KR20060100390A - 디펩티딜 펩티다제-ⅳ 저해제로서의2-시아노피롤리딘카복사미드 - Google Patents
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Abstract
DPP-IV 활성을 저해하는 활성을 가지는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 저급 알킬렌이고;
X3은 =CH2, =CHF 또는 =CF2이며;
R1은 치환체이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
따라서, 이들은 NIDDM과 같은 DPP-IV 매개 증상을 치료하는데 유용하다.
Description
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV)를 저해하는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 언급된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 포함하는 약제 또는 약제학적 조성물, NIDDM의 치료 및/또는 예방 방법, 상기 화합물의 용도 등에 관한 것이다.
DPP-IV가 생체내에서 다양한 생리 기능, 특히 말단 디펩티드(His-Ala)를 절단하여 일부 사이토킨을 분해하는 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)를 불활성화시키는 작용을 가진다고 알려졌다. 즉, 생성된 펩티드는 GLP-1의 수용체 길항제이며, GLP-1의 활성을 완전히 감소시킨다.
이 GLP-1은 당 대사에 매우 중요한 역할을 한다. 예를 들어, (1) GLP-1은 인슐린 분비를 강화하고, (2) 인슐린 분비에 필수적인 유전자를 발현하며, (3) β-세포의 증식을 촉진하고, (4) 글루카겐 분비를 억제하며, (5) 소화 기관의 분비 및 운동(특히, 연동) 기능을 억제하고, (6) 식욕을 억제한다. 즉, GLP-1은 읍식 섭취 를 제한하며, 소화 및 흡수 진행을 연기하여 혈중 당의 사용을 증가시킨다.
따라서, DPP-IV 저해제는 GLP-1의 활성을 유지할 수 있어서, 각종 질환, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)을 치료 및 예방하기 위한 의약으로 기대된다.
현재, 이러한 DPP-IV 저해제가 공지되었다. 예를 들어, US 6,011,155호 및 6,124,305호에 하기와 같은 [3.1.1]비사이클로 부분을 가지는 2-시아노피롤리딘 화합물이 개시되었다:
피롤리딘, 1-[(2,6,6-트리메틸비사이클로[3.1.1]헵트-3-일)아미노]
아세틸-2-시아노, (S)[1S[1α,2β,3α(S),5α]]모노하이드로클로라이드
그러나, 본 발명의 화합물 (I)의 아자비사이클로 구조는 선행 기술에 공지되지 않았다.
WO 00/34241호에, 하기와 같은 치환된 아다만틸 구조를 가지는 2-시아노피롤리딘 화합물이 개시되었다.
"LAF-237"
피롤리딘, 1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노, (S)
그러나, 아다만틸 구조는 본 발명의 화합물 (I)의 아자비사이클로 구조와 다르다.
WO 03/57666호에, 하기와 같은 아자비사이클로 화합물이 개시되었다.
그러나, 본 발명의 화합물 (I)의 아자비사이클로 구조는 개시되지 않았다.
하기와 같은 하이드록시피롤리딘 화합물이 WO 02/14271호에 개시되었다.
그러나, 이 특허에는 본 발명의 화합물 (I)의 아자비사이클로 구조가 개시되지 않았다.
WO 02/38541호는 2-시아노피롤리딘 화합물을 개시하였다. 그러나, 본 발명의 화합물 (I)의 아자비사이클로 구조는 개시되지 않았다.
WO 03/074500호는 (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-{[8-(2-피라지닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드를 실시예 2로서 기술하였다.
상기 화합물과 본 발명의 화합물 (I)을 비교하여 보면, 아자비사이클로 구조내 질소 원자의 위치가 다르며, 피롤리딘 환이 화합물 (I)에서만 카보닐 그룹의 개재에 의해 아자비사이클로 구조에 연결되어 있다. 본 발명의 화합물 (I)은 화합물 (1)이 아자비사이클로 구조의 3-위치에서 치환되었다는 점에서 상기 화합물과 다르다.
WO 03/002553호는 (2S,4S)-4-플루오로-1-({[1-(이소프로필설포닐)-4-피페리디닐]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드와 같은 피페리딘 화합물을 개시하였다.
그러나, 선행 기술에 개시된 화합물은 피페리딘 환의 질소 원자가 설포닐 그룹에 의해 치환되었다.
설포닐 그룹 이외의 치환체에 의해 치환된 피페리딘 환을 가지는 피롤리딘 화합물이 WO 02/30890호에 개시되었다. 그러나, 본 발명의 화합물 (1)의 화합물과 비교하여 볼 때, 이 화합물의 피롤리딘 환은 불소 원자에 의해 치환되지 않았다.
US 6,172,081호에, 테트라하이드로이소퀴놀린 및 피롤리딘 구조를 가지는 DPP-IV 저해제가 개시되었다. 이 화합물은 테트라하이드로퀴놀린 구조를 가지는 화합물 (2)와 명백히 다르다.
이러한 상황에서, 본 발명의 발명자들은 본 발명의 화합물(특히, 특정 아자비사이클로 구조를 가지는 화합물)이 DPP-IV를 저해하는데 뛰어난 활성을 가지는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 DPP-IV 저해제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 DPP-IV에 의해 매개된 증상을 치료 또는 예방, 보다 구체적으로 내당성 변경, 글루코스뇨증, 고지질혈증, 대사산증, 당뇨병(IDDM 및 NIDDM), 당뇨병 신경병증, 신장병증, 및 당뇨병에 의해 야기된 포유동물의 이차 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 DPP-IV 저해제에 관한 것이다.
즉, 본 발명의 첫번째 목적은 DPP-IV 저해 활성이 공지 화합물에 비해 현저히 향상된 신규 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 함유하는 약제 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 DPP-IV 저해제, 및 유효량의 상기 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 DPP-IV의 저해방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약제로서 상기 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 그밖의 목적은 DPP-IV 저해에 의해 매개된 증상을 치료 또는 예방, 보다 구체적으로 내당성 변경, 글루코스뇨증, 고지질혈증, 대사산증, 당뇨병(IDDM 및 NIDDM), 당뇨병 신경병증, 신장병증, 및 당뇨병, 특히 NIDDM에 의해 야기된 포유동물의 이차 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조에 유용한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 상업적 포장을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 저급 알킬렌이고;
X3은 =CH2, =CHF 또는 =CF2이며;
R1은 치환체이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
Y1은 -O-, -S- 또는 =NR16이고;
Y2는 =CHF 또는 =CF2이며;
R11은 저급 알킬 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬이고;
R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, R13 및 R14는 함께 결합하여 저급 알킬렌을 형성할 수 있으며;
R16은 저급 알킬, 헤테로아릴(치환체 (i)에 의해 임의로 치환) 또는 [직쇄 저급 알킬]설포닐이고;
치환체 (i)은 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 카복시, 하이드록시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
Z1은 -O-, -S- 또는 =NR24이고;
Z2는 =CH2, =CHF 또는 =CF2이며;
R21은 H, 저급 알킬 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬이고;
R22 및 R23은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;
R24는 저급 알킬, 헤테로아릴(치환체 (ii)에 의해 임의로 치환) 또는 [직쇄 저급 알킬]설포닐이고;
벤젠 환은 치환체 (ii)에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
치환체 (ii)는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 카복시, 하이드록시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 명세서의 상기 및 이후 설명에서 본 발명의 영역내에 포함되는 다양한 정의들의 적합한 예를 이후 상세히 설명하기로 한다.
용어 "저급"은 달리 언급이 없으면 탄소 원자(들) 1 내지 6의 그룹을 의미하고자 한다.
따라서, "저급 알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 이가 그룹, 예를 들어 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 이소프로필메틸렌, 이소부틸메틸렌, t-부틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 이소프로필메틸메틸렌, 에틸렌, 메틸에틸렌, 에틸에틸렌, 이소프로필에틸렌, 이소부틸에틸렌, t-부틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 1,2-디메틸메틸렌, 프로필렌, 메틸프로필렌, 에틸프로필렌, 이소프로필프로필렌 등을 의미한다. 바람직하게는 (C1-C4)알킬렌이고, 보다 바람직하게는 (C1-C3)알킬렌이며, 보다 더 바람직하게는 (C1-C2)알킬렌이고, 가장 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다. 바람직하게, X1 및 X2의 정의에서, 저급 알킬렌은 (C1-C4)알킬에 의해 치환될 수 있는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
"저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미한다. 바람직하게 (C1-C4)알킬이고, 보다 바람직하게 (C1-C2)알킬이며, 가장 바람직하게 메틸이다.
"(저급)알케닐"은 두 탄소 원자 사이에 복수개의 이중결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 그룹, 예를 들어 비닐, 1-메틸비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 의미한다. 바람직하게 (C2-C5)알케닐이고, 보다 바람직하게 (C2-C5)알케닐이며, 가장 바람직하게 2-프로페닐 (알릴)이다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 그룹, 예를 들어 페닐, 나프틸, 인데닐 등을 의미하며, 바람직하게 (C6-C10)아릴이고, 보다 바람직하게 페닐이다.
따라서, "아릴옥시"는 상기 아릴에 의해 치환된 옥시 그룹을 의미하며, 페닐옥시, 나프틸옥시, 인데닐옥시 등을 포함하고, 페닐옥시가 바람직하다.
"헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로 원자, 예를 들어 질소, 산소 및 황 원자를 가지는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다. "헤테로아릴"은 5-원 헤테로아릴 그룹, 예를 들어 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 등; 6-원 헤테로아릴 그룹, 예를 들어 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 등을 의미한다. 바람직하게 질소 함유 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 티아디아졸릴 또는 피리디닐이며, 가장 바람직하게는 피리디닐이다. "헤테로아릴옥시"는 상기 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 옥시 그룹을 의미한다.
"저급 알카노일"은 포르밀 및 저급 알킬 카보닐 그룹, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등을 의미한다. 바람직하게 (C1-C4)알카노일(포르밀 포함)이고, 보다 바람직하게 (C1-C2)알카노일이며, 가장 바람직하게 아세틸이다.
"(저급 알킬)설포닐", "아릴설포닐", "헤테로아릴설포닐"은 각각 상기 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴에 의해 치환된 설포닐 그룹을 의미한다.
"(저급)알콕시"는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 옥시 그룹, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 의미한다. 바람직하게 (C1-C4)알콕시이고, 보다 바람직하게 (C1-C2)알콕시이다.
"아릴(저급 알킬)옥시"는 상기 아릴 그룹에 의해 치환된 "저급 알콕시" 그룹을 의미하며, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 나프틸메톡시, 2-나프틸에톡시 등을 포함한다. 바람직하게 페닐(저급 알킬)옥시이고, 보다 바람직하게 페닐[(C1-C4)알킬]옥시이며, 보다 더 바람직하게 페닐[(C1-C2)알킬]옥시이고, 가장 바람직하게 벤질옥시이다.
"헤테로아릴(저급 알킬)옥시"는 상기 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 "저급 알콕시" 그룹을 의미한다. 바람직하게 헤테로아릴[(C1-C4)알킬]옥시이고, 보다 바람직하게 헤테로아릴[(C1-C2)알킬]옥시이며, 보다 더 바람직하게 (질소 함유 헤테로아릴)[(C1-C2)알킬]옥시이고, 가장 바람직하게 피리디닐메틸옥시이다.
"포화 헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로 원자, 예를 들어 질소, 산소, 또는 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다. "포화 헤테로사이클릴"은 일반적인 치환체, 예를 들어 저급 알킬에 의해 치환될 수 있다. "포화 헤테로사이클릴"은 5-원 포화 헤테로사이클릴 그룹, 예를 들어 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리딜, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 티아졸리딜, 이소티아졸리딜 등; 및 6-원 포화 헤테로사이클릴 그룹, 예를 들어 피페리딜, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 펜타메틸렌 설파이드, 모르폴리닐 등을 포함할 수 있다. 질소 함유 포화 헤테로사이클릴이 바람직하다.
"할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자, 보다 바람직하게 불소 원자 또는 염소 원자, 가장 바람직하게 불소 원자를 포함할 수 있다.
"(저급 알킬)아미노"는 상기 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등을 의미한다. 바람직하게 [(C1-C4)알킬]아미노이고, 보다 바람직하게 [(C1-C2)알킬]아미노이다.
"디(저급 알킬)아미노"는 동일하거나 상이한 상기 두 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹, 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 부틸메틸아미노, 에틸프로필아미노, 부틸에틸아미노 등을 의미하고, 바람직하게 디[(C1-C4)알킬]아미노이고, 보다 바람직하게 디[(C1-C2)알킬]아미노이며, 가장 바람직하게 디메틸아미노이다.
"아릴아미노"는 상기 아릴에 의해 치환된 아미노 그룹을 의미하고, 페닐아미노, 나프틸아미노, 인데닐아미노 등을 포함하며, 페닐아미노가 바람직하다.
"헤테로아릴아미노"는 상기 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹을 의미한다.
"할로겐화 (저급 알킬)"은 할로겐 원자(들)에 의해 치환된 상기 저급 알킬, 예를 들어 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 플루오로헥실 등을 의미한다. 바람직하게 할로겐화 [(C1-C4)알킬]이고, 보다 바람직하게 할로겐화 [(C1-C2)알킬]이며, 보다 더 바람직하게 불소화 [(C1-C4)알킬]이고, 보다 더욱 더 바람직하게 불소화 [(C1-C2)알킬]이며, 가장 바람직하게 트리플루오로메틸이다.
"(저급 알킬)설포닐아미노", "[할로겐화 (저급 알킬)]설포닐아미노", "아릴설포닐아미노", "헤테로아릴설포닐아미노", 디(저급 알킬)아미노설포닐아미노"는 각각 상기 저급 알킬, [할로겐화 (저급 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 디(저급 알킬)아미노에 의해 치환된 설포닐아미노 그룹을 의미한다.
"(저급 알카노일)아미노"는 상기 저급 알카노일에 의해 치환된 아미노 그룹을 의미한다.
"하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬"은 하이드록시에 의해 치환된 상기 언급된 저급 알킬 그룹, 예를 들어 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시이소부틸, (하이드록시) t-부틸 등을 의미하고, 바람직하게 하이드록시에 의해 치환된 (C1-C4)알킬이고, 보다 바람직하게 하이드록시에 의해 치환된 (C1-C2)알킬이며, 가장 바람직하게 하이드록시메틸이다.
R16 또는 R24의 정의에서 "[직쇄 저급 알킬]설포닐"로는 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐 등이 예시되며, 바람직하게 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이고, 가장 바람직하게 메틸설포닐이다.
화합물 (I)의 정의에서 "치환체"는 제한이 없으나, 일반적인 치환체를 의미한다. "치환체"로는 하기 (a) 내지 (h)가 예시될 수 있다:
(a) R4O-(여기에서, R4는 H, 치환체 α에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이다);
(b) R5R6N-(여기에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알카노일, (저급 알킬)설포닐, 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐 또는 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐이다);
(c) R7N=(여기에서, R7은 H, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴 그룹상에서 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴(저급 알킬)옥시 또는 헤테로아릴 그룹상에서 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴(저급 알킬)옥시이다),
(d) 포화 헤테로사이클릴;
(e) 카복시;
(f) 설폰산;
(g) 할로겐; 및
(h) 옥소.
상기 치환체 α는 또한 제한이 없으나, 일반적인 치환체를 의미한다. "치환체 α"는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴옥시, 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, 아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴아미노, 헤테로아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴아미노, (저급 알킬)설포닐아미노, [할로겐화 (저급 알킬)]설포닐아미노, 아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐아미노, 헤테로아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 디(저급 알킬)아미노설포닐아미노, 옥소, 이미노, 하이드록시이미노, (저급 알킬)설포닐, 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐, 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택될 수 있다.
상기 치환체 β 또한 제한이 없으나, 일반적인 치환체를 의미한다. "치환체 β"는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, (저급 알카노일)아미노, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택될 수 있다.
치환체 α 및 β의 수는 가능하다면 두개 이상일 수 있다. 치환체 α 및 β의 수가 여러개인 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, R4의 정의에서 치환체 α에 의해 임의로 치환된 저급 알킬은 예를 들어 알콕시카보닐, 두개 이상의 하이드록시 및 설포닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는 카바모일에 의해 치환된 저급 알킬을 포함한다.
다른 관점에서, 화합물 (I)의 정의에서 친수성 그룹이 "치환체"로 바람직하다. "친수성 그룹"은 수친화성이 강한 극성 그룹 및 이들 극성 그룹에 의해 치환된 일반적인 그룹을 의미한다. "친수성 그룹"으로 하이드록시, 아미노, 카복시, 설폰산, 이미노, 및 하이드록시에 의해 치환된 저급 알콕시 등이 예시될 수 있다.
화합물 (I)에서 "R1"은 X1, X2, R2 또는 R3에서 아자비사이클로 부분상에 직접 또는 알킬 그룹상에 위치할 수 있으며, 아자비사이클로 부분상에 직접 위치하는 것이 바람직하다. R1 수가 여러개인 경우(n은 2, 3 또는 4), R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
화합물 (1) 및 (2)의 R16 및 R24 정의에서 "헤테로아릴"은 각각 치환체 (i) 및 (ii)에 의해 치환될 수 있다. 치환체 수는 헤테로아릴 종류에 따라 달라지며, 바람직하게 1 내지 3개이고, 보다 바람직하게 1 또는 2이고, 가장 바람직하게 1이다. 치환체 (i) 또는 (ii)의 수가 여러개인 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
화합물 (I), (1) 및 (2)는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 에난티오머 또는 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 본 발명은 두 혼합물 모두 및 각각의 개별 이성체를 포함한다. 그러나, 2-시아노피롤리딘 부분의 2-위치(시아노 그룹으로 치환된 위치)에서, (2S) 이성체가 보다 바람직하다.
화학식 (I), (1) 및 (2)의 화합물은 또한 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 두 혼합물 모두 및 각각의 개별 토토머를 포함한다.
화합물 (I), (1), (2) 및 이들의 염은 솔베이트, 예를 들어 하이드레이트의 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주내에 포함된다.
생물학적 조사에 적합한 화합물 (I), (1) 및 (2)의 방사표지 유도체가 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명의 범주내에, 생체내 투여후 화합물 (I), (1) 및 (2)로 대사 전환될 수 있는 화합물 (I), (1) 및 (2)의 프로드럭이 포함된다. 또한, 본 발명의 범주내에, 표적 의학적 증상을 치료하는데 치료적 활성을 나타내는 화합물 (I), (1) 및 (2)의 대사물이 포함된다.
본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라 염으로 전환될 수 있다. 화합물 (I), (1) 및 (2)의 적합한 염은 약제학적으로 허용되는 통상의 비독성 염이며, 유기산염(예: 아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트 등), 무기산염(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등), 아미노산과의 염(예: 아스파테이트, 글루타메이트 등) 등을 포함한다.
화합물 (I)의 각 정의에서, 바람직하게,
(1) X1 및 X2 는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬렌이고;
(2) X1 및 X2 는 각각 독립적으로 (C1-C3)알킬렌이고;
(3) X1 및 X2 는 각각 독립적으로 (C1-C2)알킬렌이고;
(4) X1은 메틸렌이고;
(5) X1은 에틸렌이고;
(6) X2는 메틸렌이고;
(7) X2는 에틸렌이고;
(8) X3은 =CH2 또는 =CHF이고;
(9) X3은 =CH2이고;
(10) R1은 친수성 그룹이고;
(11) R1은 하이드록시, 하이드록시(들)에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알카노일에 의해 임의로 치환된 아미노, 할로겐, 옥소, 이미노 및 하이드록시이미노로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(12) R1은 하이드록시, 아미노 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(13) R1은 하이드록시, 아미노, (저급 알킬)아미노 및 디(저급 알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(14) R1은 하이드록시이고;
(15) R1은 아미노, (저급 알킬)아미노 또는 디(저급 알킬)아미노이고;
(16) R1은 아미노, [(C1-C2)알킬]아미노 또는 디[(C1-C2)알킬]아미노이고;
(17) R1은 R4O-(여기에서, R4는 치환체 α에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고; 치환체 α는 하이드록시, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 옥소, 이미노, 하이드록시이미노, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택된다)이고;
(18) R1은 치환체 α에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시이고, 치환체 α는 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, (저급 알킬)설포닐아미노, [할로겐화 (저급 알킬)]설포닐아미노, 디(저급 알킬)아미노설포닐아미노, 옥소, 이미노, 하이드록시이미노 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(19) R1은 치환체 α에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되고, 치환체 α는 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴(저급 알킬)옥시, 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴아미노, 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 옥소 및 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐로 구성된 그룹중에서 선택되고, 치환체 β는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알카노일)아미노, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(20) R1은 치환체 α에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시이고, 치환체 α는 헤테로아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴 그룹 및 옥소상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐아미노로 구성된 그룹중에서 선택되고; 치환체 β는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(21) R1은 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴옥시, 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 포화 헤테로사이클릴로 구성된 그룹중에서 선택되고; 치환체 α는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(22) R1은 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴옥시 및 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹중에서 선택되고, 치환체 α는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(23) R1은 R5R6N-이고, 여기에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 (저급 알킬)설포닐, 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐 또는 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐이고; 치환체 α는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(24) R1은 R7N=이고, 여기에서, R7은 H, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 아릴 그룹상에서 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴(저급 알킬)옥시이고; 치환체 α는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(25) R1은 저급 알콕시, 아미노 및 이미노로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 저급 알콕시, 아미노 및 이미노는 치환체 α에 의해 임의로 치환되며, 치환체 α는 하이드록시, 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴옥시, 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴(저급 알킬)옥시, 아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴아미노, 헤테로아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴아미노, 아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐아미노, 헤테로아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐아미노, 옥소, 이미노, 하이드록시이미노, 아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐, 헤테로아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되고; 치환체 β는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, (저급 알카노일)아미노, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(26) R1은 저급 알콕시, 아미노 및 이미노로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 저급 알콕시, 아미노 및 이미노는 치환체 α에 의해 임의로 치환되며; 치환체 α는 아릴(저급 알킬)옥시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 옥소 및 아릴설포닐로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 아릴(저급 알킬)옥시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴설포닐아미노 및 아릴설포닐은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹상에 치환체 β를 가질 수 있으며, 치환체 β는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알카노일)아미노, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(27) R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
(28) R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬이고;
(29) R2 및 R3는 H이고;
(30) R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
(31) R2는 H이고;
(32) R2는 (C1-C2)알킬이고;
(33) R2는 메틸이고;
(34) R3은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
(35) R3은 H이고;
(36) R3은 메틸이고;
(37) R3은 이소프로필이고;
(38) n은 1, 2, 3 또는 4이고;
(39) n은 1 또는 2이고;
(40) n은 1이고;
(41) n은 2이다.
화합물 (I)은 바람직하게는 하기 그룹중에서 선택된다:
(2S)-1-{[(1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-디하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드;
(2S)-1-{[(1S,3S,4S,5R)-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드;
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드;
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6S)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드;
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-(2-하이드록시에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드;
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6Z)-6-하이드록시이미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드;
N-((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드;
(2S)-1-{[(1R,3S,4R,6R)-6-아미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드;
(2S)-1-{[(1R,4R,5R,7S)-4-하이드록시-6-아자비사이클로[3.2.1]옥트-7-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드.
화학식 (1)의 화합물의 각 정의에서, 바람직하게
(42) Y1은 -O-이고;
(43) Y1은 -S-이고;
(44) Y1은 =NR16이고;
(45) Y2는 =CHF이고;
(46) R11은 (C1-C4)알킬이고;
(47) R11은 하이드록시에 의해 치환된 (C1-C4)알킬이고;
(48) R11은 하이드록시메틸이고;
(49) R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
(50) R12 및 R15는 독립적으로 H 또는 메틸이고, R13 및 R14는 함께 결합하여 (C1-C4)알킬렌을 형성할 수 있고;
(51) R12 및 R15는 독립적으로 H 또는 메틸이고, R13 및 R14는 함께 결합하여 에틸렌을 형성할 수 있고;
(52) R16은 (C1-C4)알킬이고;
(53) R16은 헤테로아릴(치환체 (i)에 의해 임의로 치환)이고;
(54) R16은 헤테로아릴이고;
(55) R16은 질소 함유 헤테로아릴 (치환체 (i)에 의해 임의로 치환)이고;
(56) R16은 질소 함유 헤테로아릴이고;
(57) R16은 [(C1-C2)알킬]설포닐이고;
(58) 치환체 (i)는 저급 알콕시, 아미노 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(59) 치환체 (i)는 카복시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(60) 치환체 (i)는 시아노 또는 할로겐이고;
(61) 치환체 (i)는 시아노이다.
화학식 (2)의 화합물의 각 정의에서, 바람직하게
(62) Z1은 -O-이고;
(63) Z1은 -S-이고;
(64) Z1은 =NR24이고;
(65) Z2는 =CH2 또는 =CHF이고;
(66) Z2는 =CHF이고;
(67) R21은 H이고;
(68) R21은 (C1-C4)알킬이고;
(69) R21은 하이드록시에 의해 치환된 (C1-C4)알킬이고;
(70) R21은 하이드록시메틸이고;
(71) R22 및 R23은 독립적으로 H 또는 메틸이고;
(72) R22 및 R23은 H이고;
(73) R24는 (C1-C4)알킬이고;
(74) R24는 헤테로아릴(치환체 (ii)에 의해 임의로 치환)이고;
(75) R24는 헤테로아릴이고;
(76) R24는 질소 함유 헤테로아릴이고;
(77) R24는 [(C1-C2)알킬]설포닐이고;
(78) 치환체 (ii)는 저급 알콕시, 아미노 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(79) 치환체 (ii)는 카복시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
(80) 치환체 (ii)는 시아노 또는 할로겐이고;
(81) 치환체 (ii)는 시아노이다.
본 발명의 화합물 (I)은 하기 방법 A에 따라 제조될 수 있다.
방법 A
상기 반응식에서,
R1 내지 R3, X1 내지 X3 및 n은 상기 언급된 바와 같다.
"R1'"는 필요에 따라 본 반응을 억제하지 않도록 보호된 R1을 나타낸다. "Pro"는 아미노 그룹의 보호 그룹을 나타낸다.
방법 A는 화합물 (I)의 제조방법을 나타낸다.
방법 A-1
상기 방법은 카복실산 화합물 (II)을 용매중에 촉매의 존재하에서 피롤리딘 화합물 (III) 또는 (III')와 반응시킴으로써 수행된다.
화합물 (II)는 상업적으로 구입할 수 있거나, 이후 언급되는 방법 B 내지 방법 E, 또는 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자들에게 자명한 다른 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다. 화합물 (III) 및 (III')는 상업적으로 구입할 수 있거나, 화합물 (III) 및 (III')의 구조가 비교적 단순하기 때문에 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자들에게 자명한 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다.
상기 방법에서, 일반적인 아미드-형성 반응, 예를 들어 축합제를 사용한 반응이 사용될 수 있다. 본 방법에 사용가능한 축합제는 아미드 결합 형성을 촉진하는 한 특별한 한정이 없으며, 카보디이미드 화합물, 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필-카보디이미드(DIPCI), 수용해성 카보디이미드(WSCD), 이를테면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드를 포함한다.
이 경우, 첨가제가 일반적으로 사용된다. 여기에서 사용가능한 첨가제는 주로 화합물 (II)의 카복실 그룹을 활성적이게 하거나 라세미화를 억제할 수 있는 한 특별한 한정이 없으며, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸(HOOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)을 포함한다.
상기 방법에 사용가능한 용매는 본 반응에 불활성인 한 특별한 한정이 없으며, 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드; 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올을 포함한다.
상기 방법은 일반적으로 화합물 (II), 축합제 및 첨가제의 용액에 화합물 (III) 또는 (III') 및 염기를 첨가하여 수행된다.
이 단계에 사용가능한 염기는 유기 아민, 예를 들어 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민(DIEA)이다.
이때 온도는 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 실온이다.
첨가후 반응 시간은 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 1-24시간이다.
반응후, 혼합물을 물로 퀀치하고, 수불용성 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 클로로포름 등으로 추출한다. 유기층을 수성, 예를 들어 염산, 포화 수성 NaHCO3, 염수 등으로 세척한다. 세척한 유기층을 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시킨다. 표적 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (IV) 또는 (IV')를 수득한다.
방법 A-2
그후, 화합물 (IV')의 카바모일 그룹을, 필요에 따라 시아노 그룹으로 변환시켜 화합물 (IV)를 합성한다.
방법 A-2에서, 일부 일반적인 탈수 반응이 채용될 수 있다. 예를 들어, 산 무수물, 이를테면 무수 트리플루오로아세트산 및 유기 아민을 용매중에서 화합물 (IV')와 반응시킨다.
이 방법에서 사용가능한 유기 아민은 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민을 포함할 수 있다.
이 방법에서 사용가능한 용매는 본 반응에 불활성인 한 특별한 한정이 없으며, 에테르, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산을 포함한다.
이 방법 A-2는 일반적으로 화합물 (IV')의 용액에 유기 아민 및 산 무수물을 첨가하여 수행된다. 유기 아민 및 산 무수물이 첨가되는 경우, 온도는 바람직하게는 -10 ℃ 내지 20 ℃이다. 그러나, 첨가후 온도를 실온으로 상승시킬 수 있다. 첨가후 반응 시간은 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 1 내지 12시간이다.
반응후, 혼합물을 염기, 예를 들어 포화 수성 NaHCO3로 알칼리화하고, 진공농축시킨다. 잔사를 H2O로 희석시키고, 혼합물을 수불용성 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 클로로포름 등으로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시킨다. 표적 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 재결정에 의해 정제하여 화합물 (IV)를 수득한다.
방법 A-3
마지막으로, "Pro"가 아미노 그룹의 보호 그룹인 경우, 화합물 (IV)를 탈보호하여 화합물 (I)을 제공한다.
화합물 (IV)의 보호 그룹에 대한 일반적인 종류 및 절단 반응 조건은 그의 내용이 본 원에 참고로 인용되는 「PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition」 T.W.Green and P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, INC.를 참조로 할 수 있다.
예를 들어, "Pro"가 t-부톡시카보닐 또는 메톡시카보닐과 같이 카바메이트인 경우, 절단 반응은 산성 조건하에 수행된다.
이 경우 사용가능한 용매는 본 반응에 불활성인 한 특별한 한정이 없으며, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름을 포함한다.
산성 조건으로 만들기 위한 시약은 절단 반응을 촉진하는 한 특별한 한정이 없으며, 용매중 염화수소 용액, 예를 들어 1,4-디옥산중의 4N 염화수소 용액을 포함할 수 있다.
이 방법은 일반적으로 화합물 (IV)의 용액에 산성 조건으로 만들기 위한 시약을 적가하여 수행된다. 이때 온도는 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로-10 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게 실온이다.
산성 조건으로 만들기 위한 시약의 첨가후 반응 시간은 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 10분 내지 2시간이다.
반응후, 유기 용매를 제거하고, 통상적인 정제방법, 예를 들어 박막 크로마토그래피, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 표적 화합물 (I)을 수득할 수 있다. 방법 A-3의 반응후, 잔사를 표적 화합물 (I)을 용해시키지 않는 용매로만 세척하여 과량의 산을 제거할 수 있다.
아자비사이클로 부분에 두개의 하이드록시 그룹을 부가하는 것은 하기 방법 B에 따라 수행될 수 있으나, 이 반응식은 대표적인 예시일 뿐이며, 화합물 (II)의 제조에도 적용될 수 있다.
방법 B
상기 반응식에서,
X2 및 "Pro"는 상기 정의된 바와 같다. "R"은 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬을 나타낸다.
방법 B는 아자비사이클로 부분의 이중결합에 두개의 하이드록시 그룹을 부가하는 방법이다. 이중결합이 아자비사이클로 부분에 있는 경우는 언제나 이 반응이 적용될 수 있다.
화합물 (V)는 상업적으로 구입할 수 있거나, 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자들에게 자명한 다른 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다.
방법 B-1
방법 B-1(syn 부가)은 화합물 (V)의 용액에 사산화오스뮴(OsO4)을 첨가하여 수행할 수 있다. 이 사산화오스뮴은 화합물 (V)의 이중결합에서 덜 입체장애된 측에 syn 부가를 초래하여 디하이드록시 화합물을 제공한다.
사산화오스뮴 용액에 대한 용매로, 물이 사용될 수 있다. 이 방법에서 화합물 (V)의 용액에 사용가능한 용매는 반응을 불활성화시키지 않는 한 특별한 한정이 없으며, 물; 케톤, 예를 들어 아세톤 및 메틸에틸케톤; 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올; 및 이들의 혼합 용매를 포함할 수 있다.
값비싼 사산화오스뮴을 절약하기 위하여, 모르폴린 N-옥사이드, N-메틸모르폴린-N-옥사이드 등이 화합물 (V)의 용액에 첨가될 수 있다.
이때 온도는 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 실온이다.
첨가후 반응 시간은 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 12시간 내지 50일이다.
반응후, 분해제, 예를 들어 티오황산나트륨(Na2S2O3) 또는 아황산나트륨(Na2SO3)을 첨가하여 화합물 (V) 및 사산화오스뮴으로 구성된 사이클릭 에스테르를 분해하여 디하이드록사이드 화합물 (VI1)을 제공한다.
분해제 첨가후, 불용성 잔사를 여과한다. 수득한 여액을 증발시킨 후, 산성 수성액, 예를 들어 황산을 첨가한다. 혼합물을 수불용성 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 클로로포름 등으로 추출한 후, 유기층을 물, 염수 등으로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공증발시킨다. 표적 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (VI1)을 수득한다.
방법 B-2
방법 B-2(anti 부가)의 경우, H2O2 및 산(예를 들어 포름산)이 사용된다. 즉, 먼저, 화합물 (V) 및 H2O2로부터 에폭사이드를 합성한 후, Sn2 반응을 수행하여 디하이드록사이드 화합물 (VI2)을 제공한다. 따라서, 하이드록시 그룹의 위치 선택성 및 입체 선택성은 주로 화합물 (V)의 C-C 이중결합 환경에 따라 달라진다.
하나의 하이드록시 그룹만이 도입되는 경우, 화합물 (VII)은 하기 방법 C에 따라 제조될 수 있다.
방법 C
상기 반응식에서,
X2, R 및 "Pro"는 상기 정의된 바와 같다.
방법 C는 아자비사이클로 부분의 이중결합에 하나의 하이드록시 그룹을 부가하는 방법에 관한 것이다. 이중결합이 아자비사이클로 부분에 있는 경우에는 언제나, 이 반응이 적용될 수 있다.
방법 C는 일반적으로 화합물 (V)의 용액에 보란-테트라하이드로푸란 복합체(BH3-THF)를 N2 분위기하에 첨가한 후, H2O2 염기성 수용액을 첨가하여 수행될 수 있다. 이 방법 C에서, 하이드록시 그룹의 위치 선택성 및 입체 선택성은 주로 화합물 (V)의 C-C 이중결합 환경에 따라 달라진다.
화합물 (V)의 용액에 대한 용매로, 테트라하이드로푸란이 바람직하게 사용될 수 있다. H2O2 염기성 용액을 제공하는 염기에는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 포함될 수 있다.
보란-테트라하이드로푸란 복합체 또는 H2O2가 첨가되는 경우, 각 온도는 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 -10 ℃ 내지 10 ℃이다.
보란-테트라하이드로푸란 복합체 또는 H2O2 첨가후 각 반응 시간은 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 5 분 내지 5시간이다.
반응후, 수용액, 예를 들어 염수와 같은 수용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 수불용성 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 클로로포름 등으로 추출한다. 유기층을 분리하여 물, 염수 등으로 세척한다. 세척한 유기층을 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시킨다. 표적 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (VII)을 수득한다.
하나의 R1이 도입되는 경우, 화합물 (VIII)이 하기 방법 D와 같이 출발물질로 사용된다.
방법 D
상기 반응식에서,
X2, R 및 "Pro"는 상기 정의된 바와 같다.
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
방법 D는 아자비사이클로 부분내 옥소 그룹을 R1으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 옥소 그룹이 아자비사이클로 부분에 있는 경우에는 언제나 이 반응이 적용될 수 있다.
화합물 (VIII) 상업적으로 구입할 수 있거나, 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자들에게 자명한 다른 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다.
방법 D-1
방법 D-1은 화합물 (VIII)의 용액에 수소화제를 첨가하여 수행할 수 있다.
이 방법에서는, 강한 수소화제가 화합물 (VIII)의 에스테르 그룹에 불리하게 작용할 수 있기 때문에 온화한 수소화제, 예를 들어 NaBH4가 사용된다.
방법 D-2
방법 D-2는 화합물 (VIII)의 용액에 암모니아 또는 아민(HNR8R9)을 첨가한 후, 수소화제를 첨가하여 수행할 수 있다. 이러한 수소화에, 방법 D-1에 사용된 상기 방법이 사용될 수 있다.
세개 또는 네개의 R1을 가지는 화합물 (I)이 합성되는 경우, 다른 출발 화합물이 사용되거나, 상기 방법 B 내지 D의 조합이 적용될 수 있다.
R1이 아미노 또는 (저급 알킬)아미노인 경우, R1은 적절히 보호되어야 한다.
R1의 도입후, 카복실 그룹의 보호 그룹을 제거하여 화합물 (II)를 제공한다.
방법 E
상기 반응식에서,
R1 내지 R3, R, R1' X1, X2, n 및 "Pro"는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (X)는 상기 언급된 방법 B 내지 D, 또는 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자들에게 자명한 다른 일반적인 방법을 적용하여 합성될 수 있다.
방법 E는 화합물 (X)의 에스테르 그룹을 탈보호하여 화합물 (II)를 제공하는 방법이다. 이 방법에서, 에스테르 그룹의 일반적인 절단 방법이 사용가능할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (X)를 용매에 용해시키고, 염기를 용액에 첨가한다.
이 방법에서 화합물 (X)의 용액에 사용가능한 용매는 반응에 불활성인 한 특별한 한정이 없으며, 물; 알콜 예를 들어 메탄올 및 에탄올; 및 이들의 혼합 용매를 포함할 수 있다.
이 방법에서 사용가능한 염기는 본 반응에 불활성인 한 특별한 한정이 없으며, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 금속 중탄산염, 예를 들어 중탄산리튬, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨; 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨; 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들어 탄산마그네슘 및 탄산칼슘일 수 있다.
이때 온도는 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 실온 내지 환류 조건, 바람직하게 실온이다. 첨가후 반응 시간은 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 1시간 내지 24시간이다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물은 하기 방법 F에 따라 제조될 수 있다.
방법 F
상기 반응식에서,
R11 내지 R15, Y1 및 Y2는 상기 정의된 바와 같다.
"Hal"은 할로겐 원자, 특히, 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다.
방법 F는 화합물 (3) 및 (4)를 축합시켜 화합물 (1)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화합물 (3) 및 (4)는 각각 상업적으로 구입할 수 있거나, 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자들에게 자명한 다른 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있거나, 하기 방법 G 및 H에 의해 합성될 수 있다.
이 방법은 일반적으로 화합물 (3) 및 염기의 용액 또는 혼합물에 화합물 (4)를 첨가하여 수행된다. 이때 온도는 시간 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 -10 ℃ 내지 10 ℃이고, 바람직하게 첨가는 빙조에 의해 냉각하에 수행된다. 첨가후 온도는 실온으로 상승될 수 있다.
방법 F에 사용가능한 용매는 본 반응에 불활성이고 물질들을 적절히 용해시키는 한 특별한 한정이 없으며, 바람직하게 에테르, 예를 들어 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산; 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올을 포함할 수 있다.
염기성 조건으로 만드는 이 방법에 사용가능한 염기는 본 반응을 촉진하는 한 특별한 한정이 없으며, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨; 알칼리 금속 중탄산염, 예를 들어 중탄산리튬, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨을 포함할 수 있다.
첨가후 반응 시간은 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 12시간 내지 2일이다. 이 반응을 촉진하기 위하여 촉매량의 NaI가 첨가될 수 있다.
반응후, 혼합물을 물과 수불용성 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 클로로포름 등 사이에 분배시키고, 유기층을 분리한다. 유기층을 물, 염산, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수 등으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공증발시킨다. 표적 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제한다.
방법 F의 출발 화합물인 화합물 (3)은 하기 방법 G에 의해 합성될 수 있다.
방법 G
상기 반응식에서,
R11 내지 R15, Y1 및 Y2는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (5) 및 (6) 는 상업적으로 구입할 수 있거나, 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자들에게 자명한 다른 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다.
방법 G-1은 통상의 그리냐드 반응 방법을 적용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (6)의 용액을 화합물 (5)의 용액에 적가한다.
그후, 화합물 (7)의 하이드록시 그룹을 통상의 작용기 상호전환 변환 반응에 의해 아미노 그룹으로 변환시킨다. 예를 들어, 하기 반응이 적용될 수 있다.
방법 G 이외에, R11이 H인 화합물 (3')를 방법 H에 의해 수득할 수 있다.
화합물 (8)은 일반적인 옥심화 반응으로 수득할 수 있다. 그후, 이 옥심 화합물 (8)을 환원시킨다. 환원 조건은 특별한 한정이 없으며, 예를 들어, 옥심 화합물 (8)을 실온에서 촉매의 존재하에 수소 분위기하에 환원시킨다.
사용가능한 용매는 특별한 한정이 없으며, 바람직하게 메탄올 및 에탄올; 및 물과 알콜의 혼합물을 포함할 수 있다. 촉매로, 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(OH)2가 사용될 수 있다.
첨가후 반응 시간은 출발물질, 용매 등에 좌우되며, 일반적으로 30 분 내지 6시간이다.
반응후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축하여 화합물 (3')를 제공한다.
방법 F의 출발 화합물인 화합물 (4)는 하기 방법 I에 의해 합성할 수 있다.
방법 I
상기 반응식에서,
Y2 및 Hal은 상기 정의된 바와 같다.
방법 I는 화합물 (4)를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 화합물 (9) 및 화합물 (10)을 염기의 존재하에 반응시켜 용매중에서 아미드 결합을 형성하여 수행된다. 아미드 결합을 형성하기 위한 통상의 반응 방법이 방법 I에 적용될 수 있다.
화합물 (9) 및 (10)은 상업적으로 구입할 수 있거나, 화합물 (9) 및 (10)의 구조가 비교적 단순하기 때문에 시판 화합물로부터 유기 화학의 숙련자들에게 자명한 일반적인 방법에 따라 합성될 수 있다.
방법 I에서, 통상의 작용기 상호전환 변환 반응이 적용될 수 있다. 이러한 반응은 하기와 같이 예시될 수 있다:
상기 반응식에서, DAST는 불소첨가제인 디에틸아미노황 트리플루오라이드이다. 불소첨가와 관련하여서는 그의 내용이 본 원에 참고로 인용되는 L. Demange 등에 의한 Tetrahedron letters, 39, pp.1169-1172 (1998)을 참조하기 바란다.
상기 방법 F 내지 I를 적용하여, 화합물 (2)를 또한 합성할 수 있다.
상기 방법, 모든 출발물질 및 생성물 화합물은 염일 수 있다. 상기 방법의 화합물은 통상의 방법에 따라 염으로 전환될 수 있다.
반응 그룹을 가지는 상기 화합물은 반응 그룹이 적절히 보호 및 탈보호될 수 있다. 이들 반응(보호 또는 탈보호 단계)에서, 보호 그룹의 종류 및 반응조건에 관해서는 그의 전체내용이 본 원에 참고로 인용되는 「PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition」 T.W.Green and P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, INC.를 참조로 할 수 있다.
본 원에 인용된 특허, 특허 출원 및 문헌은 참고로 포함된다.
치료용으로, 본 발명의 화합물 (I), (1) 및 (2), 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 외부 투여에 적절한 유기 또는 무기 고체 또는 액상 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 상기 화합물중 하나를 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 약제는 캡슐제, 정제, 당의정, 과립제, 흡입제, 좌제, 액제, 로션, 현탁제, 유제, 연고, 젤, 크림제 등일 수 있다. 필요에 따라, 이들 제제에 보조 물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충액 및 통상 사용되는 다른 첨가제가 포함될 수 있다.
화합물 (I), (1) 및 (2)의 치료적 유효 용량은 각 환자의 연령 및 증상 등에 따라 달라질 수 있으나, 약 0.01 mg, 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg의 화합물 (I), (1) 및 (2)의 평균 단일 투여량이 상기 언급된 질환을 치료하는데 유효할 수 있다. 일반적으로 하루에 0.01 mg/체중 내지 약 1,000 mg/체중의 양이 투여될 수 있다.
본 출원은 2003년 10월 31일 출원된 오스트레일리아 특허 출원 제 2003906010호 및 2004년 2월 25일 출원된 오스트레일리아 특허 출원 제 2004900961호에 기초한다.
본 발명이 실시예에 의해 충분히 기술되었더라도, 다양한 변화 및 변경이 수행될 수 있음은 당업자들에게 자명하다. 따라서, 이러한 변형 및 변경이 본 발명의 영역을 벗어나지 않는 한, 이들은 본 발명에 포함되는 것으로 해석하여야 한다.
발명을 실시하기 위한 최상의 형태
하기 실시예는 단지 본 발명을 보다 상세히 설명할 목적으로만 주어진다.
실시예 1-1
에틸 (1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-디하이드록시-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실레이트
아세톤/물 = 6/1 (90 mL)중의 에틸 (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-3-카복실레이트 (9 g) 및 모르폴린 N-옥사이드 용액에 수 (2 mL)중 사산화오스뮴 4% 용액을 빙조상에서 냉각하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 일간 교반하였다.
생성된 혼합물에, Na2S2O3·5H2O 및 Florisil을 첨가하였다. 그후, 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합해 진공농축하였다. 잔사를 6N H2SO4 (pH2)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1 내지 1/1)로 정제하여 표적 화합물을 무색 오일 (4.2 g)로 수득하였다.
실시예 1-2
에틸 (1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-디하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실레이트
실시예 1-1에서 수득한 에틸 (1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-디하이드록시-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실레이트 (4.2 g)를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 10% Pd(OH)2-C (800 mg)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 (4.0 atm)하에 2시간동안 수소화하였다.
촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척물을 진공농축하여 표적 화합물을 무색 오일 (2.9 g)로 수득하였다.
실시예 1-3
(1S,3S,4S,5S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-5,6-디하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산
실시예 1-2에서 수득한 에틸 (1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-디하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실레이트 (4.2 g)를 메탄올 (8 mL)에 용해시키고, 1N NaOH (17 mL)를 실온에서 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 용액을 2시간동안 교반하고, 유기 용매 (메탄올)를 진공제거하였다.
잔류 수용액에, 530 mg의 NaOH 및 이어서 디옥산 (8 mL)중 디-t-부틸 디카보네이트 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반하고, 1N HCl (pH2)로 산성화하였다. 생성된 침전을 여과지에 수집하고, 침전을 클로로포름으로 세척하여 표적 화합물을 백색 분말 (2.81 g)로 수득하였다.
실시예 1-4
t-부틸 (1S,3S,4S,5S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-5,6-디하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트
실시예 1-3에서 수득한 (1S,3S,4S,5S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-5,6-디하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산 (500 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (415 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (493 mg)의 디메틸포름아미드 (10 mL) 용액에 디이소프로필에틸아민 및 (2S)-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드를 빙조상에서 냉각하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물로 퀀치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1)로 정제하여 표적 화합물을 무색 오일 (122 mg)로 수득하였다.
실시예 1-5
(2S)-1-{[(1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-디하이드록시-2-아자비사이클로 [2.2.2]옥트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
클로로포름 (1 mL)중의 실시예 1-4에서 수득한 t-부틸 (1S,3S,4S,5S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-5,6-디하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 (122 mg) 용액에 디옥산 (3 mL)중의 4N HCl을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을을 15 분동안 교반한 후, 유기 용매를 진공제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 표적 화합물을 백색 분말 (100 mg)로 수득하였다.
실시예 2-1
에틸 (2Z)-{[(1R)-1-페닐에틸]이미노}아세테이트
(1S)-1-페닐에탄아민 (77.4 mL)에 톨루엔중의 에틸 글리옥실레이트 용액 (45-50%, 123 mL)을 실온에서 첨가하였다. 1시간후, 혼합물을 진공증발시켰다. 잔사 (120 g)는 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
실시예 2-2
에틸 (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로-[2.2.2]옥트-5-엔-3-카복실레이트
CH2Cl2 (2L)중의 분자체 4A (30 g) 및 실시예 2-1에서 수득한 에틸 (2Z)-{[(1R)-1-페닐에틸] 이미노}아세테이트 (205 g)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (76.9 mL) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (127 mL)를 -70 ℃에서 N2 분위기하에 적가하였다. 15 분후, 사이클로헥사디엔 (100 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
빙조로 냉각시킨 반응 혼합물에 NaHCO3 및 물을 첨가하였다. 20 분후, 유기층을 분리하여 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (1.5L)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 3N HCl로 추출하였다. 수성층을 포화 수성 NaHCO3로 알칼리화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 진공농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/30)로 정제하여 표적 화합물 (220 g)을 오일로 수득하였다.
실시예 2-3
에틸 (1S,3S,4S,5R)-5-하이드록시-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (50 mL)중의 실시예 2-2에서 수득한 에틸 (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로-[2.2.2]옥트-5-엔-3-카복실레이트 (5.0 g) 용액에 보란-테트라하이드로푸란 복합체 (테트라하이드로푸란중 1.0M, 17.5 mL)를 빙조상에서 냉각하면서 N2 분위기하에 첨가하였다. 10 분후, 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 3N NaOH 수용액 (8 mL) 및 30% H2O2 (8 mL)를 빙조상에서 냉각하면서 첨가하였다.
20 분후, NaCl을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2)로 정제하여 표적 화합물의 디아스테레오머 혼합물 (4.05 g)을 오일로 수득하였다. 더 이상 정제하지 않았다.
실시예 2-4
에틸 (1S,3S,4S,5R)-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄-3-카복실레이트
에탄올 (300 mL)중의 실시예 2-3에서 수득한 에틸 (1S,3S,4S,5R)-5-하이드록시-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실레이트 (22 g) 용액에 펄만(Pearlman) 촉매 (4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 H2 분위기하에 4 atm에서 교반하였다.
촉매를 여과하여 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합해 진공농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/CHCl3 = 1/20 -1:5)로 정제하여 표적 화합물의 디아스테레오머 혼합물 (8.9 g)을 담황색 오일로 수득하였다. 더 이상 정제하지 않았다.
실시예 2-5
(1S,3S,4S,5R)-2-(t-부톡시카보닐)-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산
디옥산 (130 mL)중의 실시예 2-4에서 수득한 에틸 (1S,3S,4S,5R)-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄-3-카복실레이트 (8.9 g) 용액에 1N NaOH 수용액 (134 mL)을 실온에서 첨가하였다. 30 분후, 디-t-부틸 디카보네이트 (9.75 g)를 혼합물에 빙조상에서 냉각하면서 첨가하였다. 10 분후, 배쓰를 제거하고, 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다.
혼합물을 진공농축하였다. 잔사를 1N 수성 HCl로 산성화하고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 2-프로판올로부터 재결정하여 표적 화합물 (6.78 g)을 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 2-6
t-부틸 (1S,3S,4S,5R)-3-{[(2S)-2-아미노카보닐-1-피롤리디닐]카보닐}-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트
실시예 2-5에서 수득한 (1S,3S,4S,5R)-2-(t-부톡시카보닐)-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산 (4.05 g), (2S)-2-피롤리딘카복사미드 (1.77 g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (1.68 g) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (3.15 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.2 mL)을 빙조상에서 냉각하면서 첨가하였다. 5 분후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
혼합물을 진공농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트 = 1/5)로 정제하여 표적 화합물 (8.7 g)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 2-7
t-부틸 (1S,3S,4S,5R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (90 mL)중의 실시예 2-6에서 수득한 t-부틸 (1S,3S,4S,5R)-3-{[(2S)-2-아미노카보닐-1-피롤리디닐]카보닐}-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 (8.7 g) 용액에 피리딘 (9.58 mL) 및 무수 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 빙조상에서 냉각하면서 N2 분위기하에 첨가하였다. 10 분후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다.
혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 알칼리화하고, 진공농축하였다. 잔사를 물로 희석하여 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 진공증발시켰다. 잔사 (9.7 g)를 에틸 아세테이트로 연마하고, 2-프로판올로부터 재결정하여 표적 화합물 (4.15 g)을 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 2-8
(2S)-1-{[(1S,3S,4S,5R)-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
디옥산 (10 mL)중의 실시예 2-7에서 수득한 t-부틸 (1S,3S,4S,5R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트 (2.0 g) 용액에 디옥산 (1.43 mL)중의 4N HCl을 실온에서 첨가하였다.
1시간후, 침전을 여과하고, 디옥산으로 세척하였다. 고체를 에탄올-물로부터 재결정하여 표적 화합물 (0.83 g)을 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 3
(2S)-1-{[(1S,3S,4R,6S)-6-하이드록시-1,4-디메틸-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴
에틸 (1S,3S,4R)-1,4-디메틸-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-3-카복실레이트를 출발 화합물로 사용하여 실시예 2-3 내지 2-8에 기술된 방법과 유사한 방식으로 표적 화합물을 수득하였다.
실시예 4
(2S)-1-{[(1R,3S,4R,6S)-6-하이드록시-1-이소프로필-4-메틸-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴
에틸 (1S,3S,4R)-1-이소프로필-4-메틸-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-3-카복실레이트를 출발 화합물로 사용하여 실시예 2-3 내지 2-8에 기술된 방법과 유사한 방식으로 표적 화합물을 수득하였다.
실시예 5-1
에틸 (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카복실레이트
실시예 2-2와 유사한 방식으로 실시예 2-1에서 수득한 에틸 (2Z)-{[(1R)-1-페닐에틸]-이미노}아세테이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5-2
에틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-6-하이드록시-7-요오도-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트
디메틸 설폭사이드 (12 mL) 및 물 (1.5 mL)중의 실시예 5-1에서 수득한 에틸 (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카복실레이트 (2.44 g) 용액에 N-요오도숙신이미드 (2.06 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다.
생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 NaSO4 상에서 진공증발시켰다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (1.99 g)을 고체로 수득하였다.
실시예 5-3
에틸 (1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트
톨루엔 (20 mL)중의 실시예 5-2에서 수득한 에틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-6-하이드록시-7-요오도-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트 (1.44 g) 용액에 트리부틸틴 하이드라이드 (1.11 g) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (228 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 30 분동안 교반하였다.
생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 NaSO4 상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (951 mg)을 수득하였다.
실시예 5-4
에틸 (1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로-[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트
실시예 2-4와 유사한 방식으로 실시예 5-3에서 수득한 에틸 (1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5-5
2-t-부틸 3-에틸 (1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
에탄올 (10 mL)중의 실시예 5-4에서 수득한 에틸 (1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로-[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트 (606 mg) 용액에 디-t-부틸 디카보네이트 (857 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시키고, 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (602 mg)을 고체로 수득하였다.
실시예 5-6
(1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산
디옥산 (4.5 mL) 및 물 (1.5 mL)중의 실시예 5-5에서 수득한 2-t-부틸 3-에틸 (1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트 (249 mg) 용액에 수산화리튬 모노하이드레이트 (110 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 43 ℃에서 12시간 및 60 ℃에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시켰다. 1N 염산 (2.7 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시킨 후, 진공증발시켰다. 잔사를 에테르로 연마하여 표적 화합물 (164 mg)을 고체로 수득하였다.
실시예 5-7
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (1.6 mL)중의 실시예 5-6에서 수득한 (1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산 (90 mg) 용액에 (2S)-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드 (55.7 mg), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (57.2 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (65 mg)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (85.4 mg)을 고체로 수득하였다.
실시예 5-8
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방법으로 실시예 5-7에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
(2S)-1-{[(1R,3S,4S)-7-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴
에틸 (1R,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-옥시-3-카복실레이트를 환원 반응시켜 합성할 수 있는 에틸 (1R,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-하이드록시-3-카복실레이트를 출발 화합물로 사용하여 실시예 2-4 내지 2-8과 유사한 방법으로 표적 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 7-1
4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올
디에틸 에테르 (10 mL)중의 테트라하이드로-4H-피란-4-온 용액에 테트라하이드로푸란 (6.5 mL)중의 0.92M 메틸마그네슘 브로마이드를 빙조상에서 냉각하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간동안 교반하였다.
포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀치하고, NaCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 합해 포화 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매 제거후, 표적 화합물을 무색 오일 (595 mg)로 수득하였다.
실시예 7-2
2-클로로-N-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
클로로아세토니트릴 (0.65 mL)중의 실시예 7-1에서 수득한 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올 용액에 아세트산과 농황산의 혼합물 (1/1, 1.6 mL)을 빙조상에서 냉각하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간동안 교반하였다.
3N NaOH를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀치하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 표적 화합물을 백색 분말 (630 mg)로 수득하였다.
실시예 7-3
(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아민 하이드로클로라이드
에탄올/아세트산 (5/1, 6 mL)중의 실시예 7-2에서 수득한 2-클로로-N-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 (630 mg) 용액에 티오우레아 (275 mg)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 가열 환류시켰다.
생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전을 여과하여 제거하였다. 용매 제거후, 잔사를 에탄올로 연마하여 표적 화합물을 백색 분말 (200 mg)로 수득하였다.
실시예 7-4
메틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-피롤리딘카복실레이트 하이드로클로라이드
하이드록시 프롤린 (155 g)을 "Hydrogen Chloride, Methanol Reagent 10" (Tokyo Kasei Kogyo Co.,Ltd., 900 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 2시간동안 가열 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공중에서 제거하여 표적 화합물을 백색 분말 (215 g)로 수득하였다.
실시예 7-5
1-t-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-하이드록시-1,2-피롤리딘디카복실레이트
물/디옥산 (800/500 mL)중의 실시예 7-4에서 수득한 메틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-피롤리딘카복실레이트 하이드로클로라이드 (215 g) 용액에 빙조상에서 냉각하면서 디옥산 (150 mL) 및 6N NaOH (400 mL)중의 디-t-부틸 디카보네이트 (271 g) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 1N HCl을 첨가하여 퀀치하였다.
수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공농축하였다. 생성된 잔사를 헥산으로 연마하여 표적 화합물을 백색 분말 (200 g)로 수득하였다.
실시예 7-6
1-t-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-플루오로-1,2-피롤리딘디카복실레이트
실시예 7-5에서 수득한 1-t-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-하이드록시-1,2-피롤리딘디카복실레이트 (130 g) 및 불화세슘 (105 g)을 디옥산 (600 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 빙조상에서 냉각하였다. 혼합물에, 디옥산 (20 mL)중의 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (100 g) 용액을 30 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간동안 교반하였다.
생성된 혼합물에 NaHCO3 (400 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 퀀치한 후, H2O (1000 mL) 및 H2O (300 mL)중의 CaCl2 (382 g)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공농축하여 표적 화합물을 황색 오일 (127.5 g)로 수득하였다. 더 이상 정제하지 않았다.
실시예 7-7
(2S,4S)-1-(t-부톡시카보닐)-4-플루오로-2-피롤리딘카복실산
실시예 7-6에서 수득한 1-t-부틸 2-메틸 (2S,4S)-4-플루오로-1,2-피롤리딘디카복실레이트 (127.5 g)의 조 생성물을 메탄올 (400 mL)에 용해시킨 후, 1N NaOH (800 mL)를 실온에서 첨가하였다.
1.5시간동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 1N HCl (1000 mL)로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 표적 화합물을 백색 분말 (64 g)로 수득하였다.
실시예 7-8
t-부틸 (2S,4S)-2-아미노카보닐-4-플루오로-1-피롤리딘카복실레이트
아세토니트릴 (1500 mL)중의 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (45 g)와 실시예 7-7에서 수득한 (2S,4S)-1-(t-부톡시카보닐)-4-플루오로-2-피롤리딘카복실산 (66 g)의 혼합물에 빙조상에서 냉각하면서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (82 g)를 첨가하였다.
혼합물을 45 분동안 교반한 후, 이 온도에서 28% 수성 NH3 (43 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 15 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공증발시켰다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 반응 혼합물을 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 용매 제거후, 표적 화합물을 백색 분말 (46 g)로 수득하였다.
실시예 7-9
(2S,4S)-4-플루오로-2-피롤리딘카복사미드 하이드로클로라이드
실시예 7-8에서 수득한 t-부틸 (2S,4S)-2-아미노카보닐-4-플루오로-1-피롤리딘카복실레이트 (46 g)를 디옥산 (200 mL)중의 4N HCl에 용해시키고, 생성된 혼합물을 10 분동안 실온에서 교반하였다. 용매 제거후, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 표적 화합물을 백색 분말 (34 g)로 수득하였다.
실시예 7-10
(2S,4S)-1-클로로아세틸-4-플루오로-2-피롤리딘카복사미드
테트라하이드로푸란 (500 mL)중의 실시예 7-9에서 수득한 (2S,4S)-4-플루오로-2-피롤리딘카복사미드 하이드로클로라이드 (33 g) 및 소듐 2-에틸헥사노에이트 (70 g)의 혼합물에 빙조상에서 냉각하면서 클로로아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 2시간동안 교반한 후, 생성된 잔사를 부흐너 깔때기(buchner funnel)/여과지에 붓고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 생성된 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 표적 화합물을 백색 분말 (34 g)로 수득하였다.
실시예 7-11
(2S,4S)-1-클로로아세틸-4-플루오로-2-피롤리딘카보니트릴
테트라하이드로푸란 (800 mL)중의 실시예 7-10에서 수득한 (2S,4S)-1-클로로아세틸-4-플루오로-2-피롤리딘카복사미드 (34 g) 용액에 무수 트리플루오로아세트산 (28 mL)을 실온에서 첨가하였다. 15 분동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 진공농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 표적 화합물을 백색 분말 (22 g)로 수득하였다.
실시예 7-12
(2S,4S)-4-플루오로-1-{[(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노]아세틸}-2-피롤리딘카보니트릴
빙조상에서 냉각시킨 테트라하이드로푸란 (3 mL)중의 실시예 7-3에서 수득한 (4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아민 하이드로클로라이드 (90 mg) 및 K2CO3 (100 mg)의 혼합물에 실시예 7-11에서 수득한 (2S,4S)-1-클로로아세틸-4-플루오로-2-피롤리딘카보니트릴 (100 mg) 및 촉매량의 NaI를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 23시간동안 교반하였다.
H2O를 부어 반응을 퀀치하였다. 수성층을 NaCl로 포화시키고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 합해 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올= 9/1)로 정제하였다. 진공중에서 용매를 제거한 후, 잔사를 2-프로판올로 연마하여 표적 화합물을 백색 분말 (75 mg)로 수득하였다.
실시예 8-1
4-메틸테트라하이드로-2H-티오피란-4-올
실시예 7-1과 유사한 방식으로 테트라하이드로-4H-티오피란-4-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8-2
2-클로로-N-(4-메틸테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드
실시예 7-2와 유사한 방식으로 실시예 8-1에서 수득한 4-메틸테트라하이드로-2H-티오피란-4-올로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8-3
(4-메틸테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드
실시예 7-3과 유사한 방식으로 실시예 8-2에서 수득한 2-클로로-N-(4-메틸테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8-4
(2S,4S)-4-플루오로-1-{[(4-메틸테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아미노]아세틸}-2-피롤리딘카보니트릴
실시예 7-12와 유사한 방식으로 실시예 7-11에서 수득한 (2S,4S)-1-클로로아세틸-4-플루오로-2-피롤리딘카보니트릴 및 실시예 8-3에서 수득한 (4-메틸테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9-1
2,6-디메틸테트라하이드로-4H-피란-4-온
2,6-디메틸-4H-피란-4-온 (4 g)을 에탄올 (20 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C (400 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (1 atm)하에 실온에서 25시간동안 수소화하였다.
촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 표적 화합물을 무색 오일 (2.08 g)로 수득하였다.
실시예 9-2
2,4,6-트리메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올
실시예 7-1과 유사한 방식으로 실시예 9-1에서 수득한 2,6-디메틸테트라하이드로-4H-피란-4-온으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9-3
2-클로로-N-(2,4,6-트리메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
실시예 7-2와 유사한 방식으로 실시예 9-2에서 수득한 2,4,6-트리메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9-4
(2,4,6-트리메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아민
에탄올/아세트산 (5/1, 15 mL)중의 실시예 9-3에서 수득한 2-클로로-N-(2,4,6-트리메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드 (1.85 g) 용액에 티오우레아 (705 mg)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 가열 환류시켰다.
생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전을 여과하여 제거하였다. 용매 제거후, 잔류 고체를 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합해 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매 제거후, 표적 화합물을 무색 오일 (910 mg)로 수득하였다.
실시예 9-5
(2S,4S)-4-플루오로-1-({[2,4,6-트리메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카보니트릴
빙조상에서 냉각시킨 테트라하이드로푸란 (10 mL)중의 실시예 9-4에서 수득한 (2,4,6-트리메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아민 (900 mg) 및 K2CO3 (1.2 g)의 혼합물에 실시예 7-11에서 수득한 (2S,4S)-1-(클로로아세틸)-4-플루오로-2-피롤리딘카보니트릴 (700 mg) 및 촉매량의 NaI를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 65시간동안 교반하였다.
H2O를 부어 반응 혼합물을 퀀치하였다. 수성층을 NaCl로 포화시킨 후, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 합해 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 = 9/1)로 정제하였다. 진공중에서 용매를 제거한 후, 잔사를 디에틸에테르로 연마하여 표적 화합물을 백색 분말 (465 mg)로 수득하였다.
실시예 10-1
1-벤질-4-메틸-4-피페리디놀
질소 분위기하에서, 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르중 3.0M 용액, 10.8 mL)를 빙조상에서 냉각하면서 테트라하이드로푸란 (110 mL)으로 희석시켰다. 용액에 테트라하이드로푸란 (40 mL)중의 1-벤질-4-피페리디논 (5.6 g) 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다.
1N 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀치하였다. 수성층을 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합해 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트/메탄올 = 50/1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (3.34 g)로 수득하였다.
실시예 10-2
N-(1-벤질-4-메틸-4-피페리디닐)아세트아미드
아세토니트릴 (19 mL)중의 실시예 10-1에서 수득한 1-벤질-4-메틸-4-피페리디놀 (3.34 g) 용액에 농황산 (16 mL)을 빙조상에서 냉각하면서 적가하였다. 혼합물을 20 ℃로 가온하고, 15시간동안 교반하였다. 냉각후, 3N 수산화칼륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀치하고, 생성된 용액 (pH9)을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합해 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류 고체를 에테르로 연마하여 표제 화합물을 백색 분말 (3.55 g)로 수득하였다.
실시예 10-3
1-벤질-4-메틸-4-피페리딘아민
실시예 10-2에서 수득한 N-(1-벤질-4-메틸-4-피페리디닐)아세트아미드 (3.45 g)와 농 HCl (41 mL)의 혼합물을 72시간동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 냉각후, 3N 수산화칼륨 용액을 첨가하여 혼합물을 퀀치한 후, 생성된 용액 (pH11)을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 담갈색 오일 (2.86 g)로 수득하였다.
실시예 10-4
t-부틸 (1-벤질-4-메틸-4-피페리디닐)카바메이트
1,4-디옥산 (65 mL)중의 실시예 10-3에서 수득한 1-벤질-4-메틸-4-피페리딘아민 (3.73 g) 용액에 1N 수산화나트륨 용액 (18.3 mL) 및 디-t-부틸 디카보네이트 (3.98 g)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12시간동안 교반하였다.
생성된 혼합물을 진공증발시키고, 잔사를 물과 클로로포름 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체 (3.68 g)로 수득하였다.
실시예 10-5
t-부틸 (4-메틸-4-피페리디닐)카바메이트
실시예 10-4에서 수득한 t-부틸 (1-벤질-4-메틸-4-피페리디닐)-카바메이트 (1.01 g)를 메탄올 (20 mL)에 용해시키고, 탄소상 20% Pd(OH)2 (300 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 (4 atm) 20 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 농축하였다. 잔류 고체를 헥산으로 연마하여 표제 화합물 백색 결정 (425 mg)으로 수득하였다.
실시예 10-6
t-부틸 [4-메틸-1-(2-피라지닐)-4-피페리디닐]-카바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (4.5 mL)중의 실시예 10-5에서 수득한 t-부틸 (4-메틸-4-피페리디닐)카바메이트 (415 mg) 및 탄산칼륨 (321 mg)의 혼합물에 클로로피라진 (665 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 100 ℃에서 24시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공농축하였다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (2:1)용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 담황색 오일 (566 mg)로 수득하였다.
실시예 10-7
4-메틸-1-(2-피라지닐)-4-피페리딘아민
디클로로메탄 (1 mL)중의 실시예 10-6에서 수득한 t-부틸 [4-메틸-1-(2-피라지닐)-4-피페리디닐]카바메이트 (508 mg) 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시켰다. 잔사를 중탄산나트륨으로 중화시키고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체 (281 mg)로 수득하였다.
실시예 10-8
(2S,4S)-4-플루오로-1-({[4-메틸-1-(2-피라지닐)-4-피페리디닐]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL)중의 실시예 10-7에서 수득한 4-메틸-1-(2-피라지닐)-4-피페리딘아민 (90 mg) 및 탄산칼륨 (78 mg)의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL)중의 실시예 7-11에서 수득한 (2S,4S)-1-클로로아세틸-4-플루오로-2-피롤리딘카보니트릴 (89 mg) 용액 및 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하면서 40 ℃로 가열하였다.
생성된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (용리제: 클로로포름/메탄올 = 5/1)로 정제하였다. 용매 제거후, 잔류 고체를 에탄올로 연마하여 표제 화합물을 백색 결정 (58 mg)으로 수득하였다.
실시예 11
(2S,4S)-4-플루오로-1-({[(1R,5S)-3-메틸-8-(2-피라지닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카보니트릴
실시예 10-8과 유사한 방식으로 [(1R,5S)-3-메틸-8-(2-피라지닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 12-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-[(메틸설포닐)옥시]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
이후 기술된 실시예 29-1과 유사한 방식으로 실시예 5-7에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12-2
t-부틸 (1R,3S,4R,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(1-피롤리디닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
디메틸포름아미드 (2.0 mL)중의 실시예 12-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-[(메틸설포닐)옥시]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (153 mg) 용액에 피롤리딘 (79 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시키고, 잔사를 클로로포름 및 메탄올 (19:1)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (91 mg)을 수득하였다.
실시예 12-3
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-(1-피롤리디닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 12-2에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4R,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(1-피롤리디닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13-1
메틸 (1S,3S,4S,6R,7R)-7-플루오로-6-하이드록시-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트
아세토니트릴 (8 mL)중의 메틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-6-하이드록시-7-요오도-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트 (100 mg) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트 (102 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (59.5 mg)을 수득하였다.
실시예 13-2
메틸 (1S,3S,4S,6R,7R)-7-플루오로-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트
실시예 2-4와 유사한 방식으로 실시예 13-1에서 수득한 메틸 (1S,3S,4S,6R,7R)-7-플루오로-6-하이드록시-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13-3
2-t-부틸 3-메틸 (1S,3S,4S,6R,7R)-7-플루오로-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
실시예 5-5와 유사한 방식으로 실시예 13-2에서 수득한 메틸 (1S,3S,4S,6R,7R)-7-플루오로-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13-4
(1S,3S,4S,6R,7R)-2-(t-부톡시카보닐)-7-플루오로-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산
실시예 5-6과 유사한 방식으로 실시예 13-3에서 수득한 2-t-부틸 3-메틸 (1S,3S,4S,6R,7R)-7-플루오로-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13-5
t-부틸 (1S,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-7-플루오로-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 5-7과 유사한 방식으로 실시예 13-4에서 수득한 (1S,3S,4S,6R,7R)-2-(t-부톡시카보닐)-7-플루오로-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13-6
(2S)-1-{[(1S,3S,4S,6R,7R)-7-플루오로-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 13-5에서 수득한 t-부틸 (1S,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-7-플루오로-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14-1
2-t-부틸 3-메틸 (1R,3R,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트 (3.04 g)에 메탄올 (34 mL)중의 1N 소듐 메톡사이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 교반 환류시켰다. 생성된 혼합물에 염화암모늄 용액을 첨가한 후, 진공증발시켰다. 잔사에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 헥산-디에틸 에테르로부터 재결정하여 표적 화합물 (1.09 g)을 고체로 수득하였다.
실시예 14-2
(1R,3R,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산
실시예 5-6과 유사한 방식으로 실시예 14-1에서 수득한 2-t-부틸 3-메틸 (1R,3R,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14-3
t-부틸 (1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 5-7과 유사한 방식으로 실시예 14-2에서 수득한 (1R,3R,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14-4
(2S)-1-{[(1R,3R,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 14-3에서 수득한 t-부틸 (1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
이후 기술되는 실시예 35-1과 유사한 방식으로 실시예 5-7에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15-2
[((1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]아세트산
디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL)중의 실시예 15-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (249 mg) 용액에 수산화리튬 모노하이드레이트 (302 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시켰다. 1N 염산 (1.2 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켜 표적 화합물 (261 mg)을 수득하였다.
실시예 15-3
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
디메틸포름아미드 (3.0 mL)중의 실시예 51-2에서 수득한 [((1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]아세트산 (260 mg) 용액에 28% 수산화암모늄 (0.08 mL), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (117 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (165 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5N 염산, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 클로로포름 및 메탄올 (19:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (174 mg)을 수득하였다.
실시예 15-4
2-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 15-3에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-알릴옥시-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (5.0 mL)중의 실시예 5-7에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (510 mg) 용액에 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (64.8 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물 (39.3 mg) 및 알릴 에틸 카보네이트 (0.4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 4시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (408 mg)을 수득하였다.
실시예 16-2
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-알릴옥시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 16-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-알릴옥시-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-옥소프로폭시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
디메틸포름아미드 (5.0 mL) 및 물 (0.45 mL)중의 실시예 16-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-알릴옥시-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (277 mg) 용액에 염화팔라듐(II) (105 mg) 및 염화구리(I) (292 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 호기성 조건하에 실온에서 3시간동안 격렬히 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5N 염산, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (117 mg)을 수득하였다.
실시예 17-2
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-(2-옥소프로폭시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 17-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-옥소프로폭시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-{2-[(메틸설포닐)아미노]-2-옥소에톡시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
디메틸포름아미드 (2.5 mL)중의 실시예 15-2에서 수득한 [((1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]아세트산 (195 mg) 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (165 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30 분후, 메탄설폰아미드 (66 mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데-7-센 (106 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5N 염산 및 염수로 연속 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 클로로포름 및 메탄올 (9:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (171 mg)을 수득하였다.
실시예 18-2
2-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]-N-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 18-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-{2-[(메틸설포닐)아미노]-2-옥소에톡시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-{[(디메틸아미노)설포닐]아미노}-2-옥소에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 18-1과 유사한 방식으로 실시예 15-2에서 수득한 [((1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]아세트산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19-2
2-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]-N-[(디메틸아미노)설포닐]아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 19-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-{[(디메틸아미노)설포닐]아미노}-2-옥소에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-옥소-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 18-1과 유사한 방식으로 실시예 15-2에서 수득한 [((1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]아세트산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20-2
2-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]-N-[(트리플루오로메틸)설포닐]아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 20-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-옥소-2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
t-부틸 알콜 (4.3 mL) 및 물 (4.3 mL)중의 실시예 16-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-알릴옥시-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (323 mg) 용액에 AD-mix-α (1.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 4시간동안 교반하였다. 아황산나트륨 (1.0 g)을 생성된 혼합물에 첨가하였다.
이어서 혼합물을 진공증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5N 염산, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 클로로포름 및 메탄올 (19:1)으로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (234 mg)을 수득하였다.
실시예 21-2
(2S)-1-[((1R,3S,4S,6R)-6-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일)카보닐]-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 21-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22-1
t-부틸 (1R,3S,4S)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
디클로로메탄 (10 mL)중의 실시예 5-7에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (353 mg) 용액에 중탄산나트륨 (177 mg) 및 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난 (692 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다.
생성된 혼합물을 진공증발시켰다. 잔사에 티오황산나트륨 용액 및 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 표적 화합물 (284 mg)을 고체로 수득하였다.
실시예 22-2
(2S)-1-{[(1R,3S,4S)-6-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 22-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-{[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 21-1과 유사한 방식으로 실시예 16-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-알릴옥시-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23-2
(2S)-1-[((1R,3S,4S,6R)-6-{[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일)카보닐]-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 23-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-{[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6S)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
메탄올 (8 mL)중의 실시예 22-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 (80 mg) 용액에 소듐 보로하이드라이드 (10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 시트르산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 에테르로 연마하여 표적 화합물 (82 mg)을 고체로 수득하였다.
실시예 24-2
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6S)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 24-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6S)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 25-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-옥소에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL)중의 실시예 23-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-{[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (250 mg) 용액에 소듐 퍼이오디네이트 (522 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켜 표적 화합물 (238 mg)을 수득하였다. 이 화합물은 정제없이 바로 사용되었다.
실시예 25-2
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-하이드록시에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
메탄올 (6 mL)중의 실시예 25-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-옥소에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (238 mg) 용액에 소듐 보로하이드라이드 (26.2 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 시트르산을 첨가하였다. 혼합물을 진공증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켜 표적 화합물 (220 mg)을 수득하였다.
실시예 25-3
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-(2-하이드록시에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 25-2에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-하이드록시에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6E)-6-[(벤질옥시)이미노]-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
이후 기술되는 실시예 28-1과 유사한 방식으로 실시예 22-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26-2
(2S)-1-({(1R,3S,4S,6E)-6-[(벤질옥시)이미노]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일}카보닐)-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 26-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6E)-6-[(벤질옥시)이미노]-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 27-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-[2-({[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]설포닐}아미노)-2-옥소에톡시]-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 18-1과 유사한 방식으로 실시예 15-2에서 수득한 [((1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]아세트산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 27-2
N-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]설포닐}-2-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 27-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-[2-({[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]설포닐}아미노)-2-옥소에톡시]-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6E)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시이미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
에탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL)중의 실시예 22-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-옥소-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (296 mg) 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (123 mg) 및 소듐 아세테이트 (153 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 20 분동안 교반하였다.
생성된 혼합물을 진공증발시켰다. 잔사에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 클로로포름 및 메탄올 (19:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (106 mg)을 고체로 수득하였다.
실시예 28-2
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6Z)-6-하이드록시이미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 28-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6E)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시이미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29-1
2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-[(메틸설포닐)옥시]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
피리딘 (2 mL)중의 2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트 (185 mg) 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (117 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시켰다. 잔사에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (237 mg)을 수득하였다.
실시예 29-2
2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-아지도-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
디메틸포름아미드 (2.0 mL) 및 물 (0.4 mL)중의 실시예 29-1에서 수득한 2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-[(메틸설포닐)옥시]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트 (232 mg) 용액에 소듐 아지드 (108 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (4:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (175 mg)을 수득하였다.
실시예 29-3
2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4R,6R)-6-아미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
메탄올 (4 mL)중의 실시예 29-2에서 수득한 2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-아지도-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트 (170 mg) 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (30 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 1 atm의 수소하에 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액 및 세척물을 진공증발하여 표적 화합물 (155 mg)을 수득하였다.
실시예 29-4
2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4R,6R)-6-아세틸아미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
메탄올 (10 mL)중의 실시예 29-3에서 수득한 2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4R,6R)-6-아미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트 (155 mg) 용액에 무수 아세트산 (30 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시키고, 클로로포름 및 메탄올 (19:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (153 mg)을 수득하였다.
실시예 29-5
(1R,3S,4R,6R)-6-아세틸아미노-2-(t-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산
실시예 5-6과 유사한 방식으로 실시예 29-4에서 수득한 t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4R,6R)-6-아세틸아미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29-6
t-부틸 (1R,3R,4R,6R)-6-아세틸아미노-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 5-7과 유사한 방식으로 실시예 29-5에서 수득한 (1R,3S,4R,6R)-6-아세틸아미노-2-(t-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29-7
N-((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 29-6에서 수득한 t-부틸 (1R,3R,4R,6R)-6-아세틸아미노-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30-1
3-벤질 2-t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
디클로로메탄 (8 mL)중의 실시예 5-6에서 수득한 (1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산 (1.0 g) 용액에 벤질 알콜 (504 mg), 디사이클로헥실카보디이미드 (962 mg) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (12 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다.
생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액 및 세척물을 진공증발시켰다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (597 mg)을 수득하였다.
실시예 30-2
3-벤질 2-t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-{[(1E)-3-에톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일]옥시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
디클로로메탄 (10 mL)중의 실시예 30-1에서 수득한 3-벤질 2-t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트 (593 mg) 용액에 에틸 프로피올레이트 (670 mg) 및 4-메틸모르폴린 (190 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시키고, 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (4:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (760 mg)을 수득하였다.
실시예 30-3
(1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-(3-에톡시-3-옥소프로폭시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산
에탄올 (8 mL)중의 실시예 30-2에서 수득한 3-벤질 2-t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-{[(1E)-3-에톡시-3-옥소-1-프로펜-1-일]옥시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트 (316 mg) 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (60 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 4 atm의 수소하에 실온에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액 및 세척물을 진공증발시키고, 잔사를 클로로포름 및 메탄올 (19:1) 로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (210 mg)을 수득하였다.
실시예 30-4
t-부틸 (1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(3-에톡시-3-옥소프로폭시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 5-7과 유사한 방식으로 실시예 30-3에서 수득한 (1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-(3-에톡시-3-옥소프로폭시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30-5
에틸 3-[((1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]프로피오네이트 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 30-4에서 수득한 t-부틸 (1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(3-에톡시-3-옥소프로폭시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31
에틸 [((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]아세테이트 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 15-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-{[(2E)-2-(하이드록시이미노)에틸]옥시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
에탄올 (6 mL) 및 물 (1 mL)중의 실시예 25-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-옥소에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (163 mg) 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (36 mg) 및 소듐 아세테이트 (46 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 20 분동안 교반 환류시켰다. 생성된 혼합물에 염수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (131 mg)을 수득하였다.
실시예 32-2
(2S)-1-[((1R,3S,4S,6R)-6-{[(2E)-2-(하이드록시이미노)에틸]옥시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일)카보닐]-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 32-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-{[(2E)-2-(하이드록시이미노)에틸]옥시}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 33-1
2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4R,6R)-6-[(t-부톡시카보닐)아미노]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
실시예 29-4와 유사한 방식으로 실시예 29-3에서 수득한 2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4R,6R)-6-아미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 33-2
(1R,3S,4R,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-[(t-부톡시카보닐)아미노]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산
실시예 5-6과 유사한 방식으로 실시예 33-1에서 수득한 2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4R,6R)-6-[(t-부톡시카보닐)아미노]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 33-3
t-부틸 (1R,3R,4R,6R)-6-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 5-7과 유사한 방식으로 실시예 33-2에서 수득한 (1R,3S,4R,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-[(t-부톡시카보닐)아미노]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 33-4
(2S)-1-{[(1R,3S,4R,6R)-6-아미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 33-3에서 수득한 t-부틸 (1R,3R,4R,6R)-6-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 34-1
2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
피리딘 (4 mL)중의 실시예 29-3에서 수득한 2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4R,6R)-6-아미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트 (321 mg) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (249 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시키고, 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (440 mg)을 수득하였다.
실시예 34-2
(1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산
실시예 5-6과 유사한 방식으로 실시예 34-1에서 수득한 2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 34-3
t-부틸 (1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 5-7과 유사한 방식으로 실시예 34-2에서 수득한 (1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 34-4
N-((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 34-3에서 수득한 t-부틸 (1R,3R,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-{[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 35-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-(2-t-부톡시-2-옥소에톡시)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
디클로로메탄 (6 mL)중의 실시예 5-7에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (322 mg) 용액에 로듐 아세테이트 다이머 (4.24 mg) 및 t-부틸 디아조아세테이트 (0.27 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (236 mg)을 수득하였다.
실시예 35-2
[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]아세트산 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 35-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-(2-t-부톡시-2-옥소에톡시)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 36-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-[2-옥소-2-(2-피리디닐아미노)에톡시]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 15-3과 유사한 방식으로 실시예 15-2에서 수득한 [((1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]아세트산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 36-2
2-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]-N-2-피리디닐아세트아미드 디하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 36-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-[2-옥소-2-(2-피리디닐아미노)에톡시]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37-1
에틸 (1S,4R,5S,7S,8S)-8-브로모-4-하이드록시-6-[(1R)-1-페닐에틸]-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실레이트
실시예 5-2와 유사한 방식으로 실시예 2-2에서 수득한 에틸 (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로-[2.2.2]옥트-5-엔-3-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37-2
에틸 (1R,4R,5R,7S)-4-하이드록시-6-[(1R)-1-페닐에틸]-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실레이트
실시예 5-3과 유사한 방식으로 실시예 37-1에서 수득한 에틸 (1S,4R,5S,7S,8S)-8-브로모-4-하이드록시-6-[(1R)-1-페닐에틸]-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37-3
에틸 (1R,4R,5R,7S)-4-하이드록시-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실레이트
실시예 2-4와 유사한 방식으로 실시예 37-2에서 수득한 에틸 (1R,4R,5R,7S)-4-하이드록시-6-[(1R)-1-페닐에틸]-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37-4
6-t-부틸 7-에틸 (1R,4R,5R,7S)-4-하이드록시-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6,7-디카복실레이트
실시예 5-5와 유사한 방식으로 실시예 37-3에서 수득한 에틸 (1R,4R,5R,7S)-4-하이드록시-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37-5
(1R,4R,5R,7S)-6-(t-부톡시카보닐)-4-하이드록시-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실산
실시예 5-6과 유사한 방식으로 실시예 37-4에서 수득한 6-t-부틸 7-에틸 (1R,4R,5R,7S)-4-하이드록시-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6,7-디카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37-6
t-부틸 (1R,4R,5R,7S)-7-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-4-하이드록시-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트
실시예 5-7과 유사한 방식으로 실시예 37-5에서 수득한 (1R,4R,5R,7S)-6-(t-부톡시카보닐)-4-하이드록시-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37-7
(2S)-1-{[(1R,4R,5R,7S)-4-하이드록시-6-아자비사이클로[3.2.1]옥트-7-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 37-6에서 수득한 t-부틸 (1R,4R,5R,7S)-7-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-4-하이드록시-6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 38-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-피리디닐옥시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
디메틸포름아미드 (2.5 mL)중의 실시예 5-7에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (209 mg) 용액에 2-플루오로피리딘 (109 mg) 및 수소화나트륨 (광유중 60%, 25 mg)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 50 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (162 mg)을 수득하였다.
실시예 38-2
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-(2-피리디닐옥시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 38-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(2-피리디닐옥시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-[(5-시아노-2-피리디닐)옥시]-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 38-1과 유사한 방식으로 실시예 5-7에서 수득항 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39-2
6-[((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)옥시]니코티노니트릴 디하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 39-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-6-[(5-시아노-2-피리디닐)옥시]-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 40-1
2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-[(페녹시카보노티오일)옥시]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
피리딘 (10 mL)중의 2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트 (4.5 g) 용액에 O-페닐 클로로티오카보네이트 (3.15 g)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시켰다. 잔사에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 묽은 염산, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공증발시켰다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (2:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물 (5.22 g)을 수득하였다.
실시예 40-2
2-t-부틸 3-메틸 (1S,3S,4R)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트
실시예 5-3과 유사한 방식으로 실시예 40-1에서 수득한 2-t-부틸 3-메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-[(페녹시카보노티오일)옥시]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 40-3
(1S,3S,4R)-2-(t-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산
실시예 5-6과 유사한 방식으로 실시예 40-2에서 수득한 2-t-부틸 3-메틸 (1S,3S,4R)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-디카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 40-4
t-부틸 (1S,3S,4R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 5-7과 유사한 방식으로 실시예 40-3에서 수득한 (1S,3S,4R)-2-(t-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 40-5
(2S)-1-[(1S,3S,4R)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일-카보닐]-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 40-4에서 수득한 t-부틸 (1S,3S,4R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 41-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(4-니트로페녹시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 38-1과 유사한 방식으로 실시예 5-7에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 41-2
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-(4-니트로페녹시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 41-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-(4-니트로페녹시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 42-1
메틸 (2Z)-{[(1R)-1-페닐에틸]이미노}아세테이트
톨루엔 (300 mL)중의 2-하이드록시-2-메톡시아세트산 메틸 에스테르 (151 g) 용액에 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 (150 g)을 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켜 표적 화합물을 황색 오일로 수득하였다. 표적 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
실시예 42-2
메틸 (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카복실레이트
2,2,2-트리플루오로에탄올중의 실시예 42-1에서 수득한 메틸 (2Z)-{[(1R)-1-페닐에틸]이미노}아세테이트 (238 g) 용액에 트리플루오로메틸아세트산 (95.9 mL)을 -10 ℃에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 동일 온도에서 교반하였다. 1시간후, 사이클로펜타디엔을 -10 ℃에서 30 분간 적가하였다.
혼합물을 동일 온도에서 교반하고, 용액을 농축하였다. 잔사를 3N 염산 (1200 mL)으로 희석한 후, 에테르로 세척하였다. 에테르 층을 3N 염산 (300 mL)으로 추출하였다. 수성층을 합해 28% 수산화암모늄 (300 mL)으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2, 1200 mL + 200 mL). 유기층을 합해 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조 오일을 수득하였다.
조 오일을 냉장고에 밤새 놓아 두었다. 오일로부터 결정화된 고체를 예냉 헥산으로 세척하여 황색 결정 (96.4 g)을 수득하였다. 모액을 증발시키고, 냉장고에 이틀간 놓아 두었다. 액체로 결정화한 고체를 유사하게 세척하여 황색 결정 (12.4 g)을 수득하였다. 모액 (약 180 g)을 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 실리카겔상에서 단칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하고, 냉장고에서 결정화한 후, 유사하게 세척하여 (×2) 무색 결정 (24.0g, 18.3 g)을 수득하였다.
실시예 42-3
메틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-6-아세틸옥시-7-요오도-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트
아세트산 (9 mL)중의 실시예 42-2에서 수득한 메틸 (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-카복실레이트 (1.0 g) 용액에 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인 (782 mg)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 티오황산나트륨 용액, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공증발시켜 표적 화합물을 고체 (1.74 g)로 수득하였다.
실시예 42-4
메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-아세틸옥시-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트
트리에틸아민 (0.6 mL) 및 20% Pd(OH)2 (173 mg)를 함유하는 메탄올 (20 mL) 중의 실시예 42-3에서 수득한 메틸 (1S,3S,4S,6R,7S)-6-아세틸옥시-7-요오도-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트 (1.73 g) 용액을 실온에서 1 atm의 수소 압력하에 1.5시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 티오황산나트륨 용액, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공증발시켜 표적 화합물을 갈색 오일 (1.28 g)로 수득하였다.
실시예 42-5
메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-아세틸옥시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트
20% Pd(OH)2 (250 mg)를 함유하는 메탄올 (20 mL) 중의 실시예 42-4에서 수득한 메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-아세틸옥시-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트 (1.25 g) 용액을 실온에서 4 atm의 수소 압력하에 17시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 1N 염산에 용해시키고, 디에틸에테르로 세척하였다. 수성상을 중탄산나트륨으로 염기화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 20% Pd(OH)2 (160 mg)를 함유하는 메탄올 (20 mL)로 용해시키고, 실온에서 4 atm의 압력하에 3시간동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 농축하여 표적 화합물을 오일 (750 mg)로 수득하였다.
실시예 42-6
(1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산
디옥산 (8 mL)중의 실시예 42-5에서 수득한 메틸 (1R,3S,4S,6R)-6-아세틸옥시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트 (744 mg) 용액에 1N 수산화나트륨 (12.2 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 디옥산 (2 mL)중의 디-t-부틸 디카보네이트 (777 mg)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하였다.
생성된 혼합물을 진공증발시켰다. 잔사에 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (60 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 합해 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공증발시켰다. 잔사를 디이소프로필에테르로 연마하여 표적 화합물을 백색 고체 (615 mg)로 수득하였다.
실시예 42-7
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-아미노카보닐-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
수조에서 클로로포름 (450 mL)중의 실시예 42-6에서 수득한 (1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산 (45 g) 현탁액에 (2S)-2-피롤리딘카복사미드 (21 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (29.5 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (36.9 g) 및 디이소프로필에틸아민 (45.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 침전을 진공여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표적 화합물을 고체 (51.5 g)로 수득하였다.
MASS m/z : 354.
실시예 42-8
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (550 mL)중의 피리딘 (71.7 g) 및 실시예 42-7에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-아미노카보닐-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (53.4 g) 혼합물에 무수 트리플루오로아세트산 (95.2 g)을 0 ℃에서 질소하에 적가하였다.
혼합물을 동일 온도에서 10 분동안 교반한 후, 이어서 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 (약 500 mL)으로 pH8로 조정하고, 진공농축하였다. 잔사를 물과 클로로포름 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 0.5 mol/L 염산, 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 진공증발시켰다. 잔사를 이소프로필에테르 및 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 (2:1)로 세척하여 표적 화합물을 고체 (43.5 g)로 수득하였다.
실시예 42-9
(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 42-8에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (796 mg) 고체에 물 (0.13 mL) 및 디옥산 (1.87 mL)중의 4N 하이드로클로라이드의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공증발시키고, 잔류 고체를 이소프로필 알콜로 세척하였다. 고체를 에탄올-물로 재결정하여 표적 화합물을 백색 결정 (367 mg)으로 수득하였다.
실시예 43-1
1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴놀린아민
1-메틸-2,3-디하이드로-4(1H)-퀴놀리논 옥심 (360 mg)을 메탄올 (25 mL)에 용해시키고, 20% 탄소상 Pd(OH)2를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공농축하여 표적 화합물을 무색 오일 (330 mg)로 수득하였다.
실시예 43-2
(2S,4S)-4-플루오로-1-{[(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴놀리닐)아미노]아세틸}-2-피롤리딘카보니트릴
테트라하이드로푸란 (4 mL)중의 실시예 43-1에서 수득한 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴놀린아민 (329 mg) 용액에 실시예 7-11에서 수득한 (2S,4S)-1-클로로아세틸-4-플루오로-2-피롤리딘카보니트릴 (193 mg) 및 촉매량의 NaI를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 테트라하이드로푸란 (10 mL)으로 희석하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 유기층을 합해 진공농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (SiO2: 25g, 에틸 아세테이트, 이어서 메탄올/CHCl3 = 10/0-20/1)로 정제하여 표적 화합물을 담갈색 무정형 (137 mg)으로 수득하였다.
실시예 44-1
3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일아민
실시예 43-1과 유사한 방식으로 4-크로마논 옥심으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 44-2
(2S,4S)-1-[(3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일아미노)아세틸]-4-플루오로-2-피롤리딘카보니트릴
실시예 43-2와 유사한 방식으로 실시예 44-1에서 수득한 3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 45-1
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S,4S)-2-아미노카보닐-4-플루오로-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
실시예 5-7과 유사한 방식으로 실시예 5-6에서 수득한 (1R,3S,4S,6R)-2-(t-부톡시카보닐)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 45-2
t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (6.9 mL)중의 실시예 45-1에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S,4S)-2-아미노카보닐-4-플루오로-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (689 mg) 용액에 무수 트리플루오로아세트산 (0.66 mL)을 실온에서 첨가하였다.
15 분동안 교반한 후, 1N NaOH (14 mL)를 첨가하였다. 10 분동안 교반한 후, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 포화 수성 NaCl로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매 제거후, 표적 화합물을 백색 분말 (475 mg)로 수득하였다. 더 이상 정제하지 않았다.
실시예 45-3
(2S,4S)-4-플루오로-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 45-2에서 수득한 t-부틸 (1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-피롤리디닐]카보닐}-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46-1
에틸 (3S)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실레이트
에탄올 (20 mL) 중의 에틸 (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-페닐에틸]-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-3-카복실레이트 (1.1 g) 용액을 H2 분위기 (4 atm)하에서 2시간동안 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 용매를 진공중에서 제거하여 표적 화합물을 무색 오일 (700 mg)로 수득하였다.
실시예 46-2
(3S)-2-(t-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산
실시예 46-1에서 수득한 에틸 (3S)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실레이트 (0.7 g)를 실온에서 디옥산 (10 mL) 및 1N NaOH (7.7 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 진공중에서 유기 용매를 제거한 후, 수성 잔사를 디에틸에테르 (10 mL)로 세척하여 불순물을 제거하고, 수성층을 디옥산 (10 mL)으로 희석하였다. 혼합물에 디-t-부틸 디카보네이트를 첨가하였다 (840 mg). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 유기 용매를 진공제거하였다. 수성 잔사를 1N HCl로 산성화하였다. 생성된 침전을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 표적 화합물을 백색 분말 (200 mg)로 수득하였다.
실시예 46-3
t-부틸 (3S)-3-{[(2S)-2-아미노카보닐-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트
실시예 5-7과 유사한 방식으로 실시예 46-2에서 수득한 (3S)-2-(t-부톡시카보닐)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46-4
t-부틸 (3S)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트
실시예 5-7과 유사한 방식으로 실시예 45-2에서 수득한 t-부틸 (3S)-3-{[(2S)-2-아미노카보닐-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46-5
(2S)-1-[(3S)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일카보닐]-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 2-8과 유사한 방식으로 실시예 46-4에서 수득한 t-부틸 (3S)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
목적 화합물 (I), (1) 및 (2)의 유용성을 입증하기 위하여, 약리 시험을 하기와 같이 실시하였다.
인간 혈장 DPP-IV 저해 시험:
(i) 재료 및 방법:
Hughes 등에 의한 (Biochemistry, 38, pp 11597-11603(1999)) 어세이를 변형하여 인간 혈장에서 DPP-IV 활성에 대한 시험 화합물의 효과를 평가하였다.
간략히 기술하면, 20 ㎕의 인간 혈장을 어세이 완충액 (25mM HEPES, 140mM NaCl, 1% RIA-그레이드 BSA, pH7.8) 중의 20 ㎕의 80mM MgCl2와 혼합하고, 실온에서 60 분간 인큐베이션하였다. 그후, 어세이 완충액에 용해시킨 20 ㎕의 시험 화합물 및 20 ㎕의 0.2mM 기질 (H-글리신-프롤린-AMC; AMC는 7-아미노-4-메틸쿠마린이다)을 모두 첨가하여 반응을 개시하였다.
실온에서 20 분간 인큐베이션 후 (어두운 상태 유지), 형광성을 측정하였다 (여기 380 nm, 방출 460 nm). AMC 용액을 적절한 농도로 어세이 완충액에서 사용하여 유리 AMC의 형광-농도 커브를 구하였다. 시험 화합물을 사용하거나 사용하지 않은 혈장 DPP-IV 활성을 mL당 분당 생성물의 양으로 나타내었다. DPP-IV 저해제로서 시험 화합물의 효능을 IC50으로 나타내었다.
(ii) 결과:
하기 IC50 값을 얻었다.
| 화합물 | 인간 혈장 DPP-IV에 대한 IC50 값(nM) |
| 실시예 2-8 | 8.5 |
| 실시예 5-8 | 8.7 |
| 실시예 7-12 | 15 |
| 실시예 10-8 | 13 |
| 실시예 25-3 | 4.5 |
| 실시예 45-3 | 4.7 |
| LAF 237 | 24 |
상기 언급된 저해 시험으로부터, 본 발명의 화합물 (I), (1) 및 (2) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 DPP-IV에 대한 저해 활성을 가지고 있음을 알 수 있다.
따라서, 화합물 (I), (1) 및 (2) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 DPP-IV 매개 질환의 치료 또는 예방, 보다 구체적으로 내당성 변경, 글루코스뇨증, 고지질혈증, 대사산증, 당뇨병(IDDM 및 NIDDM), 당뇨병 신경병증, 신장병증, 및 당뇨병에 의해 야기된 포유동물의 이차 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 화합물 (I), (1) 및 (2) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 자가면역 질환, 관절염, 이식기관 거부, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 후천성 면역 결핍증 (AIDS), 고혈압, 죽상동맥경화증, 담낭 질환, 암, 장 질환 및 왜소증을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
Claims (48)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,X1 및 X2는 각각 독립적으로 저급 알킬렌이고;X3은 =CH2, =CHF 또는 =CF2이며;R1은 치환체이고;R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 제 1 항에 있어서,R1이(a) R4O-(여기에서, R4는 H, 치환체 α에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이다);(b) R5R6N-(여기에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알카노일, (저급 알킬)설포닐, 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐 또는 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐이다);(c) R7N=(여기에서, R7은 H, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴 그룹상에서 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴(저급 알킬)옥시 또는 헤테로아릴 그룹상에서 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴(저급 알킬)옥시이다),(d) 포화 헤테로사이클릴;(e) 카복시;(f) 설폰산;(g) 할로겐; 및(h) 옥소로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제 2 항에 있어서,치환체 α가저급 알킬,하이드록시,저급 알콕시,치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴옥시,치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시,아미노,(저급 알킬)아미노,디(저급 알킬)아미노,아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴아미노,헤테로아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴아미노,(저급 알킬)설포닐아미노,[할로겐화 (저급 알킬)]설포닐아미노,아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐아미노,헤테로아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐아미노,디(저급 알킬)아미노설포닐아미노,옥소,이미노,하이드록시이미노,(저급 알킬)설포닐,치환체 β에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐,치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐,저급 알카노일,할로겐,시아노,니트로 및카복시로 구성된 그룹중에서 선택되고,치환체 β는저급 알킬,하이드록시,저급 알콕시,아미노,(저급 알킬)아미노,디(저급 알킬)아미노,(저급 알카노일)아미노,할로겐,시아노,니트로 및카복시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제 3 항에 있어서, R1이 하이드록시, 하이드록시(들)에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 치환체 저급 알카노일에 의해 임의로 치환된 아미노, 할로겐, 옥소, 이미노 및 하이드록시이미노로 구성된 그룹중에서 선택되는 화 합물.
- 제 4 항에 있어서, R1이 하이드록시, 아미노 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R1은 하이드록시인 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R1이 R4O-이고,여기에서,R4 는 치환체 α에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이며;치환체 α는 하이드록시, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 옥소, 이미노, 하이드록시이미노, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R1이 치환체 α에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시이고;치환체 α는 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, (저급 알킬)설포닐아미노, [할로겐화 (저급 알킬)]설포닐아미노, 디(저급 알킬)아미노설포닐아미노, 옥소, 이미노, 하이드록시이미노 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R1이 치환체 α에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시이고;치환체 α는 헤테로아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴 그룹상에서 치환체 β에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐아미노 및 옥소로 구성된 그룹중에서 선택되며;치환체 β는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R1이 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴옥시, 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시 및 포화 헤테로사이클릴로 구성된 그룹중에서 선택되고;치환체 α는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구 성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제 10 항에 있어서,R1이 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴옥시 및 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴옥시로 구성된 그룹중에서 선택되고;치환체 α는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R1이 R5R6N-이고,여기에서,R5 및 R6 는 각각 독립적으로 (저급 알킬)설포닐, 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐 또는 치환체 α에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴설포닐이며;치환체 α는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제 3 항에 있어서,R1이 R7N=이고,여기에서,R7은 H, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 아릴 그룹상에서 치환체 α에 의해 임의로 치환된 아릴(저급 알킬)옥시이며;치환체 α는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알카노일, 할로겐, 시아노, 니트로 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 13 항중 어느 한항에 있어서, X1 및 X2가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬렌인 화합물.
- 제 1 항 내지 13 항중 어느 한항에 있어서, X1 및 X2가 각각 독립적으로 (C1-C2)알킬렌인 화합물.
- 제 1 항 내지 15 항중 어느 한항에 있어서, X3은 =CH2 또는 =CHF인 화합물.
- 제 1 항 내지 15 항중 어느 한항에 있어서, X3은 =CH2인 화합물.
- 제 1 항 내지 17 항중 어느 한항에 있어서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬인 화합물.
- 제 1 항 내지 17 항중 어느 한항에 있어서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C2)알킬인 화합물.
- 제 1 항 내지 17 항중 어느 한항에 있어서, R2 및 R3는 H인 화합물.
- 제 1 항 내지 20 항중 어느 한항에 있어서, n이 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
- 제 1 항 내지 20 항중 어느 한항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
- 제 1 항 내지 20 항중 어느 한항에 있어서, n이 1인 화합물.
- (2S)-1-{[(1S,3S,4S,5S,6R)-5,6-디하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드;(2S)-1-{[(1S,3S,4S,5R)-5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.2]옥트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드;(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드;(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6S)-6-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드;(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6R)-6-(2-하이드록시에톡시)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드;(2S)-1-{[(1R,3S,4S,6Z)-6-하이드록시이미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드;N-((1R,3S,4S,6R)-3-{[(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐]카보닐}-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드;(2S)-1-{[(1R,3S,4R,6R)-6-아미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-3-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드; 및(2S)-1-{[(1R,4R,5R,7S)-4-하이드록시-6-아자비사이클로[3.2.1]옥트-7-일]카보닐}-2-피롤리딘카보니트릴 하이드로클로라이드로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 화합물 (IV)를 탈보호시키는 것을 특징으로 하는 화합물 (I)의 제조방법:
상기 식에서,X1 및 X2는 각각 독립적으로 저급 알킬렌이고;X3은 =CH2, =CHF 또는 =CF2이며;R1은 치환체이고;R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;R1'는 필요에 따라 상기 반응을 억제하지 않도록 보호된 R1이며;Pro는 아미노 그룹의 보호 그룹이다. - 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,Y1은 -O-, -S- 또는 =NR16이고;Y2는 =CHF 또는 =CF2이며;R11은 저급 알킬 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬이고;R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는 R13 및 R14는 함께 결합하여 저급 알킬렌을 형성할 수 있으며;R16은 저급 알킬, 헤테로아릴 (치환체 (i)에 의해 임의로 치환) 또는 [직쇄 저급 알킬]설포닐이고;치환체 (i)는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 카복시, 하이드록시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된다. - 제 26 항에 있어서, Y1이 -O-인 화합물.
- 제 26 항에 있어서, Y1이 -S-인 화합물.
- 제 26 항에 있어서, Y1이 =NR16이고, R16은 헤테로아릴인 화합물.
- 제 29 항에 있어서, R16이 질소 함유 헤테로아릴인 화합물.
- 제 26 항 내지 30 항중 어느 한항에 있어서, Y2가 =CHF인 화합물.
- 제 26 항 내지 31 항중 어느 한항에 있어서, R11이 저급 알킬인 화합물.
- 제 26 항 내지 32 항중 어느 한항에 있어서, R12, R13, R14 및 R15가 독립적으로 H 또는 저급 알킬인 화합물.
- 제 26 항 내지 32 항중 어느 한항에 있어서, R12 및 R15가 독립적으로 H 또는 메틸이고, R13 및 R14는 함께 결합하여 (C1-C4)알킬렌을 형성할 수 있는 화합물.
- 화학식 (2)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,Z1은 -O-, -S- 또는 =NR24이고;Z2는 =CH2, =CHF 또는 =CF2이며;R21은 H, 저급 알킬 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬이고;R22 및 R23은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이며;R24는 저급 알킬, 헤테로아릴 (치환체 (ii)에 의해 임의로 치환) 또는 [직쇄 저급 알킬]설포닐이고;벤젠 환은 치환체 (ii)에 의해 임의로 치환될 수 있으며;치환체 (ii)는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 카복시, 하이드록시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 그룹중에서 선택된다. - 제 35 항에 있어서, Z1이 -O-인 화합물.
- 제 35 항에 있어서, Z1이 =NR24이고, R24는 저급 알킬인 화합물.
- 제 35 항 내지 37 항중 어느 한항에 있어서, Z2가 =CHF인 화합물.
- 제 35 항 내지 38 항중 어느 한항에 있어서, R21이 H인 화합물.
- 제 35 항 내지 38 항중 어느 한항에 있어서, R22 및 R23이 H인 화합물.
- 제 1 항 내지 24 항 및 제 26 항 내지 40 항중 어느 한항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
- 제 41 항에 있어서, 인간 또는 동물에서 NIDDM의 치료 및/또는 예방용으로 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 24 항 및 제 26 항 내지 40 항중 어느 한항의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제.
- 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로 제 1 항 내지 24 항 및 제 26 항 내지 40 항중 어느 한항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항 내지 24 항 및 제 26 항 내지 40 항중 어느 한항의 화합물로 구성된 DPP-IV 저해제.
- 제 1 항 내지 24 항 및 제 26 항 내지 40 항중 어느 한항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, NIDDM을 치료 및/또는 예방하는 방법.
- 인간 또는 동물에서 NIDDM을 치료 및/또는 예방하기 위한 제 1 항 내지 24 항 및 제 26 항 내지 40 항중 어느 한항의 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 24 항 및 제 26 항 내지 40 항중 어느 한항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 화합물 (I)이 NIDDM의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있거나 사용되어야 한다는 사용 설명서를 포함하는 상업용 포장.
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