JP2007510619A - 2−シアノピロリジンカルボキシアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
X1およびX2は、それぞれ独立して低級アルキレンを示し;
X3は、=CH2、=CHFまたは=CF2を示し;
R1は置換基を示し;
R2およびR3は、独立してHまたは低級アルキルを示し;
nは、0、1、2、3または4を示す。]
また、本発明は、次の式(1)の化合物またはその製薬学的に許容される塩も対象とする。
Y1は、−O−、−S−または=NR16を示し;
Y2は、=CHFまたは=CF2を示し;
R11は、低級アルキル、または水酸基で置換された低級アルキルを示し;
R12、R13、R14およびR15は、独立してH、低級アルキルを示し、またはR13およびR14は、互いに結合して低級アルキレンとなってもよく;
R16は、低級アルキル、ヘテロアリール(置換基(i)で置換されていてもよい)または[直鎖低級アルキル]スルホニルを示し;
置換基(i)は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、カルボキシ、水酸基、シアノおよびハロゲンからなる群より選択されるものを示す。]
さらに、本発明は、次の式(2)の化合物またはその製薬学的に許容される塩を対象とする。
Z1は、−O−、−S−または=NR24を示し;
Z2は、=CH2、=CHFまたは=CF2を示し;
R21は、H、低級アルキル、または水酸基で置換された低級アルキルを示し;
R22およびR23は、独立してH、低級アルキルを示し;
R24は、低級アルキル、ヘテロアリール(置換基(ii)で置換されていてもよい)または[直鎖低級アルキル]スルホニルを示し;
ベンゼン環は、置換基(ii)で置換されていてもよく;
置換基(ii)は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、カルボキシ、水酸基、シアノおよびハロゲンからなる群より選択されるものを示す。]
(a)R4O−、ここでR4は、H、置換基αで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、置換基αで置換されていてもよいアリール、または置換基αで置換されていてもよいヘテロアリールを示す;
(b)R5R6N−、ここでR5およびR6は、それぞれ独立してH、低級アルキル、低級アルカノイル、(低級アルキル)スルホニル、置換基αで置換されていてもよいアリールスルホニル、または置換基αで置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルを示す;
(c)R7N=、ここでR7は、H、水酸基、低級アルコキシ、アリール部分が置換基αで置換されていてもよいアリール(低級アルキル)オキシ、またはヘテロアリール部分が置換基αで置換されていてもよいヘテロアリール(低級アルキル)オキシを示す、
(d)飽和ヘテロシクリル;
(e)カルボキシ;
(f)スルホン酸基;
(g)ハロゲン;および
(h)オキソ。
(1)X1およびX2が、それぞれ独立して(C1−C4)アルキレンである;
(2)X1およびX2が、それぞれ独立して(C1−C3)アルキレンである;
(3)X1およびX2が、それぞれ独立して(C1−C2)アルキレンである;
(4)X1がメチレンである;
(5)X1がエチレンである;
(6)X2がメチレンである;
(7)X2がエチレンである;
(8)X3が、=CH2または=CHFである;
(9)X3が=CH2である;
(10)R1が親水性基である;
(11)R1が、水酸基、水酸基で置換されていてもよい低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、オキソ、イミノおよびヒドロキシイミノからなる群より選択されるものである;
(12)R1が、水酸基、アミノおよびハロゲンからなる群より選択されるものである;
(13)R1が、水酸基、アミノ、(低級アルキル)アミノおよびジ(低級アルキル)アミノからなる群より選択されるものである;
(14)R1が水酸基である;
(15)R1が、アミノ、(低級アルキル)アミノまたはジ(低級アルキル)アミノである;
(16)R1が、アミノ、[(C1−C2)アルキル]アミノまたはジ[(C1−C2)アルキル]アミノである;
(17)R1がR4O−を示し、ここでR4が、置換基αで置換されていてもよい低級アルキル、置換基αで置換されていてもよいアリール、または置換基αで置換されていてもよいヘテロアリールであり;当該置換基αが、水酸基、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである;
(18)R1が、置換基αで置換されていてもよい低級アルコキシを示し、当該置換基αが、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、(低級アルキル)スルホニルアミノ、[ハロゲン化(低級アルキル)]スルホニルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノスルホニルアミノ、オキソ、イミノ、ヒドロキシイミノおよびカルボキシからなる群より選択されるものである;
(19)R1が、置換基αで置換されていてもよい低級アルコキシを示し、当該置換基αが、置換基βで置換されていてもよいアリール(低級アルキル)オキシ、置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソおよび置換基βで置換されていてもよいアリールスルホニルからなる群より選択されるものを示し、当該置換基βが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルカノイル)アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである;
(20)R1が、置換基αで置換されていてもよい低級アルコキシを示し;当該置換基αが、ヘテロアリール部分が置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール部分が置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノおよびオキソからなる群より選択されるものを示し;当該置換基βが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである;
(21)R1が、置換基αで置換されていてもよいアリールオキシ、置換基αで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、および飽和ヘテロシクリルからなる群より選択されるものを示し;当該置換基αが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである;
(22)R1が、置換基αで置換されていてもよいアリールオキシ、および置換基αで置換されていてもよいヘテロアリールオキシを示し;当該置換基αが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである;
(23)R1がR5R6N−を示し、ここでR5およびR6が、それぞれ独立して(低級アルキル)スルホニル、置換基αで置換されていてもよいアリールスルホニル、または置換基αで置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルを示し;当該置換基αが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである;
(24)R1がR7N=を示し、ここでR7が、H、水酸基、低級アルコキシ、またはアリール部分が置換基αで置換されていてもよいアリール(低級アルキル)オキシを示し;当該置換基αが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである;
(25)R1が、低級アルコキシ、アミノおよびイミノからなる群より選択されるものを示し、当該低級アルコキシ、アミノおよびイミノは置換基αで置換されていてもよく、当該置換基αが、水酸基、置換基βで置換されていてもよいアリールオキシ、置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、アリール部分が置換基βで置換されていてもよいアリール(低級アルキル)オキシ、アリール部分が置換基βで置換されていてもよいアリールアミノ、ヘテロアリール部分が置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、アリール部分が置換基βで置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリール部分が置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アリール部分が置換基βで置換されていてもよいアリールスルホニル、ヘテロアリール部分が置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシを示し;当該置換基βが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、(低級アルカノイル)アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである;
(26)R1が、低級アルコキシ、アミノおよびイミノからなる群より選択されるものを示し、当該低級アルコキシ、アミノおよびイミノは置換基αで置換されていてもよく;当該置換基αが、アリール(低級アルキル)オキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソ、アリールスルホニルからなる群より選択されるものを示し、当該アリール(低級アルキル)オキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノおよびアリールスルホニルは、アリール部分またはヘテロアリール部分が置換基βで置換されていてもよく、当該置換基βが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルカノイル)アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである;
(27)R2およびR3が、それぞれ独立してHまたは(C1−C4)アルキルである;
(28)R2およびR3が、それぞれ独立してHまたは(C1−C2)アルキルである;
(29)R2およびR3がHである;
(30)R2が、Hまたは(C1−C4)アルキルである;
(31)R2がHである;
(32)R2が(C1−C2)アルキルである;
(33)R2がメチルである;
(34)R3が、Hまたは(C1−C4)アルキルである;
(35)R3がHである;
(36)R3がメチルである;
(37)R3がイソプロピルである;
(38)nが、1、2、3または4である;
(39)nが1または2である;
(40)nが1である;
(41)nが2である。
(2S)−1−{[(1S,3S,4S,5S,6R)−5,6−ジヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩;
(2S)−1−{[(1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩;
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩;
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6S)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩;
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩;
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6Z)−6−ヒドロキシイミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩;
N−((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)アセトアミド塩酸塩;
(2S)−1−{[(1R,3S,4R,6R)−6−アミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル 二塩酸塩;
(2S)−1−{[(1R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−7−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩。
(42)Y1が−O−である;
(43)Y1が−S−である;
(44)Y1が=NR16である;
(45)Y2が=CHFである;
(46)R11が(C1−C4)アルキルである;
(47)R11が、水酸基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキルである;
(48)R11がヒドロキシメチルである;
(49)R12、R13、R14およびR15が、独立してHまたはメチルである;
(50)R12およびR15が、独立してHまたはメチルを示し,R13およびR14は、互いに結合して(C1−C4)アルキレンである;
(51)R12およびR15が、独立してHまたはメチルを示し、R13およびR14は、互いに結合してエチレンである;
(52)R16が(C1−C4)アルキルである;
(53)R16がヘテロアリール(置換基(i)で置換されていてもよい)である;
(54)R16がヘテロアリールである;
(55)R16が含窒素ヘテロアリール(置換基(i)で置換されていてもよい)である;
(56)R16が含窒素ヘテロアリールである;
(57)R16が[(C1−C2)アルキル]スルホニルである;
(58)置換基(i)が、低級アルコキシ、アミノおよび水酸基からなる群より選択されるものである;
(59)置換基(i)が、カルボキシ、シアノおよびハロゲンからなる群より選択されるものである;
(60)置換基(i)が、シアノまたはハロゲンである;
(61)置換基(i)がシアノである。
(62)Z1が−O−である;
(63)Z1が−S−である;
(64)Z1が=NR24である;
(65)Z2が=CH2または=CHFである;
(66)Z2が=CHFである;
(67)R21がHである;
(68)R21が(C1−C4)アルキルである;
(69)R21が、水酸基で置換されていてもよい(C1−C4)アルキルである;
(70)R21がヒドロキシメチルである;
(71)R22およびR23が、独立してHまたはメチルである;
(72)R22およびR23がHである;
(73)R24が(C1−C4)アルキルである;
(74)R24がヘテロアリール(置換基(ii)で置換されていてもよい)である;
(75)R24がヘテロアリールである;
(76)R24が含窒素ヘテロアリールである;
(77)R24が[(C1−C2)アルキル]スルホニルである;
(78)置換基(ii)が、低級アルコキシ、アミノおよび水酸基からなる群より選択されるものである;
(79)置換基(ii)が、カルボキシ、シアノおよびハロゲンからなる群より選択されるものである;
(80)置換基(ii)がシアノまたはハロゲンである;
(81)置換基(ii)がシアノである。
本工程では、触媒の存在下、溶媒中でカルボン酸化合物(II)とピロリジン化合物(III)または(III’)を反応させる。
次いで、必要であれば、化合物(IV’)のカルバモイル基をシアノ基に変換することによって、化合物(IV)を合成する。
最後に、「Pro」がアミノ基の保護基である場合には、化合物(IV)を脱保護することにより化合物(I)を得る。
工程B−1(Syn付加)は、化合物(V)の溶液へ四酸化オスミウム(OsO4)の溶液を加えることにより行なうことができる。この四酸化オスミウムは、化合物(V)の二重結合の障害が少ない側からSyn付加することによって、ジヒドロキシ化合物が得られる。
工程B−2の場合(anti付加)、H2O2と酸(ギ酸等)を用いる。つまり、先ず化合物(V)とH2O2からエポキシドを合成し、次いでSn2反応によりジヒドロキシ化合物(VI2)が得られる。従って、水酸基の位置選択性と立体選択性は、主に化合物(V)のC−C二重結合の環境に依存する。
ボラン−テトラヒドロフラン複合体またはH2O2を添加した後のそれぞれの反応時間は、出発原料や溶媒などに依存するが、通常、5分間〜5時間とする。
工程D−1は、化合物(VIII)の溶液へ水素化剤を加えることにより行なうことができる。
工程D−2は、化合物(VIII)の溶液へアンモニアまたはアミン(HNR8R9)を加え、次いで水素化剤を加えることにより行なうことができる。この水素化反応としては、工程D−1で用いた上記方法を用いることができる。
エチル (1S,3S,4S,5S,6R)−5,6−ジヒドロキシ−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート
エチル (1S,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−3−カルボキシレート(9g)およびモルホリン N−オキサイドのアセトン/水=6/1(90mL)溶液へ、アイスバスで冷却しつつ、オスミウムテトラオキサイドの4%水溶液(2mL)を加えた。当該反応混合液を室温まで温め、4日間撹拌した。
1H-NMR(CDCl3):δ7.52-7.11(5H,m),4.12-3.89(4H,m),3.85(1H,q,J=6.6 Hz),3.48-3.38(1H,m),3.06-2.98(1H,m),2.98-2.86(1H,m),2.64-2.51(1H,m),2.12-2.01(1H,m),1.98-1.58(3H,m),1.46-1.30(4H,m),1.12(3H,t,J=7.2 Hz)
MASS(ES+)m/z:320.46(M+1)。
エチル (1S,3S,4S,5S,6R)−5,6−ジヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート
実施例1−1で得たエチル (1S,3S,4S,5S,6R)−5,6−ジヒドロキシ−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート(4.2g)をメタノール(10mL)に溶解し、当該溶液へ10%Pd(OH)2−C(800mg)を加えた。当該混合液を、H2(4.0atm)下、室温で2時間水素化した。
1H-NMR(CDCl3):δ4.36-4.14(2H,m),4.14-3.97(2H,m),3.67-3.57(1H,m),2.98-2.88(1H,m),2.86-2.21(3H,m),2.20-2.10-(1H,m),2.00-1.70(2H,m),1.65-1.49(1H,m),1.37-1.20(4H,m)
MASS(ES+)m/z:216.30(M+1)。
(1S,3S,4S,5S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−5,6−ジヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
実施例1−2で得たエチル (1S,3S,4S,5S,6R)−5,6−ジヒドロキシ−2− アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート(4.2g)をメタノール(8mL)に溶解し、当該溶液へ1N NaOH(17mL)を室温で加えた。当該溶液を室温で2時間撹拌し、有機溶媒(メタノール)を減圧留去した。
1H-NMR(DMSO-d6):δ4.07-3.92(1H,m),3.92-2.72(2H,m),3.72-2.55(1H,m),2.12-1.49(4H,m),1.46-1.25(9H,m),1.24-1.01(1H,m)
MASS(ES-)m/z:286.29(M-1)。
t−ブチル (1S,3S,4S,5S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−5,6−ジヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート
実施例1−3で得た(1S,3S,4S,5S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−5,6−ジヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸(500mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(415mg)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(493mg)のジメチルホルムアミド(10mL)の溶液へ、アイスバスで冷却しつつ、ジイソプロピルエチルアミンと(2S)−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩を加えた。当該反応混合液を室温で3時間撹拌した。
1H-NMR(CDCl3):δ4.93-4.82(1H,m),4.29-3.88(4H,m),3.80-3.49(2H,m),3.27-3.15(1H,m),3.00-2.80(1H,m),2.40-1.53(8H,m),1.53-1.29(10H,m)
MASS(ES+)m/z:366.43(M+1)。
(2S)−1−{[(1S,3S,4S,5S,6R)−5,6−ジヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例1−4で得たt−ブチル (1S,3S,4S,5S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−5,6−ジヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート(122mg)のクロロホルム(1mL)溶液へ、HClの4Nジオキサン溶液(3mL)を室温で加えた。当該反応混合液を15分間撹拌し、有機溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで粉末化することによって、白色粉末である標記化合物を得た(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ10.38-9.96(1H,m),8.47-7.98(1H,m),4.95-4.65(1H,m),4.58-3.1(8H,m),2.43-0.97(9H,m)
MS(ES+)m/z:266.42(M+1)。
エチル (2Z)−{[(1R)−1−フェニルエチル]イミノ}アセテート
(1S)−1−フェニルエタンアミン(77.4mL)へ、エチル グリオキシレートのトルエン溶液(45〜50%,123mL)を室温で加えた。1時間後、当該混合液を減圧濃縮した。得られた残渣(120g)を、それ以上精製することなく次の工程で用いた。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.62(3H,d,J=6.7Hz),4.34(2H,q,J=7.2Hz),4.61(1H,d,J=0.7,6.7Hz),7.21-7.40(5H,m),7.23(1H,d,J=0.7Hz)。
エチル (1S,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−3−カルボキシレート
実施例2−1で得たエチル (2Z)−{[(1R)−1−フェニルエチル]イミノ}アセテート(205g)とモレキュラーシーブ4A(30g)のCH2Cl2(2L)の懸濁液へ、N2雰囲気下、−70℃で、トリフルオロ酢酸(76.9mL)とボロントリフルオライドジエチルエテレート(127mL)を滴下した。15分間後、シクロヘキサジエン(100mL)を加えた。当該混合液を室温で一晩撹拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95-1.15(1H,m),1.12(3H,t,J=7.2Hz),1.22-1.35(1H,m),1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.52-1.65(1H,m),1.96-2.10(1H,m),2.68-2.76(1H,m),2.89(1H,br-s),3.43(1H,q,J=6.6Hz),3.62 1H,br-s),3.97(2H,q,J=7.2Hz),6.26(1H,ddd,J=1.1,5.2,7.9Hz),6.39(1H,ddd,J=1.4,6.6,7.9Hz),7.14-7.29(3H,m),7.41(2H,br-d,J=7.2Hz)
MASS(ES+)m/e:286(M+1)。
エチル (1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート
実施例2−2で得たエチル (1S,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ−[2.2.2]オクト−5−エン−3−カルボキシレート(5.0g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液へ、アイスバスで冷却しつつ、N2雰囲気下でボラン−テトラヒドロフラン複合体(1.0Mテトラヒドロフラン溶液、17.5mL)を加えた。10分間後、アイスバスを除去し、当該混合液を室温で一晩撹拌した。当該混合液へ、アイスバスで冷却しつつ、3N NaOH水溶液(8mL)と30%H2O2(8mL)を加えた。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.04(3H,t,J=7.2Hz),1.16-2.05(6H,m),1.33(3H,d,J=6.6Hz),2.35-2.48(1H,m),3.10(1H,br-s),3.17(1H,br-s),3.56(1H,q,J=6.6Hz),3.89(2H,q,J=7.2Hz),4.05-4.16(1H,m),7.12-7.32(3H,m),7.34-7.44(2H,m)
MASS(ES+)m/e:304(M+1)。
エチル (1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート
実施例2−3で得たエチル (1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート(22g)のエタノール(300mL)溶液へ、パールマン触媒(4g)を加えた。当該混合液を、4atmのH2雰囲気下、3時間撹拌した。
MASS(ES+)m/e:200(M+1)。
(1S,3S,4S,5R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
実施例2−4で得たエチル (1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート(8.9g)のジオキサン(130mL)溶液へ、1N NaOH水溶液(134mL)を室温で加えた。30分間後、当該混合液へ、アイスバスで冷却しつつジ−t−ブチル ジカーボネート(9.75g)を加えた。10分間後にアイスバスを除去し、当該混合液を室温で3時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.15-1.40(2H,m),1.33(6H,s),1.37(3H,s),1.48-1.62(1H,m),1.68-2.10(4H,m),3.80-4.00(3H,m),4.89(1H,br-s),12.55(1H,br-s)
MASS(ES-)m/e:270(M-1)。
t−ブチル (1S,3S,4S,5R)−3−{[(2S)−2−アミノカルボニル−1−ピロリジニル]カルボニル}−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート
実施例2−5で得た(1S,3S,4S,5R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸(4.05g)、(2S)−2−ピロリジンカルボキシアミド(1.77g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.68g)の溶液へ、アイスバスにより冷却しつつ、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.15g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.2mL)を加えた。5分間後にアイスバスを除去し、当該混合液を室温で一晩攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20-2.65(11H,m),1.35-1.47(9H,m),3.46-3.80(2H,m),4.02-4.36(4H,m),4.67-4.76(1H,m),5.32 1×9/10H,br-s),5.53(1×1/10H,br-s)
MASS(ES+)m/e:368(M+1)。
t−ブチル (1S,3S,4S,5R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート
実施例2−6で得たt−ブチル (1S,3S,4S,5R)−3−{[(2S)−2−アミノカルボニル−1−ピロリジニル]カルボニル}−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート(8.7g)のテトラヒドロフラン(90mL)溶液へ、アイスバスで冷却しつつ、N2雰囲気下で、ピリジン(9.58mL)とトリフルオロ酢酸無水物(10mL)を加えた。10分間後にアイスバスを除き、当該混合液を室温で2時間撹拌した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.20-1.40(11H,m),1.42-1.60(1H,m),1.74-2.30(8H,m),3.48-3.66(2H,m),3.84-4.08(2H,m),4.24(1H,br-s),4.76-4.90(2H,m)
MASS(ES+)m/e:350(M+1)。
(2S)−1−{[(1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例2−7で得たt−ブチル (1S,3S,4S,5R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート(2.0g)のジオキサン(10mL)溶液へ、HClの4Nジオキサン溶液(1.43mL)を室温で加えた。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.10-1.26(1H,m),1.40(1H,br-d,J=14.5Hz),1.53-1.68(1H,m),1.76-2.20(6H,m),2.24-2.44(2H,m),3.43(1H,br-s),3.46-3.60(1H,m),3.63-3.75(1H,m),4.04-4.15(1H,m),4.19(1H,br-s),4.86(1H,dd,J=5.9,7.9Hz),5.23(1H,d,J=3.9Hz)
MASS(ES+)m/e:250(M+1)。
(2S)−1−{[(1S,3S,4R,6S)−6−ヒドロキシ−1,4−ジメチル−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル
エチル (1S,3S,4R)−1,4−ジメチル−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−3−カルボキシレートを出発原料として用い、実施例2−3〜2−8に記載の方法と同様の方法によって、標記化合物を得ることができる。
(2S)−1−{[(1R,3S,4R,6S)−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−4−メチル−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル
エチル (1S,3S,4R)−1−イソプロピル−4−メチル−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−3−カルボキシレートを出発原料として用い、実施例2−3〜2−8に記載の方法と同様の方法によって、標記化合物を得ることができる。
エチル (1S,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボキシレート
実施例2−1で得たエチル (2Z)−{[(1R)−1−フェニルエチル]イミノ}アセテートから、実施例2−2と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.41(3H,d,J=6.6Hz),2.13(1H,d,J=8.3Hz),2.20(1H,s),2.90(1H,m),3.03(1H,q,J=6.6Hz),3.81(2H,q,J=7.2Hz),4.30(1H,s),6.26(1H,m),6.42(1H,m),7.12-7.34(5H,m)。
エチル (1S,3S,4S,6R,7S)−6−ヒドロキシ−7−ヨード−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
実施例5−1で得たエチル (1S,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボキシレート(2.44g)のジメチルスルホキシド(12mL)と水(1.5mL)の溶液へ、N−ヨードスクシンイミド(2.06g)を加えた。当該混合液を室温で30分間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.09(3H,t,J=7.2Hz),1.41(3H,d,J=6.6Hz),1.91(1H,m),2.01(1H,d,J=10.2Hz),2.15(1H,m),2.73(1H,m),3.29(1H,m),3.51(1H,s),3.71(1H,q,J=6.6Hz),3.80(1H,m),3.92(1H,q,J=7.2Hz),4.18(1H,m),7.16-7.31(5H,m)
Mass(m/z):416(M+1)。
エチル (1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
実施例5−2で得たエチル (1S,3S,4S,6R,7S)−6−ヒドロキシ−7−ヨード−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート(1.44g)のトルエン(20mL)溶液へ、トリブチルスズ水和物(1.11g)と2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(228mg)を加えた。当該混合液を、100℃で30分間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.01(3H,t,J=7.2Hz),0.95-1.1(1H,m),1.28(3H,d,J=6.6Hz),1.42-1.57(2H,m),1.66(1H,m),2.44(1H,m),3.10(1H,s),3.20(1H,m),3.63(1H,q,J=6.6Hz),3.74(1H,m),3.84(2H,q,J=7.2Hz),4.63(3H,d,J=3.9Hz),7.13-7.27(3H,m),7.30-7.36(2H,m)
Mass(m/z):290(M+1)。
エチル (1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
実施例5−3で得たエチル (1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレートから、実施例2−4と同様の方法によって、標記化合物を得た。
2−t−ブチル 3−エチル (1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
実施例5−4で得たエチル (1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート(606mg)のエタノール(10mL)溶液へ、ジ−t−ブチル ジカーボネート(857mg)を加えた。当該混合液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、固体の標記化合物を得た(602mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)(major peak of rotational isomer):δ1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.2-1.4(1H,m),1.39(9H,s),1.58-1.64(1H,m),1.78-1.88(1H,m),1.98(1H,m),2.20(1H,d,J=3.3Hz),2.76(1H,m),4.04-4.28(5H,m)
Mass(m/z):286(M+1)。
(1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸
実施例5−5で得た2−t−ブチル 3−エチル (1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(249mg)のジオキサン(4.5mL)と水(1.5mL)の溶液へ、水酸化リチウム一水和物(110mg)を加えた。当該混合液を43℃で12時間攪拌し、次いで60℃で3時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮した。残渣へ1N塩酸(2.7mL)を加え、当該混合液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエーテルにより粉末化することによって、固体の標記化合物を得た(164mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.09-1.20(1H,m),1.32,1.39(9H,s),1.45-1.55(1H,m),1.66(1H,d,J=11Hz),1.72-1.86(1H,m),2.58-2.66(1H,m),3.74-3.82(1H,m),3.85-3.96(2H,m),4.96-5.03(1H,m)
MASS(ES-)m/z:256.2(M-1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例5−6で得た(1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(90mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.6mL)溶液へ、(2S)−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩(55.7mg)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(57.2mg)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(65mg)を加えた。次に、当該混合液を室温で6時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮し、酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィにより残渣を精製することによって、固体の標記化合物を得た(85.4mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.23-1.34(1H,m),1.34,1.46(9H,s),1.64(1H,d,J=9Hz),1.82,1.97(1H,d,J=3Hz),1.84-1.94(1H,m),2.03-2.36(5H,m),2.66-2.76(1H,m),3.46-3.69(2H,m),4.08-4.23(2H,m),4.23-4.35(1H,m),4.76-4.90(1H,m)
MASS m/z:336。
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例5−7で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32(1H,m),1.62(1H,ddd,J=1.8,6.9,13.8HZ),1.79(1H,m),1.88-2.33(5H,m),3.03(1H,br-s),3.53-3.71(3H,m),3.97(1H,m),4.31(1H,m),4.82(1H,dd,J=5.1,8.1Hz),5.46(1H,d,J=4.2Hz)
MASS(ES+)m/z:236(M+1)。
(2S)−1−{[(1R,3S,4S)−7−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル
エチル (1R,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−オキシ−3−カルボキシレートから還元反応により合成したエチル (1R,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−ヒドロキシ−3−カルボキシレートを出発原料化合物として用い、実施例2−4〜2−8と同様の方法によって、標記化合物が得られる。
4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンのジエチルエーテル(10mL)溶液へ、アイスバスで冷却しつつ、メチルマグネシウムブロマイドの0.92Mテトラヒドロフラン溶液(6.5mL)を滴下した。当該反応混合液を室温まで温め、室温で2時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(3H,s),1.81-1.46(4H,m),3.87-3.61(4H,m)
Mass(ES+)m/z:117.09(M+1)。
2−クロロ−N−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド
実施例7−1で得た4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールのクロロアセトニトリル(0.65mL)溶液へ、アイスバスで冷却しつつ、酢酸と濃硫酸の混合液(1/1,1.6mL)を滴下した。当該反応混合液を室温まで温め、3時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.46(3H,s),1.83-1.67(2H,m),2.14-2.00(2H,m),3.67-3.55(2H,m),3.81-3.67(2H,m),4.00(2H,s),4.03(1H,br-s)
Mass(ES+)m/z:192.16(M+1)。
(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミン塩酸塩
実施例7−2で得た2−クロロ−N−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(630mg)のエタノール/酢酸(5/1,6mL)溶液へ、チオウレア(275mg)を室温で加えた。当該反応混合液を2時間加熱還流した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.35(3H,s),1.66-1.53(2H,m),1.86-1.70(2H,m),3.59-3.43(2H,m),3.83-3.67(2H,m),8.25(3H,br-s)
Mass(ES+)m/z:116.96(M+1)。
メチル (2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカルボキシレート塩酸塩
ヒドロキシプロリン(155g)を、“塩化水素、メタノール試薬10”(東京化成工業社製、900mL)へ溶解し、当該混合液を2時間加熱還流した。得られた混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去することによって、白色粉末の標記化合物を得た(215g)。
1H-NMR(in DMSO-d6):δ2.30-1.99(2H,m),3.14-2.97(1H,m),3.45-3.25(1H,m),3.76(3H,s),4.57-4.35(2H,m),9.23(1H,br-s),10.32(1H,br-s)。
1−t−ブチル 2−メチル (2S,4R)−4−ヒドロキシ−1,2−ピロリジンジカルボキシレート
実施例7−4で得たメチル (2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジンカルボキシレート塩酸塩(215g)の水/ジオキサン(800/500mL)溶液をアイスバスで冷却し、ここへジ−t−ブチル ジカーボネート(271g)のジオキサン(150mL)および6N NaOH(400mL)溶液を滴下した。当該反応混合液を室温で3時間攪拌し、1N HClを加えることによりクエンチした。
1H NMR(in CDCl3):δ1.51-1.32(9H,m),2.39-1.82(2H,m),3.79-3.38(5H,m),4.58-4.31(2H,m)。
1−t−ブチル 2−メチル (2S,4S)−4−フルオロ−1,2−ピロリジンジカルボキシレート
実施例7−5で得た1−t−ブチル 2−メチル (2S,4R)−4−ヒドロキシ−1,2−ピロリジンジカルボキシレート(130g)とセシウムフルオライド(105g)をジオキサン(600mL)に溶解し、当該混合液をアイスバスで冷却した。当該混合液へ、ジエチルアミノスルファトリフルオライド(100g)のジオキサン(20mL)溶液を30分間かけて滴下した。当該反応混合液を室温まで温め、5時間攪拌した。
(2S,4S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボン酸
実施例7−6で得た1−t−ブチル 2−メチル (2S,4S)−4−フルオロ−1,2−ピロリジンジカルボキシレートの粗生成物(127.5g)をメタノール(400mL)に溶解し、次いで室温で1N NaOH(800mL)を加えた。
1H-NMR(in CDCl3):δ1.62-1.31(9H,m),2.94-2.09(2H,m),4.01-3.44(2H,m),4.66-4.37(1H,m),5.22(1H,br-d,J=51.9Hz)。
t−ブチル (2S,4S)−2−アミノカルボニル−4−フルオロ−1−ピロリジンカルボキシレート
実施例7−7で得た(2S,4S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボン酸(66g)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(45g)のアセトニトリル(1500mL)溶液へ、アイスバスで冷却しつつ、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(82g)を加えた。
1H-NMR(in CDCl3):δ1.58-1.36(9H,m),2.99-2.02(2H,m),3.99-3.43(2H,m),4.57-4.23(1H,m),5.23(1H,br-d,J=51.6Hz),5.69-5.40(1H,m),6.79-6.05(1H,m)
Mass(ES+)m/z:233.10(M+1)。
(2S,4S)−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボキシアミド塩酸塩
実施例7−8で得たt−ブチル (2S,4S)−2−アミノカルボニル−4−フルオロ−1−ピロリジンカルボキシレート(46g)をHClの4Nジオキサン溶液(200mL)に溶解し、得られた混合液を室温で10分間攪拌した。溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸エチルで粉末化することによって、白色粉末の標記化合物を得た(34g)。
1H-NMR(in DMSO-d6):δ2.84-2.00(2H,m),4.10-3.09(2H,m),4.44-4.15(1H,m),5.39(1H,br-d,J=52.5Hz),7.73(1H,br-s),8.09(1H,br-s),8.76(1H,br-s),10.62(1H,br-s)
Mass(ES+)m/z:132.94(M+1)。
(2S,4S)−1−クロロアセチル−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボキシアミド
実施例7−9で得た(2S,4S)−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボキシアミド塩酸塩(33g)と2−エチルヘキサン酸ナトリウム(70g)のテトラヒドロフラン(500mL)中混合液へ、アイスバスで冷却しつつ、クロロアセチルクロライドを加えた。2時間攪拌した後、得られた残渣をブフナー漏斗/濾紙へ注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化することによって、白色粉末の標記化合物を得た(34g)。
1H-NMR(in CDCl3):δ2.58-2.03(1H,m),3.05-2.58(1H,m),4.17-3.68(4H,m),4.85-4.54(1H,m),5.36(1H,br-d,J=52.5Hz),5.88-5.49(1H,m),6.63-6.19(1H,m)。
(2S,4S)−1−クロロアセチル−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボニトリル
実施例7−10で得た(2S,4S)−1−クロロアセチル−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボキシアミド(34g)のテトラヒドロフラン(800mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸無水物(28mL)を室温で加えた。15分間攪拌した後、得られた混合液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで粉末化することによって、白色粉末の標記化合物を得た(22g)。
1H-NMR(in CDCl3):δ2.52-2.22(1H,m),2.87-2.59(1H,m),4.33-3.75(4H,m),5.12-4.87(1H,m),5.41(1H,br-d,J=50.7Hz)。
(2S,4S)−4−フルオロ−1−{[(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]アセチル}−2−ピロリジンカルボニトリル
実施例7−3で得た(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミン塩酸塩(90mg)とK2CO3(100mg)のテトラヒドロフラン(3mL)中混合液へ、アイスバスで冷却しつつ、実施例7−11で得た(2S,4S)−1−クロロアセチル−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボニトリル(100mg)と触媒量のNaIを加えた。当該反応混合液を室温まで温め、23時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.04(3H,s),1.58-1.30(4H,m),1.89-1.58(1H,br-s),2.70-2.22(2H,m),3.55-3.13(4H,m),4.10-3.55(4H,m),5.05-4.89(1H,m),5.66-5.33(1H,m)
Mass(ES+)m/z:270.36(M+1)。
4−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール
テトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オンから、実施例7−1と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.23(3H,s),1.93-1.58(4H,m),3.22-2.30(4H,m)。
2−クロロ−N−(4−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アセトアミド
実施例8−1で得た4−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オールから、実施例7−2と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.41(3H,s),1.91-1.70(2H,m),2.47-2.32(2H,m),2.61-2.47(2H,m),2.84-2.64(2H,m),3.99(2H,s),6.27(1H,br-s)
Mass(ES+)m/z:208.26(M+1)。
(4−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩
実施例8−2で得た2−クロロ−N−(4−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アセトアミドから、実施例7−3と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.26(3H,s),2.01-1.81(4H,m),2.77-2.59(4H,m),8.24(3H,br-s)
Mass(ES+)m/z:132.02(M+1)。
(2S,4S)−4−フルオロ−1−{[(4−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミノ]アセチル}−2−ピロリジンカルボニトリル
実施例7−11で得た(2S,4S)−1−クロロアセチル−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボニトリルと、実施例8−3で得た(4−メチルテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミン塩酸塩から、実施例7−12と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.97(3H,s),1.90-1.45(5H,m),2.68-2.23(4H,m),2.94-2.70(2H,m),4.13-3.12(4H,m),5.15-4.86(1H,m),5.75-5.26(1H,m)
Mass(ES+)m/z:286.34(M+1)。
2,6−ジメチルテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン
2,6−ジメチル−4H−ピラン−4−オン(4g)をエタノール(20mL)に溶解し、10%Pd/C(400mg)を加えた。当該混合液を、H2(1atm)下、室温で25時間水素化した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.33(3H,d,J=6.0Hz),2.22(1H,dd,J=11.4,14.4Hz),2.36(1H,dd,J=2.7,14.4Hz),3.74(1H,ddq,J=2.7,6.0,11.4Hz)。
2,4,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
実施例9−1で得た2,6−ジメチルテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンから、実施例7−1と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.73-1.10(14H,m),4.01-3.36(2H,m)。
2−クロロ−N−(2,4,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド
実施例9−2で得た2,4,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールから、実施例7−2と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29-1.10(8H,m),1.41(3H,s),2.26-2.06(2H,m),3.71-3.51(2H,m),3.99(2H,s),6.35(1H,br-s)。
Mass(ES+)m/z:220.20(M+1)。
(2,4,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミン
実施例9−3で得た2−クロロ−N−(2,4,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド(1.85g)のエタノール/酢酸(5/1,15mL)溶液へ、チオウレア(705mg)を室温で加えた。当該反応混合液を2時間加熱還流した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.61-0.99(15H,m),3.85-3.43(2H,m)。
Mass(ES+)m/z:144.09(M+1)。
(2S,4S)−4−フルオロ−1−({[2,4,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}アセチル)−2−ピロリジンカルボニトリル
実施例9−4で得た(2,4,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミン(900mg)とK2CO3(1.2g)のテトラヒドロフラン(10mL)中混合液へ、アイスバスで冷却しつつ、実施例7−11で得た(2S,4S)−1−(クロロアセチル)−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボニトリル(700mg)と触媒量のNaIを加えた。当該反応混合液を室温まで温め、65時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.28-1.00(11H,m)1.79-1.45(3H,m),2.54-2.17(1H,m),2.88-2.59(1H,m),4.12-3.20(6H,m),5.14-4.90(1H,m),5.60-5.21(1H,m)
Mass(ES+)m/z:298.31(M+1)。
1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジンオール
窒素雰囲気下、メチルマグネシウムブロマイド(3.0Mジエチエルエーテル溶液,10.8mL)を、アイスバスで冷却しつつテトラヒドロフラン(110mL)で希釈した。当該溶液へ、1−ベンジル−4−ピペリジノン(5.6g)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を滴下し、当該混合液を1時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21(1H,br-s),1.24(3H,s),1.54-1.73(4H,m),2.33-2.41(2H,m),2.53-2.60(2H,m),3.52(2H,s),7.22-7.33(5H,m)
Mass(ES+)m/z:206(M+1)。
N−(1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジニル)アセトアミド
実施例10−1で得た1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジンオール(3.34g)のアセトニトリル(19mL)溶液へ、アイスバスで冷却しつつ、濃硫酸(16mL)を滴下した。当該混合液を20℃まで温め、15分間攪拌した。冷却後、当該反応混合液へ3N水酸化カリウム溶液を加えてクエンチし、得られた溶液(pH9)を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。固体状残渣をエーテルで粉末化することによって、白色粉末の標記化合物を得た(3.55g)。
H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39(3H,s),1.61-1.71(2H,m),1.95(3H,s),1.98-2.06(2H,m),2.18-2.27(2H,m),2.52-2.60(2H,m),3.49(2H,s),5.10(1H,br-s),7.22-7.33(5H,m)
Mass(ES+)m/z:247(M+1)。
1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジンアミン
実施例10−2で得たN−(1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジニル)アセトアミド(3.45g)と濃塩酸(41mL)の混合液を、攪拌しながら72時間加熱還流した。冷却後、当該混合液へ3N水酸化カリウム溶液を加えることによりクエンチし、得られた溶液(pH11)をクロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することによって、薄褐色オイル状の標記化合物を得た(2.86g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.11(3H,s),1.41-1.49(2H,m),1.56-1.65(2H,m),2.35-2.51(4H,m),3.52(2H,s),7.22-7.34(5H,m)
Mass(ES+)m/z:205(M+1)。
t−ブチル (1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジニル)カルバメート
実施例10−3で得た1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジンアミン(3.73g)の1,4−ジオキサン(65mL)溶液へ、1N水酸化ナトリウム溶液(18.3mL)とジ−t−ブチル ジカーボネート(3.98g)を加えた。当該混合液を20℃で12時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.33(3H,s),1.44(9H,s),1.56-1.66(2H,m),1.88-1.99(2H,m),2.20-2.30(2H,m),2.50-2.60(2H,m),3.50(2H,s),4.32(1H,br-s),7.22-7.34(5H,m)
Mass(ES+)m/z :305(M+1)。
t−ブチル (4−メチル−4−ピペリジニル)カルバメート
実施例10−4で得たt−ブチル (1−ベンジル−4−メチル−4−ピペリジニル)カルバメート(1.01g)をメタノール(20mL)へ溶解し、20%Pd(OH)2カーボン(300mg)を加えた。当該混合液を、水素雰囲気下(4atm)、20℃で2時間攪拌した。当該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、濃縮した。固体状残渣をヘキサンで粉末化することによって、白色結晶の標記化合物を得た(425mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35(3H,s),1.45(9H,s),1.48-1.57(2H,m),1.66(1H,br-s),1.85-1.98(2H,m),2.78-2.85(4H,m),4.38(1H,br-s)
Mass(ES+)m/z :215(M+1)。
t−ブチル [4−メチル−1−(2−ピラジニル)−4−ピペリジニル]カルバメート
実施例10−5で得たt−ブチル (4−メチル−4−ピペリジニル)カルバメート(415mg)および炭酸カリウム(321mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.5mL)中混合液へ、クロロピラジン(665mg)を加えた。当該混合液を100℃で加熱しつつ24時間攪拌した。得られた混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、薄黄色オイル状の標記化合物を得た(566mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.40(3H,s),1.44(9H,s),1.66(2H,ddd,J=14,10,4Hz),2.11(2H,br-d,J=14Hz),3.33(2H,ddd,J=14,10,3Hz),3.87(2H,ddd,J=14,4,4Hz),4.43(1H,br-s),7.82(1H,d,J=2.6Hz),8.05(1H,dd,J=2.6,1.5Hz),8.16(1H,d,J=1.5Hz)
Mass(ES+)m/z:293(M+1)。
4−メチル−1−(2−ピラジニル)−4−ピペリジンアミン
実施例10−6で得たt−ブチル [4−メチル−1−(2−ピラジニル)−4−ピペリジニル]カルバメート(508mg)のジクロロメタン(1mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。当該混合液を20℃で30分間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで3回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することによって、薄黄色固体の標記化合物を得た(281mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21(3H,s),1.36(2H,br-s),1.47-1.57(2H,m),1.65(2H,ddd,J=13.2,8.4,4.4Hz),3.54-3.73(4H,m),7.80(1H,d,J=2.6Hz),8.05(1H,dd,J=2.6,1.5Hz),8.17(1H,d,J=1.5Hz)
Mass(ES+)m/z:193(M+1)。
(2S,4S)−4−フルオロ−1−({[4−メチル−1−(2−ピラジニル)−4−ピペリジニル]アミノ}アセチル)−2−ピロリジンカルボニトリル
実施例10−7で得た4−メチル−1−(2−ピラジニル)−4−ピペリジンアミン(90mg)および炭酸カリウム(78mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中混合液へ、実施例7−11で得た(2S,4S)−1−クロロアセチル−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボニトリル(89mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液と、触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。当該混合液を攪拌しつつ40℃で2時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.06(3H,s),1.39-1.52(2H,m),1.53-1.65(2H,m),1.73-1.92(1H,m),2.27-2.61(2H,m),3.22-3.61(4H,m),3.61-4.06(4H,m),4.94-5.00(1H,m),5.32-5.61(1H,m),7.77(1H,d,J=2.6Hz),8.03-8.06(1H,m),8.29-8.32(1H,m)。
Mass(ES+)m/z:347(M+1)
MP:166-167℃。
(2S,4S)−4−フルオロ−1−({[(1R,5S)−3−メチル−8−(2−ピラジニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]アミノ}アセチル)−2−ピロリジンカルボニトリル
[(1R,5S)−3−メチル−8−(2−ピラジニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]アミンから、実施例10−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.80(3H,s),1.57-1.75(4H,m),1.76-1.87(2H,m),2.15-2.30(2H,m),2.32-2.61(2H,m),3.19-3.40(2H,m),3.45-4.03(2H,m),4.50(2H,br-s),4.96-5.01(1H,m),5.34-5.61(1H,m),7.74(1H,d,J=2.6Hz),8.05(1H,dd,J=2.6,1.5Hz),8.17(1H,d,J=1.5Hz)
Mass(ES+)m/z:373(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−[(メチルスルホニル)オキシ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例5−7で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、後述する実施例29−1と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35 and 1.47(9H,s),1.4-1.5(1H,m),1.70-1.93(2H,m),2.05-2.55(5H,m),2.79(1H,m),3.03 and 3.05(3H,m),3.52-3.68(2H,m),4.18-4.27(1H,m),4.52(1H,m),4.88(1H,m)
MASS(ES+)m/z:414(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4R,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(1−ピロリジニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例12−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−[(メチルスルホニル)オキシ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(153mg)のジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液へ、ピロリジン(79mg)を加えた。当該混合液を80℃で1時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮し、クロロホルムおよびメタノール(19:1)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製することによって、標記化合物を得た(91mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.36 and 1.46(9H,s),1.50-1.82(7H,m),2.06-2.45(6H,m),2.40-2.65(4H,m),3.54-3.80(3H,m),4.20(1H,s),4.00-4.25(2H,m),4.83(1H,m)
MASS(ES+)m/z:389(M+1)。
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−(1−ピロリジニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル 二塩酸塩
実施例12−2で得たt−ブチル (1R,3S,4R,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(1−ピロリジニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.60(1H,m),1.70-2.36(7H,m),2.64(1H,m),2.77-3.14(3H,m),3.30-3.70(6H,m),3.77(1H,m),3.94(1H,m),4.14(1H,s),4.38(1H,s),4.81(1H,dd,J=5,8Hz)
MASS(ES+)m/z:289(M+1)。
メチル (1S,3S,4S,6R,7R)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
メチル (1S,3S,4S,6R,7S)−6−ヒドロキシ−7−ヨード−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート(100mg)のアセトニトリル(8mL)溶液へ、テトラブチルアンモニウムフルオライド水和物(102mg)を加えた。当該混合液を80℃で30分間攪拌した。得られた混合液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製することによって、標記化合物を得た(59.5mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39(3H,d,J=6.6Hz),1.63(1H,m),1.82(1H,m),2.19(1H,m),2.76(1H,m),3.26(1H,m),3.47(1H,m),3.55(1H,s),3.72(1H,q,J=6.6Hz),4.10(1H,m),4.78(1H,d,J=50Hz),7.17-7.35(5H,m)
MASS(ES+)m/z:294(M+1)。
メチル (1S,3S,4S,6R,7R)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
実施例13−1で得たメチル (1S,3S,4S,6R,7R)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレートから、実施例2−4と同様の方法によって、標記化合物を得た。
2−t−ブチル 3−メチル (1S,3S,4S,6R,7R)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
実施例13−2で得たメチル (1S,3S,4S,6R,7R)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレートから、実施例5−5と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39 and 1.47(9H,s),1.77(1H,m),1.94(1H,m),2.20(1H,m),2.92(1H,m),3.76(3H,s),4.08-4.31(3H,m),4.95(1H,d,J=50Hz)
MASS m/z:312(M+Na)。
(1S,3S,4S,6R,7R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸
実施例13−3で得た2−t−ブチル 3−メチル (1S,3S,4S,6R,7R)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレートから、実施例5−6と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32 and 1.39(9H,s),1.62(1H,m),1.92(1H,m),2.76(1H,m),3.88-4.05(3H,m),4.84-5.08(2H,m)。
MASS(ES+)m/z:276(M+1)。
t−ブチル (1S,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例13−4で得た(1S,3S,4S,6R,7R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸から、実施例5−7と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34 and 1.45(9H,s),1.65-2.49(6H,m),2.88(1H,m),3.58(1H,m),4.16-4.45(2H,m),4.77-5.07(1H,m)
MASS(ES+)m/z:354(M+1)。
(2S)−1−{[(1S,3S,4S,6R,7R)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例13−5で得たt−ブチル (1S,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.77(2H,m),1.90-2.33(4H,m),3.22(1H,br-s),3.50-3.66(3H,m),4.13(1H,m),4.41(1H,m),4.82(1H,dd,J=5,8Hz),5.16(1H,d,J=50Hz),5.50(1H,br-s)
MASS(ES+)m/z:254(M+1)。
2−t−ブチル 3−メチル (1R,3R,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(3.04g)へ、ナトリウムメトキシドの1Nメタノール溶液(34mL)を加えた。当該混合液を4時間加熱還流した。得られた混合液へ塩化アンモニウム溶液を加え、減圧濃縮した。残渣へ水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−ジエチルエーテルから再結晶することによって、固体の標記化合物を得た(1.09g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39 and 1.47(9H,s),1.42-2.01(4H,m),2.68(1H,m),3.59 and 3.69(1H,s),3.73(3H,s),3.96-4.17(2H,m)
MASS(ES+)m/z:272(M+1)
(1R,3R,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸
実施例14−1で得た2−t−ブチル 3−メチル (1R,3R,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレートから、実施例5−6と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.30(1H,m),1.31 and 1.40(9H,s),1.53(1H,m),1.65(1H,m),1.84(1H,m),2.55(1H,m),3.44(1H,m),3.69(1H,m),3.80 and 3.87(1H,br-s),5.05(1H,m)
MASS(ES-)m/z:256(M-1)。
t−ブチル (1R,3R,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例14−2で得た(1R,3R,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸から、実施例5−7と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.40 and 1.43(9H,s),1.40-2.78(6H,m),2.96(1H,m),3.55-4.21(6H,m)
MASS(ES+)m/z:336(M+1)。
(2S)−1−{[(1R,3R,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例14−3で得たt−ブチル (1R,3R,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32-1.55(4H,m),1.73-1.83(2H,m),1.90-2.28(2H,m),2.82(1H,m),3.70-3.87(4H,m),4.14-4.25(2H,m),5.42(1H,br-s)
MASS(ES+)m/z:236(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例5−7で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、後述する実施例35−1と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.27(3H,t,J=7Hz),1.32 and 1.34(9H,s),1.44(1H,s),1.66(1H,m),1.88(1H,m),2.05-2.38(5H,m),2.72(1H,m),3.55-3.67(2H,m),3.91(1H,m),4.03-4.38(6H,m),4.84(1H,m)
MASS(ES+)m/z:422(M+1)。
[((1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]酢酸
実施例15−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(249mg)のジオキサン(3mL)および水(1mL)の溶液へ、水酸化リチウム一水和物(302mg)を加えた。当該混合液を室温で1時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮した。残渣へ1N塩酸(1.2mL)を加え、当該混合液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することによって、標記化合物を得た(261mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34 and 1.46(9H,s),1.45(1H,m),1.67(1H,m),1.87(1H,m),2.05-2.38(5H,m),2.75(1H,m),3.45-3.70(2H,m),3.96(1H,m),4.05-4.40(4H,m),4.85(1H,m)
MASS(ES-)m/z:392(M-1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例51−2で得た[((1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]酢酸(260mg)のジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液へ、28%水酸化アンモニウム(0.08mL)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(117mg)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(165mg)を加えた。当該混合液を室温で12時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34 and 1.46(9H,s),1.42(1H,m),1.62-1.84(2H,m),2.07-2.38(5H,m),2.74(1H,m),3.55-3.68(2H,m),3.93-4.04(3H,m),4.24(1H,br-s),4.85(1H,m),5.48(1H,br-s),6.42(1H,br-s)
MASS(ES+)m/z:393(M+1)。
2−[((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]アセトアミド塩酸塩
実施例15−3で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.35-1.57(1H,m),1.56(1H,m),1.58-2.35(6H,m),3.06(1H,m),3.64(1H,m),3.82-3.90(3H,m),4.01(1H,s),4.33(1H,m),4.83(1H,m)
MASS(ES+)m/z:293(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−アリルオキシ−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例5−7で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(510mg)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液へ、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(64.8mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加体(39.3mg)およびアリルエチルカーボネート(0.4mL)を加えた。当該混合液を65℃で4時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮し、酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、標記化合物を得た(408mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35 and 1.46(9H,s),1.40(1H,m),1.62(1H,m),1.82(1H,m),2.05-2.37(5H,m),2.71(1H,m),3.52-3.67(2H,m),3.89-4.36(5H,m),4.84(1H,m),5.16(1H,m),5.27(1H,m),5.91(1H,m)。
MASS(ES+)m/z:376(M+1)。
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−アリルオキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例16−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−アリルオキシ−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.43(1H,m),1.64(1H,m),1.84(2H,s),1.90-2.35(4H,m),3.06(1H,br-s),3.63(2H,m),3.83(1H,m),3.87-4.08(3H,m),4.33(1H,d,J=2Hz),4.83(1H,dd,J=5,8Hz),5.12-5.31(2H,m),5.89(1H,m)。
MASS(ES+)m/z:276(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−オキソプロポキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例16−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−アリルオキシ−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(277mg)のジメチルホルムアミド(5.0mL)と水(0.45mL)の溶液へ、塩化パラジウム(2)(105mg)と塩化銅(1)(292mg)を加えた。当該混合液を、有酸素条件下、室温で3時間激しく攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35 and 1.47(9H,s),1.42(1H,m),1.67(1H,m),1.86(1H,m),2.05-2.37(5H,m),2.14 and 2.17(3H,s),2.74(1H,m),3.52-3.67(2H,m),3.88(1H,m),4.07-4.37(4H,m),4.84(1H,m)。
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−(2−オキソプロポキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例17−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−オキソプロポキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.47(1H,m),1.77(1H,m),1.85(2H,m),1.95-2.33(4H,m),2.04(3H,s),3.06(1H,m),3.63(2H,m),3.83(1H,m),3.97(1H,s),4.22(2H,s),4.32(1H,m),4.83(1H,dd,J=5,8Hz)
MASS(ES+)m/z:292(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−オキソエトキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例15−2で得た[((1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]酢酸(195mg)のジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液へ、1,1’−カルボニルジイモダゾール(165mg)を加えた。当該混合液を室温で攪拌した。30分間後、メタンスルホンアミド(66mg)と1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(106mg)を加え、得られた混合液を室温で12時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35 and 1.48(9H,s),1.42(1H,m),1.55-1.85(2H,m),2.05-2.40(5H,m),2.77(1H,m),3.34 and 3.36(3H,s),3.50-3.68(2H,m),3.99(1H,m),4.05-4.38(4H,m),4.84(1H,m)
MASS(ES-)m/z:469(M-1)。
2−[((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]−N−(メチルスルホニル)アセトアミド塩酸塩
実施例18−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−オキソエトキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.52(1H,m),1.67(1H,m),1.78-2.32(6H,m),3.06(1H,m),3.27(3H,s),3.62(2H,m),3.91(1H,m),3.95-4.19(3H,m),4.33(1H,m),4.83(1H,m)
MASS(ES+)m/z:371(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−2−オキソエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例15−2で得た[((1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]酢酸から、実施例18−1と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34 and 1.47(9H,s),1.42(1H,m),1.60-1.82(2H,m),2.05-2.40(5H,m),2.77(1H,m),2.98(3H,s),2.99(3H,s),3.50-3.68(2H,m),3.92-4.38(5H,m),4.83(1H,m),8.53(1H,br-s)
MASS(ES-)m/z:498(M-1)。
2−[((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]アセトアミド塩酸塩
実施例19−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−2−オキソエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.49(1H,m),1.66(1H,m),1.76-2.32(6H,m),2.82(6H,s),3.04(1H,m),3.62(2H,m),3.72-4.40(5H,m),4.83(1H,m)
MASS(ES+)m/z:400(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−オキソ−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例15−2で得た[((1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]酢酸から、実施例18−1と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.31 and 1.46(9H,s),1.42(1H,m),1.66(1H,m),1.80(1H,m),2.0-2.40(5H,m),2.77(1H,m),3.52(1H,m),3.64(1H,m),3.80-4.40(5H,m),4.81(1H,m)
MASS(ES-)m/z:523(M-1)。
2−[((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]アセトアミド塩酸塩
実施例20−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−オキソ−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.45(1H,m),1.66(1H,m),1.83(2H,m),2.02(2H,m),2.05-2.32(2H,m),3.03(1H,m),3.63(2H,m),3.70-4.16(4H,m),4.31(1H,m),4.83(1H,m)
MASS(ES+)m/z:425(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例16−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−アリルオキシ−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(323mg)のt−ブチルアルコール(4.3mL)と水(4.3mL)の溶液へ、AD−ミックス−α(1.2g)を加えた。当該混合液を0℃で4時間攪拌した。得られた混合液へ亜硫酸ナトリウム(1.0g)を加えた。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34 and 1.46(9H,s),1.65(1H,m),1.77(1H,m),2.05-2.37(6H,m),2.53(1H,m),2.73(1H,m),3.50-3.77(6H,m),3.79-3.98(2H,m),4.17-4.37(2H,m),4.84(1H,m)
MASS(ES+)m/z:410(M+1)。
(2S)−1−[((1R,3S,4S,6R)−6−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)カルボニル]−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例21−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.43(1H,m),1.64(1H,m),1.70-2.32(6H,m),3.03(1H,m),3.20-3.96(9H,m),4.34(1H,m),4.83(1H,m)
MASS(ES+)m/z:310(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例5−7で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(353mg)のジクロロメタン(10mL)溶液へ、炭酸水素ナトリウム(177mg)とデス−マーチンペルヨージナン(692mg)を加えた。当該混合液を室温で4時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.36 and 1.45(9H,s),1.83(1H,m),1.95-2.40(5H,m),2.45-2.57(1H,m),3.07(1H,m),3.55-3.78(2H,m),4.28 and 4.39(1H,s),4.52(1H,m),4.82-4.95(1H,m)
MASS(ES+)m/z:334(M+1)。
(2S)−1−{[(1R,3S,4S)−6−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例22−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.44(1H,m),1.80-2.38(5H,m),3.05(1H,m),3.35-4.0(3H,m),4.45(1H,m),4.64(1H,m),4.79-4.91(2H,m)。
MASS(ES+)m/z:234(M+1)
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例16−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−アリルオキシ−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例21−1と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34 and 1.46(9H,s),1.65(1H,m),1.77(1H,m),2.05-2.37(6H,m),2.53(1H,m),2.73(1H,m),3.50-3.77(6H,m),3.79-3.98(2H,m),4.17-4.38(2H,m),4.84(1H,m)
MASS(ES+)m/z:410(M+1)。
(2S)−1−[((1R,3S,4S,6R)−6−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)カルボニル]−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例23−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.43(1H,m),1.64(1H,m),1.70-2.32(6H,m),3.04(1H,m),3.20-3.96(9H,m),4.34(1H,m),4.83(1H,m)
MASS(ES+)m/z:310(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6S)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例22−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(80mg)のメタノール(8mL)溶液へ、ナトリウムボロハイドライド(10mg)を加えた。当該混合液を0℃で1時間攪拌した。当該反応混合液へ、クエン酸溶液を加えた。当該混合液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエーテルで粉末化することによって、固体の標記化合物を得た(82mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.38 and 1.46(9H,s),1.63(1H,m),1.77(1H,m),1.91(1H,m),2.05-2.41(5H,m),2.74(1H,m),3.55-3.75(2H,m),4.15-4.48(3H,m),4.90(1H,m)
MASS(ES+)m/z:336(M+1)。
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6S)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例24−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6S)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.91(1H,m),1.85-2.35(7H,m),2.98(1H,br-s),3.46(1H,m),3.70(1H,m),3.83(1H,m),4.26(1H,m),4.48(1H,m),4.86(1H,m),5.75(1H,d,J=4Hz)
MASS(ES+)m/z:236(M+1)
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−オキソエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例23−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(250mg)のメタノール(5mL)と水(5mL)の溶液へ、ペルヨージネートナトリウム(522mg)を加えた。当該混合液を室温で20分間攪拌した。当該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することによって、標記化合物を得た(238mg)。この化合物は、それ以上精製することなく直ぐに使用した。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例25−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−オキソエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(238mg)のメタノール(6mL)溶液へ、ナトリウムボロハイドライド(26.2mg)を加えた。当該混合液を室温で20分間攪拌した。得られた混合液へクエン酸溶液を加えた。当該混合液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することによって、標記化合物を得た(220mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35 and 1.46(9H,s),1.66(1H,m),1.78(1H,m),2.05-2.37(6H,m),2.72(1H,m),3.52-3.67(4H,m),3.71(2H,m),3.93(1H,m),4.17-4.38(2H,m),4.85(1H,m)
MASS(ES+)m/z:380(M+1)。
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例25−2で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.42(1H,m),1.64(1H,m),1.70-2.32(6H,m),3.04(1H,m),3.30-3.75(5H,m),3.82(1H,m),3.93(1H,s),4.33(1H,m),4.83(1H,m)
MASS(ES+)m/z:280(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6E)−6−[(ベンジルオキシ)イミノ]−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例22−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、後述する実施例28−1と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.37 and 1.43(9H,s),1.68(1H,m),1.88(1H,m),2.04-2.36(5H,m),2.65(1H,m),2.94(1H,m),3.57-3.75(4H,m),4.41(1H,m),4.65-4.95(2H,m),5.10(2H,m),7.20-7.39(5H,m)
MASS(ES+)m/z:439(M+1)。
(2S)−1−({(1R,3S,4S,6E)−6−[(ベンジルオキシ)イミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例26−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6E)−6−[(ベンジルオキシ)イミノ]−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.90-2.55(8H,m),3.31(1H,m),3.66(2H,t,J=7Hz),4.41(1H,s),4.55(1H,m),4.84(1H,m),5.04-5.17(2H,m),7.26-7.40(5H,m)
MASS(ES+)m/z:339(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−[2−({[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]スルホニル}アミノ)−2−オキソエトキシ]−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例15−2で得た[((1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]酢酸から、実施例18−1と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.26 and 1.36(9H,s),1.22(1H,m),1.50-1.67(2H,m),1.84(1H,m),1.95-2.30(4H,m),2.20および2.23(3H,s),2.77(1H,m),3.17(1H,d,J=5Hz),3.37-3.75(5H,m),4.09(1H,m),4.24(1H,m),4.36(1H,t,J=5Hz),4.88(1H,m)
MASS(ES-)m/z:596(M-1)。
N−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]スルホニル}−2−[((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]アセトアミド塩酸塩
実施例27−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−[2−({[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]スルホニル}アミノ)−2−オキソエトキシ]−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.47(1H,m),1.65(1H,m),1.75-2.29(6H,m),2.25(3H,s),3.03(1H,m),3.62(2H,m),3.84-4.13(4H,m),4.33(1H,m),4.82(1H,m)
MASS(ES+)m/z:498(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6E)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシイミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例22−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(296mg)のエタノール(5mL)と水(1mL)の溶液へ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(123mg)と酢酸ナトリウム(153mg)を加えた。当該混合液を80℃で20分間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.36 and 1.45(9H,s),1.71(1H,m),1.90(1H,m),2.05-2.38(5H,m),2.66(1H,m),2.97(1H,m),3.55-3.74(2H,m),4.44(1H,m),4.67 and 4.77(1H,s),4.90(1H,m),7.02(1H,br-s)。
MASS(ES+)m/z:349(M+1)。
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6Z)−6−ヒドロキシイミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例28−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6E)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシイミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.87-2.43(8H,m),3.28(1H,m),3.66(2H,t,J=7Hz),4.35(1H,s),4.53(1H,m),4.83(1H,m)
MASS(ES+)m/z:249(M+1)。
2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4S,6R)−6−[(メチルスルホニル)オキシ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(185mg)のピリジン(2mL)溶液へ、メタンスルホニルクロライド(117mg)を加えた。当該混合液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮した。当該残渣へ水を加えた。当該混合液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、標記化合物を得た(237mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39 and 1.48(9H,s),1.58-1.88(3H,m),2.83(1H,m),3.04 and 3.06(3H,s),3.75(3H,s),4.12(1H,m),4.45(1H,br-s),4.84(1H,m)
MASS(ES+)m/z:350(M+1)。
2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4S,6R)−6−アジド−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
実施例29−1で得た2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4S,6R)−6−[(メチルスルホニル)オキシ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(232mg)のジメチルホルムアミド(2.0mL)と水(0.4mL)溶液へ、アジ化ナトリウム(108mg)を加えた。当該混合液を80℃で1時間攪拌した。得られた混合液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、標記化合物を得た(175mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.40および1.49(9H,s),1.40-1.71(3H,m),1.87-2.02(2H,m),2.72(1H,m),3.63-3.77(1H,m),3.73(3H,s),4.10-4.33(1H,m)
MASS(ES+)m/z:297(M+1)。
2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4R,6R)−6−アミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
実施例29−2で得た2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4S,6R)−6−アジド−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(170mg)のメタノール(4mL)溶液へ、10%パラジウムカーボン(30mg)を加えた。当該混合液を、1atm水素下、室温で1.5時間攪拌した。得られた混合液をセライトにより濾過し、メタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を減圧濃縮することによって、標記化合物を得た(155mg)。
2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4R,6R)−6−アセチルアミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
実施例29−3で得た2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4R,6R)−6−アミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(155mg)のメタノール(10mL)溶液へ、酢酸無水物(30mg)を加えた。当該混合液を室温で1時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮し、クロロホルムおよびメタノール(19:1)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、標記化合物を得た(153mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39 and 1.51(9H,s),1.30-1.55(2H,m),1.95 and 1.97(3H,s),2.04-2.20(2H,m),2.71(1H,m),3.67-3.80(1H,m),3.73(3H,s),3.98-4.28(2H,m)
MASS(ES+)m/z:313(M+1)。
(1R,3S,4R,6R)−6−アセチルアミノ−2−(t−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸
実施例29−4で得たt−ブチル 3−メチル (1R,3S,4R,6R)−6−アセチルアミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレートから、実施例5−6と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32 and 1.41(9H,s),1.33-1.50(2H,m),1.68(1H,m),1.78(3H,s),1.92(1H,m),2.59(1H,m),3.57(1H,s),3.70-3.98(2H,m),7.74(1H,m)
MASS(ES-)m/z:297(M-1)。
t−ブチル (1R,3R,4R,6R)−6−アセチルアミノ−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例29−5で得た(1R,3S,4R,6R)−6−アセチルアミノ−2−(t−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸から、実施例5−7と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35 and 1.49(9H,s),1.4-1.6(2H,m),1.98(3H,s),2.0-2.42(6H,m),2.60(1H,m),3.55-3.82(3H,m),4.00-4.25(2H,m),4.83(1H,m),5.25(1H,m)
MASS(ES+)m/z:377(M+1)。
N−((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)アセトアミド塩酸塩
実施例29−6で得たt−ブチル (1R,3R,4R,6R)−6−アセチルアミノ−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32-1.65(2H,m),1.67-2.32(6H,m),1.83(3H,s),2.96(1H,m),3.58-3.70(2H,m),3.83(1H,m),4.07(1H,m),4.17(1H,m),4.80(1H,dd,J=5.1,8.1Hz),8.14(1H,d,J=8Hz),8.53(1H,m)
MASS(ES+)m/z:277(M+1)。
3−ベンジル 2−t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
実施例5−6で得た(1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(1.0g)のジクロロメタン(8mL)溶液へ、ベンジルアルコール(504mg)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(962mg)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(12mg)を加えた。当該混合液を室温で20時間攪拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.32 and 1.46(9H,s),1.60-2.03(3H,m),2.77(1H,m),4.07-4.22(3H,m),5.06-5.28(2H,m),7.25-7.37(5H,m)
MASS m/z:370(M+Na)。
3−ベンジル 2−t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−{[(1E)−3−エトキシ−3−オキソ−1−プロペン−1−イル]オキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
実施例30−1で得た3−ベンジル 2−t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(593mg)のジクロロメタン(10mL)溶液へ、エチル プロピオレート(670mg)と4−メチルモルホリン(190mg)を加えた。当該混合液を室温で3時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、標記化合物を得た(760mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.26(3H,m),1.34 and 1.50(9H,s),1.42(1H,m),1.63-1.78(2H,m),1.97(1H,m),2.82(1H,m),4.07-4.43(5H,m),5.07-5.37(3H,m),7.28-7.42(5H,m),7.48(1H,m)。
(1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−(3−エトキシ−3−オキソプロポキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸
実施例30−2で得た3−ベンジル 2−t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−{[(1E)−3−エトキシ−3−オキソ−1−プロペン−1−イル]オキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(316mg)のエタノール(8mL)溶液へ、10%パラジウムカーボン(60mg)を加えた。当該混合液を、4atm水素下、室温で1時間攪拌した。得られた混合液をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を減圧濃縮し、クロロホルムおよびメタノール(19:1)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、標記化合物を得た(210mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.26(3H,t,J=7Hz),1.3-1.55(1H,m),1.59(1H,m),1.73(1H,m),2.06(1H,m),2.54(2H,t,J=6Hz),2.84(1H,m),3.61-3.81(3H,m),4.09-4.18(3H,m),4.35(1H,m)。
t−ブチル (1R,3R,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(3−エトキシ−3−オキソプロポキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例30−3で得た(1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−(3−エトキシ−3−オキソプロポキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸から、実施例5−7と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.27(3H,m),1.34 and 1.47(9H,s),1.44(1H,m),1.63(1H,m),1.76(1H,m),2.05-2.38(5H,m),2.54(2H,m),2.68(1H,m),3.50-3.93(5H,m),4.09-4.38(4H,m),4.85(1H,m)。
エチル 3−[((1R,3R,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]プロピオネート塩酸塩
実施例30−4で得たt−ブチル (1R,3R,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(3−エトキシ−3−オキソプロポキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.18(1H,t,J=7Hz),1.37(1H,m),1.62(1H,m),1.73(1H,m),1.84(1H,m),1.90-2.32(4H,m),2.53(2H,m),3.03(1H,m),3.54-3.75(4H,m),3.81(1H,m),3.92(1H, br-s),4.07(2H,q,J=7Hz),4.33(1H,m),4.83(1H,dd,J=5,8Hz)
MASS(ES+)m/z:336(M+1)。
エチル [((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]アセテート塩酸塩
実施例15−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.22(1H,t,J=7Hz),1.48(1H,m),1.68(1H,m),1.81(1H,m),1.93-2.32(5H,m),3.05(1H,br-s),3.53-3.71(2H,m),3.90(1H,m),4.02(1H,br-s),4.07-4.20(4H,m),4.33(1H,m),4.82(1H,dd,J=5,8Hz)
MASS(ES+)m/z:322(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−{[(2E)−2−(ヒドロキシイミノ)エチル]オキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例25−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−オキソエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(163mg)のエタノール(6mL)と水(1mL)溶液へ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(36mg)と酢酸ナトリウム(46mg)を加えた。当該混合液を加熱還流しつつ20分間攪拌した。得られた混合液へ、飽和食塩水を加えた。当該混合液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、標記化合物を得た(131mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35 and 1.47(9H,s),1.3-1.5(1H,m),1.65(1H,m),1.80(1H,m),2.05-2.37(5H,m),2.72(1H,m),3.49-3.67(2H,m),3.93(1H,m),4.07-4.26(3H,m),4.85(1H,m),6.85 and 7.46(1H,m)
MASS(ES+)m/z:393(M+1)。
(2S)−1−[((1R,3S,4S,6R)−6−{[(2E)−2−(ヒドロキシイミノ)エチル]オキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)カルボニル]−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例32−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−{[(2E)−2−(ヒドロキシイミノ)エチル]オキシ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.4-2.32(8H,m),3.06(7H,m),3.5-4.4(5H,m),4.83(1H,m),6.78 and 7.36(1H,m)
MASS(ES+)m/z:293(M+1)。
2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4R,6R)−6−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
実施例29−3で得た2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4R,6R)−6−アミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレートから、実施例29−4と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39 and 1.50(9H,s),1.45(9H,s),1.30-1.55(2H,m),1.93(1H,m),2.06(1H,m),2.77(1H,m),3.7-3.83(1H,m),3.72 and 3.73(3H,s),4.03-4.40(2H,m)
MASS(ES+)m/z:371(M+1)。
(1R,3S,4R,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸
実施例33−1で得た2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4R,6R)−6−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレートから、実施例5−6と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32 and 1.42(9H,s),1.39(9H,s),1.2-1.54(2H,m),1.62(1H,m),1.87(1H,m),2.53(1H,m),3.45-3.58(2H,m),3.77-3.96(1H,m),6.89(1H,m)
MASS(ES-)m/z:355(M-1)。
t−ブチル (1R,3R,4R,6R)−6−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例33−2で得た(1R,3S,4R,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸から、実施例5−7と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35 and 1.48(9H,s),1.45(9H,s),1.33-1.53(2H,m),1.97-2.37(6H,m),2.58(1H,m),3.56-3.88(4H,m),4.09(1H,m),4.34(1H,m),4.83(1H,m)
MASS(ES+)m/z:435(M+1)。
(2S)−1−{[(1R,3S,4R,6R)−6−アミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル 二塩酸塩
実施例33−3で得たt−ブチル (1R,3R,4R,6R)−6−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.53(1H,m),1.67-2.32(7H,m),3.06(1H,m),3.45-3.71(2H,m),3.89(1H,m),4.12(1H,m),4.26(1H,m),4.80(1H,dd,J=5,8Hz)
MASS(ES+)m/z:235(M+1)。
2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4S,6R)−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
実施例29−3で得た2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4R,6R)−6−アミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(321mg)のピリジン(4mL)溶液へ、p−トルエンスルホニルクロライド(249mg)を加えた。当該混合液を室温で1時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、標記化合物を得た(440mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.37 and 1.47(9H,s),1.30-1.55(2H,m),1.84-1.99(2H,m),2.44(3H,s),2.61-2.74(1H,m),3.26-3.68(2H,m),3.70(3H,s),4.06-4.50(2H,m),7.33(2H,d,J=8Hz),7.75-7.85(2H,m)
MASS(ES+)m/z:425(M+1)。
(1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸
実施例34−1で得た2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4S,6R)−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレートから、実施例5−6と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.23-1.92(4H,m),1.51(9H,s),2.45(3H,s),2.94(1H,m),3.35(1H,m),3.67(1H,m),4.15(1H,m),4.68(1H,m),7.33(2H,d,J=8Hz),7.77(2H,d,J=8Hz)
MASS(ES-)m/z:409(M-1)。
t−ブチル (1R,3R,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例34−2で得た(1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸から、実施例5−7と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35-1.48(2H,m),1.43(9H,s),1.91(1H,m),2.05-2.28(5H,m),2.44(3H,s),2.55(1H,m),3.38(1H,m),3.42-3.73(3H,m),4.11(1H,m),4.65(1H,m),4.80(1H,m),7.32(2H,d,J=8Hz),7.78(2H,d,J=8Hz)
MASS(ES-)m/z:487(M-1)。
N−((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例34−3で得たt−ブチル (1R,3R,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.37-1.50(2H,m),1.70-2.30(6H,m),2.41(3H,s),2.88(1H,m),3.57(2H,m),3.67-3.81(2H,m),3.98(1H,s),4.77(1H,dd,J=5,8Hz),7.44(2H,d,J=8Hz),7.74(2H,d,J=8Hz),7.97(1H,d,J=7Hz)
MASS(ES+)m/z:389(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例5−7で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(322mg)のジクロロメタン(6mL)溶液へ、ロジウムアセテート二量体(4.24mg)とt−ブチル ジアゾアセテート(0.27mL)を加えた。当該混合液を室温で4時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮し、酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、標記化合物を得た(236mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.43(1H,m),1.47(9H,s),1.49(9H,s),1.64(1H,m),1.90(1H,m),2.05-2.38(5H,m),2.72(1H,m),3.55-3.67(2H,m),3.85-4.05(3H,m),4.19(1H,m),4.32(1H,m),4.84(1H,m)
MASS(ES+)m/z:450(M+1)。
[((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]酢酸 塩酸塩
実施例35−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−(2−t−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.30-2.35(8H,m),3.05(1H,m),3.45(1H,m),3.63(1H,m),3.78-4.11(4H,m),4.32(1H,m),4.83(1H,m)
MASS(ES+)m/z:294(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−[2−オキソ−2−(2−ピリジニルアミノ)エトキシ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例15−2で得た[((1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]酢酸から、実施例15−3と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35 and 1.47(9H,s),1.47(1H,m),1.73(1H,m),1.86(1H,m),2.08-2.38(5H,m),2.77(1H,m),3.53-3.69(2H,m),3.99-4.42(5H,m),4.85(1H,m),7.07(1H,m),7.73(1H,m),8.25(1H,d,J=8Hz),8.29(1H,m),8.75(1H,br-s)
MASS(ES+)m/z:470(M+1)。
2−[((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]−N−2−ピリジニルアセトアミド 二塩酸塩
実施例36−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−[2−オキソ−2−(2−ピリジニルアミノ)エトキシ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.4-2.32(8H,m),3.08(1H,m),3.56-4.10(4H,m),4.20-4.37(3H,m),4.83(1H,dd,J=5,8Hz),7.26(1H,m),7.96(1H,m),8.07(1H,m),8.37(1H,m)
MASS(ES+)m/z :370(M+1)。
エチル (1S,4R,5S,7S,8S)−8−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−[(1R)−1−フェニルエチル]−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボキシレート
実施例2−2で得たエチル (1S,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ−[2.2.2]オクト−5−エン−3−カルボキシレートから、実施例5−2と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.26(3H,t,J=7Hz),1.41(3H,d,J=7Hz),1.42-1.55(2H,m),2.12-2.41(2H,m),2.46(1H,d,J=11Hz),2.77(1H,m),3.32(1H,m),3.47(1H,m),3.80(1H,d,J=7Hz),4.96-4.06(2H,m),4.17(2H,m),7.20-7.35(3H,m),7.49(2H,d,J=7Hz)
MASS(ES+)m/z:382,384(M+1)
エチル (1R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−6−[(1R)−1−フェニルエチル]−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボキシレート
実施例37−1で得たエチル (1S,4R,5S,7S,8S)−8−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−[(1R)−1−フェニルエチル]−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボキシレートから、実施例5−3と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.24(3H,t,J=7Hz),1.22-1.49(3H,m),1.38(3H,d,J=7Hz),1.64(1H,m),1.99(1H,d,J=11Hz),2.30(1H,m),2.61(1H,m),3.13(1H,m),3.49(1H,m),3.84(1H,d,J=5Hz),3.97(1H,q,J=7Hz),4.13(2H,m),7.17-7.33(3H,m),7.54(2H,d,J=7Hz)
MASS(ES+)m/z:304(M+1)。
エチル (1R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボキシレート
実施例37−2で得たエチル (1R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−6−[(1R)−1−フェニルエチル]−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボキシレートから、実施例2−4と同様の方法によって、標記化合物を得た。
6−t−ブチル 7−エチル (1R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6,7−ジカルボキシレート
実施例37−3で得たエチル (1R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボキシレートから、実施例5−5と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(3H,m),1.23-1.50(2H,m),1.41 and 1.47(9H,s),1.66(1H,m),1.80(1H,m),2.20(1H,m),2.34(1H,m),2.64(1H,m),4.03-4.37(5H,m)
MASS(ES+)m/z:300(M+1)。
(1R,4R,5R,7S)−6−(t−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸
実施例37−4で得た6−t−ブチル 7−エチル (1R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6,7−ジカルボキシレートから、実施例5−6と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.16(1H,m),1.43および1.47(9H,s),1.54-1.75(3H,m),1.78-1.95(2H,m),2.09(1H,m),2.4-2.7(2H,m),3.95-4.15(3H,m)
MASS(ES-)m/z:270(M-1)。
t−ブチル (1R,4R,5R,7S)−7−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−ヒドロキシ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレート
実施例37−5で得た(1R,4R,5R,7S)−6−(t−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸から、実施例5−7と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.44 and 1.46(9H,s),1.50-2.53(12H,m),3.35-3.88(2H,m),4.01-4.29(3H,m),2.73(1H,m),4.67-4.83(1H,m)
MASS(ES+)m/z:350(M+1)。
(2S)−1−{[(1R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−7−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例37−6で得たt−ブチル (1R,4R,5R,7S)−7−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−4−ヒドロキシ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.38-2.35(10H,m),2.66(1H,m),3.3-3.5(1H,m),3.84-3.95(2H,m),4.01(1H,m),4.52(1H,s),4.82(1H,m)
MASS(ES+)m/z:250(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−ピリジニルオキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例5−7で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(209mg)のジメチルホルムアミド(2.5ml)溶液へ、2−フルオロピリジン(109mg)と水素化ナトリウム(60%鉱油懸濁液、25mg)を加えた。次いで、当該混合液を室温で50分間攪拌した。当該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、標記化合物を得た(162mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.37,1.46 and 1.49(9H,s),1.55(1H,m),1.72(1H,m),1.96(1H,m),2.08-2.42(5H,m),2.68-2.83(1H,m),3.45-3.83(2H,m),4.24-4.34(1H,m),4.45-4.53(1H,m),4.73-5.05(1H,m),5.13(1H,m),6.76(1H,m),6.86(1H,m),7.57(1H,m),8.17(1H,m)
MASS(ES+)m/z:413(M+1)。
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−(2−ピリジニルオキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル 二塩酸塩
実施例38−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(2−ピリジニルオキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.42-1.61(1H,m),1.85-2.35(7H,m),3.05-3.17(1H,m),3.40-3.88(2H,m),4.03(1H,m),4.35-4.52(1H,m),4.84-4.98(1H,m),5.14-5.28(1H,m),6.84(1H,m),7.04(1H,m),7.74(1H,m),8.19(1H,m)
MASS(ES+)m/z:313(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−[(5−シアノ−2−ピリジニル)オキシ]−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例5−7で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例38−1と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.36,1.46 and 1.49(9H,s),1.52(1H,m),1.76(1H,m),1.92(1H,m),2.07-2.44(5H,m),2.70-2.84(1H,m),3.53-3.84(2H,m),4.25-4.35(1H,m),4.42-4.53(1H,m),4.72-4.97(1H,m),5.28(1H,m),6.78(1H,m),7.78(1H,m),8.47(1H,m)
MASS(ES+)m/z:438(M+1)。
6−[((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)オキシ]ニコチノニトリル 二塩酸塩
実施例39−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−6−[(5−シアノ−2−ピリジニル)オキシ]−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.45-1.67(1H,m),1.85-2.35(7H,m),3.06-3.18(1H,m),3.35-3.88(2H,m),4.08(1H,m),4.35-4.52(1H,m),4.84-4.98(1H,m),5.20-5.35(1H,m),7.04(1H,m),8.21(1H,m),8.74(1H,m)
MASS(ES+)m/z:338(M+1)。
2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4S,6R)−6−[(フェノキシカルボノチオイル)オキシ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート(4.5g)のピリジン(10mL)溶液へ、O−フェニル クロロチオカーボネート(3.15g)を加えた。次いで、当該混合液を室温で3時間攪拌した。得られた混合液を減圧濃縮した。残渣へ水を加えた。当該混合液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製することによって、標記化合物を得た(5.22g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.41 and 1.47(9H,s),1.58-1.92(3H,m),2.24(1H,m),2.88(1H,m),3.76(3H,s),4.17(1H,m),4.58(1H,m),5.34(1H,m),7.09(2H,m),7.29(1H,m),7.43(2H,m)
MASS(ES+)m/z:408(M+1)。
2−t−ブチル 3−メチル (1S,3S,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレート
実施例40−1で得た2−t−ブチル 3−メチル (1R,3S,4S,6R)−6−[(フェノキシカルボノチオイル)オキシ]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレートから、実施例5−3と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39 and 1.46(9H,s),1.23-1.72(5H,m),1.85(1H,m),2.77(1H,m),3.74(3H,s),4.17-4.40(2H,m)
MASS(ES+)m/z :256(M+1)。
(1S,3S,4R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸
実施例40−2で得た2−t−ブチル 3−メチル (1S,3S,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボキシレートから、実施例5−6と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.26-1.65(6H,m),1.32 and 1.38(9H,s),2.68(1H,m),4.03(1H,m),4.15(1H,m)
MASS(ES-)m/z:240(M-1)。
t−ブチル (1S,3S,4R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例40−3で得た(1S,3S,4R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸から、実施例5−7と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35 and 1.45(9H,s),1.36-1.55(3H,m),1.62-1.75(2H,m),1.91(1H,m),2.05-2.37(4H,m),2.68-2.78(1H,m),3.50-3.67(2H,m),4.1-4.4(2H,m),4.88(1H,m)
MASS(ES+)m/z:320(M+1)。
(2S)−1−[(1S,3S,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル−カルボニル]−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例40−4で得たt−ブチル (1S,3S,4R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.15-1.38(1H,m),1.52-2.35(9H,m),3.05(1H,br-s),3.64-3.71(2H,m),3.95(1H,m),4.37(1H,m),4.84(1H,m)
MASS(ES+)m/z:220(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(4−ニトロフェノキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例5−7で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例38−1と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.48 and 1.1.52(9H,s),1.55(1H,m),1.74-1.93(2H,m),2.08-2.50(5H,m),2.75(1H,m),3.44-3.88(2H,m),4.31-4.52(1H,m),4.68-4.81(2H,m),7.03-7.11(2H,m),8.16-8.24(2H,m)
MASS(ES+)m/z:457(M+1)。
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−(4−ニトロフェノキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例41−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−(4−ニトロフェノキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.66(1H,m),1.84-2.33(7H,m),3.13(1H,m),3.48(1H,m),3.84(1H,m),4.04(1H,m),4.50(1H,m),4.77(1H,m),4.91(1H,m),7.26(2H,m),8.26(2H,m)
MASS(ES+)m/z:357(M+1)。
メチル (2Z)−{[(1R)−1−フェニルエチル]イミノ}アセテート
2−ヒドロキシ−2−メトキシ酢酸 メチルエステル(151g)のトルエン(300mL)溶液へ、(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン(150g)を滴下した。次いで、当該混合液を室温で1時間攪拌した。得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで洗浄し、減圧濃縮することによって、黄色オイル状の標記化合物を得た。当該標記化合物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.63(3H,d,J=6.6Hz),3.87(3H,s),4.61(1H,dq,J=6.6,0.7Hz),7.22-7.36(5H,m),7.75(1H,d,J=0.7Hz)。
メチル (1S,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボキシレート
実施例42−1で得たメチル (2Z)−{[(1R)−1−フェニルエチル]イミノ}アセテート(238g)の2,2,2−トリフルオロエタノール溶液へ、トリフルオロメチル酢酸(95.9mL)を−10℃で加えた。次いで、当該混合液を同温度で攪拌した。1時間後、シクロペンタジエンを−10℃で30分間かけて滴下した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.35-1.47(1H,m),1.42(3H,d,J=6.6Hz),2.06-2.13(1H,m),2.18-2.23(1H,m),2.86-2.93(1H,m),3.04(1H,q,J=6.6Hz),3.35(3H,s),4.31(1H,s),6.21-6.30(1H,m),6.37-6.45(1H,m),7.11-7.32(5H,m)
MASS m/z:258.25.
メチル (1S,3S,4S,6R,7S)−6−アセチルオキシ−7−ヨード−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
実施例42−2で得たメチル (1S,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボキシレート(1.0g)の酢酸(9mL)溶液へ、1,3−ジヨード−5,5−ジメチルヒダントイン(782mg)を少しずつ加えた。当該混合液を室温で30分間攪拌した。当該溶液を減圧濃縮した。得られた混合液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮することによって、固体の標記化合物を得た(1.74g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.42(3H,d,J=6Hz),2.05(3H,s),2.02-2.15(2H,m),2.66-2.72(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.46(3H,s),3.67(1H,s),3.72(1H,q,J=6Hz),3.83(1H,s),4.88-4.95(1H,m),7.20-7.31(5H,m)
MASS(ES+)m/z:444.0(M+1)。
メチル (1R,3S,4S,6R)−6−アセチルオキシ−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
実施例42−3で得たメチル (1S,3S,4S,6R,7S)−6−アセチルオキシ−7−ヨード−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート(1.73g)の、20%Pd(OH)2(173mg)およびトリエチルアミン(0.6mL)を含有するメタノール(20mL)溶液を、1atmの水素下、室温で1.5時間撹拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.23-1.32(1H,m),1.40(3H,d,J=6Hz),1.45-1.56(2H,m),1.99(3H,s),2.00-2.08(1H,m),2.60(1H,br-s),3.35(1H,d,J=2Hz),3.43(1H,s),3.49(3H,s),3.71(1H,q,J=6Hz),4.84(1H,d,J=7Hz),7.19-7.38(5H,m)
MASS(ES+)m/z:318.2(M+1)。
メチル (1R,3S,4S,6R)−6−アセチルオキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
実施例42−4で得たメチル (1R,3S,4S,6R)−6−アセチルオキシ−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート(1.25g)の、20%Pd(OH)2(250mg)を含有するメタノール(20mL)溶液を、4atmの水素下、室温で17時間撹拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.38-1.47(1H,m),1.68-1.85(4H,m),2.01(3H,m),2.69(1H,br-s),3.43(1H,s),3.75(3H,s),3.74-3.78(1H,m),4.62-4.68(1H,m)
MASS(ES+)m/z:214.2(M+1)。
(1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸
実施例42−5で得たメチル (1R,3S,4S,6R)−6−アセチルオキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキシレート(744mg)のジオキサン(8mL)溶液へ、1N水酸化ナトリウム(12.2mL)を0℃で加えた。当該混合液を同温度で1時間撹拌した。この混合液へ、ジ−t−ブチル ジカーボネート(777mg)のジオキサン(2mL)溶液を加えた。次いで、当該混合液を室温で14時間撹拌した。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.09-1.20(1H,m),1.32 and 1.39(9H,s),1.45-1.55(1H,m),1.66(1H,d,J=11Hz),1.72-1.86(1H,m),2.58-2.66(1H,m),3.74-3.82(1H,m),3.85-3.96(2H,m),4.96-5.03(1H,m)
MASS(ES-)m/z:256.2(M-1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−アミノカルボニル−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例42−6で得た(1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(45g)のクロロホルム(450mL)懸濁液へ、ウォーターバス中、(2S)−2−ピロリジンカルボキシアミド(21g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(29.5g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(36.9g)およびジイソプロピルエチルアミン(45.3g)を加えた。当該混合液を室温で5時間撹拌した。沈殿を真空濾過で収集し、酢酸エチルで洗浄することによって、固体の標記化合物を得た(51.5g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.91-1.04(1H,m),1.24 and 1.35(9H,s),1.40-1.54(1H,m),1.58-1.69(1H,m),1.69-2.05(5H,m),2.69-2.79(1H,m),3.45-3.59(2H,m),3.70-3.88(2H,m),4.13-4.25(2H,m),4.79-4.86(1H,m),6.79-6.89(1H,m),7.20(1H,br-s)
MASS m/z:354。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例42−7で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−アミノカルボニル−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(53.4g)およびピリジン(71.7g)のテトラヒドロフラン(550mL)中混合液へ、窒素下、トリフルオロ酢酸無水物(95.2g)を0℃で滴下した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.23-1.34(1H,m),1.34 and 1.46(9H,s),1.64(1H,d,J=9Hz),1.82 and 1.97(1H,d,J=3Hz),1.84-1.94(1H,m),2.03-2.36(5H,m),2.66-2.76(1H,m),3.46-3.69(2H,m),4.08-4.23(2H,m),4.23-4.35(1H,m),4.76-4.90(1H,m)
MASS m/z:336。
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例42−8で得た固体のt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(796mg)へ、塩化水素の4Nジオキサン(1.87mL)溶液と水(0.13mL)を加えた。当該混合液を室温で5分間撹拌した。得られた混合液を減圧濃縮し、固体状残渣をイソプロピルアルコールで洗浄した。当該固体をエタノール−水から再結晶することによって、白色結晶の標記化合物を得た(367mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32(1H,m),1.62(1H,ddd,J=1.8,6.9,13.8HZ),1.79(1H,m),1.88-2.33(5H,m),3.03(1H,br-s),3.53-3.71(3H,m),3.97(1H,m),4.31(1H,m),4.82(1H,dd,J=5.1,8.1Hz),5.46(1H,d,J=4.2Hz)
MASS(ES+)m/z:236(M+1)。
1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリンアミン
1−メチル−2,3−ジヒドロ−4(1H)−キノリノンオキシム(360mg)をメタノール(25mL)に溶解し、20%Pd(OH)2カーボン(100mg)を加えた。水素雰囲気下、当該混合液を室温で1.5時間撹拌した。当該反応混合液をセライトベットで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮することによって、無色オイル状の標記化合物を得た(330mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.57(2H,br-s),1.87(1H,m),2.07(1H,m),2.91(3H,s),3.22(1H,m),3.33(1H,m),3.98(1H,t,J=4Hz),6.62(1H,d,J=8Hz),6.67(1H,dd,J=8,8Hz),7.14(1H,dd,J=8,8Hz),7.19(1H,d,J=8Hz)。
(2S,4S)−4−フルオロ−1−{[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリニル)アミノ]アセチル}−2−ピロリジンカルボニトリル
実施例43−1で得た1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリンアミン(329mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液へ、実施例7−11で得た(2S,4S)−1−クロロアセチル−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボニトリル(193mg)と触媒量のNaIを加えた。当該反応混合液を22時間撹拌した。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.15-2.43(1H,m),2.66(1H,m),2.91(3H,s),3.16(1H,m),3.31-4.06(1H,m),4.86-5.50(2H,m),6.55-6.66(2H,m),7.05-7.22(2H,m)
MASS(ES+)m/z:317.2(M+1)。
3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルアミン
4−クロマノンオキシムから、実施例43−1と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86(1H,m),2.16(1H,m),4.05(1H,m),4.18-4.33(2H,m),6.82(1H,d,J=8Hz),6.90(1H,dd,J=8,8Hz),7.15(1H,dd,J=8,8Hz),7.30(1H,d,J=8Hz)。
(2S,4S)−1−[(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルアミノ)アセチル]−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボニトリル
実施例44−1で得た3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルアミンから、実施例43−2と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.83-2.07(2H,m),2.32(1H,m),2.70(1H,m),3.40-3.95(5H,m),4.16-4.40(2H,m),4.97(1H,d,J=8Hz),5.25-5.52(1H,m),6.82(1H,d,J=8Hz),6.90(1H,dd,J=8,8Hz),7.17(1H,dd,J=8,8Hz),7.35(1H,dd,J=8,8Hz)
MASS(ES+)m/z:304.2(M+1)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S,4S)−2−アミノカルボニル−4−フルオロ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例5−6で得た(1R,3S,4S,6R)−2−(t−ブトキシカルボニル)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸から、実施例5−7と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34-1.15(1H,m),1.44(9H,s),1.61-1.72(1H,m),1.82-1.94(1H,m),1.98-3.04(4H,m),3.66-4.46(6H,m),5.11-5.34(1H,m),5.62-5.77(1H,m),6.69-6.76(2H,br-s)。
t−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S,4S)−2−シアノ−4−フルオロ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例45−1で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S,4S)−2−アミノカルボニル−4−フルオロ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(689mg)のテトラヒドロフラン(6.9mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸無水物(0.66mL)を室温で加えた。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20-1.99(13H,m),2.16-2.46(2H,m),2.51-2.83(2H,m),3.80-4.37(5H,m),4.98-5.10(1H,m),5.33-5.58(1H,m)
MASS(ES+)m/z:354.46(M+1)。
(2S,4S)−4−フルオロ−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例45−2で得たt−ブチル (1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S,4S)−2−シアノ−4−フルオロ−1−ピロリジニル]カルボニル}−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.17-1.41(1H,m),1.55-1.70(1H,m),1.72-1.85(1H,m),1.87-2.65(4H,m),2.99-3.18(1H,m),3.52-3.70(1H,m),3.70-3.86(1H,m),3.86-4.07(2H,m),4.21(1H,br-s),5.00-5.19(1H,m),5.40-5.73(1H,m),7.67-8.05(1H,m),10.16-10.61(1H,m)。
エチル (3S)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート
エチル (1S,3S,4R)−2−[(1R)−1−フェニルエチル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−3−カルボキシレート(1.1g)のエタノール(20mL)溶液を、H2雰囲気(4atm)下で2時間水素化した。触媒を濾過により除去した後、溶媒を減圧留去することによって、無色オイル状の目的化合物を得た(700mg)。
1H-NMR(CDCl3):δ1.20(3H,t,J=7.5Hz),1.47-2.04(7H,m),2.90-3.10(2H,m),3.73-4.08(2H,m),4.23(2H,q,J=7.5Hz)
MASS m/z:184.25。
(3S)−2−(t−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸
実施例46−1で得たエチル (3S)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキシレート(0.7g)を、ジオキサン(10mL)と1N NaOH(7.7mL)へ室温で溶解し、当該反応混合液を室温で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去した後、水性残渣をジエチルエーテル(10mL)で洗浄して不純物を除去し、水相をジオキサン(10mL)で希釈した。当該混合液へジ−t−ブチル ジカーボネート(840mg)を加えた。当該反応混合液を室温で一晩撹拌した。
1H-NMR(CDCl3):δ1.44(9H,s),1.55-2.31(10H,m),3.98-4.27(2H,m)
MASS m/z:256.36。
t−ブチル (3S)−3−{[(2S)−2−アミノカルボニル−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート
実施例46−2で得た(3S)−2−(t−ブトキシカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸から、実施例5−7と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ1.40(9H ,s),1.55-2.31(12H,m),3.46-3.77(2H,m),4.00-4.37(2H,m),4.68-4.75(1H,m),5.21-5.50(1H,m)
MASS m/z:352.41。
t−ブチル (3S)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート
実施例45−2で得たt−ブチル (3S)−3−{[(2S)−2−アミノカルボニル−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレートから、実施例5−7と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ1.38(9H,s),1.50-2.35(13H,m),3.52-3.78(2H,m),4.03-4.30(2H,m),4.85-4.93(1H,m)
MASS m/z:334.40。
(2S)−1−[(3S)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルカルボニル]−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
実施例46−4で得たt−ブチル (3S)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレートから、実施例2−8と同様の方法によって、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)1.33-2.35(13H,m),3.40-3.46(1H,m),3.52-3.71(2H,m),4.20-4.27(1H,m),4.82-4.90(1H,m),8.03(1H,br-s),9.90(1H,br-s)
MASS(ES+)m/z:234.30(M+1)。
(i)材料と方法:
ヒト血漿におけるDPP−IV活性に対する試験化合物の効果を、Hughesら(Biochemistry,38,pp11597-11603(1999年))のアッセイ方法を改変したものにより評価した。
Claims (48)
- R1が下記からなる群より選択されるものである請求項1の化合物:
(a) R4O−、ここでR4は、H、置換基αで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、置換基αで置換されていてもよいアリール、または置換基αで置換されていてもよいヘテロアリールを示す;
(b) R5R6N−、ここでR5およびR6は、それぞれ独立してH、低級アルキル、低級アルカノイル、(低級アルキル)スルホニル、置換基αで置換されていてもよいアリールスルホニル、または置換基αで置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルを示す;
(c) R7N=、ここでR7は、H、水酸基、低級アルコキシ、アリール部分が置換基αで置換されていてもよいアリール(低級アルキル)オキシ、またはヘテロアリール部分が置換基αで置換されていてもよいヘテロアリール(低級アルキル)オキシを示す;
(d) 飽和ヘテロシクリル;
(e) カルボキシ;
(f) スルホン酸基;
(g) ハロゲン;および
(h) オキソ。 - 置換基αが下記からなる群より選択されるものである請求項2の化合物:
低級アルキル、
水酸基、
低級アルコキシ、
置換基βで置換されていてもよいアリールオキシ、
置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、
アミノ、
(低級アルキル)アミノ,
ジ(低級アルキル)アミノ,
アリール部分が置換基βで置換されていてもよいアリールアミノ、
ヘテロアリール部分が置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、
(低級アルキル)スルホニルアミノ、
[ハロゲン化(低級アルキル)]スルホニルアミノ、
アリール部分が置換基βで置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ、
ヘテロアリール部分が置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ、
ジ(低級アルキル)アミノスルホニルアミノ、
オキソ、
イミノ、
ヒドロキシイミノ、
(低級アルキル)スルホニル、
置換基βで置換されていてもよいアリールスルホニル、
置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、
低級アルカノイル、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
カルボキシ;
上記置換基βは、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、(低級アルカノイル)アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものを示す。 - R1が、水酸基、水酸基で置換されていてもよい低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルカノイルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、オキソ、イミノおよびヒドロキシイミノからなる群から選択されるものである請求項3の化合物。
- R1が、水酸基、アミノおよびハロゲンからなる群から選択されるものである請求項4の化合物。
- R1が水酸基である請求項5の化合物。
- R1がR4O−を示し、ここでR4は、置換基αで置換されていてもよい低級アルキル、置換基αで置換されていてもよいアリール、または置換基αで置換されていてもよいヘテロアリールを示し;
当該置換基αが、水酸基、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、オキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである請求項3の化合物。 - R1が、置換基αで置換されていてもよい低級アルコキシを示し;
当該置換基αが、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、(低級アルキル)スルホニルアミノ、[ハロゲン化(低級アルキル)]スルホニルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノスルホニルアミノ、オキソ、イミノ、ヒドロキシイミノおよびカルボキシからなる群より選択されるものである請求項3の化合物。 - R1が、置換基αで置換されていてもよい低級アルコキシを示し;
当該置換基αが、ヘテロアリール部分が置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール部分が置換基βで置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノおよびオキソからなる群より選択されるものであり;
当該置換基βが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである請求項3の化合物。 - R1が、置換基αで置換されていてもよいアリールオキシ、置換基αで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、および飽和ヘテロシクリルからなる群より選択されるものであり;
当該置換基αが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである請求項3の化合物。 - R1が、置換基αで置換されていてもよいアリールオキシ、および置換基αで置換されていてもよいヘテロアリールオキシからなる群より選択されるものであり;
当該置換基αが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである請求項10の化合物。 - R1がR5R6N−を示し、ここでR5およびR6が、それぞれ独立して(低級アルキル)スルホニル、置換基αで置換されていてもよいアリールスルホニル、または置換基αで置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルを示し;
当該置換基αが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである請求項3の化合物。 - R1がR7N=を示し、ここでR7が、H、水酸基、低級アルコキシ、アリール部分が置換基αで置換されていてもよいアリール(低級アルキル)オキシを示し;
当該置換基αが、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、(低級アルキル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルカノイル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびカルボキシからなる群より選択されるものである請求項3の化合物。 - X1およびX2が、それぞれ独立して(C1−C4)アルキレンである請求項1〜13の何れかの化合物。
- X1およびX2が、それぞれ独立して(C1−C2)アルキレンである請求項1〜13の何れかの化合物。
- X3が=CH2または=CHFである請求項1〜15の何れかの化合物。
- X3が=CH2である請求項1〜15の何れかの化合物。
- R2およびR3が、それぞれ独立してHまたは(C1−C4)アルキルである請求項1〜17の何れかの化合物。
- R2およびR3が、それぞれ独立してHまたは(C1−C2)アルキルである請求項1〜17の何れかの化合物。
- R2およびR3がHである請求項1〜17の何れかの化合物。
- nが1、2、3または4である請求項1〜20の何れかの化合物。
- nが1または2である請求項1〜20の何れかの化合物。
- nが1である請求項1〜20の何れかの化合物。
- 下記から選択される化合物:
(2S)−1−{[(1S,3S,4S,5S,6R)−5,6−ジヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩;
(2S)−1−{[(1S,3S,4S,5R)−5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩;
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩;
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6S)−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩;
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6R)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩;
(2S)−1−{[(1R,3S,4S,6Z)−6−ヒドロキシイミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩;
N−((1R,3S,4S,6R)−3−{[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]カルボニル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−イル)アセトアミド塩酸塩;
(2S)−1−{[(1R,3S,4R,6R)−6−アミノ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル 二塩酸塩;
(2S)−1−{[(1R,4R,5R,7S)−4−ヒドロキシ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−7−イル]カルボニル}−2−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩。 - 式(1)の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Y1は、−O−、−S−または=NR16を示し;
Y2は、=CHFまたは=CF2;
R11は、低級アルキル、または水酸基で置換された低級アルキルを示し;
R12、R13、R14およびR15は、独立してH、低級アルキルを示し、またはR13およびR14は、互いに結合して低級アルキレンとなってもよく;
R16は、低級アルキル、ヘテロアリール(置換基(i)で置換されていてもよい)または[直鎖低級アルキル]スルホニルを示し;
置換基(i)は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、カルボキシ、水酸基、シアノおよびハロゲンからなる群より選択されるものを示す。] - Y1が−O−である請求項26の化合物。
- Y1が−S−である請求項26の化合物。
- Y1が=NR16であり、R16がヘテロアリールである請求項26の化合物。
- R16が含窒素ヘテロアリールである請求項29の化合物。
- Y2が=CHFである請求項26〜30の何れかの化合物。
- R11が低級アルキルである請求項26〜31の何れかの化合物。
- R12、R13、R14およびR15が、独立してHまたは低級アルキルである請求項26〜32の何れかの化合物。
- R12およびR15が、独立してHまたはメチルであり、R13およびR14が互いに結合して(C1−C4)アルキレンとなってもよい請求項26〜32の何れかの化合物。
- 式(2)の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Z1は、−O−、−S−または=NR24を示し;
Z2は、=CH2、=CHFまたは=CF2を示し;
R21は、H、低級アルキル、または水酸基で置換された低級アルキルを示し;
R22およびR23は、独立してH、低級アルキルを示し;
R24は、低級アルキル、ヘテロアリール(置換基(ii)で置換されていてもよい)または[直鎖低級アルキル]スルホニルを示し;
ベンゼン環は、置換基(ii)で置換されていてもよく;
置換基(ii)は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、カルボキシ、水酸基、シアノおよびハロゲンからなる群より選択されるものを示す。] - Z1が−O−である請求項35の化合物。
- Z1が=NR24であり、R24が低級アルキルである請求項35の化合物。
- Z2が=CHFである請求項35〜37の何れかの化合物。
- R21がHである請求項35〜38の何れかの化合物。
- R22およびR23がHである請求項35〜38の何れかの化合物。
- 医薬として使用するためのものである請求項1〜24および26〜40の何れかの化合物。
- ヒトまたは動物のNIDDMを治療および/または予防するために用いるものである請求項41の化合物。
- 請求項1〜24および26〜40の何れかの化合物を有効成分として含有する医薬。
- 製薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、請求項1〜24および26〜40の何れかの化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜24および26〜40の何れかの化合物からなるDPP−IV阻害剤。
- 請求項1〜24および26〜40の何れかの化合物をヒトまたは動物に有効量投与する、NIDDMを治療および/または予防するための方法。
- ヒトまたは動物のNIDDMを治療および/または予防するための、請求項1〜24および26〜40の何れかの化合物の使用。
- 請求項1〜24および26〜40の何れかの化合物を含む医薬組成物、並びに当該医薬組成物に関する記載物であって、化合物(I)がNIDDMを治療または予防するために使用され得るまたは使用されるべき旨が記載された記載物を含む製品。
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