は治療法を疾患の様々な段階に合わせることができる。経口で有効な薬剤は、再発−寛解形態の疾患では未だ認可されておらず、この機序が顕著な有効性を伴うならば現在の治療法をしのぐ明らかな改善を提示するであろう。更に、疾患の第一又は第二の進行期に有効性を示し、合理的な副作用プロファイルを有する療法が明らかに要求されている。
ＩＬ−１７が、ＭＳの病因においていかなる役割を果たしているか否かは知られていない。剖検で得られたＭＳ病変部のマイクロアレイ分析では、ＩＬ−１７を含む炎症性サイトカインをコードする多くの様々な遺伝子の転写物が増加することが示されている（Ｌｏｃｋら、２００２年、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８巻、５００〜５０８頁）。ＭＳの患者からの血液及び脳脊髄液で、ＩＬ−１７を発現する単核細胞が多く検出されているが（Ｍａｔｕｓｅｖｉｃｉｕｓら、１９９９年、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、５巻、１０１〜１０４頁）、著者らが指摘するように、サイトカインのｍＲＮＡ発現は必ずしもサイトカインのタンパク質産生と同義ではない。
驚くべきことに、我々は、ＩＬ−１７活性阻害剤はＭＳの動物モデルで活性があることを証明することができた。特に、我々は、ＩＬ−１７の活性を阻害する抗ＩＬ−１７抗体はＭＳの動物モデルで活性があることを証明することができた。したがって、本発明は、治療有効量のＩＬ−１７活性阻害剤を投与することを含む、ＭＳを治療し、且つ／又は予防するための方法を提供する。本発明はまた、多発性硬化症の治療及び／又は予防のための薬物を製造するためのＩＬ−１７活性阻害剤の使用も提供する。
本明細書で用いる「ＩＬ−１７活性」は、例えば、ＩＬ−１７による線維芽細胞からのＩＬ−６又はＩＬ−８の分泌の誘発など、当技術分野でＩＬ−１７について理解される活性の範囲を意味する（Ｙａｏら、１９９５年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１５５巻、５４８３〜５４８６頁）。
本発明によるＩＬ−１７活性阻害剤は、ＩＬ−１７の活性、特にＭＳにおけるＩＬ−１７の活性を妨げる薬剤である。ヒトのＭＳにおけるＩＬ−１７の活性を妨げる薬剤が特に好ましい。本発明による阻害剤は、ＩＬ−１７活性を部分的に又は完全に阻害することができる。本発明で用いる阻害剤は、限定することなく、ＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７受容体（ＩＬ−１７Ｒ）、又はＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７Ｒをコードする核酸分子と相互作用する（例えば、結合又は認識する）ことができ、或いはＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒの発現を阻害することができ、或いはＩＬ−１７とＩＬ−１７Ｒの相互作用を阻害することができる阻害剤を含む。このような阻害剤は、限定することなく、抗体、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、及びｓｉＲＮＡ）、炭化水素、脂質、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド類似物質、小分子、及び他の薬物であることができる。
適切な阻害剤の例として、ＩＬ−１７に結合し天然のＩＬ−１７受容体に結合するのを妨害するＩＬ−１７受容体の合成機能性断片、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７受容体に結合しＩＬ−１７受容体−リガンドの相互作用を妨害する抗体、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７受容体をコードするｍＲＮＡに特異的にハイブリダイズするアンチセンス核酸分子、又は小分子、又はＩＬ−１７若しくはその受容体の活性を阻害する他の薬物が含まれるが、それだけには限定されない。
ＩＬ−１７活性阻害剤は、このような阻害剤を同定し生成する方法同様、当技術分野ではよく知られている。例として、ＩＬ−１７Ｒ：Ｆｃ融合タンパク質（Ｌｕｂｂｅｒｔｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００１年、１６７巻、１００４〜１０１３頁）、及び中和抗体（Ｃｈｕｎｇら、２００２年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９５巻、１４７１〜１４７８頁；Ｆｅｒｒｅｔｔｉ、２００３年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１７０巻、２１０６〜２１１２頁）が含まれる。適切な阻害剤であり得る物質は、広範囲の候補物質から選択することができる。候補物質の例には、核酸（例えば、ＤＮＡ及びＲＮＡ）、炭化水素、脂質、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド類似物質、小分子、並びに他の薬物が含まれるがそれだけには限定されない。生物学的ライブラリー、空間的にアドレス可能な相似する固相又は溶液相のライブラリー、脱重畳積分を必要とする合成ライブラリー法、「１ビーズ１化合物」ライブラリー法、及びアフィニティークロマトグラフィー選択を用いた合成ライブラリー法を含む、当技術分野では周知のコンビナトリアルライブラリー法における数々の手法のいずれかを用いて薬剤を得ることができる。生物学的ライブラリーの手法は、ペプチドライブラリーに適するが、他の４つの手法はペプチド、非ペプチドオリゴマー、又は化合物の小分子ライブラリーに適用することができる（Ｌａｍ、１９９７年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．、１２巻、１４５頁、米国特許第５７３８９９６号、及び米国特許第５８０７６８３号）。
分子ライブラリーを合成するための本記載に基づく適切な方法の例は、当技術分野、例えば、ＤｅＷｉｔｔら、１９９３年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０巻、６９０９号；Ｅｒｂら、１９９４年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１巻、１１４２２頁；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら、１９９４年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７巻、２６７８頁；Ｃｈｏら、１９９３年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６１巻、１３０３頁；Ｃａｒｒｅｌｌら、１９９４年、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３巻、２０５９頁；Ｃａｒｒｅｌｌら、１９９４年、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３巻、２０６１頁；及びＧａｌｌｏｐら、１９９４年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７巻、１２３３頁に見ることができる。
化合物のライブラリーは、例えば、溶液中（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ、１９９２年、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１３巻、４１２〜４２１頁）、又はビーズ（Ｌａｍ、１９９１年、Ｎａｔｕｒｅ、３５４巻、８２〜８４頁）、チップ（Ｆｏｄｏｒ、１９９３年、Ｎａｔｕｒｅ、３６４巻、５５５〜５５６頁）、細菌（米国特許第５２２３４０９号）、胞子（米国特許第５５７１６９８号、第５４０３４８４号、第５２２３４０９号）、プラスミド（Ｃｕｌｌら、１９９２年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９巻、１８６５〜１８６９頁）又はファージ（Ｓｃｏｔｔ及びＳｍｉｔｈ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９巻、３８６〜３９０頁；Ｄｅｖｌｉｎ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９巻、４０４〜４０６頁；Ｃｗｉｒｌａら、１９９０年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７巻、６３７８〜６３８２頁、；及びＦｅｌｉｃｉ、１９９１年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２２巻、３０１〜３１０頁）において提供することができる。
一例では、本発明で用いるための阻害剤は核酸であることができる。特に、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒ核酸分子をアンチセンス分子として用いて、相補的な核酸に結化させることによりそれぞれのポリペプチドの発現を変化させることができる。ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒ核酸は、例えば、ゲノムのＤＮＡ若しくはｃＤＮＡから標準のクローニング技術を用いて得ることができ、又は、よく知られている市販の技術を用いて合成することができる。ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒ核酸は、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒ核酸のヌクレオチド配列中に１つ又は複数のヌクレオチドの置換、付加、又は欠失を含むことがある。当業者には周知の標準技術を用いて、例えば、部位特異的突然変異誘発、及びＰＣＲが媒介する突然変異誘発を含む突然変異を誘発することができる。本発明によるアンチセンス核酸は、それぞれのポリペプチドをコードするＲＮＡ（好ましくはｍＲＮＡ）の部分に相補的ないくつかの配列によってハイブリダイズすることができるＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒ核酸を含む。アンチセンス核酸は、そのようなポリペプチドをコードするｍＲＮＡのコード領域及び／又は非コード領域に相補的であり得る。アンチセンス核酸が、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドの発現の阻害をもたらすことが最も好ましい。したがって、本発明は、阻害剤がＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドをコードする遺伝子又はｃＤＮＡにアンチセンスのヌクレオチドを少なくとも８個含む、治療有効量のＩＬ−１７活性阻害剤を投与することを含む、ＭＳを治療し且つ／又は予防するための方法を提供する。本発明はまた、ＭＳの治療及び／又は予防のための薬物を製造するための、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドをコードする遺伝子又はｃＤＮＡにアンチセンスのヌクレオチドを少なくとも８個含む核酸の使用も提供する。
ＭＳの治療及び／又は予防に使用するための阻害剤が、ＩＬ−１７又はその受容体と相互作用し（即ち、結合又は認識し）、ＩＬ−１７の活性を阻害する抗体であることが最も好ましい。したがって、ＭＳの治療及び／又は予防のための薬物を製造するための、ＩＬ−１７の活性を阻害する抗体の使用が提供される。また、ＩＬ−１７の活性を阻害する抗体の治療有効量を対象に投与することを含む、前記対象のＭＳを治療し且つ／又は予防する方法も提供される。
一例では、抗体はＩＬ−１７と選択的に相互作用する。選択的に相互作用する（例えば、認識又は結合する）とは、抗体が、他のポリペプチドよりもＩＬ−１７ポリペプチドに対して親和性が高いことを意味する。適切な抗体の例には、例えば、ＩＬ−１７がその受容体に結合するのを妨げることにより、ＩＬ−１７が生物学的に活性になることを妨げるような方法でＩＬ−１７に結合することによってＩＬ−１７の活性を阻害するものがある。したがって、本発明は、ＭＳの治療及び／又は予防のための薬物を製造するための抗ＩＬ−１７抗体の使用を提供する。また、対象に治療有効量の抗ＩＬ−１７抗体を投与することを含む、前記対象のＭＳを治療し且つ／又は予防する方法も提供する。
別の一例では、抗体はＩＬ−１７受容体と選択的に相互作用する。選択的に相互作用する（例えば、認識又は結合する）とは、抗体が、他のポリペプチドよりもＩＬ−１７受容体ポリペプチドに対して親和性が高いことを意味する。適切な抗体の例として、例えば、ＩＬ−１７受容体にＩＬ−１７が結合するのを妨げることにより、受容体からのＩＬ−１７が媒介するシグナリングを妨げることによって、ＩＬ−１７の活性を阻害するものがある。したがって、本発明は、ＭＳの治療及び／又は予防のための薬物を製造するための抗ＩＬ−１７Ｒ抗体の使用を提供するものである。また、対象に治療有効量の抗ＩＬ−１７Ｒ抗体を投与することを含む、前記対象のＭＳを治療し且つ／又は予防する方法を提供する。
ＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７受容体ポリペプチド又はこれらポリペプチドを発現する細胞を用いて、これらポリペプチドを特異的に認識する抗体を産生することができる。ＩＬ−１７及びＩＬ−１７Ｒポリペプチドは、「成熟した」ポリペプチド、又は生物学的に活性なその断片又は誘導体であることができる。ＩＬ−１７及びＩＬ−１７Ｒポリペプチドは、発現系を含む遺伝子操作された宿主細胞から当技術分野でよく知られたプロセスにより調製することができ、或いは天然の生物供給源から回収することができる。本出願では、「ポリペプチド」は、ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質を含む。これらは、別段の記載がなければ、互換的に用いられる。ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドは、ある場合には、例えばアフィニティータグに融合した融合タンパク質などの、より大きなタンパク質の一部であることができる。これらのポリペプチドに対して生成される抗体は、よく知られているルーチンのプロトコールを用いてこのポリペプチドを動物、好ましくは非ヒト動物に投与することにより得ることができ、例えば、「実験的免疫学のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」、Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ（編集）、第４巻、１９８６年、英国、オックスフォード、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ発行を参照されたい。ウサギ、マウス、ラット、ヒツジ、ニワトリ、ウシ、又はブタなどの多くの温血動物を免疫することができる。しかし、マウス、ウサギ、ブタ、及びラットが、一般的には好ましい。
本発明で用いるための抗ＩＬ−１７抗体及び抗ＩＬ−１７受容体抗体には、抗体全体及び機能的に活性なその断片又は誘導体が含まれ、ポリクローナル、モノクローナル、多価、多特異性、ヒト化、又はキメラの抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）２の断片、Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生された断片、抗イデオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、並びに上記のいずれかのエピトープ結合性断片であることができるがそれだけには限定されない。抗体には、免疫グロブリン分子、及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、即ち、抗原に特異的に結合する抗原結合部位を含む分子が含まれる。本発明の免疫グロブリン分子はあらゆるクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）又は免疫グロブリン分子のサブクラスであることができる。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術（Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５年、Ｎａｔｕｒｅ、２５６巻、４９５〜４９７頁）、トリオーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら、１９８３年、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、４巻、７２頁）、及びＥＢＶハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら、「モノクローナル抗体とがん治療（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ）」、７７〜９６頁、Ａｌａｎ Ｒ Ｌｉｓｓ社、１９８５年）など、当技術分野で周知のあらゆる方法により調製することができる。
本発明で用いるための抗体は、例えば、Ｂａｂｃｏｏｋ，Ｊ．ら、１９９６年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９３巻（１５）、７８４３〜７８４８頁、及び国際公開第９２／０２５５１号に記載された方法によって、特異的な抗体を産生するために選択された単一のリンパ球から産生された、免疫グロブリンの可変領域のｃＤＮＡをクローニングし発現させることにより、単一リンパ球抗体法を用いて生成することもできる。
ヒト化抗体は、非ヒト種由来の１つ又は複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域とを有する非ヒト種由来の抗体分子である（例えば、米国特許第５５８５０８９号を参照されたい）。
キメラ抗体は、軽鎖及び重鎖の遺伝子が異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントからなるように遺伝子操作された免疫グロブリン遺伝子によりコードされる抗体である。これらのキメラ抗体は抗原性になりにくい。二価抗体は、当技術分野で周知の方法により作製することができる（Ｍｉｌｓｔｅｉｎら、１９８３年、Ｎａｔｕｒｅ、３０５巻、５３７〜５３９頁；国際公開第９３／０８８２９号、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、１９９１年、ＥＭＢＯ Ｊ．、１０巻、３６５５〜３６５９頁）。多価抗体は、複数の特異性を含んでも、単一特異性であってもよい（例えば、国際公開第９２／２２８５３号を参照されたい）。
本発明で用いるための抗体は、当技術分野で周知の様々なファージ提示法を用いて生成することもでき、Ｂｒｉｎｋｍａｎら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９５年、１８２巻、４１〜５０頁）、Ａｍｅｓら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９５年、１８４巻、１７７〜１８６頁）、Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９４年、２４巻、９５２〜９５８頁）、Ｐｅｒｓｉｃら（Ｇｅｎｅ、１９９７年、１８７巻、９〜１８頁）、Ｂｕｒｔｏｎら（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９４年、５７巻、１９１〜２８０頁）、並びに国際公開第９０／０２８０９号、国際公開第９１／１０７３７号、国際公開第９２／０１０４７号、国際公開第９２／１８６１９号、国際公開第９３／１１２３６号、国際公開第９５／１５９８２号、国際公開第９５／２０４０１号、並びに米国特許第５６９８４２６号、第５２２３４０９号、第５４０３４８４号、第５５８０７１７号、第５４２７９０８号、第５７５０７５３号、第５８２１０４７号、第５５７１６９８号、第５４２７９０８号、第５５１６６３７号、第５７８０２２５号、第５６５８７２７号、第５７３３７４３号、及び第５９６９１０８号に開示されたものを含む。米国特許第４９４６７７８号に記載されたものなど、単鎖抗体を産生するための技術を適用して、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドに対する単鎖抗体を産生することもできる。また、トランスジェニックマウス、又は他の哺乳動物を含む他の生物体を用いて、ヒト化抗体を発現させることもできる。
抗体断片及びそれを産生する方法は、当技術分野ではよく知られており、例えば、Ｖｅｒｍａら、１９９８年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、２１６巻、１６５〜１８１頁を参照されたい。
本発明で用いるための抗体断片の特定の例には、天然の又は修飾されたヒンジ領域を有するＦａｂ’断片がある。数々の修飾されたヒンジ領域は、例えば、米国特許第５６７７４２５号、国際公開第９９１５５４９号、及び国際公開第９８２５９７１号に既に記載されており、これらは本明細書に参照として組み入れられる。
本発明で用いるための特定の抗体断片の更なる例には、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８１０号、第ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８７０号、及び第ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８７１号（全て２００４年７月１日に出願された）に記載されているものが含まれる。特に、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８１０号に記載されている修飾された抗体Ｆａｂ断片が好ましい。これらのＦａｂ断片は、重鎖と軽鎖の対、即ち重鎖及び軽鎖の定常領域で鎖間システインを介して共有結合しているＶＨ／ＣＨ１及びＶＬ／ＣＬを含み、重鎖の定常領域はＣＨ１の鎖間システインで終結することを特徴とする。「鎖間システイン」は、天然に存在する生殖細胞系抗体遺伝子（ｇｅｒｍｌｉｎｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｇｅｎｅ）にコードされる対応する重鎖及び軽鎖の定常領域のシステインにジスルフィド結合する、重鎖及び軽鎖の定常領域におけるシステインを意味する。特に、鎖間システインは、天然に存在する抗体で相互にジスルフィド結合する、軽鎖の定常領域（ＣＬ）のシステイン、及び重鎖の第１の定常領域（ＣＨ１）のシステインである。このようなシステインの例は、Ｋａｂａｔら、１９８７年、「免疫学的重要性のあるタンパク質の配列（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ）」、米国、ＮＩＨ、米国保健福祉省（ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）により規定されているように、ヒトＩｇＧ１の軽鎖の２１４位と重鎖の２３３位、ヒトＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４の重鎖の１２７位、及びヒトＩｇＤとＩｇＡ２Ｂの重鎖の１２８位に典型的に見ることができる。ネズミのＩｇＧでは、鎖間システインは軽鎖の２１４位及び重鎖の２３５位に見ることができる。これらのシステインの正確な位置は、欠失、挿入、及び／又は置換などの何らかの修飾が抗体のＦａｂ断片になされる場合、天然に存在する抗体から変化することがあることが理解される。これらの抗体Ｆａｂ断片は、当技術分野で周知のあらゆる適切な方法により調製することができる。例えば、抗体Ｆａｂ断片は、あらゆる抗体全体、特にモノクローナル抗体全体から、あらゆる適切な酵素による切断及び／又は消化技術を用いて（例えばペプシン又はパパイン、及びＣ末端プロテアーゼで処理することにより）得ることができる。これらの抗体Ｆａｂ断片は、抗体の可変領域及び定常領域をコードするＤＮＡの操作及び再発現を伴う組換えＤＮＡ技術を使用することにより調製される。必要な際には、標準の分子生物学技術を用いて、さらにアミノ酸又は領域を修飾し、付加し、又は削除することができる。本明細書で用いられる「可変」領域及び「定常」領域には、可変領域又は定常領域に対するあらゆる変更がやはり含まれる。ＣＨ１領域の翻訳が鎖間システインで終わるように、ＣＨ１の鎖間システインをコードするコドンの直後に終止コドンを導入するには、ＰＣＲを用いることが好ましい。適切なＰＣＲプライマーを設計する方法は、当技術分野ではよく知られており、抗体ＣＨ１領域の配列は容易に入手できる（Ｋａｂａｔら、前述）。或いは、Ｗｈｉｔｅ（編集）、「ＰＣＲプロトコール：最近の方法と適用（ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」（１９９３年）に記載されるように、部位特異的突然変異誘発技術を用いて終止コドンを導入することができる。一例では、これらの断片の定常領域はＩｇＧ１に由来しており、ＣＬの鎖間システインは軽鎖の２１４位に、ＣＨ１の鎖間システインは重鎖の２３３位にある。これらの断片に用いるためのヒト及びネズミの定常領域の配列の例は、ＳＥＱ ＩＤＮｏ１〜４及び図１３（鎖間システインで終結するヒト重鎖定常領域ＣＨ１（ＳＥＱ ＩＤＮｏ１）；ヒト軽鎖定常領域（ＳＥＱ ＩＤＮｏ２）；鎖間システインで終結するネズミ重鎖定常領域ＣＨ１（ＳＥＱ ＩＤＮｏ３）；ネズミ軽鎖定常領域（ＳＥＱ ＩＤＮｏ４））に与えられる。
所望により、本発明で使用するための抗体は、１つ又は複数のエフェクター分子に複合してもよい。本明細書で用いるエフェクター分子には、例えば抗腫瘍薬、薬物、毒素、生物活性タンパク質（例えば、酵素）、他の抗体又は抗体断片、合成又は天然のポリマー、核酸及びその断片（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びそれらの断片）、放射性核種、特に放射性ヨウ素、放射性同位元素、キレート化金属、ナノ粒子並びにレポーター群（例えば、蛍光化合物、又はＮＭＲ若しくはＥＳＲ分光法により検出され得る化合物）が含まれる。一例では、抗ＩＬ−１７又は抗ＩＬ−１７Ｒ抗体は、所定の生物学的反応を修飾するために細胞毒性物質、放射性核種、又は薬物の部分などのエフェクター分子に複合することができる。例えば、治療用物質は、所望の生理活性を有するタンパク質又はポリペプチドであることがある薬物成分であることができる。このような部分は、例えば、限定することなく、アブリン、リシンＡ、シュードモナス属外毒素若しくはジフテリア毒素、腫瘍壊死因子などのタンパク質、αインターフェロン、βインターフェロン、神経成長因子、血小板由来成長因子若しくは組織プラスミノーゲンアクチベーター、血栓性物質若しくは抗脈管形成物質（例えば、アンジオスタチン若しくはエンドスタチン）、又は生体応答修飾物質（例えば、リンホカイン、インターロイキン１（ＩＬ−１）、インターロイキン２（ＩＬ−２）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、若しくは他の成長因子）を含むことができる。
別の一例では、エフェクター分子は、細胞に有害な（例えば、死滅させる）あらゆる物質を含む、細胞毒又は細胞毒性物質であることができる。例として、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ ａｎｔｈｒａｃｉｎ ｄｉｏｎｅ）、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン、並びにこれらの類似体又は相同体が含まれる。エフェクター分子には、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ））、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル（ｔｈｉｏｅｐａ ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、並びにｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前のダウノマイシン）、及びドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前のアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アンスラマイシン（ＡＭＣ）、カリチェアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎｓ）、又はデュオカルマイシン）、並びに有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）も含まれるがそれだけには限定されない。
他のエフェクター分子には、１１１Ｉｎ及び９０Ｙ、Ｌｕ１７７、ビスマス２１３、カリホルニウム２５２、イリジウム１９２、及びタングステン１８８／レニウム１８８などの放射性核種、又は非限定的にアルキルホスホコリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、タキソイド、及びスラミンなどの薬物があるがそれだけには限定されない。このようなエフェクター分子を抗体に複合させる技術は当技術分野ではよく知られている（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、「制御された薬物の送達（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、第２版、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編集、１９８７年、６２３〜５３頁；Ｔｈｏｒｐｅら、１９８２年、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．、６２巻、１１９〜５８頁；及びＤｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９９年、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８３巻、６７〜１２３頁を参照されたい）。一例では、抗体又はその断片を、場合によりＮ末端又はＣ末端で、別のタンパク質のアミノ酸配列（又はその部分、タンパク質の少なくとも１０、２０、又は５０個のアミノ酸部分が好ましい）と共有結合（例えばペプチド結合）を介して融合させる。抗体又はその断片が、抗体の定常領域のＮ末端で他のタンパク質と結合することが好ましい。例えば、国際公開第８６／０１５３３号及び欧州特許第０３９２７４５号に記載されたように、組換えＤＮＡ手順を用いて、そのような融合物を作り出すことができる。
別の一例では、エフェクター分子は、ｉｎ ｖｉｖｏの半減期を延長し、且つ／又は免疫原性を低下させ、且つ／又は抗体が上皮の障壁を越えて免疫系に送達されることを増強する。適切なエフェクター分子の例には、ポリマー、並びにアルブミン及びアルブミン結合性タンパク質などのタンパク質が含まれる。適切なポリマーの例には、例えば、任意に置換された直鎖若しくは分枝鎖のポリアルキレン、ポリアルケニレン、又はポリオキシアルキレンポリマー、或いは分枝若しくは非分枝の多糖類（例えば、ラクトース、アミロース、デキストラン、又はグリコーゲンなどの、ホモ若しくはヘテロ多糖）を含む、あらゆる合成の又は天然に存在する、実質的に水溶性の、実質的に非抗原性のポリマーが含まれる。上記に述べた合成ポリマーに存在することのある特に選択可能な置換基には、１つ又は複数のヒドロキシ、メチル、又はメトキシ基が含まれる。合成ポリマーの詳しい例には、場合により置換された直鎖又は分枝鎖の、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、又はこれらの誘導体、特に、場合により置換されたポリ（エチレングリコール）、例えばメトキシポリ（エチレングリコール）が含まれる。ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリアルキレンオキシドであることが好ましい。
一例では、本発明で用いるための抗体は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）部分に結合している。１つの詳しい例では、抗体は抗体断片であり、ＰＥＧ分子が抗体断片に位置するあらゆる使用可能なアミノ酸側鎖又は末端のアミノ酸官能基、例えば、あらゆる遊離のアミノ基、イミノ基、チオール基、ヒドロキシル基、又はカルボキシル基を介して結合することができる。このようなアミノ酸は抗体断片に天然に存在することがあり、又は組換えＤＮＡ法を用いて断片中に操作して入れることもある。例えば、米国特許第５２１９９９６号を参照されたい。２つ以上のＰＥＧ分子を結合させるのに、複数の部位を用いることができる。ＰＥＧ分子が、抗体断片に位置する少なくとも１つのシステイン残基のチオール基を介して共有結合することが好ましい。結合点としてチオール基を用いる場合、例えば、マレイミド及びシステイン誘導体などのチオール選択性誘導体といった、適当に活性化されたエフェクター分子を用いることができる。
好ましくは、抗体は、ペグ化された、即ちそこに共有結合で結合したＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール））を有するＦａｂ’などの、修飾されたＦａｂ断片であり、例えば、欧州特許第０９４８５４４号［「ポリ（エチレングリコール）の化学、バイオテクノロジーとバイオ医療への適用（Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、１９９２年、Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓ（編集）、ニューヨーク、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、「ポリ（エチレングリコール）の化学と生物学的適用（Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、１９９７年、Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓ及びＳ．Ｚａｌｉｐｓｋｙ（編集）、ワシントンＤＣ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ；及び「生物医学のためのバイオコンジュゲーションタンパク質結合技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、１９９８年、Ｍ．Ａｓｌａｍ及びＡ．Ｄｅｎｔ、ニューヨーク、Ｇｒｏｖｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｃｈａｐｍａｎ，Ａ．、２００２年、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００２、５４巻、５３１〜５４５頁に開示された方法などによる。断片に結合したＰＥＧの全量を望みどおりに変化させることができるが、一般的に、平均分子量は２５０〜１０００００Ｄａ、好ましくは５０００〜５００００Ｄａ、より好ましくは１００００〜４００００Ｄａ、更に好ましくは２００００〜４００００Ｄａの範囲である。ＰＥＧの大きさは、特に、腫瘍などのある組織に局在する能力又は循環半減期を延長する能力などの、製品の意図された使用に基づいて選択される（総説としては、Ｃｈａｐｍａｎ、２００２年、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５４巻、５３１〜５４５頁を参照されたい）。
一実施形態では、ＰＥＧはＦａｂ’のヒンジ領域でシステインに結合している。一例では、ＰＥＧが修飾するＦａｂ’の断片には、修飾されたヒンジ領域で単一のチオール基に共有結合したマレイミド基がある。リジン残基はマレイミド基に共有結合することができ、リジン残基の各アミノ基には分子量が約２００００Ｄａであるメトキシポリ（エチレングリコール）ポリマーが結合することができる。したがって、Ｆａｂ’断片に結合するＰＥＧの全分子量は４００００Ｄａであり得る。
別の好ましい実施形態では、本発明に使用するための抗体断片は、国際公開第ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８１０号（２００４年７月１日発行）に記載されているような、ペグ化したＦａｂ断片（即ち、そこに共有結合したＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）を有する）である。このペグ化したＦａｂ断片は、重鎖がＣＨ１の鎖間システインで終結するＦａｂ断片であり、断片に結合したＰＥＧ、好ましくはＰＥＧ−マレイミドがＣＬの鎖間システイン及びＣＨ１の鎖間システインに共有結合している。ＣＬの鎖間システインが軽鎖の２１４位にあり、ＣＨ１の鎖間システインが重鎖の２３３位にあることが好ましい。上記に述べたように、断片に結合しているＰＥＧの全量は、望みどおりに変化させることができる。一例では、Ｆａｂに結合している各ポリマーの分子量が約２００００Ｄａであることが好ましい。例えば、分子量は１５０００〜２５０００Ｄａであり、好ましくは１８０００〜２２０００Ｄａであり、より好ましくは１９０００〜２１０００Ｄａであることができる。抗体に結合しているＰＥＧの全分子量は、したがって、約４００００Ｄａである。
ＰＥＧは、最初にＣＬとＣＨ１の鎖間システイン間の鎖間ジスルフィド結合を減少させ、次いでＰＥＧを遊離のチオールに結合させることにより、これらの断片に結合している。ＰＥＧが鎖間システインに結合すると、重鎖と軽鎖の間の鎖間ジスルフィド結合は存在しなくなる。鎖間ジスルフィド結合を減少させるのに適切な還元剤は、当技術分野では広く知られており、例えば、Ｓｉｎｇｈら、１９９５年、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２５１巻、１６７〜７３頁に記載されたものがある。具体的な例としては、還元グルタチオン（ＧＳＨ）、β−メルカプトエタノール（β−ＭＥ）、β−メルカプトエチルアミン（β−ＭＡ）、及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）などのチオールをベースとした還元剤がある。他の方法としては、Ｌｅａｃｈら、１９６５年、Ｄｉｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ、４巻、２３〜２７頁に記載された方法などの電気分解法を用いた方法、及びＥｌｌｉｓｏｎら、２０００年、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、２８巻（２）、３２４〜３２６頁に記載された方法などの光還元法を使用した方法がある。しかし、還元剤が非チオールベースの還元剤であるのが好ましく、トリアルキルホスフィン還元剤の１つであることが好ましい（Ｒｕｅｇｇ ＵＴ及びＲｕｄｉｎｇｅｒ，Ｊ．、１９７７年、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４７巻、１１１〜１２６頁；Ｂｕｒｎｓ Ｊら、１９９１年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、５６巻、２６４８〜２６５０頁；Ｇｅｔｚら、１９９９年、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７３巻、７３〜８０頁；Ｈａｎ及びＨａｎ、１９９４年、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２２０巻、５〜１０頁；Ｓｅｉｔｚら、１９９９年、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２６巻、１２６５〜１２７３頁）。その具体的な例としてｔｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、ｔｒｉｓブチルホスフィン（ＴＢＰ）、ｔｒｉｓ−（２−シアノエチル）ホスフィン、ｔｒｉｓ−（３−ヒドロキシプロピル）ホスフィン（ＴＨＰ）、及びｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）ホスフィンがある。最も好ましい還元剤はＴＣＥＰ及びＴＨＰである。還元剤の濃度は、例えば、還元剤の濃度を変化させ、且つ生成された遊離チオールの数を測定することにより、経験的に決定することができることは当業者であれば明らかであろう。通常、還元剤は抗体断片を超えて過剰に、例えば、２〜１０００倍モル過剰に用いられる。還元剤が、２、３、４、５、１０、１００、又は１０００倍過剰であることが好ましい。一実施形態では、還元剤は２〜５ｍＭの間で使用される。
還元及びペグ化反応は、一般的に溶媒中で（例えば、酢酸塩又はリン酸塩などのバッファー水溶液中で）、中性のｐＨ付近で（例えば、約ｐＨ４．５〜約ｐＨ８．５、典型的にはｐＨ４．５〜８、適切にはｐＨ６〜７で）行うことができる。反応は、一般的にあらゆる適切な温度で（例えば室温などの約５℃〜約７０℃の温度で）行うことができる。溶媒は任意選択で、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＣＤＴＡ、又はＤＴＰＡなどのキレート化剤を含むことができる。溶媒はＥＤＴＡを１〜５ｍＭ、好ましくは２ｍＭ含むことが好ましい。或いは、又は更に、溶媒は、クエン酸、シュウ酸、葉酸、バイシン（ｂｉｃｉｎｅ）、トリシン（ｔｒｉｃｉｎｅ）、トリス（ｔｒｉｓ）、又はＡＤＡなどのキレート化バッファーであることができる。ＰＥＧは、一般的に抗体断片の濃度に比べて過剰の濃度で使用する。典型的には、ＰＥＧは２〜１００倍モル過剰、好ましくは５、１０、又は５０倍過剰である。
必要であれば、所望の数のＰＥＧ分子を含む所望の生成物を、従来の方法、例えば、イオン交換、サイズ排除、タンパク質Ａ、Ｇ、若しくはＬアフィニティークロマトグラフィー、又は疎水性相互作用クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー技術により、あらゆる出発材料又は生成プロセス中に生じた他の生成物から分離することができる。
ＩＬ−１７活性阻害剤を同定するために、当業者であれば数々の異なる手法をとることができる。一例では、最初にＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒと相互作用する物質を同定し、次いでこれらの物質を試験してＩＬ−１７活性を阻害する物質を同定することにより、阻害剤を同定する。その一例では、この物質は抗体である。
ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒと相互作用する物質は、あらゆる適切な方法を用いて、例えば、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドを候補物質と接触させ、候補物質がポリペプチドと相互作用する能力を決定する無細胞又は細胞ベースのアッセイシステムを用いて同定することができる。好ましくは、候補物質がＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドと相互作用する能力を、基準範囲又は対照と比較する。所望により、複数のＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドサンプルを用いて、複数の（例えば、ライブラリーの）候補物質をスクリーニングするためにこのアッセイを用いることができる。無細胞アッセイの一例では、天然又は組換えのＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドを含む第１と第２のサンプルを候補物質又は対照物質と接触させ、候補物質と対照物質の相互作用における相違を比較することにより、候補物質がポリペプチドと相互作用する能力を決定する。好ましくは、例えば、ポリペプチドを特異的にそれを認識しそれに結合する固定化された抗体と接触させることにより、又はポリペプチドの精製された調製物をタンパク質と結合するように設計された表面と接触させることにより、ポリペプチドを最初に固定化する。このポリペプチドは、不完全に若しくは完全に精製されていてもよく（例えば、他のポリペプチドが不完全に若しくは完全に存在しない）、又は細胞可溶化物の一部でもよい。更に、このポリペプチドは、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドを含む融合タンパク質であってもよく、又はグルタチオニン−Ｓ−トランスフェラーゼ若しくはＩｇＧ１のＦｃ領域などの生物学的に活性なその部分及びドメインであってもよい。或いは、当業者によく知られている技術を用いて（例えば、ビオチニレーションキット、イリノイ州、ロックフォード、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ポリペプチドをビオチン化することができる。候補物質がポリペプチドと相互作用する能力を、当業者には周知の方法により、例えば、ＥＬＩＳＡ、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）、フローサイトメトリー、又は蛍光微量分析技術（ＦＭＡＴ）により決定することができる。細胞ベースのアッセイを用いる別の一例では、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒを発現する細胞集団を候補物質と接触させ、候補物質がポリペプチドと相互作用する能力を決定する。候補物質がＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒと相互作用する能力を基準範囲又は対照と比べることが好ましい。細胞は、例えば、真核生物起源（例えば、イースト又は哺乳動物）であることができ、内因的にＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドを発現することができ、又は遺伝子操作をしてポリペプチドを発現させることができる。場合によっては、ＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７Ｒポリペプチド、又は候補物質を、例えば、放射能標識（３２Ｐ、３５Ｓ、若しくは１２５Ｉなど）、又は蛍光標識（蛍光イソチオシアネート、ローダミン、フィコエリスリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアルデヒド、若しくはフルオレスカミンなど）で標識して、ポリペプチドと候補物質の相互作用の検出を可能にする。ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、及びＦＭＡＴなどの代替の方法も用いてもよい。
ＩＬ−１７の活性を阻害する物質は、あらゆる適切な方法により、例えば、
（ｉ）候補物質の存在下でのＩＬ−１７の活性を、候補物質の存在なし又は対照物質の存在下での前記ポリペプチドの活性と比べること、及び、
（ｉｉ）候補物質がＩＬ−１７の活性を阻害するか否かを決定すること
により同定することができる。
このようなアッセイを用いて、臨床モニタリング又は薬物の開発において候補物質をスクリーニングすることができる。
上記に記載したように、物質を適宜プレスクリーニングしてＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒと相互作用する物質（例えば、抗体）を同定した後、結合したこれらの物質をＩＬ−１７の活性を阻害する能力についてスクリーニングすることができる。
一例では、細胞ベースのアッセイシステムを用いて、ＩＬ−１７の活性を阻害することができる物質を同定する。特定の一例では、ＩＬ−１７活性阻害剤を同定するのに用いられるアッセイは、標準的な線維芽細胞からのＩＬ−６放出のアッセイである（Ｙａｏら、１９９５年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１５５巻、５４８３〜５４８６頁）。このアッセイに可能性のある阻害剤を添加し、ＥＬＩＳＡでＩＬ−６の放出を測定する。したがって、対照と比べたＩＬ−６の放出の低下として、阻害が測定される。
別の一例では、ＩＬ−１７の阻害剤、例えばアンチセンス阻害剤は、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドの発現をダウンレギュレートすることができる。このような阻害剤を、当技術分野で周知のあらゆる方法により同定することができる。一例では、このような阻害剤を細胞ベースのアッセイシステムで同定する。したがって、ＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７Ｒポリペプチド又は核酸を発現する細胞集団を候補物質と接触させ、候補物質がＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７Ｒポリペプチド又は核酸の発現を変更する能力を基準範囲又は対照と比べて測定する。一例では、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドを発現する細胞集団を、候補物質又は対照物質と接触させ、処理群の細胞と対照群の細胞間のＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７Ｒポリペプチド又は核酸の発現レベルにおける差を比べることにより、候補物質がＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７Ｒポリペプチド又は核酸の発現を変更する能力を測定する。所望により、このアッセイを用いて複数の（例えばライブラリーの）候補物質をスクリーニングすることができる。例えば、細胞は真核生物起源（例えば、イースト又は哺乳動物）であることができ、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチドを内因的に発現することができ、又はＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７Ｒポリペプチドを発現するように遺伝子操作することができる。候補物質が前記ポリペプチド又は核酸の発現を変更する能力は、当業者に周知の方法により、例えば、且つ限定することなく、フローサイトメトリー、放射能標識、シンチレーションアッセイ、免疫沈降、ウェスタンブロット分析、ノーザンブロット分析、又はＲＴ−ＰＣＲにより測定することができる。
ＩＬ−１７の活性を阻害する物質を同定し、又は例えば、１つ又は複数の動物モデルにおける治療有効量を決定するために、更に試験することができる。適切な動物の例には、マウス、ラット、ウサギ、サル、モルモット、イヌ、及びネコが含まれるが、それだけには限定されない。用いられる動物がＭＳのモデルを代表することが好ましい。
この物質がＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒの発現を阻害する一例では、哺乳動物の第１及び第２の群に候補物質又は対照物質を投与し、哺乳動物の第１と第２の群間の発現レベルの差を比べることにより、候補物質がＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７Ｒポリペプチド又は核酸の発現を阻害する能力を測定する。望ましい場合には、哺乳動物の第１及び第２の群におけるＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７Ｒポリペプチド又は核酸の発現レベルを、哺乳動物の対照群におけるＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７Ｒポリペプチド又は核酸のレベルと比べることができる。候補物質又は対照物質は、当技術分野で周知の方法により投与することができる（例えば、経口、直腸、又は腹腔内若しくは静脈内などの非経口により）。ポリペプチド又は核酸の発現における変化は、上記に略述した方法により評価することができる。
別の一例では、ＩＬ−１７活性の阻害は、疾患の症状の回復又は改善、疾患の発症の遅延又は進行の緩慢さ、例えば、しかし限定することなく、麻痺の減少をモニターすることにより決定することができる。ＭＳに精通した医師に周知の技術を用いて、候補物質が、疾患に関連する１つ又は複数の症状を変更したか否かを測定することができる。
当技術分野では、多くの様々なＭＳのモデルが知られている（‘ｔ Ｈａｒｔ及びＡｍｏｒ、２００３年、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１６巻、３７５〜８３頁）。特に、ＡＢＨマウスにおける実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ヒトのＭＳに関連性のあるモデルであると考えられている（Ｂａｋｅｒら、１９９０年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２８巻、２６１〜２７０頁）。急性モデルも、再発−寛解モデルも開発されている。
本明細書で考察されるように、ＩＬ−１７活性阻害剤を、ＭＳの治療及び／又は予防に用いることができる。そのような使用には、この物質は一般的に薬剤組成物の形態で投与される。
ＩＬ−１７活性阻害剤、及び製薬上許容される担体を含む薬剤組成物も提供される。
用語「治療」は、治療的療法又は予防的療法のいずれかを含む。本明細書において特定の阻害剤又は阻害剤の組合せを用いて疾患又は病状を治療し又は予防する方法に言及する場合、このような言及は、ＭＳの治療及び／又は予防のための薬物を製造するための阻害剤又は阻害剤の組合せの使用を含むものとすることを理解されたい。
この組成物は、通常製薬上許容される担体を含む無菌の薬剤組成物の一部として、通常供給される。この組成物は、（それを患者に投与する所望の方法に応じて）あらゆる適切な形態であることができる。
本発明で用いる阻害剤は、経口、経皮、皮下、鼻腔内、静脈内、筋肉内、くも膜下内、及び脳室内などの様々な他の経路により対象に投与することが好ましい。最も適切な投与経路はいずれの場合も、特定の阻害剤、対象、並びに対象の疾患及び生理的状態の性質及び重症度に依存する。
本発明で使用する阻害剤は、例えば、他の抗ＭＳ療法又は抗がん療法であることができる治療上活性のある１つ又は複数の化合物のと組み合わせて、例えば、同時に、経時的に、又は個々に投与することができる。
薬剤組成物は、投与量あたり予め決定された量の本発明の有効物質を含む単位投与量形態で好都合に提供することができる。そのような単位は、治療する病状、投与経路、並びに対象の年齢、体重、及び病状に応じて、例えば、しかし限定することなく７５０ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇを含むことができる。
本発明で使用するための製薬上許容される担体は、例えば投与経路に応じ、多様な形態をとることができる。
経口投与のための組成物は、液体でも固体でもよい。経口の液体調製物は、例えば、水性若しくは油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態であることができ、或いは使用前に水又は他の適切な媒体で再構成するための乾燥製品として提供することができる。経口の液体調製物は、当技術分野では周知の懸濁化剤を含むことができる。
粉末剤、カプセル剤、及び錠剤などの経口用固体調製物の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、などの担体を含むことができる。錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるので、固体の製薬上の担体が一般的に使用される最も有利な経口投与量単位形態を代表する。上記に述べた一般的な投与量形態の他に、本発明の有効物質を制御放出方法及び／又は送達デバイスにより投与することもできる。錠剤及びカプセル剤は、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、若しくはポリビニルピロリドン）、増量剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン）、錠剤用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン）、或いは許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの従来の担体又は賦形剤を含むことができる。錠剤は、通常の製薬慣行でよく知られている方法にしたがって、標準の水性又は非水性技術によりコーティングすることができる。
経口投与に適する本発明の薬剤組成物は、それぞれが予め決定した量の有効物質を含むカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤などの別個の単位として、粉末剤又は顆粒剤として、或いは水溶液、非水溶液、水中油型乳剤、又は油中水型液状乳剤の溶液又は懸濁液として提供することができる。このような組成物は、あらゆる調剤方法により調製することができるが、全ての方法には有効物質を、１つ又は複数の必要な成分を構成する担体と会合させるステップが含まれる。一般的に、有効物質を液体の担体若しくは細かく分割した固体の担体又は両者と均一且つ均質に混合し、次いで、必要であれば製品を所望の体裁に成形することにより、組成物を調製する。例えば、錠剤は、任意選択で１つ又は複数の副成分と共に圧縮又は成形により調製することができる。
非経口投与に適する薬剤組成物は、本発明の有効物質の水溶液又は水性懸濁液として、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合して調製することができる。分散剤は、また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物を油中で調製することができる。貯蔵し使用する通常の条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。
注射可能な使用に適する薬剤形態には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び組成物を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性又は非水性の無菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水製の無菌懸濁液が含まれる。即時注射溶液、分散剤、及び懸濁剤は、無菌の粉末剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。
薬剤組成物を、当技術分野で周知の医療機器で投与することができる。例えば、好ましい実施形態では、本発明の薬剤組成物は、米国特許第５３９９１６３号、第５３８３８５１号、第５３１２３３５号、第５０６４４１３号、第４９４１８８０号、第４７９０８２４号、又は第４５９６５５６号で開示された装置などの針なし皮下注射装置で投与することができる。本発明に有用なよく知られている埋め込み及びモジュールの例として、制御された速度で薬物を分配するための埋め込み可能な微量注入ポンプを開示している米国特許第４４８７６０３号、皮膚を通して薬物を投与するための治療用機器を開示している米国特許第４４８６１９４号、正確な注入速度で薬物を送達するための薬物注入ポンプを開示している米国特許第４４４７２３３号、薬物を継続して送達するための流速可変の埋め込み可能な注入装置を開示している米国特許第４４４７２２４号、複数のチャンバーの区画を有する浸透圧薬物送達システムを開示している米国特許第４４３９１９６号、並びに浸透圧性の薬物送達システムを開示している米国特許第４４７５１９６号が含まれる。他の多くのこのような埋め込み物、送達システム、及びモジュールは当業者には知られている。
局所投与するために適合された薬剤組成物を、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、パスタ剤、ゲル剤、浸透性包帯剤、スプレー剤、エアロゾル剤又は油剤、経皮デバイス、散布剤などとして調合することができる。これらの組成物は、有効物質を含む従来の方法により調製することができる。したがって、これらは、また、保存剤、薬物の浸透を助ける溶剤、クリーム剤又は軟膏剤中の緩和薬、ローション剤用のエタノール又はオレイルアルコールなど、適合性のある従来の担体及び添加物を含むことができる。これらの担体は、組成物の約１％〜約９８％で存在することができる。より通常には、これらは組成物の約８０％までを構成する。例示にすぎないが、クリーム剤又は軟膏剤は、組成物の約５〜１０重量％を含み、所望の粘稠度を有するクリーム剤又は軟膏剤を製造するのに十分な量で、十分量の親水性材料と水を混合することにより調製される。
経皮投与するよう適合された薬剤組成物は、長時間レシピエントの表皮と緊密に接触し続けることが意図された別個のパッチ剤として提供することができる。例えば、有効物質を、パッチからイオン浸透療法により送達してもよい。
外部組織、例えば、口及び皮膚に適用するために、組成物を局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用することが好ましい。軟膏剤に調合する場合、有効物質をパラフィン性の又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。或いは、有効物質を水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤と共に調合することができる。
口中に局所投与するために適合された薬剤組成物には、舐剤、香錠、及び含嗽剤が含まれる。
目に局所投与するために適合された薬剤組成物には、有効物質が適切な担体、特に水性溶剤に溶解又は懸濁された目薬が含まれる。この薬剤組成物には、上記のような局所用軟膏剤又はクリーム剤も含まれる。
担体が固体である直腸投与に適する薬剤組成物は、最も好ましくは、単位投与量坐剤として提供される。適切な担体には、ココアバター、若しくは他のグリセリド、又は当技術分野で一般に使用される材料が含まれ、坐剤は、軟化され溶解されその後冷却され型に成形される担体の組合せの混合物により好都合に構成され得る。この薬剤組成物は、浣腸として投与することもできる。
ＩＬ−１７活性阻害剤の投与すべき投与量は、特定の阻害剤、ＭＳのタイプ、対象、並びに対象の疾患及び身体状態の特徴及び重症度、並びに選択された投与経路にしたがって変化し、当業者は適当な投与量を容易に決定することができる。ヒト及び動物のＭＳを治療且つ／又は予防するために、抗体を含む薬剤組成物を、治療上又は予防上有効な投与量（例えば、ＭＳの阻害及び／又はＭＳの症状の軽減をもたらす投与量）で、注射、及び臨床用製品（例えば、抗体ベースの臨床用製品）の技術分野で周知の他の投与経路などのあらゆる適切な投与経路を用いて、患者（例えば、ヒト対象）に投与することができる。
組成物は、投与方法に応じて、本発明の阻害剤の０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％から、又はそれを超える量を含むことができる。
本発明の阻害剤の個々の投与量の最適の量及び間隔は、治療される病状の特徴及び程度、投与形態、投与経路、及び投与部位、並びに治療する特定の対象の年齢及び病状によって決定され、医師が用いるべき適当な投与量を最終的に決定することを、当業者の一人であれば理解するであろう。この投与量は、適当である限り多数回繰り返してよい。副作用が生じた場合には、通常の臨床慣行にしたがって、投与量及び／又は投与頻度を変化させ、又は少なくすることができる。
阻害剤が核酸である別の一例では、これを遺伝子治療により施すことができる（例えば、Ｈｏｓｈｉｄａ，Ｔ．ら、２００２年、Ｐａｎｃｒｅａｓ、２５巻、１１１〜１２１頁；Ｉｋｕｎｏ，Ｙ．２００２年、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ、２００２年、４３巻、２４０６〜２４１１頁；Ｂｏｌｌａｒｄ，Ｃ．、２００２年、Ｂｌｏｏｄ、９９巻、３１７９〜３１８７頁；Ｌｅｅ Ｅ．、２００１年、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、７巻、７７３〜７８２頁を参照されたい）。遺伝子治療は、発現された又は発現可能な核酸を対象に施すことに関する。一例では、これはＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７Ｒ核酸、又はその部分であることができる。当技術分野で使用可能な遺伝子治療の方法はいずれも、本発明にしたがって用いることができる。
治療用の核酸の患者への送達は、直接的なｉｎ ｖｉｖｏの遺伝子治療（即ち、患者を核酸又は核酸を含むベクターに直接曝す）でも、間接的なｅｘ ｖｉｖｏの遺伝子治療（即ち細胞を最初にｉｎ ｖｉｔｒｏで核酸で形質転換し、次いで患者に移植する）でもよい。
例えばｉｎ ｖｉｖｏの遺伝子治療では、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒ核酸を含む発現ベクターを、それが細胞内になるやり方で、即ち、例えば、米国特許第４９８０２８６号、又はＲｏｂｂｉｎｓら、１９９８年、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、８０巻、３５〜４７頁に記載されたように、不完全な又は弱毒化した、レトロウィルス又は他のウィルスのベクターを用いて感染させることにより施すことができる。
当技術分野で周知の様々なレトロウィルスベクターは、Ｍｉｌｌｅｒら（１９９３年、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２１７巻、５８１〜５９９頁）に記載されているように、修飾されて、ウィルスのゲノムを一括し引き続き宿主細胞のＤＮＡに組み込むのに必要とされないレトロウィルスの配列を欠失させたものである。非分裂細胞に感染する能力ゆえに有利であるアデノウィルスベクターも用いることができ、そのような高容量アデノウィルスベクターは、Ｋｏｃｈａｎｅｋ（１９９９年、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、１０巻、２４５１〜２４５９頁）に記載されている。用いることのできるキメラのウィルスベクターには、Ｒｅｙｎｏｌｄｓら（１９９９年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ、１巻、２５〜３１頁）により記載されたものがある。ハイブリッドベクターも用いることができ、これはＪａｃｏｂｙら（１９９７年、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、４巻、１２８２〜１２８３頁）により記載されている。
裸のＤＮＡの直接注射、又は微粒子銃（例えば、Ｇｅｎｅ Ｇｕｎ（登録商標）、Ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ、Ｄｕｐｏｎｔ）の使用により、又はそれを脂質でコーティングすることも、遺伝子治療に用いることができる。細胞表面の受容体／形質移入の化合物を、又はリポソーム、微粒子若しくはマイクロカプセルにカプセル化することにより、又は核に入ることが知られているペプチドと核酸を結合させて施すことにより、又は受容体が介在するエンドサイトーシスの傾向があるリガンドと核酸を結合させて施すことにより（Ｗｕ及びＷｕ、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６２巻、４４２９〜４４３２頁を参照されたい）用いて、目的とする受容体を特異的に発現する細胞の型を標的にすることができる。
ｅｘ ｖｉｖｏの遺伝子治療では、遺伝子をｉｎ ｖｉｔｒｏで組織培養を用いて細胞中に運搬し、皮下注射、皮膚移植片への細胞の適用、及び組換え血液細胞（例えば、造血幹細胞又は前駆細胞）の静脈注射などの様々な方法により、細胞を患者に送達する。
遺伝子治療の目的でＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒ核酸を導入することができる細胞には、例えば、上皮細胞、内皮細胞、ケラチン細胞、線維芽細胞、筋肉細胞、肝細胞、及び血液細胞が含まれる。用いることのできる血液細胞には、例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、巨核球、顆粒球、造血細胞、又は前駆細胞、その他が含まれる。
一態様では、本発明の薬剤組成物はＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒ核酸を含み、前記核酸は、適切な宿主でＩＬ−１７又はＩＬ−１７Ｒポリペプチド又はそれらのキメラタンパク質を発現する発現ベクターの一部である。特に、このような核酸には、ポリペプチドをコードする領域に操作可能に結合するプロモーターがあり、前記プロモーターは誘導性又は構成的（及び、場合により組織特異的）である。
ここで、以下の実施例を参照して、本発明を述べるが、実施例は例示的なものにすぎず、本発明の範囲を限定するものと決して解釈すべきではない。
（実施例１）
抗ＩＬ−１７抗体の単離
ウサギをヒトＩＬ−１７で３回、次いでマウスＩＬ−１７で２回免疫した。ストレプトアビジンを介してネズミＩＬ−１７でコーティングしたビオチン化ヒツジ赤血球細胞での溶血プラークアッセイを用いて、Ｂａｂｃｏｏｋら、１９９６年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、９３巻、７８４３〜７８４８頁及び国際公開第９２／０２５５１号に記載された方法を用いて９つの抗体遺伝子を単離した。抗体遺伝子をＣＨＯ細胞で発現させ、組換え抗体を、マウス３Ｔ３−ＮＩＨ細胞を用いたバイオアッセイでネズミＩＬ−１７を中和する能力についてスクリーニングした（Ｙａｏら、１９９５年、Ｉｍｍｕｎｉｔｉｙ、３巻、８１１〜８２１頁）。このアッセイでは、このパネルの抗体は全て、ネズミのＩＬ−１７を中和し、ｉｎ ｖｉｖｏ試験には１つの抗体ｍ１７００１３（Ａｂ＃１３）を選択した。ＥＡＥにおける抗体の有効性を試験するために、抗体ｍ１７００１３由来のウサギ可変領域及びマウス定常領域を用いて、キメラのＩｇＧ（Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１）を作製した。
（実施例２）
ＥＡＥの症状に対するＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１の効果
Ｂａｋｅｒら、１９９０年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２８巻、２６１〜２７０頁に実質的に記載されているように、ＭＳモデルである実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）を用いた。８〜１０週齢のメスＡＢＨマウス（Ｈａｒｌａｎ）を、０日目と７日目に両側腹部（片側あたり１５０μｌ）に皮下免疫により、完全フロインド補助液中のマウス脊髄ホモジネート（ＳＣＨ、３．３３ｍｇ／ｍｌ）で免疫した。
ｉ）急性期にわたる投与
２群にまた、−１、６、１３、及び２０日目に抗体１０ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。１群（ｎ＝１４）には、Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与し、他方（ｎ＝１３）には、１０１．４（アイソタイプ対照）を投与した。
ｉｉ）再発期にわたる投与
計３０匹のマウスを疾患の急性期を通して追跡し、２７日目に疾患の急性期の分析を行い、急性期の疾患プロファイル（発症日、ピークの疾患スコア、累積臨床スコア、及び体重の減少）が類似する２群を選択した。２８、３５、４２、及び４９日目に抗体１０ｍｇ／ｋｇを皮下投与する、各群１２匹のマウスの２群を選択した。１群にはＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与し、他方には１０１．４（アイソタイプ対照）を投与した。
体重及び臨床スコアは治療に関して盲検化した評価者が記録し、末梢ＥＤＴＡ血漿を採取した。
臨床スコアスケール
０ 正常
０．２５ 尾を引きずる
０．５ 尾の部分的麻痺
１ 尾の完全麻痺
２ 後肢不完全麻痺
３ 後肢完全麻痺／失調
４ 前肢麻痺／正向反射喪失
統計
臨床スコア及び発症日の２つ１組の比較はマンホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）のＵ検定を用いて行い、発病率の分析はフィッシャーの正確テスト（Ｆｉｓｈｅｒｓ ｅｘａｃｔ ｔｅｓｔ）で行い、体重の最大の減少の分析はスチューデントのＴ検定を用いて行った。
結果
ｉ）急性期の間の投与
急性期の発症に有意な遅延がみられ、最初の再発の重症度及び発病率の減少がみられた（図１、２、及び３）。図２は、急性期を通してＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与しても、急性期の疾患の発病率に効果がなかったことを示す（Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１で疾患のあったものは１３／１４に対し、アイソタイプ対照の１０１．４では１３／１３）。唯一の統計的に有意な効果は、疾患の急性期の発症の遅延であった。図２ａ、ｐ＝０．００３９、マンホイットニーのＵ検定。急性期における体重減少（ｂ）、最大臨床スコア（ｃ）、又は累積臨床スコア（ｄ）に対する効果はみられなかった。図３は、急性期を通してＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与すると、疾患の再発期の発病率に有意な低下をもたらすことを示している（Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１で疾患のあったものは６／１４に対し、アイソタイプ対照１０１．４では１１／１１、ｐ＝０．００２９、フィッシャーの正確テスト）。再発に入った動物（ａ）では疾患の再発期の発症に、統計学的に有意な遅延はなかった。体重（ｂ、ｐ＝０．０００１、スチューデントのＴ検定）、最大臨床スコア（ｃ、ｐ＝０．００２８、マンホイットニーのＵ検定）、及び累積臨床スコア（ｄ、ｐ＝０．０００１、マンホイットニーのＵ検定）における有意な低下が、再発期の間に観察された。
ｉｉ）再発期を通した投与
発病率の低下、発症の遅延、及び再発期の重症度の軽減が観察された（図４、５、及び６を参照されたい）。図５は、類似の急性期プロファイルを有するように選択された投与量群では、分析したパラメータのいずれにも有意差を示さなかったことを示している。図６は、再発期を通してＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与すると、疾患の再発期の発病率を有意に低下させることを示している（Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１で疾患のあったものは５／１２に対し、アイソタイプ対照１０１．４では１２／１２、ｐ＝０．００４６、フィッシャーの正確テスト）。再発に入った動物の疾患の再発期の発症にも、統計学的に有意な遅延があった（ａ、ｐ＝０．００６１）。体重（ｂ、ｐ＜０．０００１、スチューデントのＴ検定）、最大臨床スコア（ｃ、ｐ＝０．００１１、マンホイットニーのＵ検定）、及び累積臨床スコア（ｄ、ｐ＝０．００２３、マンホイットニーのＵ検定）における有意な低下もまた、再発期の間に観察された。
要約
Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１抗体を、疾患の急性期（予防的投与）及び再発期（治療的投与）にわたる別々の実験において投与した。再発に対する効果が最も顕著であり、両方の投与計画で、発病率及び再発期の重症度が有意に低下した。
（実施例３）
ＥＡＥの症状に対するＡｂ＃１３Ｆａｂ−Ｄｉ−ＰＥＧの効果
Ａｂ＃１３Ｆａｂ−Ｄｉ−ＰＥＧと名付けられたＦａｂ断片を、国際特許公開第ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２８１０号（２００４年７月１日発行）に実質的に記載されたように産生した。このＦａｂは、実施例１からのウサギ抗体１３の可変領域、及びマウスＩｇＧ１の定常領域から構成されていた。他のＦａｂ断片とは対照的に、このＦａｂ末端の重鎖定常領域は、ＣＨ１の鎖間システインで終結する。ネズミのＩｇＧ１ＣＨ１領域をベースにＰＣＲプライマーを設計し、ＰＣＲの変異原性を用いて、ＣＨ１の鎖間システインの直後に終止コドンを挿入した。マウスの定常領域を図１３、並びにＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ３（重鎖）及び４（軽鎖）に示す。ＰＣＲの変異原性を用いて、また、ウサギ軽鎖可変領域の８０位のシステインをアラニンで置換した。
ネズミＣＨ１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
Figure 2007511593
ネズミκ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）
Figure 2007511593
Ｆａｂ断片は大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｗ３１１０菌株で産生され、標準的な方法を用いて精製した（Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓら、２００２年、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、２６巻、３０９〜３２０頁）。
２０ｋＤａの線状のＰＥＧを各鎖間システインに結合させることにより、２ｘ２０ｋＤａのＰＥＧをＦａｂ断片に結合させた（上記の配列における下線部）。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ ５ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７．１４中のＦａｂ２０．０６ｍｇ／ｍｌで還元及びペグ化を行った。１０ｍＭ ｔｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）を用いて、Ｆａｂを室温（約２４℃）で３０分間還元した（最終）。ＰＤ−１０カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でＦａｂを脱塩し、次いでＦａｂより４倍モル過量の２０ｋＤａの線状ＰＥＧ−マレイミドと混合した。２０ｋＤａのＰＥＧは、日本油脂（Ｎｉｐｐｏｎ Ｏｉｌｓ ａｎｄ Ｆａｔｓ（ＮＯＦ））より入手した。ペグ化したＦａｂを非ペグ化Ｆａｂから、分析用Ｚｏｒｂａｘ ＧＦ−４５０及びＧＦ−２５０カラムを連続しサイズ排除ＨＰＬＣにより分離した。これらは、１ｍｌ／分で０．２Ｍリン酸ｐＨ７．０＋１０％エタノールのアイソクラティックグラジエントで３０分間展開し、２１４ｎｍ及び２８０ｎｍの吸光度を用いてＦａｂを検出した。
ＭＳモデルである実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）を、Ｂａｋｅｒら、１９９０年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２８巻、２６１〜２７０頁に実質的に記載されたように使用した。８〜１０週齢のメスＡＢＨマウス（Ｈａｒｌａｎ）を、０日目及び７日目に側腹部（片側あたり１５０μｌ）に皮下注射により２箇所、完全フロイントアジュバント中のマウス脊髄ホモジネート（ＳＣＨ、３．３３ｍｇ／ｍｌ）で免疫した。最初の再発の発症前に（寛解の間）４群に投与した。群は以下の通りに割り当てた。
群１（ｎ＝１１）抗マウスＩＬ−１７Ａｂ＃１３Ｆａｂ−ｄｉ−ＰＥＧ（１００ｍｇ／ｋｇを毎週皮下注射）
群２（ｎ＝１１）抗マウスＩＬ−１７Ａｂ＃１３Ｆａｂ−ｄｉ−ＰＥＧ（３０ｍｇ／ｋｇを毎週皮下注射）
群３（ｎ＝９）抗マウスＩＬ−１７Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１（１０ｍｇ／ｋｇを皮下注射）
群４（ｎ＝９）ＰＢＳ対照
体重及び臨床スコアを毎日記録し、末梢ＥＤＴＡ血漿を採取した。
臨床スコアスケール
０ 正常
０．２５ 尾を引きずる
０．５ 尾の部分的麻痺
１ 尾の完全麻痺
２ 後肢不完全麻痺／正向反射喪失
３ 後肢完全麻痺／失調
４ 前肢麻痺／瀕死
統計
最大臨床スコア及び累積臨床スコア、並びに発症日の２つ１組の比較はマンホイットニーのＵ検定を用いて行った。累積臨床スコアは、各動物の疾患過程を通した臨床スコアの和と定義される（曲線下面積）。疾患の発病率の比較はフィッシャーの正確テストを用いて行った。体重の最大の減少は、一元配置分散分析にボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）の事後検定を用いて分析した。
結果
図７ａは、抗ＩＬ−１７Ａｂ＃１３ｄｉ Ｆａｂ−ＰＥＧ及びＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を寛解期から投与した場合に、臨床的疾患に及ぼす効果を示す（黒矢印は投与日を表す）。最初の再発の前に投与すると、全ての有効投与量で、累積臨床スコア及び最高臨床スコア並びに発病率に有意な低下を示した。
図８は、急性期の間、抗体治療の前では、割り当てられた群は全て、抗体投与の前の疾患の発症又は臨床上の重症度で有意差を示さなかったことを示している。
図９が示すのは、寛解の間の再発が発症する前に抗マウスＩＬ−１７抗体を投与すると、最大臨床スコアが有意な低下を示すことである（Ａｂ＃１３ｄｉ Ｆａｂ−ＰＥＧ１００ｍｇ／ｋｇ対ＰＢＳ ｐ＜０．０５、及びＩＬ−１７Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１対ＰＢＳ ｐ＜０．００１）。累積スコアにも、低下がみられた（Ａｂ＃１３ｄｉ Ｆａｂ−ＰＥＧ（１００ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ）並びにＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１対ＰＢＳ、それぞれｐ＜０．０１、ｐ＜０．０５及びｐ＜０．００１）。更に、最大の体重減少に低下がみられた（Ａｂ＃１３ｄｉ Ｆａｂ−ＰＥＧ１００ｍｇ／ｋｇ及びＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１対ＰＢＳ、どちらもｐ＜０．０５）。
実際の再発の発病率を表１に要約する。積極的に治療した群は全て、ＰＢＳ対照群よりも発病率が有意に低かった。
Figure 2007511593
要約
抗マウスＩＬ−１７抗体（Ａｂ＃１３ｄｉ Ｆａｂ−ＰＥＧ及びＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１）を、最初の再発の発症の前の寛解期の間に用量依存的に投与した。ＰＢＳ対照群に比べて、再発の発病率において、並びに最大疾患スコア及び累積疾患スコアに関して、両抗体に有意な低下があり、効果は顕著であった。
（実施例４）
Ｃ５７ＢＩ／６マウスにおける慢性ＥＡＥの症状に対するＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１の効果
用いた慢性ＥＡＥモデルは、実質的に、Ｃｏｐｒａｙら、２００４年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１４８巻、４１〜５３頁に記載された通りであった。６〜８週齢のメスＣ５７Ｂ１／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を、完全フロインドアジュバント（０．４ｍｇ／ｍｌマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）；４：１結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）：牛酪菌（Ｍ．ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ））中のミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質（ＭＯＧ３５〜５５、０．６６ｍｇ／ｍｌ）で、０日目と７日目に側腹部（片側あたり１５０μｌ）に２箇所皮下注射し免疫した。マウスには、また、０、１、７、８日目に百日咳毒素（１μｇ／ｍｌ）を２００μｌ腹腔内投与した。
２群に予防的に投与した（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下注射、ＰＳＤ−１で開始し実験終了時まで）。１群（ｎ＝１５）には、Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１（実施例１で記載した通り、ウサギＶ領域、ネズミ定常領域ＩｇＧ−１のキメラ）を投与し、他方（ｎ＝１５）には１０１．４（ネズミＩｇＧ−１アイソタイプ対照である１０１．４）を投与した。２群には、Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１及び対照抗体１０１．４（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下投与、ＰＳＤ１６で開始し実験終了時まで）を治療的に投与した（発病率５０％のとき）。体重及び臨床スコアを毎日記録し、末梢ＥＤＴＡ血漿を採取した。
臨床スコアスケール
０ 正常
０．２５ 尾を引きずる
０．５ 尾の部分的麻痺
１ 尾の完全麻痺
２ 後肢不完全麻痺／正向反射喪失
３ 後肢完全麻痺／失調
４ 前肢麻痺／瀕死
統計
実施例３に記載した通りに、統計学的分析を行った。
結果
図１０は、Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１の予防的投与（ａ）が、疾患の発症、累積臨床スコア、及び最大臨床スコアにおいて有意な遅延をもたらしたことを示す。治療的投与（ｂ）により、累積臨床スコアは有意に低下した。更なる分析では、Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１を予防的に投与すると、累積スコアの低下（ｐ＝０．０００６）、発症の遅延（ｐ＝０．０１８４）、及び最大臨床スコア（ｐ＝０．００３２、全てマンホイットニーのＵ検定）に有意な効果があったことを示す（図１１）。Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１を治療的に投与しても、累積スコアに有意な低下が示された（ｂ、ｐ＝０．０２２９、マンホイットニーのＵ検定；図１２）。
要約
抗マウスＩＬ−１７抗体Ａｂ＃１３ｍＩｇＧ１を予防的、及び治療的に別々の実験で投与した。予防的な効果は最も顕著であり、最大疾患スコア及び累積疾患スコアは有意に低下し、更に疾患の発病率は有意に遅延した。治療的療法では、累積疾患スコアの低下が示された。
−１日目から急性期を通してＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与した場合の、臨床的疾患に対する効果を表す図である（黒矢印、−１、６、１３、２０日目）。疾患の誘発日に対してプロットした平均臨床スコア（＋／−標準偏差）（ａ）、及び０日目からの体重の平均の変化（ｂ）である。 急性期を通してＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与した後の、疾患の急性期を分析した図である。 急性期を通してＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与した後の、疾患の再発期を分析した図である。 再発期を通してＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与した場合の、臨床的疾患に対する効果を表す図である（黒矢印、２８、３５、４２、及び４９日目）。平均臨床スコア（＋／−標準偏差）対、疾患の誘発日（ａ）、及び０日目からの体重の平均の変化（ｂ）である。 再発期を通してＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与した後の、疾患の急性期を分析した図である。 再発期を通してＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与した後の、疾患の再発期を分析した図である。 再発期を通してＡｂ＃１３Ｆａｂ−ｄｉ−ＰＥＧ及びＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与した場合の、臨床的疾患に対する効果を表す図である（黒矢印は投与日を表す）。疾患の誘発日に対してプロットした平均臨床スコア（＋／−標準偏差）（ａ）、及び０日目からの体重の平均の変化（ｂ）である。 Ａｂ＃１３Ｆａｂ−ｄｉ−ＰＥＧ及びＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与する前の急性期の分析を示す図である。 寛解期の間にＡｂ＃１３Ｆａｂ−ｄｉ−ＰＥＧ及びＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与した後の再発期の分析を示す図である。 −１日目からＡｂ＃１３ｍＩｇＧ１を投与した場合の、臨床的疾患に対する効果を示す図である（黒矢印は、予防的（ａ）及び治療的（ｂ）投与日数を表す）。 予防的投与計画の分析を示す図である。 治療的投与計画の分析を示す図である。 ヒト及びネズミの定常領域を示す図である。

Claims (19)

  1. 多発性硬化症（ＭＳ）の治療及び／又は予防のための薬物を製造するためのＩＬ−１７活性阻害剤の使用。
  2. 前記阻害剤が小分子（ＮＣＥ）である、請求項１に記載の使用。
  3. 前記阻害剤が核酸である、請求項１に記載の使用。
  4. 前記阻害剤が抗体、又は機能的に活性なその断片若しくは誘導体である、請求項１に記載の使用。
  5. 前記抗体又はその断片が、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ、ヒト化、又は二重特異性である、請求項４に記載の使用。
  6. 前記抗体の断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、又はこれらのエピトープ結合性断片である、請求項４又は５に記載の使用。
  7. 前記抗体又はその断片が１つ又は複数のエフェクター分子に複合している、請求項４から６までのいずれか一項に記載の使用。
  8. 前記抗体又はその断片がＩＬ−１７に結合する、請求項４から７までのいずれか一項に記載の使用。
  9. 前記抗体又はその断片がＩＬ−１７Ｒに結合する、請求項４から７までのいずれか一項に記載の使用。
  10. 治療有効量のＩＬ−１７活性阻害剤を投与することを含む、多発性硬化症（ＭＳ）を治療し且つ／又は予防する方法。
  11. 前記阻害剤が小分子（ＮＣＥ）である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記阻害剤が核酸である、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記阻害剤が抗体、又は機能的に活性のあるその断片若しくは誘導体である、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記抗体又はその断片が、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ、ヒト化、又は二重特異性である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、又はこれらのエピトープ結合性断片である、請求項１３又は１４に記載の方法。
  16. 前記抗体又はその断片が１つ又は複数のエフェクター分子に複合している、請求項１３から１５までのいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記抗体又はその断片がＩＬ−１７に結合する、請求項１３から１６までのいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記抗体又はその断片がＩＬ−１７Ｒに結合する、請求項１３から１６までのいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記ＩＬ−１７活性阻害剤を、１つ又は複数の他の治療上有効な化合物と組み合わせて投与する、請求項１０から１８までのいずれか一項に記載の方法。
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