TW200528440A - 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound - Google Patents

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TW200528440A
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Ichiro Shima
Akio Kuroda
Takehiko Ohkawa
Toshio Kurosaki
Yuki Sawada
Aiko Wada
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

200528440 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於抑制二肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV ; DPP-IV)之化合物及其醫藥上可接受鹽。 詳而言之，本發明關於包括前述化合物或其醫藥上可接 受鹽作爲活性成份之醫藥品或醫藥組成物，用於治療及/或 預防NIDDΜ之方法，前述化合物之使用等。 【先前技術】 已知DPP-IV在體內具有多種生理功能，尤其是藉由切斷 末端二胜 （His-Ala)去活化升糖激素類似胜肽 -l(glucagon-like peptide-1; GLP-1)及分解若干細胞激素 (cytokine)之作用。亦即，結果所得之胜肽係GLP-1之受體 拮抗劑（antagonist)且完全減低GLP-1活性。 GLP-1在糖代謝上非常重要。舉例而言，（l)GLP-l增強 胰島素分泌；（2)表現胰島素分泌之必要基因；（3)刺激β-細胞增生；（4)抑制升糖激素分泌；（5)抑制有關消化器官之 分泌及運動之功能（特別是蠕動）；及（6)抑制食慾。亦即， GLP-1限制食物消化，延遲消化及吸收過程，及提高血糖 之使用。 因此，DPP-IV之抑制劑能維持GLP-1活性，所以期待其 作爲治療及預防多種疾病，特別是非胰島素依賴型糖尿病 (non-insulin dependent diabetes mellitus; NIDDM)之醫藥 迄今，此等DPP-IV抑制劑已知的。舉例而言，美國專利 第6,011，155號及第6，1 24,305號中揭示具有如下之[3.1.1] 200528440 雙環部份之氰吡咯啶化合物。
吡略啶，1-[(2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基） 胺基]乙醯基-2-氰基，（S)[lS[U，2p，3a(S)，5a]] 一氫氯酸 然而，本發明化合物（I)之氮雜雙環結構並未敘述於此先 前技術中。 在專利w〇00/3424 1中揭示具有如下之經取代金剛烷基 結構之2 -氰基吡咯啶化合物。
「LAF-237」 吡咯啶，1-[(3-羥基-1-金剛烷基）胺基] 乙醯基-2-氰基，（S) 然而，金剛烷基結構與本發明化合物（I)之氮雜雙環結構 不同。 在專利 W〇03/5 7 666中揭示具有如下之氮雜雙環化合 物。
然而，未敘述本發明化合物（I)之氮雜雙環結構。 200528440 如下之羥基吡咯啶化合物係經揭示於專利 w〇 02/14271 。
然而此文獻中，未敘述本發明化合物（I)之氮雜雙環結構。 W〇02/38541揭示2-氰基吡咯啶化合物。然而並未揭示 本發明之化合物（I)之氮雜雙環結構。 W〇03/074500 揭示如實施例 2 之（2S，4S)-4-氟 •1-(2-{[8-(吡畊基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺基}乙醯 基）-2-吡咯啶甲腈二鹽酸鹽。
比較此化合物與本發明化合物（I)可知，氮雜雙環結構中 氮原子之位置不同，而且吡咯啶環係經由化合物（1)中唯一 羰基基團連結至氮雜雙環結構。本發明化合物（1)與該化合 物不同於化合物（1)係於雜雙環結構之3-位置經取代。 W〇03/002553揭不例如（2S，3S)-4 -氟-1-({[1-(異丙基磺 醯基）-4 -六氫吡啶基]胺基丨乙醯基）-2 -吡咯啶甲腈鹽酸鹽之 六氫吡啶化合物。
CN HC1 200528440 然而，揭示於先前技術之化合物係經磺醯基取代於六氫 吡啶之氮原子。 具有六氫吡啶環經除了磺醯基已外之取代基取代之吡 略D定化合物係揭示於W〇0 2 / 3 0 8 9 0。然而，此化合物之批咯 啶環相較於本發明之化合物（1)係不爲氟原子取代。 美國專利第6，1 72,08 1號中揭示具有四氫異喹啉及吡咯 啶結構之DPP-IV抑制劑。此化合物明顯地與化合物（2)具 有之四氫喹啉結構不同。 【發明內容】 在上述情況下，本發明之發明人發現本發明化合物（尤 其是具有特定氮雜雙環結構之化合物）具有優異之抑制 DPP-IV活性，而完成本發明。 因此，本發明關於DPP-IV抑制劑。具體而言，本發明 關於DPP-IV抑制劑，可用於治療或預防經由Dpp-iv調控 的狀況，更具體言之係用於治療或預防經改變的葡萄糖耐 受度、糖尿、高血脂、代謝性酸中毒、糖尿病（IDDM及 NIDDM)、糖尿病性神經病變、神經病變及由糖尿病在哺乳 動物所引起之二次疾病。 亦即’本發明之一目的係提供具抑制DPP-IV之活性之 新穎化合物及其醫藥上可接受鹽，其較已知化合物經顯著 的改善。 本發明之另一目的係提供含有該化合物及/或其醫藥上 可接受鹽作爲活性成分之醫藥品及醫藥組成物。 本發明之另一目的係提供一種DPP-IV抑制劑及用於抑 _ DPP-IV之方法’該方法包括投予有效量之該化合物及/ 200528440 或其醫藥上可接受鹽。 又本發明之一目的係提供一種該化合物及其醫藥上可 接受鹽作爲藥劑之用途。
又本發明之一目的係提供該化合物及其醫藥上可接受 鹽’該化合物可用於製造用於治療或預防經由DPP-IV抑制 作用所調控之症狀之藥劑；更具體而言，可用於治療或預 防經改變的葡萄糖耐受度、糖尿、高血脂、代謝性酸中毒、 糖尿病（IDDM及NIDDM)、糖尿病性神經病變、神經病變及 由糖尿病（尤其是NIDDM)在哺乳動物所引起之二次疾病。 又本發明之一目的係提供一種含有該新穎醫藥組成物 商用包裝。 本發明係關於下式（I)化合物及其醫藥上可接受鹽：
[其中， X1及X2分別獨立爲低碳伸烷基 X3 爲=CH2、=CHF 或=CF2 ; R1爲取代基， R2及R3分別獨立爲Η或低碳烷基； η 爲 〇、1、2、3 或 4]。 本發明亦關於下式（1)化合物或其醫藥上可接受鹽： -10- 200528440
[其中 Y1 爲-0-、-S-或=NR16; Y2 爲-CHF 或=CF ； R11爲低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基； R12、R13、R14、及R15獨立地爲H、低碳烷基或r13 &amp; R 14可一起結合形成低碳伸烷基； R 6爲低碳院基、雜芳基（可經取代基（i)取代）或[直鏈 低艘烷基]磺醯基； 取代基（i)係選自由低碳烷基、低碳烷氧基、胺基、 _基、羥基、氰基及鹵素所成之群組]。 胃考’本發明亦關於具有下式（2)之化合物或其醫藥上可
[其中 Z1 爲-〇-、-S-或=NR24 ; Z2 爲=CH2、-CHF 或=CF2 ； R21爲Η、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基； R22及R23獨立地爲Η、低碳烷基； -11- 200528440 R24爲低碳烷基、雜芳基（可經取代基（ii)取代）或[直鏈 低碳烷基]磺醯基； 可經取代基（ii)取代之苯環； 取代基（ii)係選自低碳烷基、低碳烷氧基、胺基、羧 基、羥基、氰基及鹵素所成之群組]。 本說明書之前文及後文說明中，各種定義之合適例詳細 說明如下且均包含於本發明之範疇中。 詞語「低碳」，除非特別指明，係指具有1至6個碳原 子之基團。 因此，「低碳伸烷基」係指直鏈或分歧鏈之脂肪族烴二 價基團，例如亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、異丙基 亞甲基、異丁基亞甲基、第三丁基亞甲基、二甲基亞甲基、 異丙基甲基亞甲基、伸乙基、甲基伸乙基、乙基伸乙基、 異丙基伸乙基、異丁基伸乙基、第三丁基伸乙基、1，1_二甲 基亞甲基、1，2-二甲基亞甲基、伸丙基、甲基伸丙基、乙基 伸丙基、異丙基伸丙基等。較佳爲（C1至C4)伸烷基，較佳 爲（C1至C3)伸烷基，較佳爲（C1至C2)伸烷基，最佳爲亞 甲基或伸乙基。較佳地，X1及X2的定義中，低碳伸烷基爲 可經（C1至C4)烷基取代之亞甲基或伸乙基。 「低碳院基」係指直鏈或分歧鏈脂肪族烴，例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、 己基等。較佳爲（C1至C4)烷基，較佳爲（C1至C2)烷基， 最佳爲甲基。 「（低碳）烯基」係指兩個碳原子間具有一個以上雙鍵之 直鏈或分歧鏈脂肪族烴，例如乙烯基、1 -甲基乙烯基、b -12- 200528440 丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-丨_丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、 3 -甲基-2-丁嫌基、戊燦基、己烯基等。較佳爲（C2至C5) 烯基，較佳爲（C2至C5)烯基，最佳爲2-丙烯基（烯丙基）。 「芳基」係指芳香族烴基團，例如苯基、萘基、茚基等， 且其較佳爲（C6至C10)芳基，較佳爲苯基。 因此，「芳氧基」係指上述芳基經氧基取代，包含苯氧 基、萘氧基、茚氧基等，較佳爲苯氧基。 「雜芳基」係指含有至少一個例如氮、氧及硫原子之雜 原子之5-或6-員芳香族雜環基。「雜芳基」可包含5-員雜 芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、 曙唑基、異曙唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基等；6 -員雜芳基例如吡啶基、吡畊基、嘧啶基、搭畊基等。較佳 爲含氮雜芳基，較佳爲噻二唑基或吡啶基，最佳爲吡啶基。 「雜芳氧基」係指上述雜芳基經氧基取代。 「低碳烷醯基」係指甲醯基及低碳羰基，例如乙醯基、 丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯 基、己醯基等。較佳爲（C1至C4)烷醯基（包含甲醯基），較 佳爲（C1至C2)烷醯基，最佳爲乙醯基。 「（低碳院基）磺醯基」、「芳磺醯基」、「雜芳磺醯基_ 係指磺醯分別經上述低碳烷基、芳基、雜芳基取代。 「（低碳）烷氧基」係指直鏈或分歧鏈脂肪族烴氧基，例 如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧 基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。較佳爲（C1至C4)烷 氧基，較佳爲（C1至C2)烷氧基。 「芳（低碳烷基）氧基」係指上述「低碳烷氧基」基團經 -13- 200528440 芳基取代’包含苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4 -苯基丁氧基、萘甲氧基、2 -萘乙氧基等。 較佳爲苯基（低碳烷基）氧基，較佳爲苯基[(C1至C4)烷基] 氧基，較佳爲苯基[(C1至C2)烷基]氧基，最佳爲苄氧基。 「雜芳基（低碳烷基）氧基」係指上述「低碳烷氧基」基 團經雜芳基取代。較佳爲雜芳基[(C1至C4)烷基]氧基，較 佳爲雜芳基[(C1至C2)烷基]氧基，較佳爲含氮雜芳基[(C1 至C2)烷基]氧基，最佳爲吡啶基甲氧基。 「飽和雜環基」係指含有至少一個例如氮、氧或硫原子 之雜原子之5-或6-原飽和雜環基。該「飽和雜環基」可經 一般取代基例如低碳烷基取代。該「飽和雜環基」可包含 5 -員飽和雜環基，例如吡咯啶基、甲基吡咯啶基、咪唑啶 基、吡唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噚唑啶基、異曙 唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基等；及6_員飽和雜環基， 例如六氫吡啶基、六氫吡阱基、四氫吡喃基、硫化環戊烷、 嗎啉基等。較佳爲含氮飽和雜環基。 「鹵素」可包含氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，較 佳爲氟原子或氯原子，較佳爲氟原子。 「（低碳烷基）胺基」係指胺基經上述低碳烷基取代，例 如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺 基、異丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、己基胺基等。 較佳爲[(C1至C4)烷基]胺基，較佳爲[(C1至C2)烷基]胺基。 「二（低碳烷基）胺基」係指胺基經相同或不同之兩個烷 基取代，例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二 異丙基胺基、二丁基胺基、二異丁基胺基、二戊基胺基、 -14 - 200528440 二己基胺基、乙基甲基胺基、甲基丙基胺基、丁基甲基胺 基、乙基丙基胺基、丁基乙基胺基等，且其較佳爲二KC1 至C4)烷基]胺基，較佳爲二[(Cl至C2)烷基]胺基，最佳爲 二甲基胺基。 「芳基胺基」係指胺基經上述芳基取代，且包含苯基月安 基、萘基胺基、茚基胺基等，較佳爲苯基胺基。 「雜芳基胺基」係指胺基經該雜芳基取代。 「鹵化（低碳烷基）」係指上述烷基經鹵原子取代，例如 氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三截 甲基、三氯甲基、氟乙基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2，1 三氯乙基、2,2,3,3,3-五氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟己基 等。較佳爲鹵化[(C1至C4)烷基]，較佳爲氟化[(C1至C4) 烷基]，較佳爲[(C1至C2)烷基]，最佳爲三氟甲基。 「（低碳烷基）磺醯胺基」、「[鹵化（低碳烷基）]磺醯胺 基」、「芳基磺醯胺基」、「雜芳基磺醯胺基」、「二（低 碳烷基）胺基磺醯胺基」係指磺醯胺基分別經前述烷基、[鹵 化（低碳烷基）]、芳基、雜芳基、二（低碳烷基）胺基取代。 「（低碳烷醯基）胺基」係指胺基經前述低碳烷醯基取代。 「經羥基取代之低碳烷基」係指前述低碳烷基經羥基取 代，例如，羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥異丙基、羥丁基、 羥異丁基、（羥基）第三丁基等，且其較佳爲經羥基取代之（C1 至C4)烷基，較佳爲經羥基取代之（C1至C2)烷基，最佳爲 羥甲基。 R16或R24定義中之「[直鏈低碳烷基]磺醯基」之示例爲 甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基等，且其較佳爲 -15- 200528440 甲基細'醯基或乙基磺醯基，最佳爲甲基磺釀基。 化合物⑴定㈣之「取代基」並殘定，翻-般取代 基。該「取代基」可舉例如： ⑷R40 乂其中，以係H、可經取代基α取代之低碳烷基、 低碳烯基、可經取代基α取代之芳基或可經取代 取代之雜芳基； ⑻？ Ν其中’ R5及R6分別獨立爲Η、低碳烷基、低碳 k醯基（低碳烷基)磺醯基、可經取代基以取代之芳磺 醯基或可經取代基α取代之雜芳磺醯基； /、 (c) R Ν-其中’ R7係Η、羥基、低碳烷氧基、可在芳基上 經取代基α取代之芳（低碳烷基）氧基或可在雜芳基上經 取代基α取代之雜芳（低碳烷基）氧基、 (d) 飽和雜環基； (e) 羧基； (0磺酸； (g) 鹵素；及 (h) 酮基。 上述取代基α並不限定爲一般取代基。「取代基以」可 由下列基團所成群組中選出：低碳烷基、羥基、低碳院氧 基、可經取代基β取代之芳氧基、可經取代基ρ取代之雜 芳氧基、胺基、（低碳烷基）胺基、二（低碳烷基）胺基、可在 方基上經取代基β取代之芳胺基、可在雜芳基上經取代基 β取代之雜芳胺基、（低碳烷基）磺醯胺基、[鹵化（低碳院基）] 礦酿胺基、可在芳基上經取代基β取代之芳磺醯胺基、可 在雜芳基上經取代基β取代之雜芳磺醯胺基、二（低碳燒基） -16 - 200528440 胺基磺醯胺基、酮基、亞胺基、羥亞胺基、（低碳烷基）磺 醯基、可經取代基β取代之芳磺醯基、可經取代基β取代 之雜芳磺醯基、低碳垸醯基、鹵素、氰基、硝基及竣基。 上述取代基β並不限定爲一般取代基。該「取代基β」 可由下列基團所成群組中選出：低碳烷基、羥基、低碳烷 氧基、胺基、（低碳烷基）胺基、二（低碳烷基）胺基、（低碳 烷醯基）胺基、鹵素、氰基、硝基及羧基。 取代基α及β之數目可爲2或2以上。在取代基α或β 之數目爲複數時，彼此可相同或不同。例如，R4定義中可 經取代基α取代之低碳烷基，包括可再進一步經例如磺醯 基、2或多個羥基及烷氧羰基取代之胺甲醯基所取代之低 碳烷基。 由另一觀點，化合物（I)定義中之取代基較佳爲親水性 * ° 「親水性基」係指對水具有強親和性之極性基團及經 該等極性基取代之一般基團。「親水性基」可舉例如羥基、 月安基 '羧基、磺酸、亞胺基、及經例如羥基取代之低碳烷 氧基等。 化合物（I)中「R1」可直接位於氮雜雙環部份或位於χΐ、 X2 ' R2或R3中的烷基，較佳係直接位於氮雜雙環部份。在 R1爲複數時（η係1、2、3或4)，該複數個R1彼此可相同或 不同。 化合物（1)及（2)中R16及R24定義之「雜芳基」可分別經 取代基（i)及（ii)取代。取代基之數目取決於雜芳基種類，較 佳爲1至3 ’較佳爲丨或2，最佳爲1。在取代基（i)或（ii) 之數目爲複數時，彼此可相同或不同。 -17- 200528440 化合物（I)、（1)或（2)可含有一或多個不對稱中心且因此 其可以鏡像異構物或消旋異構物存在。本發明包含混合物 及分開之個別異構物兩者。然而，在氰基吡咯啶部分之 2 -位置（該位置經氰基取代），較佳爲（2 s)異構物。 式（1)、（1)或（2)化合物亦可爲互變異構物形式，且本發 明包括混合物及分開之個別異構物兩者。 化合物（I)、（1)或（2)及其鹽類可爲例如水合物之溶劑合 物形式’且皆包含於本發明之範疇內。 適合用於生物學硏究之化合物（I)、〇)或（2)之放射性標 示衍生物亦包含於本發明之範疇內。 本發明之範疇亦包含化合物（I)、（丨）或（2)之前藥，該前 藥係在體內投予後能進行代謝轉換爲化合物（D、G)或（2) 者。再者，本發明之範疇亦包含化合物（1)、（1)或（2)之代謝 物，該代謝物係在目標醫學情況治療中爲治療性活性者。 本發明化合物可根據習知方法轉成鹽。化合物（I)、（ i) 或（2)之合適鹽類爲醫藥上可接受之習知無毒鹽類且包含 有機酸鹽（例如乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲礦酸 鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等）、無 機酸鹽（例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等）、 含胺基酸鹽（例如天門冬胺酸鹽、榖胺酸鹽等）等。 化合物（I)之各個定義中較佳爲 (1) X1及X2分別獨立爲（C1至C4)伸烷基； (2) X^及X2分別獨立爲（C1至C3)伸烷基； (3U1及X2分別獨立爲（C1至C2)伸烷基； (WX1爲亞甲基； -18- 200528440 (5 ) X 1爲伸乙基； (6) X2爲亞甲基； (7) X2爲伸乙基； (8) X3 爲=CH2 或=CHF ; (9) X3 爲=CH2 ; (10) R1爲親水性基； (11) R1爲由下列基團所成組群中選出者：羥基、可經羥 基取代之低碳烷基、低碳烯氧基、可經低碳烷醯基取代 之胺基、鹵素、酮基、亞胺基及羥亞胺基； (12) R1爲由下列基團所成組群中選出者：羥基、胺基及 鹵素； (13) R1爲由下列基團所成組群中選出者：羥基、胺基、（低 碳烷基）胺基及二（低碳烷基）胺基； (14) R1爲羥基； (15) R1爲胺基、（低碳烷基）胺基或二（低碳烷基）胺基； (16) R1爲胺基、[(C1至C2)烷基]胺基或二[(Cl - C2)烷基] 胺基； (17) R1爲R40-，其中，R4爲可經取代基ex取代之低碳烷 基、可經取代基α取代之芳基，或可經取代基α取代之 雜芳基；其中，該取代基α係由下列基團所成群組中選 出者：羥基、芳胺基、雜芳胺基、芳磺醯胺基、雜芳磺 醯胺基、酮基、亞胺基、羥亞胺基、低碳烷醯基、鹵素、 氰基、硝基及羧基； (18) R1爲可經取代基α取代之低碳烷氧基；該取代基α 係由下列基團所成群組中選出者··羥基、低碳烷氧基、 -19- 200528440 胺基、（低碳烷基）胺基、二（低碳烷基）胺基、（低碳烷基） 磺醯胺基、[鹵化（低碳烷基）]磺醯胺基、二（低碳院基） 胺基磺醯胺基、酮基、亞胺基、羥亞胺基及羧基； (19) R1爲由下列基團所成群組中選出者：可經取代基^ 取代之低碳烷氧基，該取代基α係由下列基團所成群組 中選出者：可經取代基β取代之芳基（低碳烷基）氧基、 可經取代基β取代之雜芳胺基、可經取代基ρ取代之雜 方基磺醯基胺基、酮基及可經取代基β取代之芳基磺醯 基’該取代基β係由下列基團所成群組中選出者：低碳 院基、經基、低碳烷氧基、胺基、（低碳烷基）胺基、鹵 素、氰基、硝基及羧基； (20) Rl可經取代基α取代之低碳烷氧基；該取代基α係 由下列基團所成群組中選出者：可經取代基β在雜芳基 團上取代之雜芳基胺基、可經取代基β在雜芳基基團上 取代之雜芳基磺醯胺基及酮基；該取代基Ρ係由下列基 團所成群組中選出者：低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、 胺基、（低碳院基）胺基、二（低碳烷基）胺基、低碳烷醯基、 鹵素、氰基、硝基及竣基； ’ (2 1) V爲由下列基團所成群組中選出者：可經取代基α 取代之方氧基、可經取代基α取代之雜芳氧基；該取代 基α係由下列基團所成群組中選出者：低碳烷基、羥基、 低碳烷氧基、胺基、（低碳烷基）胺基、二（低碳烷基）胺基、 低碳烷醯基、鹵素、氰基、硝基及羧基； (22) Rl爲可經取代基α取代之芳氧基及可經取代基α取 代之雜芳氧基·，該取代基α係由下列基團所成群組中選 -20- 200528440 出者：低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、胺基、（低碳烷基） 胺基、二（低碳烷基）胺基、低碳烷醯基、鹵素、氰基、 硝基及羧基； (23) R1爲R5R6N-，其中R5及R6分別獨立爲（低碳烷基） 磺醯基、可經取代基α取代之芳磺醯基，或可經取代基 α取代之雜芳磺醯基；該取代基α係由下列基團所成君羊 組中選出者：低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、胺基、（低 碳烷基）胺基、二（低碳烷基）胺基、低碳烷醯基、鹵素、 氰基、硝基及羧基； (24) R1爲R7N=，其中R7爲Η、羥基、低碳烷氧基、可在 芳基上經取代基α取代之芳（低碳烷基）氧基；該取代基〇 係由下列基團所成群組中選出者··低碳烷基、羥基、低 碳院氧基、胺基、（低碳烷基）胺基、二（低碳烷基）胺基、 低碳烷醯基、鹵素、氰基、硝基及羧基； (2 5) &amp;爲由下列基團所成群組中選出者：低碳院氧基、 胺基及亞胺基，該低碳烷氧基、胺基及亞胺基可經取^ 基α取代；該取代基α係由下列基團所成群組中選出 者：羥基、可經取代基β取代之芳氧基、可經取代基f ㈣之雜芳氧基及氧基、可在芳基上經取代基β取代$ 方基（低碳烷基）氧基、可在芳基上經取代基ρ取代之芳 胺基、可在雜芳基上經取代基β取代之雜芳胺基、.基 ㈣基、經亞胺基、可在芳基上經取代基β取代之芳蹇 石貝醯fe基、可在雜芳基上經取代基ρ取代之雜芳基磺 胺：、可在芳基上經取代基β取代之芳基礦釀基、可: 維方基上經取代基Ρ取代之雜芳基磺醯基、低碳院醢 •21- 200528440 基、鹵素、氰基、硝基及羧基；該取代基β係由下列_ 團所成群組中選出者：低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、 胺基、（低碳烷基）胺基、二（低碳烷基）胺基、低碳烷醯基、 鹵素、氰基、硝基及羧基； (26) R1係由下列基團所成群組中選出者：低碳烷氧基、 胺基及亞胺基，該低碳烷氧基、胺基及亞胺基可經取代 ® α取代；該取代基a係由下列基團所成群組中選出 者：芳基（低碳烷基）氧基、雜芳胺基、雜芳基磺醯胺基、 酮基、芳磺醯基，該芳基（低碳烷基）氧基、雜芳胺基、 雜芳基磺醯胺基及芳磺醯基在芳基或雜芳基上可經取代 基β取代，該取代基β係由下列基團所成群組中選出者： 低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、胺基、（低碳烷基）胺基、 鹵素、氰基、硝基及羧基； (27) R2及R3分別獨立爲η或（C1至C4)烷基； (28) R2及R3分別獨立爲Η或（C1至C2)烷基； (29) R2 及 R3 爲 Η ; (30) R2爲Η或（C1至C4)烷基； ⑴）R2爲η ; (32) R2 爲（C1 至 C2)烷基； (33) R2爲甲基； (34) R3爲Η或（C1至C4)烷基； (35) R3爲 η ; (36) R3爲甲基； (37) R3爲異丙基； (38) η 爲 1、2、3 或 4; -22- 200528440 (39) η 爲 1 或 2 ; (40) η 爲 1 ; (41) η 爲 2 。 化合物（I)更佳係選自： (23)-1-{[(13,23,33,43,53,6幻-5,6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3-基]羰基卜2_吡咯啶甲腈鹽酸鹽； (2S)-l-{[(lS，3S，4S，5R)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基] 羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽； (23)-1-{[(13,33,43,61〇-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基] 羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽； (2S)-l-{[(lS，3S，4S，6S)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基] 羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽； (2S)-l-{[(lS，3S，4S，6R)-6-(2 -羥基乙氧基）-2-氮雜雙環 [2.2.1]庚-3-基]羰基}-2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽； (2S)-l-{[(lS，3S，4S，6Z)-6-羥基亞胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚 -3-基]羰基}-2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽； N-l-{[(lR，3S,4S，6R)-3][(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基]乙醯胺鹽酸鹽； (23)-1_{[(11^，33,411，61〇-6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基] 羰基卜2-吡咯啶甲腈二鹽酸鹽； (2S)-l-{[(lR，4R，5R，7S)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-7-基] 羰基}-2-吡略啶甲腈鹽酸鹽。 式（I)化合物之各定義中更佳爲： (42) Y1 爲; (43) Y1 爲-S-; -23- 200528440 (44) Y1 爲二NR16 ； (45) Y2 爲=CHF ; (46) R11 爲（Cl 至 C4)烷基； (47) R11爲經羥基取代之（C1至^4)院基 (48) R11爲羥甲基； Η磲甲基； 及R13及R14可一起 及R13及R14可一起 (49) R12、Ri3、及分別獨立爲 (50) Rl2及R15分別獨立爲Η或甲基 結合形成（C1至C4)伸烷基； (51) R12及R15分別獨立爲Η或甲基 結合形成伸乙基； (52) R16 爲（C1 至 C4)烷基； (53) R 6爲雜芳基（可經取代基⑴取代）· (54) R16爲雜芳基； (5 5) R16爲含氮雜芳基（可經取代基（丨）取代 (56) R16爲含氮雜芳基； (57) R16爲[(C1至C2)烷基]磺醯基； (58) 取代基（1)爲係選自低碳烷氧基、胺基及羥基所成之 群組； (59) 取代基（i)爲選自羧基、氰基及鹵素所成之群組； (60) 取代基⑴爲氰基或鹵素； (61) 取代基⑴爲氰基。 化合物（2)之各定義中更佳爲： (62) Z1 爲; (63) Z1 爲-S-; (64) Z1 爲=NR24 ; •24- 200528440 (65) Z2 爲=CH2 或=CHF ; (66) Z2 M =CHF ； (67) R2i 爲 H ; (68) R21 爲（Cl 至 C4)烷基； (69) R21爲經羥基取代之（Cl至C4&gt;j^ I « (70) R21爲羥甲基； (71) R22及R23分別獨立爲H或甲基； (72) R22 及 R23 係 Η ; (73) R24 爲（Cl 至 C4)烷基；
(74) R24爲雜芳基（可經取代基（ii)取代）. (75) R24爲雜芳基； (76) R24爲含氮雜芳基； (77) R24爲[(C1至C2)烷基]磺醯基； (78) 取代基（i〇爲選自低碳院氧基、胺基及經基所成之群 組； (79) 取代基（ii)爲選自羧基、氰基及鹵素所成之群組；
(80) 取代基（ii)爲氰基或鹵素； (81) 取代基（ii)爲氰基。 本發明化合物（I)可根據方法A製備。
方法A -25- 200528440
上述式中，R1至R^X1至X3及η表示與前述相同定義。 「R1’」表需要時R1經保護但不抑制反應。「Pro」表胺基 之保護基。 方法A爲製備化合物（I)之方法。 方法A -1 此方法係在溶劑中，催化劑存在下，將羧酸化合物（Π) 與吡咯啶化合物（III)或（III，）反應。 若有市售，化合物（II)可由購買獲得，或根據述於後文 中之方法B至方法E或熟習有機化學者所習知之其他一般 方法而合成。若有市售，化合物（III)及（III，）可由購買獲得， 或由熟習有機化學者所習知之其他一般方法合成，因爲化 合物（III)及（III，）之結構相當簡單。 此方法中，可使用例如使用縮合劑反應之一般醯胺形成 反應。使用於此方法之縮合劑並無特別限制，只要爲可加 速形成醯胺鍵者，且可包括碳化二亞醯胺化合物例如二環 己基碳化二亞醯胺（DCC)、二異丙基碳化二亞醯胺 (DIPCI)、水可溶碳化二亞醯胺（WSDC)(例如1-乙基-3-(3’- -26- 200528440 二甲基胺基丙基）-碳化二亞醯胺。 一般而言，此例中使用添加劑。此方法可使用之添加劑 並無特別限制，只要爲主要使化合物（II)之羧基基團活化或 抑制消旋化，且可包含1-羥基苯并三唑（HOBt)、3，4-二氫-3-羥基-4-酮基-1，2,3-苯并三唑（H〇〇Bt)、l-羥基-7-氮雜苯并三 唑（H〇At)。 本發明使用之溶劑並無特別限制，只要在反應中不活化 且可包含例如二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺之醯胺類；例 如甲醇及乙醇之醇類。 一般而言，此方法係藉由添加化合物（III)或（III，）及鹼至 化合物（II)之溶劑、縮合劑及添加劑。 使用於此步驟之鹼可包含例如三乙胺及二異丙基乙胺 (DIEA)之有機胺類。 溫度取決於起始物、溶劑等，且通常爲室溫。 添加後之反應時間取決於起始物、溶劑等，且通常爲1 小時至24小時。 反應後，以水猝熄混合物，且以例如乙酸乙酯、氯仿等 與水不溶之有機溶劑萃取。有機層以例如氫氯酸、飽和碳 酸氫鈉水溶液、鹽水等水性液清洗。經清洗之有機層以硫 酸鎂或硫酸鈉脫水後，真空蒸發。目標化合物藉由例如矽 膠管柱層析之.習知方法製得化合物（IV)或（IV J。 方法A - 2 需要時，化合物（IV，）之胺甲醯基轉移爲氰基以合成化 合物（IV)。 方法A - 2中，可採用若干一般脫水反應。舉例而言，例 -27- 200528440 如三氟乙酸酐之酸酐與有機胺在溶劑中與化合物（IV ’）反 應。 此方法使用之有機胺可包含吡啶、三乙胺、三丁胺、二 異丙基乙胺。 使用於此方法之溶劑並無特別限制，只要於反應中爲不 活化者，且可包含醚類例如二乙醚 '四氫呋喃及二噚烷。 一般而言，此方法A-2係藉由添加有機胺及酸酐至化合 物（IV ’）之溶液而進行。當添加有機胺及酸酐時，溫度較佳 係-10°C至20°C。然而，添加後溫度可升至室溫。添加後之 反應時間取決於起始物、溶劑等，且通常爲1小時至1 2小 時。 反應後，混合物以例如飽和碳酸氫鈉水溶液之鹼加以鹼 化，然後真空濃縮。殘餘物以水稀釋，且以例如乙酸乙酯、 氯仿等與水不溶之有機溶劑萃取。有機層以例如氫氯酸、 飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水等水性液清洗。經清洗之有機 層以硫酸鎂或硫酸鈉脫水後，真空蒸發。目標化合物藉由 例如矽膠管柱層析之習知方法製得化合物（IV)。 方法A-3 最後，在「Pro」爲胺基之保護基時，化合物（IV)經去 保護製得化合物（I)。 關於化合物（IV)之保護基，裂解（cleavage)反應之通常類 型及條件’可參照「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS SECOND EDITI〇N」T.W. Green and P.G.M· Wuts， John Wiley &amp; Sons，INC.(其全部內容合倂於此作爲參考文 獻）。 -28- 200528440 舉例而言，當「Pro」爲例如第三丁基羰基或甲氧基羰 基之胺甲醯酯時，裂解反應係在酸性條件中進行。 使用於此方法之溶劑並無特別限制，只要於反應中爲不 活化者，且可包含鹵化烴例如二氯甲烷、氯仿。 用於製造酸性條件之試劑並無特別限制，只要爲能加速 裂解反應者，且可包含於溶劑中之氯化氫溶液例如於1，4 -二噚烷中之4 N氯化氫溶液。 此方法一般係藉由將用於製造酸性條件之試劑滴加至 化合物（IV)之溶液而進行。此時之溫度取決於起始物、溶 劑等，且通常爲-10°c至30°C，較佳爲室溫。 用於製造酸性條件之試劑添加後之反應時間取決於起 始物、溶劑等，且通常爲10分鐘至2小時。 反應後，移除有機溶劑，且目標化合物（I)可藉由習知 純化方法製得，例如薄層層析法、矽膠管柱層析等。方法 A-3反應後，殘餘物可僅以水與不溶解目標化合物（I)之溶 劑清洗而移除多餘酸。 兩個羥基加成至氮雜雙環部份可以下述方法B進行，惟 下列圖所示爲典型示例且可應用於化合物（II)之製造。
方法B X2 X2
上述式中，X2及「Pro」係與前述所定義者相同。Γ R -29- 200528440 表低碳烷基，例如甲基或乙基。 方法B係用於將兩個羥基加成至氮雜雙環部份之雙鍵 上之方法。當該雙鍵係位於氮雜雙環部份中，即可應用此 方法。 若有市售，化合物（V)購買獲得，或由熟悉有機化學者 所習知之一般方法從市售可得之化合物合成。 方法B -1 方法B -1 (同側加成（s y n a d d i t i ο η))可藉由將餓酸（〇s〇4) 加至化合物（V)之溶液來進行。該餓酸使同側加成於化合物 (V)雙鍵之較少立體阻礙之側而製得二羥基化合物。 可使用其用於餓酸、水之溶液之溶劑。此方法中，用於 化合物（V)之溶液之溶劑並無特別限制，只要於此反應中爲 不活化者，且可包含水、例如丙酮及甲基乙基酮之酮類、 例如甲醇及乙醇之醇類、及其混合溶劑。 爲減低昂貴餓酸之量，可將嗎啉Ν-氧化物、Ν-甲基嗎 啉-Ν-氧化物等加至化合物（V)之溶液。 當時之溫度取決於起始物、溶劑等，且通常爲室溫。 添加後之反應時間取決於起始物、溶劑等，且通常爲 1 2小時至5 0日。 反應後，可添加例如硫代硫酸鈉（Na2S2〇3)或亞硫酸鈉 (Na2 SO 3)之分解劑（decomposing agent)，藉由分解化合物（V) 及餓酸組成之環族酯，製得化合物（VI〇二氫氧化物。 分解劑添加後，濾除不溶殘餘物。蒸發所得濾液後，添 加例如硫酸之酸性水。混合物以例如乙酸乙酯、氯仿等與 水不溶之有機溶劑萃取，且有機層以水、鹽水等清洗。有 -30 - 200528440 機層以無水硫酸鎂或硫酸鈉脫水後，真空蒸發。目標化合 物以例如矽膠管柱層析之習知方法純化製得化合物（VI!)。 方法B - 2 方法B - 2 (反側加成（a n ti a d d i t i ο η))時，係使用過氧化氫 及酸（例如甲酸）。亦即，首先，由化合物（V)及過氧化氫形 成環氧化物，之後發生Sn2反應製得二氫氧化物化合物 (VI2)。因此，羥基之位置選擇性及立體選擇性主要取決於 化合物（V)之碳-碳雙鍵之環境。
當導入一個羥基時，化合物（VII)可以下述方法C製備。 方法C
上述式中，X2、R及「Pro」係與前述所定義者相同。 方法C係用於將一個羥基加成至氮雜雙環部份之雙鍵 上之方法。當該雙鍵係位於氮雜雙環部份中，即可應用此 方法。 方法C 一般可於氮氣環境下，藉由將硼烷-四氫呋喃複 合物（BH3-THF)添加至化合物（V)之溶液，而後添加過氧化 氫之鹼性水溶液而進行。方法C中，羥基之位置選擇性及 立體選擇性主要取決於化合物（V)之碳-碳雙鍵之環境。 關於化合物（V)之溶液之溶劑，較佳係使用四氫呋喃。 用於製造過氧化氫之鹼性溶液之鹼可包含鹼金屬氫氧化 物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。 當添加硼烷-四氫呋喃複合物或過氧化氫時之溫度係取 -31- 200528440 決於起始物、溶劑等，且通常爲-1 〇 °c至1 0 °C。 添加硼烷-四氫呋喃複合物或過氧化氫後之各個反應時 間係取決於起始物、溶劑等，且通常爲5分鐘至5小時。 反應後，將例如鹽水之水性溶液添加至混合物，且混合 物以例如乙酸乙酯、氯仿等之與水不溶之有機溶劑萃取。 分離有機層，以水、鹽水等清洗。經清洗之有機層以無水 硫酸鎂或硫酸鈉脫水，且真空蒸發。目標化合物以例如矽 膠管柱層析之習知方法純化製得化合物（VII)。 當導入一個R1時，如下述方法D，使用化合物（VIII)爲 物質化合物。
方法D X2
上述式中，X2、R及「Pro」係與前述所定義者相同。 R8及R9分別獨立地表Η或低碳烷基。 方法D係用於將氮雜雙環部分之酮基轉成R1之方法。 當該酮基係位於氮雜雙環部份中’即可應用此方法。 若有市售，化合物（VIII)可購買獲得，或由熟悉有機化 學者所習知之一般方法由市售之化合物合成。 方法D -1 方法D-1可藉由添加氫化劑至化合物（VIII)之溶液來進 -32- 200528440 行。 此方法中，由於強氫化劑對化合物（VIII)之酯基具有負 效果，因此使用例如四氫化硼鈉之溫和氫化劑。 方法D - 2 方法D-2可藉由添加氨或胺類（HNR8R9)至化合物（VIII) 之溶液，而後添加氫化劑來進行。關於氫化劑，可使用前 述方法D-1所使用者。 當合成具有三或四個R1之化合物（I)時，可使用其他起 始化合物或合倂前述方法B至D。 在R1係胺基或（低碳烷基）胺基時，R1如示例係經保護。 導入R1後，移除羧基之保護基得到化合物（II)。
方法E
上述式中，R1至R3、R、R1’、X1、X2、η及「Pro」係與 前述所定義者相同。 化合物（X)可由應用前述方法B至D合成，或由熟悉有 機化學者所習知之一般方法從市售可得之化合物合成。 方法E係用於將化合物（X)之酯基去保護而製得化合物 (II)之方法。此方法中，可使用一般酯基之裂解方法。舉例 而言，化合物（X)係溶解於溶劑，且添加鹼至該溶液。 此方法中，用於化合物（X)之溶液之溶劑並無特別限 制，只要是在此反應中不活化者’且可包含水、例如甲醇 及乙醇之醇、或其混合物。 -33- 200528440 此方法中使用之鹼可爲例如氫氧化鈉及氫氧化鉀之鹼 金屬氫氧化物；例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀之鹼 金屬碳酸氫化物；例如碳酸鋰、碳酸鈉及碳酸鉀之鹼金屬 碳酸鹽；例如碳酸鎂及碳酸鈣之鹼土金屬碳酸鹽。 當時溫度係取決於起始物、溶劑等，且通常爲室溫至回 流條件，較佳爲室溫。添加後之反應時間取決於起始物、 溶劑等，且通常爲1小時至24小時。 本發明式（1)化合物可根據下列方法F製備。
方法F
上述式中，R11至R15、Y1及Y2係與前述所定義者相同。 「Hal」表鹵素原子，特別是氯或溴原子。 方法F係用於藉由縮合化合物（3)及（4)而製備化合物（1) 之方法。 若有市售’化合物（3)及（4)可購買獲得，或由熟悉有機 化學者所習知之一般方法從市售可得化合物之分別合成。 此方法一般係藉由添加化合物（4)至化合物（3 )及鹼之混 σ丨谷液來進丫了。g時溫度取決於起始物、溶劑等，且通常 爲-1 0 C至1 0 C ’較佳爲添加時係以冰浴冷卻進行。添加後， 溫度可升至室溫。 -34- 200528440 方法F使用之溶劑並無特別限制，只要於此反應中爲不 活化者，且較佳可包含例如二異丙基醚、四氫呋喃及二噚 烷之醚類、例如甲醇及乙醇之醇類。 此方法中，用於製造鹼性條件之鹼並無特別限制，只要 是可加速此反應者，且可包含例如碳酸鋰、碳酸鈉及碳酸 鉀之鹼金屬碳酸鹽；例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀 之鹼金屬碳酸氫鹽。 添加後之反應時間取決於起始物、溶劑等，且通常爲 1 2小時至2日。爲加速此反應，可添加催化量之Nal。 反應後，混合物分配於水及例如乙酸乙酯、氯仿等之與 水不溶之有機溶劑間然後分離有機層。有機層以水、氫氯 酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水等清洗，以無水硫酸鎂或 硫酸鈉脫水，然後真空蒸發。目標化合物以例如矽膠管柱 層析等之習知方法純化。 方法F之起始化合物，化合物（3 )，可由下述方法G製 備。
方法G G—1 G-2
(5) (7) (3) 上述式中，R11至RH'Y1及Y2係與前述所定義者相同。 若有巾售’化合物（5)及（6)可購買獲得，或由熟悉有機 化學者所習知之一般方法從市售可得之化合物合成。 -35· 200528440 方法G-1可藉由習知之格里那（Grignard)反應方法進 行。舉例而言，化合物（6)之溶液滴加至化合物（5)之溶液。 其後，藉由習知之官能基互換轉換反應將化合物（7)中 羥基轉換爲胺基。舉例而言，可應用下述反應。
H+ cich2cn
除方法G以外，其中R11爲Η之化合物（3’）可由方法Η 製得。 Η-1 Η —2
化合物（8)可由一般肟化反應製得。其後還原肟化合物 (8)。還原條件並無限制，舉例而言，肟化合物（8)係於氫氣 環境下，於室溫在催化劑存在下還原。可使用之溶劑並無 特別限制，且較佳可包含甲醇及乙醇；及水及醇之混合物。 關於催化劑，可使用例如Pd(OH)2之鈀催化劑。 添加後之反應時間取決於起始物、溶劑等，且通常爲 3 〇分鐘至6小時。 反應後，藉由過濾移除催化劑且濃縮濾液製得化合物 (3·)。 方法F之起始化合物，化合物（4)，可由下述方法I製 備。 -36- 200528440
Hal’Y
CN (10)
Ha!广丫
CN (4) 上述式中，Y2及Hal係與前述所定義者相同。 方法I係用於製備化合物（4)之方法。此方法係藉由鹼 存在下，將化合物（9)及化合物（10)反應而於溶劑中形成醯 胺鍵。習知之醯胺鍵形成方法可使用於方法I。 若有市售，化合物（9)及（10)可購買獲得，或由於作爲起 始化合物之化合物（9)及化合物（10)具有相當簡單的結構， 而可由熟悉有機化學者所習知之一般方法，從市售可得之 化合物合成。 方法I中，可使用習知之官能基互換轉換反應。該等反 應例示如下：
上述式中，DAST係氟化劑之二乙基胺基硫三氟化物。 關於氟化劑可梦照L. Demange等人發表於Tetrahedron Letters, 39，pp. 1 1 69- 1 1 72( 1 99 8)(其全部內容合倂於此作爲 參考文獻）之文獻。 藉由前述方法F至I之應用，亦可合成化合物（2)。 前述方法，所有起始物及產物化合物可爲鹽類。前述方 法之化合物可根據習知方法轉成鹽類。 -37- 200528440 具有反應性基團之上述化合物中，可在基團上加以保護 亦可去保護。該等反應中（加以保護或去保護步驟），保護 基種類及反應條件可參照「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition」T.W.Green and P.G.M.Wuts，John Wiley &amp; Sons，INC.(其全部內容合倂於 此作爲參考文獻）。 引用於本文之專利、專利申請及專利公報合倂作爲參考 文獻。 爲治療目的，本發明化合物（I)、（1)及（2)及其醫藥上可 接受鹽，可使用爲醫藥製劑型式，該醫藥製劑含有該等化 合物作爲活性成分，且與合適用於口服、非腸道式或外用 式之醫藥上可接受載劑例如有機或無機固體或液體賦形劑 混合。醫藥製劑可爲膠囊、錠劑、片劑、粒劑、吸入劑、 栓劑、溶液、乳液、懸浮液、乳化劑、乳膏、膠劑、乳霜 劑等。需要時，其可包含輔助物、安定劑、濕潤劑或乳化 劑、緩衝液及其他常用添加劑於該等製劑中。 化合物（I)、（1)及（2)之治療有效量之劑量取決於個別患 者之年齢及狀況，化合物（I)、（1)及（2)之約0.01毫克、0.1 毫克、1毫克、10毫克、50毫克、100毫克、250毫克、500 毫克及1 000毫克之平均單一劑量可有效於治療前述疾病。 一般而言，每日可投與界於0.01毫克/體重及約1，〇〇〇毫克 /體重。 本發明係基於2003年10月31日申請之編號2003906010 及2004年2月25日申請之編號200490096 1之澳洲專利， 其全部內容合倂於此作爲參考文獻。 -38- 200528440 雖然本發明已完全爲實施例所揭示，但應瞭解此項技術 領域中具有通常知識者應可加以進行各種變化與修改。因 此’除非該等變化與修改背離說明於後文所定義之範疇， 否則皆應含於本發明之範圍內。 【實施方式】 進行本發明之最佳態樣 下列實施例僅用於更詳細舉例說明本發明。 實施例1 -1 (13,33,48,53,61〇-5,6-二羥基-2-[(1幻-卜苯基乙基]-2-氮雜 雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯 在冰浴冷卻下，將餓酸（osmium tetroxide)於水（2mL)之 4%溶液加至（13,33,41〇-2-[(11〇-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環 [2.2.2.]辛-5-烯-3-羧酸乙酯（9g)及嗎啉N-氧化物於丙酮/水 (6/1)(9OmL)之溶液中。反應混合物回溫至室溫且攪拌4天。 將Na2S2〇3.5H2〇及佛羅里矽土（Florisil)加至所得混合 物。固體乙矽藻土墊片過濾且以丙酮清洗。合倂之濾液及 洗液於真空濃縮。殘餘物6N硫酸（PH2)酸化後以乙酸乙酯 萃取。合倂有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗，硫酸鎂脫水 後，於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析（正烷/乙酸乙=2 /1 至1/10)純化製得呈無色油之目標化合物（4.2g)。 1H-NMR (CDC13) : 6 7.52-7.11(5Hf m) , 4·12-3·89(4Η, m), 3·85(1Η, q, J=6-6 Hz), 3·48,3·38(1Η, m), 3.06-2.98(iH, m), 2·98 - 2·86(1Η, m), 2_64 - 2.51(1H, ία), 2_12-2·01(1Η, m)， 1.98-1.58(3H,m), 1.46-1·30(4Η,π〇, 1·12(3Η, tr J=7·2 Hz) · MAS S (ES + ) m/z : 320.4 6 (M+l)- 實施例1-2 (13,33,43,53,6尺）-5,6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧 -39- 200528440 酸乙酯 將實施例 1-1 製得之（lS，3S，4S，5S，6R)-5,6-二羥基 -2-[(IR)-l-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯 (4.2g)溶解於甲醇（10mL)，添加 10% Pd(〇H)2-C(800mg)至該 溶液。混合物於室溫、氫氣（4.0 a t m)下，氫化2小時。 經矽藻土墊片過濾移除催化劑且以乙酸乙酯清洗。濾液 及洗液於真空濃縮製得成無色油之目標化合物（2.9 g)。 1H-NMR (CDC13) ： δ 4·36-4.14 (2Η, ra) , 4 · 14-3·97 ( 2Η , m) # 3 · 67-3 · 57 (1H, m) , 2 · 9 8-2 · 8 8 (1H , m) , 2.86-2.21 (3H, ia), 2.20-2.10-（1H, m) , 200-1·70(2H, m), 1·65-1·49(1H, m), 1.37-1.20 (4H, m). MASS (ES+) m/z : 216.30 (M+l). 實施例1-3 (13,33,43,53,611)-2-(第三丁氧羰基）-5,6-二羥基-2-氮雜雙 環[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯 將實施例1-2製得之（13,33,43,53,61〇-5,6-二羥基-2-氮 雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯（4.2g)溶解於甲醇（8 mL)，於 室溫將IN NaOH(17mL)加至該溶液。於室溫攪拌該溶液2 小時後於真空移除有機溶劑（甲醇）。 於室溫下，先將NaOH 5 30mg再將二碳酸二-第三丁酯之 二曙烷（8mL)之溶液低加至殘餘水溶液。攪拌混合物16小 時後以IN HCl(pH2)酸化。藉由濾紙收集所得沉澱，且該沉 澱以氯仿清洗，製得呈白色粉末之目標化合物（2.81 g)。 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 4 · 07 — 3 · 92 (1H, m) , 3 · 92-2 · 72 (2H, m), 3.72-2.55 (1H, m) , 2,12-1 · 4 9 ( 4Hf m) , 1 , 4 6-1.25 ( 9H, in) f 1.24-1.01(1H, m)· MASS (ES-) m/z : 286.29 (M-1)· -40· 200528440 實施例1-4 (13,33,43,53,61〇-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜5,6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸第三丁酯 於冰浴冷卻下，將二異丙基乙基胺及（2S)-2-吡咯啶甲腈 鹽酸鹽添加至實施例卜3製得之（13,33,43,53,61〇-2-(第三 丁氧羰基）-5,6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯 (500mg)、1-羥基苯并三唑（415mg)及 1-(3-二甲基胺基丙 基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（4 93mg)之二甲基甲醯胺（i〇mL) 中。於室溫攪拌反應混合物3小時。 反應混合物以水淬熄並以乙酸乙酯萃取。合倂有機層以 1 N氫氯酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清 洗，以硫酸鎂脫水後，於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層 析（氯仿/甲醇=20/1)純化，製得呈無色油之目標化合物 (122mg)。 ^-NMR (CDCI3) ： δ 4.93-4·82(1Η, m) , 4.29-3·88 ( 4Η, m), 3,80-3.49 (2Η, m) , 3.27-3 · 15 (1Hf m) r 3.00-2.80 (1H, m), 2·40-1·53(8Η, m), 1·53-1·29(10Η, m)· MASS (ES+) m/z : 366,43 (M+l). 實施例1-5 (2S)-l-{[(lS，2S，3S，4S，5S，6R)-5,6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 於室溫下，將4N氫氯酸於二曙烷（3mL)加至實施例1-4 製得之（13,33,43,53,611)-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰 基卜5,6-二羥基-2·氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸第三丁酯 (122mg)之氯仿（lmL)之溶液。攪拌反應混合物15分鐘後於 真空移除有機溶劑。殘餘物以乙酸乙酯硏製製得呈白色粉 -41- 200528440 末之目標化合物（1 0 0 m g)。 4-NMR (DMSO-d6) :δ 1〇·38-9·96{1Η,ιγ〇, 8,47-7.98(1Η,ια), 4·95-4·65(1Η, m), 4.58-3_1(8Η, 2·43_0·97(9Η, m)· MS (ES+) m/z : 266.42 (M+l). 實施例2-1 (22)-{[(11〇-1-苯基乙基]亞胺基}乙酸乙酯 於室溫下，將乙醛酸乙酯於甲苯（45 -50%，123mL)之溶液 加至（1S)-1-苯基乙胺（77.4mL)。1小時後，混合物於真空蒸 發。殘餘物（1 2 0 g)不經純化使用於次一步驟。 4-MMR (30 0MHz, CDC13) ·· 5 1·35&lt;3Η, t, &gt;7·2Ηζ) , 1·62 (3H, d, J=6.7Hz), 4.34(2H, q, J=7.2Hz), 4·61(1Η, d, J=0.7, 6·7Ηζ), 7·21-7·40(5Η, m), 7·23(1Η, d, J=0.7Hz)· 實施例2-2 (13,33,41〇-2-[(11〇-1-苯乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-3-羧酸乙酯 於-70 °C、氮氣環境下，將三氟乙酸（76.9 mL)及三氟化硼 乙醚錯化合物（boron trifluoride diethyl etherate)(127mL)滴 加至實施例2-1製得之（2Z)-{ [(1R)-1-苯基乙基]亞胺基}乙 酸乙酯（205g)及分子篩4A(30g)於二氯甲烷（2L)之懸浮液。 15分鐘後，滴加環己二烯（lOOmL)。混合物於室溫攪拌一夜。 於冰浴冷卻下，將碳酸氫鈉及水加至反應混合物。20分 鐘後，分離有機層且使其蒸發。殘餘物以乙酸乙酯（1.5L) 稀釋且以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。經分離之有機層以3N 氫氯酸萃取。水層以飽和碳酸氫鈉鹼化後，以乙酸乙酯萃 取。合倂有機層以鹽水清洗，硫酸鎂脫水後過濾。濾液於 真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/30) -42- 200528440 純化，製得呈油之目標化合物（220g)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 0.95-1.15(1H, m) ,1·12 ( 3H, t, J-7.2HZ), 1.22-1.35 (1H, m), 1·30(3Η, d, J=6.6Hz) f 1.52-1 . 65 (1H, m) / 1.96-2.10 (1Hf m) t 2.68-2.76 (lHf m), 2·89(1Η, br-s), 3·43(1Η, qf J=6.6Hz)r 3.62 lHf br-s), 3.97 (2H, q, J«7.2Hz) , 6·26(1Η, ddd7 J-l.l, 5.2, 7·9Hz), 6·39 (1H, ddd, J=1.4, 6·6, 7,9Hz), 7·14-7·29 ( 3H, m) , 7.41 (2H, br-d, J=7·2Hz)· MASS (ES+) m/e : 286 (M+l)· 實施例2 - 3 (13,33,43,511)-5-羥基-2[(11〇-1-苯乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2] 辛烷-3-羧酸乙酯
於冰浴冷卻、氮氣環境下，將硼烷-四氫呋喃複合物（i. 〇M 四氫呋喃 ，17.5mL)力D至實施例 2-2 製得之 (13,33,411)-2-[(111)-1-苯乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-3- 羧酸乙酯（5.0g)於四氫呋喃（50mL)之溶液。10分鐘後，移除 該浴且混合物於室溫攪拌一夜。於冰浴冷卻下，將3 N氫氧 化鈉水溶液（8mL)及30 %過氧化氫加至該混合物。 20分鐘後，將氯化鈉加至該混合物，然後分離有機層。 有機層以鹽水清洗，硫酸鈉脫水後真空蒸發。殘餘物以砂 膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/2)純化，製得呈油之目標化 合物之消旋異構混合物（4.05g)。不需進一步純化。 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： 8 1·04(3Η, t, J=7-2Hz)， 1.16-2.05( 6H# m)f 1.330H, d/j=6.6Hz) / 2.35-2.48(lH*/ 3·10(1Η, br-s), 3·17(1Η, br-s), 3·56(1Η, q, 3.89 (2H, q, J«7.2Hz) , 4.05-4.16(lH,m)/ 7.12-7.32 (3H,m)/ 7.34-7·44 (2H, m) · MASS (ES+) m/e : 304 (M+l)· 實施例2-4 (lS，3S，4S，5R)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯 -43- 200528440 將皮爾曼催化劑（P e a r 1 m a η ’ s c a t a 1 y s t) (4 g)加至實施例 2_3製得之（13,33,43,511)-5-羥基-2[(11〇-卜苯乙基]-2-氮雜 雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯（22g)之乙醇（3 OOmL)之溶液。於 4大氣壓氫氣環境下攪拌該混合物3小時。 過濾移除催化劑並以乙醇清洗。合倂濾液及洗液，於真 空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析（甲醇/三氯甲烷=1/20至1:5) 純化，製得呈淡黃色油之目標化合物之消旋異構混合物 (8.9g)。不需進一步純化。
^-NMR (300MHz, CDCl3) ： δ 1·24(3Η, t, J=7.2 Hz) f 1·35-1.45(2H, m) , 1.57-2.04 (3H, m) , 2.06-2·11 (1H, m), 2·32_2·44 (1H, m) , 2·99(1Η, br-s), 3,67(1H, t, J-2.3Hz), 4.16-4·32(3H, m). MASS (ES+) m/e : 200 (M+l). 實施例2 - 5 (lS，3S，4S，5R)_2-(第三丁氧羰基）-5·羥基-2-氮雜雙環[2.2.2] 辛烷-3-羧酸 於室溫，將1Ν氫氧化鈉水溶液（134ml)加至實施例2-4 製得之（13,33,43,51〇-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-竣 酸乙酯之二噚烷（130mL)之溶液。30分鐘後，於冰浴冷卻 下’將二碳酸二-第三丁酯（9.75g)加至該混合物。1〇分鐘 後，移除浴，且於室溫攪拌混合物3小時。 真空濃縮混合物。殘餘物以1 N氫氯酸水溶液酸化後以 二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鈉脫水後真空蒸發。殘餘物 以2-丙醇再結晶製得呈白色結晶之目標化合物（6.78g)。 -44- 200528440 4-NMR (300MHz, DMSO-d6&gt; : δ 1·15-1,40(2H, m), 1.33(6H, s), 1·37(3Η, s), 1_48-1·62(1Η, m}f 1·68-2·10&lt;4Η, n〇, 3.80-4·00(3Η, m), 4·89(1η, br-s), 12·55(1Η, br-s)· MASS (ES - ) κι/Θ : 2 7 0 (M — 1) 實施例2-6 (lS，3S，4S，5R)-3-{[(2S)-2-胺基羰基-1-吡咯啶基]羰基卜5-羥 基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛烷-2-羧酸第三丁酯 於冰浴冷卻下，將1 - (3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（3.15g)及Ν，Ν -二異丙基乙基胺（5.2mL)加至實 施例2-5製得之（13,33,43,51〇-2-(第三丁氧羰基）-5-羥基-2- 氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸（4.05g)、（2S)-2-吡咯啶羧醯胺 (1.77g)及1-經基苯并三π坐（i.68g)之溶液中。5分鐘後，移 除冰浴且於室溫攪拌混合物一夜。 混合物於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析（甲醇/乙酸 乙酯=1/5)純化製得呈白色固體之目標化合物（8.7 g)。 ^-NMR (300MHz, CDCl3) : 6 1.20-2·65{11H, m) f 1.35-1.47 (9H, m) f 3·46-3.80 {2H, ra) , 4.02-4.36(4Hf m), 4·67-4·76(1Η, m), 5·32 1X9/10H, br-s&gt;, 5·53(1Χ1/10Η, br-s)· MASS (ES+) m/e : 368 (M+l). 實施例2-7 (lS，3S，4S，5R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜5-羥基 -2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸第三丁酯 於冰浴冷卻、氮氣環境下，將吡啶（9.58mL)及三氟乙酸 酐（10mL)加至實施例 2-6 製得之（lS，3S，4S，5R)-3-{[(2S)-2-胺 基羰基 -1-吡咯 啶基]羰基卜 5-羥基 -2-氮 雜雙環 [2.2.2] 辛 烷-2-羧酸第三丁酯（8.7g)之四氫呋喃溶液。1〇分鐘後’移 -45- 200528440 除冰浴且於室溫攪拌混合物2小時。 混合物以飽合碳酸氫鈉水溶液鹼化，且於真空濃縮。殘 餘物以水稀釋且以三氯甲烷萃取。有機層以硫酸鈉脫水且 真空蒸發。殘餘物（9.7g)以乙酸乙酯硏製並以2-丙醇再結 晶，製得呈白色結晶之目標化合物。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1.20-1.40(11Η, m), 1·42-1·60(1Η, m&gt;, 1·74-2·30(8Η, m), 3·48-3·66(2Η, m), 3·84-4·08(2Η, 4·24(1Η, br-s), 4·76-4,90(2Η, m}· MASS (ES+) m/e : 350 (M+l). 實施例2-8 (2S)-l-{[(lS，3S，4S，5R)-5-羥基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基] 羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 於室溫，將4Ν氫氯酸之二噚烷（1.43mL)加至實施例2-7 製得之（lS，3S，4S，5R)-3-{[(2S)-2-氰基-l-吡咯啶基]羰基卜5-羥基-2-氮雜雙環[2·2·2]辛烷-2-羧酸第三丁酯（2·0g)之二噚 烷（1 0 m L)之溶液。 1小時後，過濾沉澱且以二曙烷清洗。以乙醇-水再結晶 製得呈白色結晶之目標化合物（0.83 g)。 々•NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1·1〇-1·26(1Η, m), 1·40(1Η, br-d, J«14.5Hz), 1.53-1.68 (1H, m), 1.76-2,20 (6H, m), 2·24-2·44(2Η, m), 3·43(1Η, br_s), 3·46-3·60(1Η, m), 3.63 - 3·75(1Η，4·04 - 4·15(1Η, m), 4·19(1Η, br - s), 4.86(1H, dd, J=5.9, 7·9Ηζ}, 5·23(1Η, d, J=3.9Hz)· MASS (ES+) m/e : 250 (M+l). 實施例3 (2S)-l-{[(lS，3S，4R，6S)-6-羥基-l，4-二甲基-2-氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈 使用（13,33,411)-1，4-二甲基-2-[(11〇-1-苯基乙基]-2-氮雜 -46- 200528440 雙環[2.2.2]辛·5-烯-3-羧酸乙酯作爲起始化合物，根據敘述 於實施例2 - 3至2 - 8之類似方法製得目標化合物。 實施例4 (2S)-l-{[(lR，3S，4R，6S)-6-羥基-卜異丙基-4 -甲基-2 -氮雜雙 環[2.2.2]辛-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈 使用（13,33,4尺）-1-異丙基-4-甲基-2-[(11〇-1-苯基乙 基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-3-羧酸乙酯作爲起始化合 物，以類似於實施例2-3至2-8之方法製得目標化合物。 實施例5 -1 (lS，3S，4R)-2-[(lR)-l-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2·2·2]庚-5-烯 -3-羧酸乙酯 以類似於實施例 2-2之方法，由實施例 2-1製得之 (2Z)-{[(1R)-1-苯基乙基]亞胺基}乙酸乙酯製得目標化合 物。 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： 8 0·95(3H, t, J=7·2Ηζ), 1·41(3Η, d, J«6·6Hz) , 2.13(IE, d, J=8,3Hz) f 2·20(1Η, s) f 2.90(1H, m) , 3.03 (1H, q, J=6.6Hz), 3,81(2H, q, J=7.2Hz) , 4.30(1H, s), 6·26(1Η, m), 6·42(1Η, χα), 7·12-7·34(5Η, ir〇· 實施例5 - 2 (lS，3S，4S，6R，7S)-6-羥基-7-碘-2-[(lR)-l·苯基乙基]-2-氮雜 雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯 將 N-碘琥珀亞醯胺（2.06g)加至實施例 5-1製得之 (13,3 3,41〇-2-[(1幻-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]庚-5-烯 -3-羧酸乙酯（2.44g)於二甲亞颯（12mL)及水（1.5mL)之溶 液。混合物於室溫攪拌30分鐘。 所得混合物以乙酸乙酯稀釋，且依序以碳酸氫鈉溶液及 鹽水清洗。有機層以硫酸鈉脫水並真空蒸發。殘餘物於矽 膠管柱層析以己烷及乙酸乙酯（2:1)沖提製得呈固體之目標 化合物（1.99g)。 -47- 200528440 ^-NMR (300MHz, CDC13) : 8 1 · 0 9 ( 3H, t, J=7 · 2H z ) , 1 · 4 1 ( 3H , d, J=6.6Hz) / 1-91( 1H, m) r 2.01(lHf df J=10,2Hz) r 2.15(lHf m), 2·7 3(1Η, m}, 3·29(1Η, in), 3·51(1Η, s), 3·71(1Η, q, J=6-6Hz&gt;, 3·80(1Η,χη), 3·92(1Η, q, J=7 ♦ 2Hz&gt; , 4 · 18 (1H, in), 7.16-7.31 (5Hf m).
Mass (m/z) : 416 (M+1). 實施例5-3 (lR，3S，4S，6R)-6-羥基·2-[(1Ι〇-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯 將三丁錫氫化物（l.llg)及2,2’-氮雜雙異丁醯腈（228mg) 加至實施例 5-2製得之（13,33,43,611，73)-6-羥基-7-碘 •2-[(lR)-l-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯 (1.44g)之甲苯（20mL)之溶液。混合物於l〇〇°C攪拌30分鐘。 所得混合物以乙酸乙酯稀釋，且依序以水及鹽水清洗。 有機層以硫酸鈉脫水並真空蒸發。殘餘物於矽膠管柱層析 以己烷及乙酸乙酯（1 :丨）沖提製得呈固體之目標化合物 (95 1 mg) 〇 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) ： δ 1·01(3Η, tf J=7.2Hz) / 0·95-1·1(ΐΗ, m), 1·28(3Η, d, J=6.6Hz&gt;, 1.42-1·57(2Η, m), 1·66(1Η, ir〇, 2·44(1Η, m)r 3.10(1H, s), 3,20(1H, m), 3·63(1Η, q, 6Hz) , 3.74 (1H, m) , 3.84&lt;2H, q, J=7.2Hz) f 4·63(3Η, d, J=3.9Hz), 7·13-7·27(3Η,ιη), 7·30-7·36(2Η,π〇·
Mass (m/z) : 290 (M十1)· 實施例5-4 (111，33,43,611)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯 標題化合物以類似於實施例2-4之方法由實施例5-3製 得之（1尺，33,43,61〇-6-羥基-2-[(11〇-：1-苯基乙基]-2-氮雜雙 環[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯製備。 實施例5-5 (1尺，33,43,611)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁酯3-乙酯 -48- 200528440 將二碳酸二第三丁酯（ 8 5 7 mg)加至實施例5-4製得之 (lR，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯 (6 0 6mg)之乙醇（10mL)之溶液。混合物於室溫攪拌2小時。 所得混合物於真空蒸發，且殘餘物於矽膠管柱層析以己烷 及乙酸乙酯（1··1)沖提製得呈固體之目標化合物（602mg)。 1H-NMR (300MHZ/ CDC13) (major peak of rotational isomer): δ 1·29{3Η, t, J=7.2Hz), 1·2-1·4(1Η, m), 1·39(9Η, s), 1·58-1·64(1Η，ιη), 1_78_1·88(1Η, m), 1.98( lH,m), 2_20(1H, d, J=3.3Hz), 2.76(1H, m}, 4·04-4·28(5Η, π〇·
Mass (m/ z) : 28 6 (M+l )*. 實施例5-6 (lR，3S，4S，6R)-2-(第三丁氧羰基）-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚院-3 -竣酸 將氫氧化鋰單水合物（llOmg)加至實施例5-5製得之 (111，33,43,6以-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁酯3-乙酯（249mg)於二噚烷（4.5mL)及水（1.5mL)之溶 液。混合物於43 °C攪拌12小時後於60°C攪拌30分鐘。所 得混合物於真空蒸發。將1N氫氯酸（2.7mL)加至殘餘物， 且混合物以乙酸乙酯萃取。合倂有機相以鹽水清洗，硫酸 鈉脫水後，真空蒸發。殘餘物以醚硏製製得呈固體之目標 化合物（164mg)。 h-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1·09-1·20(1Η, m), 1·32, 1·39(9Η，s), 1·45”1·55(1Η, ία), 1.66(1Η, d, J=llHz), 1·72-1·86(1Η,ια), 2·58-2·66(1Η, m), 3.74-3.82(1Η, m), 3·85-3·96(2Η, 4'96”5·03《1Η, π〇· MASS (ES-) m/z : 256.2 《Μ-1)· 實施例5-7 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)_2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-羥基 -2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸第三丁酯 將（2S)-2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽（55.7mg)、1-羥基-7-氮雜苯 并三唑（57.2mg)及1_(3_二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 49· 200528440 胺（65mg)加至實施例5-6製得之（1&amp;，33,43,61〇-2-(第三丁氧 羰基）-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸（90mg)之N，N- 二甲基甲醯胺（1.6mL)之溶液。混合物於室溫攪拌6小時。 所得混合物於真空蒸發。且殘餘物於矽膠管柱層析以己烷 及乙酸乙酯（1:1)沖提製得呈固體之目標化合物（85.4mg)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1,23-1·34{1Η,ια),1·34,1·46&lt;9Η, s&gt;, 1.64(lHr d, J=9Hz), 1.82, 1-97(1H, dr J=3Hz), 1.84-1.94(ΙΗ^ π〇, 2.03-2·36(5H, m&gt; , 2.66-2.76(1H, m), 3·46-3·69(2H, m) , 4.08-4.23 (2Hf m), 4·23-4·35(1H, m) f 4.76-4.90(1H, m)· MASS m/z. : 336. 實施例5 - 8 (2S)-l-{[(lR，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基] 羰基}-2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 標題化合物以類似於實施例2-8之方法，由實施例5_7 製得之（111，3 3,43,611)-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸第三丁酯製備。 (300MHz, DMS0 — d6) : δ 1·32(1Η, m), 1.62 (lHf ddd, 6-9, 13·8ΗΖ), 1.79 (1H, m) , 1.88-2.33 (5H, m}, 3·03(1Η, br-3), 3·53-3·71(3Η, m), 3·97(1Η, ir〇, 4·31(1Η, m}f 4·82(1Η, dd, J=5.1, 8.1Hz), 5·46(1Η, d, J=4.2Hz)· MASS (ES+) m/z : 236 (M+l). 實施例6 (2 8)-1-丨[(111，33,43)-7-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰 基}-2-吡咯啶甲腈 以經由還原反應從（1尺，33,41〇-2-[(11〇-1-苯基乙基]-2-氮 雜雙環[2.2.1]庚-7-氧基-3-羧酸乙酯合成之 (1R，3S，4R)-2_[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-羥 基-3-羧酸乙酯作爲起始化合物，以類似於前述實施例2-4 至2-8之方法製備目標化合物。 -50- 200528440 竇施例7 - 1 4-甲基四氫-2H-吡喃-4-醇 於冰浴冷卻下，將0.92M甲基溴化鎂於四氫呋喃滴加至 四氫-4H-吡喃-4-酮。反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。 反應混合物經由添加飽和氯化銨水溶液淬熄後，添加氯 化鈉。所得溶液以氯仿萃取，合倂有機層以飽和氯化鈉水 溶液清洗，並以硫酸鎂脫水。移除溶劑後，製得呈無色油 之目標化合物（595mg)。 aH-NMR (300MHzf CDC13) ： δ 1·29(3Η, s), 1·81-1·46(4Η, ία), 3·87-3·61(4Η, m).
Mass (ES+) m/z : 117,09 (M+l). 實施例7 - 2 2-氯- N-(4-甲基四氫- 2H-吡喃-4-基）乙醯胺 於冰浴冷卻下，將乙酸及濃硫酸（1/1，1.6mL)之混合物 滴加至實施例7-1製得之4-甲基四氫- 2H-吡喃-4-醇之氯乙 腈（0.65mL)之溶液。反應混合物升溫至室溫並攪拌3小時。 添加3N氫氧化鈉淬熄反應混合物。所得溶液以乙酸乙 酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液清洗合倂有機層，硫酸鎂脫 水後，真空濃縮。殘餘物於矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯 = 1:2)沖提製得呈白色粉末之目標化合物（630mg)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1.46(3fi, s), 1·83-1·67(2Η, ra), 2.14-2·00(2Η, m), 3·67_3·55(2ΗΓ 3.81-3.67(2H, m), 4.00 (2Η, s) , 4·03(1Η, br-s).
Mass (ES+) m/z : 192.16 (M+l). 實施例7-3 (4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基）胺鹽酸鹽 於室溫將硫脲（275mg)加至實施例7-2製得之2-氯-N-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基）乙醯胺（630mg)之乙醇/乙酸（5/1， 6mL)之溶液。反應混合物加熱回流2小時。 所得混合物冷卻至室溫，並過濾移除沉澱。移除溶劑 -51- 200528440 後，殘餘物以乙醇硏製製得呈白色粉末之目標化合物 (200mg) 〇 ^-NMR (300MHzf DMSO-de) : δ 1·35 (3Η, s) / 1·66-153(2H, ία), 1.86-1.70(2H,m)/ 3.59-3·43(2Η/ΐη), 3.83-3,67 (2Η/ΐα), 8·25 (3Η, br-s) ·
Mass (ES+) m/z : 116.96 (M+l)· 實施例7-4 (2S，4R)-4-羥基-2-吡咯啶羧酸甲酯鹽酸鹽 將羥基脯胺酸（155g)溶解於「氯化氫，甲醇試劑10」 (Tokyo Kasei Kogyo Co·，Ltd·，900mL)，並將此混合物加熱 回流2小時。所得混合物冷卻至室溫，並真空移除溶劑製 得呈白色粉末之目標化合物（215 g)。 ^-NMR (in DMSO-d6) ： δ 2 · 30-1 · 99 (2Η, m} , 3 · 14-2.97 (1Η, m), 3·45-3·25(1Η, m), 3·76(3Η, s), 4.57-4·35(2Η, m), 9.23(1Η, br-s〉， 10.32(1Η, br-s)· 實施例7-5 (2S，4R)-4-羥基-1,2-吡咯啶二羧酸1-第三丁基2-甲酯 於冰浴冷卻下，將二碳酸二第三丁酯（27 lg)於二噚烷 (150mL)及6N氫氧化鈉（400mL)之溶液滴加至實施例7-4製 得（215 g)之（2S，4R)-4-羥基-2-吡咯啶羧酸甲酯鹽酸鹽之水/ 二噚烷（800/500mL)之溶液。反應混合物於室溫攪拌3小時 後，添加1N氯化氫粹熄。 以乙酸乙酯萃取水層。合倂有機層以飽和氯化鈉水溶液 清洗，硫酸鎂脫水後，真空濃縮。所得殘餘物以己烷硏製 製得呈白色粉末之目標化合物（200g)。 :H NMR (in CDC13) ： δ 1·51-1·32(9Η, ιη),2·39 函 1·82(2Η, ία), 3·79-3·38(5ϋ, π〇, 4·58-4·31(2Η, ία)· 實施例7-6 (2S，4S)-4-氟-1，2-吡咯啶二羧酸1-第三丁基2-甲酯 將實施例7-5製得之（2S，4R)-4-羥基-1,2-吡咯啶二羧酸 -52- 200528440 1-第三丁基 2 -甲酯（130g)及氟化緦（105 g)溶解於二曙烷 (6 00mL)，且此混合物於冰浴冷卻。將二乙基胺基硫三氟化 物（100g)之二噚烷（20mL)之溶液，於30分鐘滴加至混合物。 反應混合物升溫至室溫且攪拌5小時。 所得混合物添加碳酸氫鈉（400g)。反應混合物以飽和碳 酸氫鈉淬熄後，添加水（ 1 000mL)及氯化鈣（3 82g)於水 (300mL)。過濾所得懸浮液且濾液以乙酸乙酯萃取。合倂之 有機層以飽和氯化鈉清洗，硫酸鎂脫水後，真空濃縮製得 呈黃色油之目標化合物（127.5g)。不需進一步純化。 ^-NMR (in CDC13) : δ 1.55-1,35 (9Hf m) , 2.62-2.16 (2H, m) f 3·94-3·49(5Η, m), 4·60-4·36(1Η, m}, 5·20(1Η, br-d, J=52.8Hz). 實施例7-7 (23,43)-1-(第三丁氧羰基）-4-氟-2-吡咯啶羧酸 於室溫，將實施例7-6製得之（2S，4S)-4-氟-1，2-吡咯啶二 羧酸1-第三丁基2-甲酯（127.5g)溶解於甲醇（400mL)後，添 加1N氫氧化鈉（800mL)。 攪拌1.5小時後，所得混合物以二乙醚清洗，以1N氯 化氫（lOOOmL)酸化後，以乙酸乙酯萃取。合倂之有機層以 飽和氯化鈉水溶液清洗，硫酸鎂脫水後，真空濃縮。所得 殘餘物以乙酸乙酯硏製製得呈白色粉末之目標化合物 (64g) 0 XH-NMR (in CDCI3) ： δ 1·62 - 1·31(9Η, πι),2·94-2·09(2Η,πι), 4*01-3.44 (2Η, m) , 4.66-4.37 ( 1Η, m) , 5.22 (1Η, br-cl, J«51.9Hz)· 實施例7-8 (2S，4S)-2-胺基羰基-4-氟-1-吡咯啶羧酸第三丁酯 於冰浴冷卻下，將1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽（82g)加至實施例7-7製得之（2S，4S)-l-(第三丁 -53- 200528440 氧羰基）-4-氟-2-毗咯啶羧酸（66g)及1-羥基苯并三唑水合物 (45g)於乙腈（ 1 5 00mL)之混合物。 攪拌混合物45分鐘後，於該溫度添加28 %氨水（43mL)。 所得混合物升溫至室溫且攪拌1 5分鐘。過濾反應混合物且 濾液於真空蒸發。以乙酸乙酯稀釋後，反應混合物以1 N氯 化氫、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗，硫 酸鎂脫水後過濾。移除溶劑後，製得呈白色粉末之目標化 合物（46g)。 ^-NMR (in CDC13) ： δ 1·58 - 1·36(9Η,πι),2·99 - 2·02(2Η,ια), 3 · 99-3 · 43 (2Η, πι) , 4 · 57 - 4 · 2 3 (1Η , m) , 5.23(1Η, br-d,
J=51·6Hz) , 5 69-5·40(1Η, m) , 6·79-6·05(1Η, m).
Mass (ES +) m/z : 233 · 10 (M+l). 實施例7-9 (2S，4S)-4-氟-2-吡咯啶羧醯胺鹽酸鹽 將實施例7-8製得之（2S，4S)-2-胺基羰基-4-氟-1-吡咯啶 羧酸第三丁酯（46g)溶解於4N氯化氫於二噚烷（200mL)，並 於室溫攪拌所得混合物1 0分鐘。移除溶劑後，所得殘餘物 以乙酸乙酯硏製製得呈白色粉末之目標化合物（34g)。
1H一NMR (in DMSO-d6) ： δ 2· 84-2.00 (2H, m) , 4·10 — 3·09(2H, m) , 4.44-4.15(1Η, m) , 539(1H, br-d, J=52·5Hz) , 7.73(1H, br-s), 8_09(1H, br-s), 8·76(1Η, br-s), 10.62(1H, br-s)·
Mass (ES+) m/z : 132.94 (M+l). 實施例7-10 (2S，4S)-1-氯乙醯基-4-氟-2-吡咯啶羧醯胺 於冰浴冷卻下，將氯乙烯氯加至實施例7-9製得之 (2S，4S)-4-氟-2-吡咯啶羧醯胺鹽酸鹽（33g)及2-乙基己烷鈉 鹽（70g)於四氫呋喃（5OOmL)之混合物。攪拌2小時後，所得 殘餘物倒入布氏漏斗/濾紙，然後以乙酸乙酯清洗。真空移 除溶劑且所得殘餘物以二乙醚硏製製得呈白色粉末之目標 -54- 200528440 化合物（3 4 g)。 XH-NMR (in CDC13) ·· δ 2.58-2 · 03 (1H, m) , 3 · 05-2 · 58 (1H, m), 4·17-3.68(4H， m)， 4·85-4·54(ΐΗ, m), 5·36(1Η, br-d, 0Γ=52·5Ηζ), 5·88-5·49{1Η, m), 6·63-6·19{1Η, m)· 實施例7 -1 1 (2S，4S)-1-氯乙醯基-4-氟-2-吡咯啶甲腈
於室溫，將三氟乙酸酐（28mL)添加至實施例7-10製得之 (2S，4S)-1-氯乙醯基-4-氟-2-吡咯啶羧醯胺（34g)於四氫呋喃 (8OOmL)之溶液。攪拌15分鐘後，真空濃縮所得之混合物。 所得殘餘物以乙酸乙酯硏製製得呈白色粉末之目標化合物 (22g)。 (in CDC13) : δ 2 · 52 — 2 · 22 (1Η, m) , 2,87-2 · 59 (1Η, m), 4·33 - 3·75(4Η, in)f 5·12-4·87(1Η, m), 5·41(1Η, br-d, J=50.7Hz), 實施例7 -1 2 (2S，4S)-4-氟-1-{[(4-甲基四氫-2Η-吡喃-4-基）胺基]乙醯 基卜2-吡咯啶甲腈 於冰浴冷卻下，將實施例7-11製得之（2S，4S)-1-氯乙醯 基-4_氟-2-吡略啶甲腈（l〇〇mg)及催化量之碘化鈉，添加至 實施例7-3製得之（4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基）胺鹽酸鹽 $ (9 0mg)及碳酸鉀（100mg)於四氫呋喃（3mL)之溶液。反應混合 物升溫至室溫且攪拌23小時。 反應混合物以倒入的水淬熄。水層以氯化鈉飽和後，以 氯仿萃取三次。合倂有機層以硫酸鎂脫水，過濾後真空移 除溶劑。殘餘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇=9/1)純 化。真空移除溶劑後，殘餘物以2-丙醇硏製製得呈白色粉 末之目標化合物（7 5 m g)。 -55- 200528440 ^-NMR《300MHz, DMSO-d6) : δ 1.04(3H, s), 1.58-1.30(4H, m), 1.89-1.58(1H, br-s) , 2.70-2.22(2H,m)r 3·55-3.13(4ΗΓ m), 4.10-3.55(4H,m), 5.05-4·89(1Η,ια), 5·66-5·33(1Η,πι&gt;·
Mass (ES+) m/z : 270.36 (M+l)· 實施例8 - 1 4-甲基四氫-2H-硫基吡喃-4-醇 以類似於實施例7-1之方法，由四氫-4H-硫基毗喃-4-酮 製得標題化合物。 ^-NMR (300MHzf CDC13) : δ 1.23(3H, s), l,93-1.58(4Hfm)f 3.22-2,30 (4H, in). 實施例8-2 2-氯- N-(4-甲基四氫- 2H-硫基吡喃-4-基）.乙醯胺 以類似於實施7-2之方法，由實施例8-1製得之4-甲基 四氫-2H-硫基吡喃-4-醇製得標題化合物。 XH-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1·41(3Η, s),1.9H70(2H, m), 2.47-2,32 (2Hf m) , 2·61-2·47(2Η, m) , 2·84-2.64 (2H, m}, 3.99(2H, s), 6.27《1H, br-s)-
Mass (ES+) m/z : 208.26 (M+l). 實施例8-3 (4-甲基四氫-2H-硫基吡喃-4-基）胺鹽酸鹽 以類似於實施例7-3之方法，由實施例8-2製得之2-氯 -Ν_(4·甲基四氫-2H-硫基吡喃-4-基）乙醯胺製得標題化合 物。 XH-NMR (300MHz, DMSO-ds) ： δ 1·26(3Η, s}, 2.01-1.81(4Hf ία), 2·77-2·59(4Η, m) , 8.24 (3H, br-s).
Mass (ES+) m/z : 132.02 (M+l). 實施例8 - 4 (2S，4S)-4-氟- l-{[(4-甲基四氫-2H-硫基吡喃-4-基）胺基]乙 醯基卜2-吡咯啶甲腈 以類似於實施例7-12之方法，由實施例7-1 1製得之 -56- 200528440 (2S，4S)-1-氯乙醯基-4-氟-2-吡咯啶甲腈及實施例8_3製得 之（4-甲基四氫- 2H-硫基吡喃-4-基）胺鹽酸鹽製得標題化合 物。 lH-NMR (300MHz, DMSO-de) ·· 8 〇·97(3Η, s), 1.90-1.45 ( 5H, ra), 2·68-2·23(4Η,ια), 2.94-2 ·70(2Η，πι}，4.13-3.12( 4Η,ια), 5·15-4·86(1Η, m), 5.7 5-5.26(111, m)·
Mass (ES十〉m/z : 286.34 (M+l). 實施例9 -1 2.6- 二甲基四氫-411-吡喃-4-酮 將2,6-二甲基- 4H-吡喃-4-酮（4g)溶解於乙醇（2〇mL)並添 加10%Pd/C(400mg)。混合物於室溫、氫氣（1 “⑴環境下， 氫化25小時。 經矽藻土墊過濾催化劑並以乙醇清洗。濾、液於真空濃 縮，殘餘物以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=4/υ純化製得 呈無色油之目標化合物（2.08g)。 XH-NMR (300MHZ/ CDCI3) : 8 1 - 33 ( 3H, d, J=6 · 〇Hz } , 2 · 22 (1H, dd, J=11.4, 14·4Ηζ}，2·36(1Η，dd, 14,4Ηζ), 3·74(1Η, ddqf J=2.1, 6.0 f 11.4Hz). 實施例9-2 2.4.6- 三甲基四氫- 2H-吡喃-4-醇 以類似於實施例7-1之方法，由實施例9-1製得之2,6- 二甲基四氫-4H-吡喃-4-酮製得標題化合物。 'H-NMR (300MHzf CDC13) : δ 1.73-1.10(14Η, m), 4.01-3·36(2Η, m)· 實施例9-3 2-氯- Ν-(2,4,6-三甲基四氫- 2Η·吡喃-4-基）乙醯胺 以類似於實施例7-2之方法，由實施例9-2製得之2,4,6-三甲基四氫-2 Η -吡喃-4 -醇製得標題化合物。 -57- 200528440 ^-NMR (300MHz, CDC13) : 8 1.29-l.l〇(8H, m), 1·41(3ΗΛ s), 2.26-2.06(2H,m), 3·7 卜 3·51(2Η,ια), 3·99(2Η, s)，6·35(1Η, br-s).
Mass (ES+) m/z : 220.20 (M+l)· 實施例9-4 (2,4,6-三甲基四氫-211-吡喃-4-基）胺 於室溫將硫脲（7〇5mg)添加至實施例9-3製得之2-氯 •N-(2,4,6-三甲基四氫- 2H·吡喃-4-基）乙醯胺（1.85g)於乙醇/ 乙酸（5/1，15mL)之溶液。反應混合物加熱回流2小時。 所得混合物冷卻至室溫並過濾移除沉澱。移除溶劑後， 殘餘固體以飽和碳酸氫鈉水溶液中和並以氯仿萃取。合倂 之有機層以硫酸鎂脫水。移除溶劑後，製得呈無色油之目 標化合物（9 1 0 m g)。 lH-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1·61-0·99(15Η, m), 3·85-3·43 (2Η, ία) ·
Mass (ES+) m/z : 144,09 (M+l)· 實施例9 - 5 (2S，4S)-4-氟- l-({[2,4,6-三甲基四氫-2H-吡喃-4-基]胺基}乙 醯基）-2-吡咯啶甲腈 於冰浴冷卻下，將實施例7-11製得之（2S，4S)-1-(氯乙醯 基）-4-氟-2-吡咯啶甲腈（700mg)及催化量之碘化鈉添加至實 施例9-4製得之（2,4,6-三甲基四氫- 2H-吡喃-4-基）胺（900mg) 及碳酸鉀（1.2g)於四氫呋喃（l〇mL)之溶液。反應混合物升溫 至室溫並攪拌6小時。 反應混合物以倒入之水淬熄。水層以氯化鈉飽和後以氯 仿萃取三次。合倂之有機層以硫酸鎂脫水，過濾，然後真 空移除溶劑。殘餘物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇=9/1) 純化。真空移除溶劑後，殘餘物以二乙醚硏製製得呈白色 粉末之目標化合物（465mg)。 -58- 200528440 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1,2 8-1 . 0 0 (11H, m) 1.7 9 -1 . 4 5 ( 3H r m), 2·54-2·17(1Η, m)，2·88“2·59(1Η, m), 4·12-3·20(6Η, in), 5_1H90(1H, m), 5·60-5·21(1Η, m)·
Mass (ES+) m/z : 298.31 (M+l). 實施例10-1 1-苄基-4-甲基-4-六氫吡啶醇 於氮氣環境下，冰浴冷卻後將甲基溴化鎂（3.0M之二乙 醚溶液，10.8mL)以四氫呋喃（llOmL)稀釋。逐滴添加卜苄 基-4-甲基-4-六氫吡啶酮（5.6g)於四氫呋喃（40mL)之溶液至 該溶液，並攪拌混合物1小時。 反應混合物以添加1 N氫氯酸淬熄。水層以碳酸氫鈉中 和並以乙酸乙酯萃取三次。合倂之有機層以鹽水清洗，經 硫酸鎂脫水後濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙 酯/甲醇= 5 0/1)純化製得呈淡黃色油之標題化合物（3.3 4g)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1.21 (IK, br-s) , 1.24 (3H, s), 1.54-1.73 (4H, m) , 2.33-2.41 (2Hf m) , 2.53-2.60 (2H, m), 3.52(2H, s) f 7 -22-7,33 (5H, m).
Mass (ES+) m/z : 206 (M+l)· 實施例10-2 N-(l-苄基-4-甲基-4-六氫吡啶基）乙醯胺 於冰浴冷卻下，將濃硫酸（16mL)逐滴添加至實施例10-1 製得之1-苄基-4-甲基-4-六氫吡啶醇（3.34g)於乙腈（19mL) 之溶液。混合物升溫至20°C且攪拌1 5分鐘。冷卻後，反應 混合物以添加3N氫氧化鉀溶液淬熄且所得溶液（PH9)以乙 酸乙酯萃取三次。合倂之有機萃取物以鹽水清洗’經硫酸 鎂脫水後濃縮。殘餘固體以醚硏製製得呈白色粉末之標題 化合物（3.55g)。 -59- 200528440 H-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1·39(3Η, s), 1 · 61-1 · 71 ( 2H, πι), 1,95 (3Hf s ) , 1 · 98一2 · 06 (2H, n〇 , 2 · 18-2,27 (2H, ία) r 2.52-2·60 (2H, m) , 3·49(2Η, s), 5.10 (1H, br-s), 7 · 22-7 · 33 (5H, ra) ·
Mass (ES十）ια/ζ : 247 (M+l). 實施例10-3 苄基-4·甲基-4-六氫吡啶胺 將實施例10-2製得之N-(l-苄基-4-甲基-4-六氫吡啶基） 乙醯胺（3.45g)及濃氯化氫（41mL)之混合物攪拌下，加熱回 流72小時。冷卻後，混合物經由添加3N氫氧化鉀溶液淬 熄，且所得溶液（pH 11)以氯仿萃取三次。有機層以鹽水清 洗，經硫酸鎂脫水後，過濾製得呈淡棕色油之標題化合物 (2·8 6g) 〇 ^-NMR (300MHzf CDC13) ： δ 1·11(3Η, 3&gt;,1·41-1.49(2Hfn〇, 1,56-1·65(2Η, m) , 2.35-2.51(4Η, m) , 3,52(2Η, s), 7·22_7·34 (5Η, π〇 ·
Mass (ES + ) ια/ζ : 205 (Μ 十 1). 實施例10-4 (1-苄基-4-甲基-4-六氫吡啶基）胺甲酸第三丁酯 將1Ν氫氧化鈉溶液（18.3mL)之溶液及二碳酸二第三丁 酯（3.98g)加至實施例10-3製得之1-苄基-4-甲基-4-六氫吡 啶胺（3.73g)於1，4-二噚烷（65mL)之溶液。混合物於20°C攪拌 1 2小時。 所得混合物真空蒸發，且殘餘物分配於水及氯仿。有機 層以鹽水清洗，硫酸鎂脫水後濃縮。殘餘物於矽膠管柱層 析以己烷及乙酸乙酯（1:1)沖提製得呈白色固體之標題化合 物（3.68g)。 -60- 200528440 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1·33(3Η, s), 1·44(9Η, s), 1·56-1·66(2Η, m), 1·88-1·99(2Η, m), 2·20-2·30(2Η, m), 2 · 50-2 · 60 (2H, m) , 3.50 (2H, s), 4·32(1Η, br-s) f 7.22-7.34 (5Hr m).
Mass (ES+) m/z :305 (M+l). 實施例10-5 (4-甲基-4-六氫吡啶基）胺甲酸第三丁酯 將實施例10-4製得之（1-芣基-4-甲基-4-六氫吡啶基）胺 甲酸第三丁酯（l.Olg)溶解於甲醇（2 0mL)，添加碳（300mg)上 20%Pd(OH)2( 3 00mg)。於氫氣大氣壓（4atm)下，於20°C攪拌 混合物2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，經矽藻土墊 片過濾後濃縮。殘餘固體以己烷硏製製得呈白色結晶之標 題化合物（425mg)。 XH-NMR (300MHz, CDC13) ： 5 1.35 (3H, 3&gt;, 1·45(9Η, s), 1.48-1.57 (2H, m} , 1.66(1H, br-s) , 1.85-1.98 (2Hf m) r 2· 78-2.85 ( 4H, m) , 4,38(1H, br-s&gt;-Mass (ES+) m/z :215 (M+l)· 實施例10-6 [4-甲基-1-(2-吡哄基）-4-六氫吡啶基]胺甲酸第三丁酯 於實施例10-5製得之（4-甲基-4-六氫吡啶基）胺甲酸第三 丁酯（415mg)與碳酸鉀（321mg)於N，N-二甲基甲醯胺（4.5mL) 之混合物中，添加氯吡阱（665mg)。將混合物加熱至100°C 攪拌24小時。所得之混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與 乙酸乙酯間。有機層以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，並 於真空下濃縮。殘餘物以矽膠管柱進行層析（沖提··己烷/乙 酸乙酯=2/1)，製得呈淡黃色油之標題化合物（5 66mg)。 -61- 200528440 ^•H-NMR ( 300MHz, CDC13) ：. 5 1」0(3H, s) f 1·44(9Η, s), 1·66(2Η, ddd, J-14, 10, 4Hz), 2·11(2Η, br-d, J=14Hz), 3 * 33 (2H, ddd, J=14, 10, 3Hz) , 3.87 (2H, ddd, J=14, 4, 4Hz) r 4·43(1Η, br-s), 7.82(1H, d, J=2-6Hz), 8·05(1Η, dd, J=2·6, 1·5Ηζ), 8,16(1H, d, J=1·5Hz).
Mass (ES+) m/z : 293 (M+l). 實施例10-7 4-甲基-1-(2-吡阱基）-4-六氫吡啶胺 將三氟乙酸（5mL)加至實施例10-6製得之[4-甲基-1-(2-吡阱基）-4-六氫吡啶基]胺甲酸第三丁酯（508mg)於二氯甲 之溶液（ImL)，且混合物於20 °C攪拌30分鐘。所得混合物 於真空下蒸發。殘餘物以碳酸氫鈉中和並以氯仿萃取三 次。有機層以鹽水清洗，經硫酸鎂脫水後濃縮製得呈淡黃 色固體之標題化合物（281 mg)。 XH-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1.21 (3Hf s), 1 · 3 6 ( 2H, br-s }, 1.47-1.57 (2H, m) f 1.65(2H, dddf J=13.2f 8,4, 4.4Hz), 3·54-3.73(4Η,ια), 7·8〇《1Η, d, J=2 · 6Hz&gt; , 8 · 05 (1H, dd, J=2 · 6, 1.5Hz), 8·17(1Η, df J=1.5Hz)·
Mass (ES+) m/z : 193 (M+l). 實施例10-8 (2S，4S)-4-氟-l-({[4-甲基-1-(2-吡阱基）-4-六氫吡啶基]胺基} 乙醯基-2-吡咯啶甲腈 將實施例7-1 1製得之（2S，4SΜ -氯乙醯基-4-氟-2-吡咯啶 甲腈（89mg)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（0.5mL)及催化量之碘化鈉 添加至實施例10-7製得之4-甲基-1-(2-吡阱基）-4-六氫吡啶 胺（90mg)及碳酸鉀（78mg)於N，N-二甲基甲醯胺（1.5mL)之溶 液。混合物於40°C加熱，攪拌2小時。 所得混合物分配於飽和碳酸氫鈉及乙酸乙酯。有機層以 鹽水清洗，經硫酸鎂脫水後真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱 層析（沖提：氯仿/甲醇=5/1)純化。移除溶劑後，殘餘物以乙 醇硏製製得呈白色結晶之標題化合物（5 8mg)。 -62- 200528440 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1·06(3Η, s&gt;, 1 · 3 9 -1 · 52 (2H , m), 1·53-1·65&lt;2Η,πι), 1·73-1·92 (1H, m) , 2 · 27 —2 · 61 (2H, m}, 3_22-3 · 61(4H, m) , 3·61-4.06, 4·94-5·00 (1H, m), 5.32-5.61 (1H, m) , 7.77 (1H, d, J=2.6Hz) , 8.03-8.06 8 · 29-8·32(1H, m) ·
Mass (ES + &gt; m/z : 347 (M+l). MP : 166-167¾ . 實施例11 (2S，4S)-4-氟- l-({[(lR，5S)-3-甲基- 8-(2-吡阱基）-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]胺基}乙醯基）-2-吡咯啶甲腈 以類似於實施例10-8之方法，由[(lR，5S)-3-甲基-8-(2-吡阱基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 0·80(3Η, s), 1·57-1·75(4Hf m) , 1.76-1·87(2H, m) , 2 -15-2.30 (2Hr m) , 2.32-2·61(2Hf m) f 3.19-3-40(2Hf m), 3·45-4·03(2H,m), 4·50(2Hf br-s), 4 · 96-5 · 01 (1H, m) , 5· 34·5· 61 (1H, ia&gt; , 7 · 74 (1H, d, J=2 · 6Hz), 8·05(1Η, dd, J^2.6r 1·5Ηζ), 8.17(1H, df J«1.5Hz).
Mass (ES+) m/z : 373 (M+l). 實施例12-1 (1只，33,43,61〇-3-{[(2 3)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-6-[(甲基 磺醯基）氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2_羧酸第三丁酯 以類似敘述於後文之實施例29-1之方法，由實施例5-7 製得之（lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-l-吡咯啶基]羰基卜6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3_羧酸第三丁酯製得標題化 合物。 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1·35 and 1·47 ( 9H, s}, 1·4-1.5(1Η, m), 1·70 - 1·93(2Η, ia), 2· 05 - 2,55 (5H, m), 2·79(1Η, m), 3·03 and 3·05(3Η, m), 3·52-3·68(2Η, m), 4.18-4.27 (lHf m) # 4-52(lH, m) , 4,88(1^1/ m). MASS (ES+) m/z : 414 (M+l)· 實施例1 2 - 2 (111，3 3,411，61〇-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基丨-6-(1-吡 略啶基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸第三丁酯 -63- 200528440 將吡咯啶（79mg)添力□至實施例 12-2 製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-[(甲基 磺醯基）氧基]-2 -氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2 -羧酸第三丁酯 (153mg)於二甲基甲醯胺（2.0mL)之溶液。混合物於80°C攪拌 1小時。所得混合物於真空蒸發且殘餘物於矽膠管柱層析 以氯仿及甲醇（19:1)沖提製得目標化合物（91mg)。 XH-NMR (300MHz, CDC13) ： 8 1.36 and 1.46 (9Hf s), 1.50-1.82 (7Hr m) , 2 · 06-2·45&lt;6H, n〇 , 2·40一2.65(4H, m) f 3·54-3.80(3Η,ιη), 4·20(1Η, s), 4·00-4·25(2Η,ιη), 4.83( 1H, m). MASS (ES+) m/z : 389 (M+l). 實施例12-3 (23)-1-{[(111，33,43,61〇-6-(1-吡咯啶基）-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈二鹽酸鹽 以類似於實施例 2-8之方法，由實施例12-2製得之 (lR，3S，4R，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-(1-吡 咯啶基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3_羧酸第三丁酯製得標題 化合物。 XH-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1·60(1Η, ra) , 1·70-2·36(7Η, m), 2.64(1H/ m) , 2.77-3.14(3Hf m) f 3.30-3·70(6Hr m), 3·77(1Η, m), 3·94(1Η, m), 4·14(1Η, s), 4·38(1Η, s), 4 . 81 (1H, dd, J=5, 8Hz) · MASS (ES+) m/z : 289 (M+l)· 實施例1 3 -1 (13,33,43,611，71〇-7-氟-6-羥基-2-[(1尺）-1-苯基乙基]-2-氮雜 雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯 將四丁基銨氟化物水合物（102mg)添力卩至 (13,33,43,611，711)-6-羥基-7-碘-2-[(11〇-1-苯基乙基]-2-氮雜 雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯（1⑽mg)於乙腈（8mL)之溶液。 混合物於80 °C攪拌30分鐘。所得混合物以乙酸乙酯稀釋， -64- 200528440 且依序以水及鹽水清洗。有機層以硫酸納脫水後真空蒸 發。殘餘物於矽膠管柱層析，以己烷及乙酸乙酯（1:1)沖提 製得目標化合物（59.5mg)。 - NMR (300MHz, CDC13) : δ 1 · 3 9 ( 3Η , ci, J»6 · 6Hz ) , 1 · 63 (1Η, in), 1·82(1Η，xci} / 2·19(1Η，κι)，2·76(1Η，πι), 3·26(1Η, πι}, 3-47 (1Η, πι), 3.55(1Η, s)/ 3-72 (1Η/ q, j= 6.6Hz), 4·10 {1Η/ π〇 , 4·78(1Η, d, J=50Hz) f 7·17-7·35 ( 5Η, m). MASS (ES+) m/z : 294 (M+l). 實施例13-2 (lS，3S，4S，6R，7R)-7-氟-6·羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚院-3_ 竣 酸甲酯 以類似於實施例2-4之方法，由實施例13_1製得之 (lS，3S，4S，6R，7R)-7-氟-6-羥基-2-[(lR)-i_苯基乙基]-2_ 氮雜 雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯製得標題化合物。 實施例1 3 - 3 US，3S，4S，6R，7R)-7-氟-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3- 二羧酸2-第三丁基3·甲酯 以類似於實施例5 - 5之方法，由實施例1 3 - 2製得之 (lS，3S，4S，6R,7R)-7-氟-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧 酸甲酯製得標題化合物。 lH-NMR (300MHz, CDCl3) ： δ 1,3 9 and 1,47(9Η, s&gt;, 1·77《1Η, m), 1·94(1Η, ία), 2·20{1Η, ία), 2·92(1Η, ία), 3.76《3Η, 3), 4·08 - 4·31(3Η, ια&gt;, 4·95(1Η, d, J=50Hz)· MASS m/z : 312 (M+Na)· 實施例1 3 - 4 (lS，3S，4S，6R，7R)-2-(第三丁氧羰基）-7-氟-6-羥基-2-氮雜雙 環[2.2.1]庚烷-3-羧酸 以類似於實施例5 - 6之方法，由實施例1 3 - 3製得之 (13,33,43,611，71〇-7-氟-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁基3-甲酯製得標題化合物。 -65- 200528440 ^H-NMR (300MHz, DMSO_d6&gt; : δ 1.32 and 1 · 39 ( 9H, s ) , 1·62(1H, ra) , 1,92( 1H, in), 2-76 (1H, m) , 3 · 8 8 - 4 · ◦ 5 ( 3H, m), 4.84-5·08(2H, m)· MASS (ES+) m/z : 276 (M+l&gt;· 實施例13-5 (lS，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2 -氰基-卜吡咯啶基]羰基卜7 -氟-6- 羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 以類似於實施例5-7之方法，由實施例13-4製得之 ((lS，3S，4S，6R，7R)-2-(第三丁 氧羰基）-7-氟-6-羥基-2-氮雜 雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸製得標題化合物。 XH-NMR (30〇MHz, CDC13) ： δ 1 · 34 and 1·45(9Η, s) r 1·65-2·49(6Η,π〇, 2·88(1Η,ιι〇, 3·58(1Η,π〇, 4·16-4.45(2H, ία) f 4.77-5.07 (1Η, m). MASS (ES+) m/z : 354 (M+l)· 實施例13-6 (23)-1-丨[(13,33,43,611，71〇-7-氟-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例13-5製得之 (13,33,43,61〇-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜7-氟-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標題化 合物。 XH-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1·77(2Η, ία), 1.90-2 · 33 ( 4Η, m) , 3 ·22 (1Η, br -s) , 3·50-3·66(3Η,ια), 4·13(1Η,π〇, 4,41(1Η, π〇 , 4·82(1Η, dd, J=5, 8Ηζ) , 5·16(1Η, d, J«50Hz) , 5.50 (1Η, br-s)· MASS (ES+) m/z : 254 (M+l)· 實施例1 4 -1 (lR，3R，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸 2-第三丁基3-甲酯 將1N甲醇鈉於甲醇之溶液（34mL)加至（lR，3S，4S，6R)-6- -66- 200528440 羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2 -第三丁基3 -甲酯 (3· 04g)。混合物攪拌回流4小時。將氯化銨溶液添加至所 得混合物後真空蒸發。加水至殘餘物，且混合物以乙酸乙 酯萃取。合倂之有機相以鹽水清洗，硫酸鈉脫水後真空蒸 發。殘餘物以己烷二乙醚再結晶製得呈固體之目標化合物 (1 · 0 9 g) 〇 ifi-NMR (300MHz, CDC13) : 8 1 · 3 9 and 1 · 4 7 ( 9H, s &gt; , 1·42-2·01(4Η, m), 2·68(1Η, ία), 3·59 and 3·69(1Η, s), 3·73(3Η, s), 3.·96-4·17(2Η, m). MASS (ES+) m/z : 272 (M+l) 實施例1 4 - 2 (lR，3R，4S，6R)-2-(第三丁氧羰基）-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-3-羧酸 以類似於實施例5 - 6之方法，由實施例1 4 -1製得之 (111，31^，43,61〇-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸 2-第三丁基3-甲酯製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1 · 30 (1Η, m) 7 1.31 andl . 40 (9Hr s), 1‘53(1H, m) , 1·65(1Η, m) , 1.84 (lHf m), 2·55(1Η, ία), 3.44 (1H, m) , 3 · 69 (1H, m) , 3 · 80 and 3 · 87 (1H, br-s) , 5 · 05 (1H, m) · MASS (ES-) m/z : 256 (M-l). 實施例1 4 - 3 (111，31^，48,6&amp;)-3-{{(23)-2-氰基-1-吡咯啶基}羰基}-6-羥基 -2·氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 以類似於實施例5-7之方法，由實施例14-2製得之 (lR，3R，4S，6R)-2-(第三丁氧羰基）-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-3-羧酸製得標題化合物。 iH-NMR (300MHz, CDC13) ： 5 1.40 and 1.43 (9H, s), 1.40-2.78 (6H, m) , 2.96(lHf m) , 3.55-4.21(6H, m). MASS (ES+) m/z : 336 (M+l). 實施例14-4 -67- 200528440 (23)-1-丨[(1尺，311，43,6幻-6-羥基-2_氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基] 羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例14-3製得之 (111，3&amp;，43,6幻-3-{丨（23)-2-氰基-1-吡咯啶基}羰基}-6-羥基 -2 -氮雜雙環[2 · 2 · 1 ]庚烷-2 -羧酸第三丁酯製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) : 8 1 · 32-1·55(4H, m), 1.73-1.83 (2H, m) , 1 · 9 0-2 · 2 8《2H, ία) , 2.82 (1Η, m), 3.70-3·87 (4H, m) r 4.14-4.25(2H, m) f 5-42(lH, br-s)· MASS (ES+) m/z : 236 (M+l)· 實施例1 5 -1 (lR，3S，4S，6R)-3-{{(2S)-2-氰基 _1-吡咯啶基}羰基丨-6-(2-酮 基乙氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 以類似於敘述於後文之實施例3 5 -1之方法，由實施例 5-7製得之（lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-卜吡咯啶基]羰 基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸第三丁酯製得標 題化合物。 1H-NMR (300MHz, CDC13) : S 1·27(3Η, t, J=7Hz}, 1.32 and 1·34(9Η, s), 1·44(1Η, s&gt;, 1·66(1ΗΓ m), 1·88(1Η, in), 2 · 05-2 · 38 (5H, in) , 2 72 (1H, ία) , 3 · 55-3.67 (2H, m) , 3 · 91 (1H, m) f 4.03-4.38{SHr m)f 4.84(111, xa). MASS (ES+) m/z : 422 (M+l). 實施例15-2 [((lR，3S，4S，6R)-2-(第三丁 氧羰基）-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯 啶基]羰基} -2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基）氧基]乙酸 將氫氧化鋰單水合物（302mg)添加至實施例15-1製得之 (111，33,43,61〇-3-{{(23)-2-氰基-1-吡咯啶基}羰基}-6-(2-酮 基乙氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯（249mg) 於二噚烷（3mL)及水（lmL)之溶液。混合物於室溫攪拌1小 時。所得混合物於真空蒸發。將1N氫氯酸（1.2mL)添加至 殘餘物，且混合物以乙酸乙酯萃取。合倂之有機層以鹽水 -68- 200528440 清洗’經硫酸鈉乾燥後真空蒸發製得目標化合物（261mg)。 h-NMR (3 00MHz, CDC13) : δ 1· 34 and 1,46 (9H, s) , 1 · 45 (1H, in)f 1.67(1H, m), 1·87(1Η, m), 2·05-2·38(5ΗΓ m), 2·75(1Η, m) , 3.45-3.70 (2Hr m) r 3.96(1H/ m), 4.05-4.40 (4H, m), 4·8 5(1H f m). MASS (ES-) m/z : 392 (M-l)· 實施例1 5 · 3 (lR，3S，4S，6R)-6-(2 -胺基-2-酮基乙氧基）-3-{{(2S)-2 -氰基 -1-吡咯啶基}羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2_羧酸第三丁 酯 將28%氫氧化錢（〇.〇81111^)、1-經基-7-氮雜苯并三口坐 (117 mg)及1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (165mg)添加至實施例 51-2 製得之[((ir，3S，4S，6R)-2-^ H 丁氧羰基）-3-{{(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基}羰基卜2-氮雜雙環 [2.2.1]庚-6-基）氧基]乙酸（260mg)於二甲基甲醯胺（3.〇mL) 之溶液。混合物於室溫攪拌1 2小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並依序以0.5N氫氯酸及 鹽水清洗。有機相以硫酸鈉脫水並真空蒸發。殘餘物於矽 膠管柱層析，以氯仿及甲醇（1 9 :1)沖提製得目標化合物 (1 74mg) 〇 ^-NMR (300MHzf CDC13) ： δ 1 · 3 4 and 1 · 4 6 ( 9H, s ) , 1 · 4 2 (1H, 1·62-1，84(2Η, in), 2.07_2·3 8(5Η, m), 2·74(1Η, m), 3·55-3·68(2Η, m), 3·93,4·04(3Η, m), 4_24(1H, br-s〉, 4·85(1Η, ία), 5·.48(1Η, br-s), 6·42(1Η, br-s). MASS (ES+) m/z : 393 (M+l). 實施例15-4 2-[((lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮 雜雙環[2.2.1]庚-6-基）氧基]乙醯胺鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例15-3製得之 (UR，3S，4S，6R)-6-(2-胺基-2-酮基乙氧基）-3-{{(2S)-2-氰基 -69- 200528440 -1-吡咯啶基}羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁 酯製得標題化合物。 h-NMR (300MHz, DMSO”d6) : δ 1·35-1·57(1Η, m), 1·56(1Η, m&gt; , 1·58-2·35 ( 6Η, m) , 3·〇6(1Η, m), 3·64(1Η, m), 3·82,3·90(3Η, m),4.01(lH, s), 4.33(1Η, m), 4·83(1Η, m)· MASS (ES+) m/z : 293 (M+l). 實施例16-1 (111，33,43,61〇-6-烯丙基氧基-3-{[(23)-2-氰基-1-吡略啶基] 羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 將1,4-雙（二苯基膦基）丁烷（64.8mg)、三（二亞苄基丙酮） 二鈀（0)-氯仿加成體（39.3mg)及碳酸烯丙基乙酯（0.4mL)，添 加至實施例5-7製得之（111，33,43,61〇-3-{[(23)-2-氰基-1-吡 略啶基]羰基卜6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸第三 丁酯（5 10mg)於四氫呋喃（5.0mL)之溶液。混合物於65°C攪拌 4小時。所得混合物於真空蒸發，且殘餘物於矽膠管柱層 析以乙酸乙酯沖提製得目標化合物（408mg)。 (300MHZ/ CDC13) : δ 1 3 5 and 1 · 4 6 ( 9Η, s), 1.40 (1Η, m) , 1·62(1Η, m), 1·82(1Η, ra), 2.05-2.37 (5H, m) , 2.71 (1H, κ〇, 3·52-3·67{2Η, m), 3.89-4·36(5Η, m), 4·84(1Η, m&gt;, 5·16(1Η, m) , 5.27 (1H, m) , 5.91(1H, m)· MASS (ES+) m/z : 376 (M+l). 實施例1 6 - 2 (2S)-l-{[(lR，3S，4S，6R)-6-烯丙基氧基-2-氮雜雙環[2·2·1]庚 •3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例2 - 8之方法，由實施例1 6 -1製得之 (lR，3S，4S，6R)-6-烯丙基氧基- 3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基] 羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標題化 合物。 -70- 200528440 iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) ： δ 1·43(1Η, ra) , 1·64(1Η, m), 1.84 (2H, s), 1 90-2·35 (4H, m) , 3.06(1H, br-s), 3·63(2Η, m), 3·83(1Η, m&gt;, 3.87-4·08(3Η, m), 4·33(1Η, d, J=2Hz), 4·83(1Η, ddf J=5, 8Hz), 5 · 12 - 5 3 1 ( 2 H, m) , 5.89 (1H, m) · MASS (ES+) m/z : 276 (M+l). 實施例1 7 -1 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基）-6-(2-酮 基丙氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯
將氯化鈀（2)(10511^)及氯化銅（1 )(2921112)添加至實施例 16-1 製得之（111，33,43,61〇-6-烯丙基氧基-3-{[(23)-2-氰基 -1-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁 酯（277mg)於二甲基甲醯胺（5.0mL)及水（0.45mL)之溶液。混 合物於室溫有氧環境下，激烈攪拌3小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並依序以0.5N氫氯酸、 碳酸氫鈉溶液及鹽水清洗。有機相以硫酸鈉脫水後真空蒸 發。殘餘物於矽膠管柱層析以乙酸乙酯沖提製得目標化合 物（117mg)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1.35 and 1.47 (9H, s), 1·42(1Η, m) , 1·67(1Η, m), 1·86(1Η, m), 2 0 5-2.3 7 (5H, m) , 2.14 and 2,17(3H, 3), 2·74(1Η, ία}, 3·52-3·67(2Η, m), 3·88(1Η, m), 4·07-4·37(4Η, m), 4·84(1Η, ία)·
實施例1 7 - 2 (23)-1-{[(111，3 3,4 3,61〇-6-(2-酮基丙氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈 以類似於實施例2 - 8之方法，由實施例1 7 -1製得之 (1尺，33,43,61〇-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基丨-6-(2-氧 基丙氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標 題化合物。 -71- 200528440 W-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1·47(1Η, π〇, 1·77(1Η, π〇, 1.85(2Η, m), 1·95_2·33(4Η, m), 2·04(3Η, s), 3·06(1Η, m), 3 · 6 3 (2 Η，m) , 3 · 8 3 (1Η，m) , 3 · 9 7 (1Η, 3 } , 4 · 2 2 ( 2 Η, s ), 4.32 (1Η, πι) , 4·83(1Η, dd, J=5, 8Hz)· MASS (ES-f-) m/z : 292 (M + l) · 實施例1 8 _ 1 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氯基-i- n比略卩定基]鑛 基}-6-{2-[(甲磺醯基）胺基]-2-酮基乙氧基卜2-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯
將1，1’-羰基二咪唑（165mg)加至實施例15-2製得之 [((lR，3S，4S，6R)-2-(第三丁 氧羰基）-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯 Π定基]幾基} -2 -氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基）氧基]乙酸（195mg) 於二甲基甲醯胺（2.5mL)之溶液。混合物於室溫攪拌30分 鐘。30分鐘後，加入甲磺醯胺（66mg)及1，8-二氮雜雙環[5,4,0] Η--碳-7 -嫌（1 0 6 m g )，且所得混合物於室溫攪拌1 2小時。 所得混合物以乙酸乙酯稀釋，並依序以0 · 5 N氫氯酸及 鹽水清洗。有機相以硫酸鈉脫水並真空蒸發。殘餘物於矽 膠管柱層析以氯仿及甲醇（9: 1)沖提製得目標化合物 (171mg)。
^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1 · 3 5 and 1·48(9Η, s&gt;, 1·42(1Η, πι), 1·55-1·85(2Η,ια), 2.05-2.40( 5Η,ιη), 2·77(1Η,ιη), 3·34 and 3.36 (3Hf s), 3·50-3·68(2Η, m), 3.99 (lHr m), 4·05-4·38(4Η, m), 4·84(1Η, m), MASS (ES-) m/z : 469 (M-l) 實施例18-2 2-[((113 3,43,611)-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮 雜雙環[2.2.1]庚-6-基）氧基]-N-(甲基磺醯基）乙醯胺鹽酸鹽 以類似於實施例2 - 8之方法，由實施例1 8 -1製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰 基丨-6-{2-[(甲磺醯基）胺基]-2-酮基乙氧基卜2-氮雜雙環 -72- 200528440 [2.2 . 1 ]庚烷-2 _羧酸第三丁酯製得標題化合物。 XH-NMR (300MHz, DMSO-d6) : 8 1.52(1H, m), 1·67(1Η, m), 1·78-2·32(6Η, m), 3.06(1H, in), 3·27(3Η, S), 3·62(2Η, π〇, 3 * 91(1H, π〇 , 3·95-4·19(3H' m) , 4.33(1H, m) , 4.8 3 (1H, m), MASS (ES+) m/z : 371 (M+l). 實施例19-1 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基 基卜6-{2-{[(二甲基胺基）磺醯基]胺基卜2-酮基乙氧· 氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 以類似於實施例18-1之方法，由實施例15_2製 [((lR，3S，4S，6R)-2-(第三丁 氧羰基）-3-{[(2S)-2-氰基-1-啶基]羰基} -2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基）氧基]乙酸製 題化合物。 NMR (3 00MHz, CDC13) : 8 1 · 3 4 and 1·47(9Η, s), 1·42(1Η, ir〇, 1.60-1·82(2Κ 2.05-2·40(5Η, m), 2.77(1Η, m), 2 · 98 (3Hr s) , 2, 99 (3Η, sh 3·50-3 68 (2Η, ία) , 3· 92-4·38 &lt;5Η, m) , 4·83(1Η, ιη) # 8·53(1Η, br-s)· MASS (ES-) m/z : 498 (M-l), 實施例19-2 2-[((lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2 -氰基- l-ρ比格 υ定基]_ 基 j 雜雙環[2·2·1]庚-6-基）氧基]-N-[(二甲基胺基）磺醯基] 胺鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例19-1製 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基D比咯 D定基 基卜6-{2-{[(二甲基胺基）磺醯基]胺基卜2•酮基乙氧遲 氮雜雙環[2.2.1]庚院-2-錢酸第三丁酯製得標題化合物 (300MHz, DMS0-d6) : δ 1·49(ΐΗ/ m) f 1β66(ΐΗ/ m)/ 1.76-2.32 (6H, m) r 2.82(6H/ s), 3,〇4(iHr m) ^ 3β62(2Η, m), 3·72 - 4·40(5Η, m}, 4.83(1H, in)· MASS (ES+) m/z : 400 (M+l). 實施例20-1 ]羰 :}-2- 得之 吡咯 得標 -2-氮 乙醯 得之 ]羰 £ }-2- -73- 200528440 (1尺，33,43,6幻-3-{[(23)-2-氰基-卜毗咯啶基]羰基}-6-(2-酮 基- 2- {[(三氟甲基）磺醯基]胺基}乙氧基）-2 -氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-2-羧酸第三丁酯 以類似於實施例18-1之方法，由實施例15-2製得之 [((lR，3S，4S，6R)-2-(第三丁 氧羰基）-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡略 啶基]羰基} -2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基）氧基]乙酸製得標 題化合物。 ^-NMR (300MHzf CDC13) ： δ 1 · 31 and 1 · 4 6 ( 9Η, s ) , 1 · 4 2 (1Η, m}, 1·66(1Η, πι), 1·80(1Η, m), 2·0-2·40(5Η, m), 2·77(1Η, m), 3·52(1Η, ία), 3·64(1Η, m), 3·80-4·40(5Η, m), 4·81(1Η, ία) ♦
MASS (ES-) ια/ζ : 523 (Μ-1) 實施例20-2 2-[((lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮 雜雙環[2.2.1]庚-6-基）氧基]-Ν-[(三氟甲基）磺醯基]乙醯胺 鹽酸鹽 以類似於實施例 2-8之方法，由實施例20-1製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-6-(2-酮 基-2-{[(三氟甲基）磺醯基]胺基}乙氧基）-2·氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標題化合物。
W-NMR {300MHz, DMSO-d6) : S 1·45《1Η, m) , 1 · 66 (1H, π〇 , 1.83 (2Η, m) , 2.02(2Η, m) r 2.05-2 - 32 (2Hf m) r 3.03(1H, m) f 3·63(2Η, m) , 3 · 7 0-4.1 6 ( 4H, m&gt; , 4.31 (1H, m) f 4·83(1Η, m〉. MASS (ES+) m/z : 425 (M+l). 實施例2 1 - 1 (lR，3S，4S，6R)-3-{ [(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰 基卜6_{[ (2 R)-2,3-二羥基丙基]氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚 烷-2-羧酸第三丁酯 將 AD-mix-a(1.2g)力卩至實施例 16-1 製得之 (111，33,43,611)-6-烯丙基氧基-3-{[(23)-2-氰基-1-吡略啶基] -74- 200528440 羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯（3 23mg)於第 三丁醇（4.3 mL)及水（4.3 mL)之溶液。混合物於〇°C攪拌4小 時。添加硫酸鈉（l.〇g)至所得混合物。 混合物於真空蒸發。殘餘物以乙酸乙酯稀釋，且依序以 0.5N氫氯酸、碳酸氫鈉及鹽水清洗。有機相以硫酸鈉脫水 並真空蒸發。殘餘物於矽膠管柱層析以氯仿及甲醇（19:1) 沖提製得目標化合物（234mg)。 XH-NMR (300MHz, CDCl3) ： δ 1 · 34 and 1·46(9Η, s), 1·65(1Η, m) , 1.7 7(lHf κι), 2 · 05-2 · 37 ( 6H, m) , 2·53(1Η, m), 2,73 (1H, m), 3·50-3·77(6Η,ια), 3-79-3·98(2Η,πι), 4·17·4·37&lt;2Η,ια),
4·8 4(lHr m). MASS (ES+) m/z : 410 (M+l). 實施例21-2 (23)-1-[((111，33,43,61〇-6-{[(21〇-2,3-二羥基丙基]氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基}羰基]-2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例21-1製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2_ 氰基-1-吡咯啶基]羰 基卜6-{[ (2 R)-2,3_二羥基丙基]氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚 烷-2-羧酸第三丁酯製得標題化合物。 4-NMR (300MHz, DMSO-ds) : δ 1·43(1Η, m), 1·64(1Η, in),
1·7◦-2·32(6Η,πι), 3·03(1Η,ια), 3.20”3·96&lt;9Η,π〇, 4·34《1Η, m) , 4·83 (1Η, κι) · MASS (ES+) m/z : 310 (M+l)· 實施例22-1 (111，33,43)-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-酮基-2-氮 雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 將碳酸氫鈉（177mg)及戴思-馬丁（Dess-Martin)過碘酸鹽 (692mg)加至實施例 5-7 製得之（111，33,43,61〇-3-{[(28)-2-氰 基-1-吡咯啶基]羰基卜6-羥基-2-氮雜雙環[2·2· 1]庚烷-3-羧 酸第三丁酯（3 5 3 mg)於二氯甲烷（l〇mL)之溶液。混合物於室 -75- 200528440 溫攪拌4小時。 所得混合物於真空蒸發。將硫代硫酸鈉溶液及碳酸氫鈉 溶液加入。混合物以乙酸乙酯萃取。合倂之有機相以鹽水 清洗，硫酸鈉脫水後真空蒸發。殘餘物以乙酸乙酯硏製製 得呈固體之目標化合物（284mg)。
Ih-NMR (3 00MHz, CDC13) ： 8 1.3 6 and 1.4 5 ( 9H, s)f 1.83(1H, π〇, 1·95-2·40(5Η， m), 2·45-2·57(ΐΗ, m), 3·07(1Η, m), 3·55 - 3·78(2Η，in}，4.28 and 4‘39(1H, s), 4·52(1Η, m), 4·82-4·95(1H, m&gt;. MASS (ES+} m/z : 334 (M+l)· 實施例22-2
(2S)-l-{[(lR，3S，4S)-6-氧基-2-氮雜雙環[2·2·1]庚-3-基]羰 基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例2 · 8之方法，由實施例2 2 -1製得之 (lR，3S，4S)-3-{[(2S)-2 -氛基-1-卩比咯Β定基]幾基}-6嗣基-2-氮 雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標題化合物。 k-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1.44 (1Η, m) , 1 · 80-2 · 38 (5H, m&gt; , 3·05(1Η, in), 3.35-4.0 (3H# m) , 4·45(1Η, ra) , 4·64《1Η, m) , 4·79-4·91(2H, m). MASS (ES+) m/z : 234 (M+l) 實施例23-1
(lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1·吡咯啶基]羰 基卜6-{[ (2 S)-2,3-二羥基丙基]氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 •2-羧酸第三丁酯 以類似於實施例2 1 -1之方法，由實施例1 6 · 1製得之 (lR，3S，4S，6R)-6-烯丙基氧基- 3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基] 羰基卜2-氮雜雙環[2·2·1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標題化 合物。 -76- 200528440 1H-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1 · 3 4 and 1·46(9Η, s) f 1.65 (lHr m) , 1·77(1Η, m), 2 · 05-2 · 37 ( 6H, ία) , 2·53(1Η, m), 2.73 (lHf m), 3-50-3· 7 7( 6Η,ια), 3·79-3·98(2Η,ια}, 4·17 — 4,38( 2H, m), 4·84(1H, m)· MASS (ES+) m/z : 410 (M+l)· 實施例23-2 (23)-1-[((111，33,43,61〇-6-{[(23)-2,3-二羥基丙基]氧基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基）羰基]-2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例 2 - 8之方法，由實施例2 3 · 1製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{ [(2S)-2-氰基-1_ 吡咯啶基]羰 基卜6-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 -2-羧酸第三丁酯製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) ： δ 1.43 (1Η, m), 1,64 (1Η, m) f 1·70_2·32(6Η,ια}, 3·04(1Η,ια), 3·20-3·96(9Η,πι), 4·34(1Η, m) f 4.83(1Η, m). MASS (ES+) m/z : 310 (M+l). 實施例24-1 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基_1-吡咯啶基]羰基卜6-羥基 -2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 將硼氫化鈉（10mg)加至實施例 22-1 製得之 (111，3 3,43)-3-丨[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-酮基-2-氮 雜雙環[2·2·1]庚烷-2-羧酸第三丁酯（8 0mg)於甲醇（8mL)之 溶液。混合物於0 °C攪拌1小時。添加檸檬酸溶液至反應混 合物。合倂之有機相以鹽水清洗，經硫酸鈉脫水後真空蒸 發。殘餘物以醚硏製製得呈固體之目標化合物（8 2mg)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1 · 3 8 and 1 · 4 6 ( 9Η, s ) , 1 · 63 (1Η, m)，1·77(1Η, ία), 1.91(1H，m), 2.05-2·41(5Η, m), 2·74(1Η, m)，3·55-3·75{2Η, in), 4·15-4·48(3Η, m), 4·90(1Η, m)· MASS (ES+) m/z : 336 (M+l). 實施例24-2 (2S)-l-{[(lR，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基] -77- 200528440 羰基卜2 - ¢:[:略0定甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例 2 - 8之方法，由實施例2 4 -1製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-羥基 -2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標題化合物。 ^-NMR {300MHzr DMSO-d6) : δ 0·91(1Η, π〇, 1 · 85 — 2·35(7Η, ία), 2·98(1Η, br_s), 3·46(1Η, m), 3·70(1η, m), 3·83(1Η, m), 4·26(1Η, ία), 4·48(1Η, m), 4·86(1Η, m), 5·75(1Η, d, J=4Hz). MASS (ES+) m/z : 236 . (M+l) 實施例25-1
(111，33,43,6&amp;)-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-6-(2-酮 基乙氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 將過碘酸鈉（5 22mg)加至實施例 23-1 製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰 基卜6-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 -2-羧酸第三丁酯（250mg)於甲醇（5mL)及水（5mL)之溶液。混 合物於室溫攪拌20分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並 依序以水及鹽水清洗。有機相以硫酸鈉脫水後真空蒸發， 製得目標化合物（23 8mg)。此化合物可即刻使用無需純化。 實施例25-2 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基）-6-(2-羥 f 基乙氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 將硼氫化鈉（26.2mg)加至實施例 25-1 製得之 (11〇3,43,611)_3-{[(2 3)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基丨-6-(2-酮 基乙氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯（2 38 mg) 於甲醇（6mL)之溶液。混合物於室溫攪拌20分鐘。添加檸 檬酸溶液至所得混合物。混合物於真空蒸發。殘餘物以乙 酸乙酯稀釋，並以水及鹽水清洗。有機相以硫酸鈉脫水後 真空蒸發，製得目標化合物（220mg)。 -78- 200528440 iH-NMR (3 00MHz, CDC13) : δ 1.35 and 1.46 (9H, s), 1·66(1Η, m) , 1.78(1H, m) r 2 - 05-2.37 ( 6H, m) , 2.72 (lHf m), 3·52-3·67&lt;4Η,ιη), 3.71(2H,m), 3·93(1Η,πι), 4·17-4·38(2Η, m) , 4.8 5(1H, m). MASS (ES+) m/z : 380 (M+l)· 實施例2 5 - 3 (2S)-l-{[(lR，3S,4S，6R)-6-(2-羥基乙氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例25_2製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基丨_6-(2-羥 基乙氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標 題化合物。 &quot;H-NMR (300MHz, DMSO-d6) ： δ 1.42(1Η, m) , 1.64(1H, m), 1.70-2·32(6Η,ιη), 3.04(lH,m)r 3·30-3_75(5H,m), 3·82(1Η, m), 3·93(1ΗΛ s), 4·33(1Η， m), 4.83(1H, m). MASS (ES+) m/z : 280 (M+l). 實施例26-1 (lR，3S，4S，6E)-6-[(苯甲基氧基）亞胺基^3-{[(2S)-2-氰基-l-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 以類似該敘述於後文之實施例28-1之方法，由實施例 22-1製得之（lR，3S，4S)-3_{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰 基卜6-酮基-2·氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標 題化合物。 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1 · 3 7 and 1·43《9Η, s), 1·68(1Η, ία), 1·88(1Η, m), 2·04-2·36(5ΗΓ ια), 2·65(1Η, m), 2.94(1Η, m) f 3.57-3.75(4Η, m), 4.41(lHf m) , 4,65-4 . 95 (2Η, m) f 5 · 10 (2Η, m), 7.20-7,39(5Hf m) · MASS (ES+) m/z : 439 (M+l)- 實施例26-2 (2S)-l-{[(lR，3S，4S，6E)-6-[(苯甲基氧基）亞胺基]-2-氮雜雙 環[2·2·1]庚-3-基]羰基}·2_吡咯啶甲腈鹽酸鹽 -79- 200528440 以類似於實施例2-8之方法，由實施例26-1製得之 (lR，3S，4S，6E)-6-[(苯甲基氧基）亞胺基]_3-{[(2S)-2 -氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製 得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) ： 8 1.90-2 · 55 ( 8Hr m) f 3·31(1Η/ m), 3.66(2H, t, J«7Hz) , 4·41(1Η, s), 4·55(1Η, πι), 4·84(1Η, m), 5.04-5,17《2H, m), 7·26-7·40(5Η, m)· MASS (ES+) m/z : 339 (M+l). 實施例27-1
(lR，3S，4S，6R)-6-[2-({[5-(乙醯胺基）-1,3,4-噻二唑-2-基]磺 醯基}胺基）·2·酮基乙氧基]-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰 基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 以類似於實施例18-1之方法，由實施例15-2製得之 [((lR，3S，4S，6R)-2-(第三丁 氧羰基）-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯 啶基]羰基} -2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基）氧基]乙酸製得標 題化合物。 XH-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1 · 2 6 and 1 · 3 6 ( 9Η, s ) , 1·22(1Η, π〇 , 1· 50-1 · 67 (2Η, in) , 1 · 84 {1Η, m) , 1 · 95-2 · 30 (4Η, ία) , 2 ·20 and 2.23 (3Hf s}, 2·77(1Η, m) , 3 · 17 (1Η, d, J=5Hz), 3·37-3·75(5Η, ία), 4·09(1Η, ία), 4·24(1Η, m), 4.36(1H, t,
J=5Hz) , 4·88 (1H/ m) · MASS (ES-) m/z : 596 (M-l)· 實施例27-2 N-{[5-(乙醯基胺基）-1,3,4-噻二唑-2-基]磺醯 基卜2-[((111，33,43,6&amp;)-3_{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰 基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基）氧基]乙醯胺鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例27-1製得之 (111，33,43,61〇-6-[2-({[5-(乙醯胺基）-1，3,4-噻二唑-2-基]磺 醯基]胺基）-2-酮基乙氧基]-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰 基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標題化合 -80- 200528440 物。 ^-NMR (300MHZf DMSO-d6) ： δ 1.47(lH, m) , 1.65(1H, m) f 1·75-2·29(6Η，ία), 2·25(3Η, s), 3·03(1Η, m}, 3·62&lt;2Η, ία), 3.84-4.13 (4H, m), 4·33(1Η, m), 4.82(1H, m). MASS (ES+) m/z : 498 (M+l)· 實施例28-1 (lR，3S，4S，6E)_3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6 -羥基亞 胺基-2-氮雜雙環[2·2·1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 將羥基胺鹽酸鹽（123mg)及乙酸鈉（15 3mg)加至實施例 22-1製得之（lR，3S，4S)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰 基卜6-酮基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯（29 6mg) % 於乙醇（5mL)及水（lmL)之溶液。混合物於80°C攪拌20分鐘。 所得混合物於真空蒸發。添加水至殘餘物。混合物以乙 酸乙酯萃取。合倂有機相以鹽水清洗，硫酸鈉脫水切於真 空蒸發。殘餘物於矽膠管柱層析以氯仿及甲醇（1 9 : 1)沖提， 製得呈固體之目標化合物（106mg)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1 · 3 6 and 1·45(9Η, s) f 1.71( 1H, m) , 1·90《1Η, m), 2 · 05-2·38(5H, m) , 2·66(1Η, m), 2·97(1H, m) f 3 · 55-3 · 74 (2H, ία) , 4.44 (1H, m) , 4 · 67 and 4 · 7 7 (1H, s), 4·90(1H, m), . 7·02(1H, br-s).
MASS (ES+) m/z : 349 (M+l). 實施例28-2 (2S)-l-{[(lR，3S，4S，6Z)-6-羥基亞胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚 -3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例2 - 8之方法’由實施例2 8 -1製得之 (lR，3S，4S，6E)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-羥基亞 胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標題化 合物。 -81 - 200528440 ^-NMR (300MHz, DMSO - d6) : δ 1. 8 7-2 · 4 3 ( 8H, in) , 3.28 (1H, ra), 3.66(2Hf t, J=7Hz) , 4,35 (1H, s) , 4 · 53 (1H, m) f 4.83 (1H, m), MASS (ES+) m/z : 249 (M+l). 實施例29-1 (1尺，33,43,611)-6-[(甲基磺醯基）氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚 烷-2,3-二羧酸2-第三丁基3-甲酯
將甲磺醯氯（117mg)加至（lR，3S，4S，6R)-6-羥基-2-氮雜雙 環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁基3-甲酯（185 mg)於吡啶 (2mL)之溶液。混合物於室溫攪拌2小時。所得混合物於真 空蒸發。添加水至殘餘物。混合物以乙酸乙酯萃取。合倂 之有機相以鹽水清洗，硫酸鈉脫水後，真空蒸發。殘餘物 於矽膠管柱層析並以己烷及乙酸乙酯（1:1)沖提，製得目標 化合物（2 3 7 m g)。 XH-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1 · 39 and 1·48(9Η, s}, 1·58_1·88(3Η, m), 2·83(1Η, m)f 3.04 and 3·06(3Η, s), 3·75(3Η, s), 4·12(1Η, m) , 4·45(1Η, br-s), 4.84 (lHf m). MASS (ES+) m/z : 350 (M+l). 實施例29-2
(111，33,43,61〇-6-疊氮基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸 2-第三丁基3-甲酯 將疊氮鈉（l〇8mg)加至實施例 29·1 製得之 (1133,43,61〇-6-[(甲基磺醯基）氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚 烷·2,3-二羧酸2-第三丁基3-甲酯（23 2mg)於二甲基甲醯胺 (2.0mL)及水（〇.4mL)之溶液。混合物於80°C攪拌1小時。所 得混合物以乙酸乙酯稀釋，並依序以水及鹽水清洗。有機 相以硫酸鈉脫水後真空蒸發。殘餘物於矽膠管柱層析並以 己烷及乙酸乙酯（4:1)沖提，製得目標化合物（175mg)。 -82- 200528440 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1,40 and 1·49 (9H, s), 1 _40-1·71(3H, m) , 1·87-2·02{2H, m), 2·72{1Η, m), 3«63-3·77(1Η，m)，3*73(3H, s)，4·10-4·33(1Η, m)· HASS (ES+) m/z : 297 (M+l)· 實施例29-3 (111，33,411，611)-6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸 2-第三丁基3-甲酯
將碳（30mg)上 10%鈀加至實施例 29-2 製得之 (111，33,43,61〇-6-疊氮基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸 2-第三丁基3-甲酯（170mg)於甲醇（4mL)之溶液。混合物於1 大氣壓氫氣、室溫下，攪拌1 · 5小時。所得混合物經矽藻 土過濾並以甲醇清洗。濾液及洗液於真空蒸發製得目標化 合物（1 5 5mg)。 實施例29-4 (111，3 3,411，61〇-6-乙醯基胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁基3-甲酯
將乙酸酐（30mg)加至實施例 29-3 製得之 (1尺，33,43,6!〇-6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁基3 -甲醋（155mg)於甲醇（10mL)之溶液。混合物於室 溫攪拌1小時。所得混合物於真空蒸發，於矽膠管柱層析 並以氯仿及甲醇（19:1)沖提，製得目標化合物（153mg)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) : 8 1.39 and 1·51《9Η, s), 1·30-1·55(2H, m) , 1·95 and 1·97{3H, s) , 2·04-2·2 0(2H, in}, 2·71(1Η，κι), 3·67_3·80《1Η,ια), 3.73(3H, 3), 3·98-4·28(2Η, m) · MASS (ES+) m/z : 313 (M+l)· 實施例29-5 (lR，3S，4R，6R)-6-乙醯基胺基-2-(2-第三丁氧羰基）-2-氮雜 雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸 以類似於實施例5-6之方法，由實施例29-4製得之 -83- 200528440 (1133,43,6幻-6-乙醯基胺基-2-氮雜雙環[221]庚院_23_二 羧酸2-第三丁基3-甲酯製得標題化合物。 XH-NMR (300MHz, DMSO-dg) ： δ 1·32 and 1.41 (9Hf s&gt;, 1·33- 1.50(2H, m), 1·68(1Η，m), 1.78(3H，s)，1·92(1Η，iu), 2.59 (1H, m) f 3.57 (1H, s) , 3,7 0-3.9 8 (2H, m) , 7,7 4 (1H # m), MASS (ES-) m/z : 297 (M-l)· 實施例29-6 (lR，3R，4R，6R)-6 -乙醯基胺基- 3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基] 羰基}-2 -氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 以類似於實施例5-7之方法，由實施例29-5製得之 (lR，3S，4R，6R)-6-乙醯基胺基-2-(2-第二丁氧幾基）-2-氮雜 雙環[2.2. 1]庚烷-3-羧酸製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1 · 35 and 1 · 4 9 ( 9Η, s〉, 1·4-1·6(2Η, m), 1·98(3Η, s), 2·0-2-42(6Η, m), 2·60&lt;1Η, πι), 3·55-3·82(3Η, m), 4·00-4·25{2Η, in), 4·83(1Η, m&gt;, 5·25 (1Η, m). MASS (ES+) m/2 : 377 (M+l). 實施例29-7 N-((lR，3R，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-卜吡咯啶基]羰基}_2-氮 雜雙環[2.2.1]庚-6-基）乙醯胺鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例29-6製得之 (11^，311，411，611)-6-乙醯基胺基-3][(23)-2-氰基-1-吡咯啶基] 羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2_羧酸第三丁酯製得標題化 合物。 ^-NMR (300MHz, DMS0-d6) ： δ 1·32-165(2Η, m), 1,67-2·32(6H, m) , 1·83 (3H, 3} , 2.96(1H, m)，3·58-3·70(2H, m) f 3.83(1¾. m) , 4.07(1H, m) , 4.17(1H/ m) , 4.80(1H, dd, J=5.1, 8.1Hz), 8.14 (1H, d, J=8Hz) , 8·53(1Η, m). MASS (ES+) m/z : 277 (M+l). 實施例30-1 (111，33,43,61〇-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸3· -84- 200528440 苯甲基2-第三丁酯 將苯甲醇（5〇41^)、二環己基碳化二亞胺（9621112)及4-(二 甲基胺基）吡啶（12mg)加至實施例5-6製得之 (111，33,43,6&amp;)-2-(第三丁氧羰基）-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-3-羧酸（l.〇g)於二氯甲烷（8mL)之溶液。混合物於室溫 攪拌20小時。 所得混合物經矽藻土過濾並以二氯甲烷清洗。濾液及洗 液於真空蒸發。殘餘物於矽膠管柱層析並以己烷及乙酸乙 酯（1 ·· 1)沖提，製得目標化合物（5 9 7 m g)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1 · 3 2 and 1 · 4 6 ( 9H, s ), 1·60-2·03{3H， m) , 2.77( 1Hr m) , 4·07-422 ( 3H, m), 5·06·5·28(2Η, m), 7·25-7·37(5Η, m)· MASS m/z : 370 (M+Na)· 實施例30_2 (lR，3R，4S，6R)-6-{[(lE)-3 -乙氧基-3-酮基-1-丙烯-1-基]氧 基卜2-氮雜雙環[2·2·1]庚烷-2,3-二羧酸3-苯甲基2-第三丁 酯 將丙酸乙酯（670mg)及4·甲基嗎啉（190mg)加至實施例 30-1製得之（111，33,43,611)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 -2,3-二羧酸3-苯甲基2-第三丁酯（593mg)於二氯甲烷（l〇mL) 之溶液。混合物於室溫攪拌3小時。所得混合物於真空蒸 發，殘餘物於矽膠管柱層析並以己烷及乙酸乙酯（4 : 1)沖 提，製得目標化合物（760mg)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1·26(3Η, πι),1·34 and 1 · 50 ( 9H, s}, 1·42(1Η, m), 1·63-1·78(2Η, m), 1·97(1Η, ία), 2·82(1Η, m}, 4·07-4·43(5Η,ιη), 5.07-5·37(3Η,ιη), 7.28-7.42(5H,m), 7·48(1Η, m).. 實施例30-3 (lR，3S，4S，6R)-2-(2-第三丁氧羰基）-6-(3-乙氧基-3-酮基丙 氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸 -85- 200528440 將 10%鈀/碳（60mg)加至實施例 30-2 製得之 (lR，3S，4S，6R)-6-{[(lE)-3-乙氧基-3 -酮基-1-丙烯-1-基]氧 基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷·2,3-二羧酸3-苯甲基2-第三丁 酯（316mg)於乙醇（8mL)之溶液。混合物於4大氣壓氫氣、 室溫下，攪拌1小時。所得混合物經矽藻土過濾並以乙醇 清洗。濾液及洗液於真空蒸發，殘餘物於矽膠管柱層析並 以氯仿及甲醇（19:1)沖提，製得目標化合物（21 Omg)。 (300MHz, DMSO 一 d6) ·· δ 1·26(3Η, t, J=7Hz&gt;, 1·3-1·55(1Η, πι), 1·59(1Η, m), 1·73(1Η, m), 2·06(1Η, ιτ〇, 2·54(2Η, tr J«6Hz), 2·84{1Η, m) , 3·61-3·81(3Hr m) f
4·09-4·18 (3H, m) , 4.35 (lHf m) · 實施例30-4 (lR，3R，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1·吡咯啶基]羰基卜6-(3-乙 氧基-3-酮基丙氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸第三丁 酯 以類似於實施例5-7之方法，由實施例30-3製得之 ((1R，3R，4S，6R)-2-(2-第三丁氧羰基）-6-(3-乙氧基-3-酮基丙 氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1 27 ( 3Η, m} , 1 · 34 and 1 · 4 7 ( 9Η,
s), 1·44(1Η, m), 1·63(1Η, π〇, 1,76(1H, ra), 2·05-2·38(5Η, , 2.54 (2Η, m) , 2.68 {1Η, m), 3·50-3·93 ( 5H, m), 4 · 09-4·38 (4H, m) , 4·85(1Η, m). 實施例30-5 3-[((11311，43,611)-3-{[(23)-2-氰基_1-吡咯啶基]羰基卜2-氮 雜雙環[2.2.1]庚-6-基）氧基]丙酸乙酯鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例30-4製得之 (11^，311，43,61〇-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-6-(3_乙 氧基-3-氧基丙氧基）-2-氮雜雙環[2· 2.1]庚烷-3-羧酸第三丁 酯製得標題化合物。 -86- 200528440 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) ： δ 1 · 1 8 (1H, t, J=7 H z ) , 1 · 3 7 (1H , m) , 1 · 62 (lHf m) , 1,73 (1H, m) , 1.84 (1H, m) , 1,90-2.32 (4H, m), 2·53(2Η, m), 3·03(1Η, ia), 3·54-3·75&lt;4Η, m), 3·81(1Η, m), 3·92(1Η, br-s), 4.07(2H, q, J-7Hz), 4.33(1H, m), 4.83 (1H, dd, J=5, 8Hz). MASS (ES+) m/z : 336 (M+l)· 實施例3 1 [((lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-卜吡咯啶基]羰基卜2-氮雜 雙環[2 ·2·1]庚-6-基）氧基]乙酸乙酯鹽酸鹽 以類似於實施例 2-8之方法，由實施例15-1製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{{(2S)-2-氰基-卜吡咯啶基}羰基}-6-(2-乙 氧基-2-酮基乙氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三 丁酯製得標題化合物。 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) ： 5 1 · 2 2 (1H , t, J=7 Η z } , 1 · 4 8 (1H , m) f 1 · 68 (1H, in) , 1·81(1Η, m), 1 · 93-2 · 32 ( 5H, m) , 3.05(1H, br-s), 3 53-3·71 (2H, m), 3·90 (1H, m), 4·02(1Η, br-s), 4*07-4.20(4H/ m), 4·33(1Η/ in)f 4.82(1H, ddf J=5/ 8Hz). MASS (ES+) m/z : 322 (M+l). 實施例3 2 -1 (lR，3S，4S，6R)-3-{ {(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基}羰 基}-6-{[(2E)-2-(羥基亞胺基）乙基]氧基-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-2-羧酸第三丁酯 將羥基胺鹽酸鹽（36mg)及乙酸鈉（46mg)加至實施例25-1 製得之（lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-卜吡咯啶基]羰 基丨-6-(2-酮基乙氧基）-2_氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三 丁酯（163mg)於乙醇（6mL)及水（lmL)之溶液。混合物攪拌回 流20分鐘。混合物以乙酸乙酯萃取。合倂之有機相以鹽水 清洗，經硫酸鈉脫水後真空蒸發。殘餘物於矽膠管柱層析 並以乙酸乙酯沖提，製得目標化合物（131 mg)。 -87- 200528440 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1.35 and 1·47(9Η, s), 1.3-1.5(1H, m) , 1·65(1H, m) , 1,80 (1H, m}, 2·05-2·37 ( 5H, in), 2·72(1Η, m) , 3 · 4 9-3 · 67 ( 2H, in), 3.93 (1H, m), 4.07-4.26 (3Hf ia) , 4.85 (1H, m) , 6.85 and 7·46(1Η, m) · MASS (ES+) m/z : 393 (M+l). 實施例32-2 (2S)-l-[((lR，3S，4S，6R)·6_{[(2E)-2-(羥基亞胺基）乙基]氧 基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基）羰基]-2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例 2-8之方法，由實施例32-1製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{{(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基丨羰 基卜6-{[(2E)-2-(羥基亞胺基）乙基]氧基-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, DMS0-d6) : δ 1·4-2·32(8ΗΓ m) , 3·06(7Η, m), 3·5-4·4(5Η, m), 4·83(1Η, ία}, 6·78 and 7·36(1Η, m)· MASS (ES+) m/z 2 293 (M+l). 實施例33-1 (lR，3S，4R，6R)-6-[(第三丁氧羰基）胺基]-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁基3-甲酯 以類似於實施例29-4之方法，由實施例29-3製得之 (1尺，33,41^，61〇-6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸 2-第三丁基3-甲酯製得標題化合物。 (300MHz, CDC13) : δ 1 · 39 and 1 · 50 ( 9Η, s) , 1 · 45 ( 9Η, s), 1·30-1·55(2Η, m), 1·93(1Η, m), 2·06(1Η, m), 2·77(1Η, m), 3·7-3.83(1Η, πι), 3.72 and 3·73(3Η, s), 4.03-4.40 (2Hf m) · MASS (ES+) m/z ： 371 (M+l). 實施例33-2 (lR，3S，4R，6R)-2-(第三丁氧羰基）-6-[(第三丁氧羰基）胺 基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸 以類似於實施例5-6之方法，由實施例33-1製得之 (lR，3S，4R，6R)-6-[(第三丁氧羰基）胺基]-2-氮雜雙環[2.2.1] -88- 200528440 庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁基3-甲酯製得標題化合物。 iH-NMR (30 0MHz, DMSO-ds) : δ 1 · 32 and 1·42(9Η, s), 1,39(9H, s), 1·2-1·54(2Η, m), 1·62(1Η, m), 1·87(1Η, m), 2·53(1Η, in)' 3·45~*3·58{2Η/ m)' 3·77**3·96(1Η/ κι), 6·89(1Η, in)· MASS (ES-) m/z : 355 (M-l). 實施例3 3 - 3 (lR，3R，4R，6R)-6-[(% 二丁氧幾基）胺基]-3-{[(2S)-2 -氰基-1- 吡咯啶基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 以類似於實施例5-7之方法，由實施例33-2製得之 (1尺，33,411，61〇-2-(第三丁氧羰基）-6-[(第三丁氧羰基）胺 基]-2-氮雜雙環[2·2·1]庚烷-3-羧酸製得標題化合物。 XH-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1·35 and 1·48(9Η, s), 1·45(9Η, s), 1.33-1.53(2Η, m) f 1.97-2·37(6Hf m) , 2.58{lHf m) r 3·56-3·88(4Η, in)，4·09(1Η, ιη),·4·34(1Η, m}, 4·83(1Η, m}· MASS (ES+) m/z : 435 (M+l). 實施例33-4 (2S)-l-{[(lR，3S，4R,6R)-6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基] 羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例33-3製得之 (lR，3R，4R，6R)-6-[(第三丁氧羰基）胺基]-3-{[(2S)_2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁醋製 得標題化合物。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1·53(1Η, m), 1.67-2,32(7Η, m) , 3.06(1¾. m) , 3·45-3·71(2Hf m) , 3.89(lHr m) , 4.12(1H/ 4·26(1Η, m), 4,80(1H, dd, J=5, 8Hz)· MASS (ES+) m/z : 235 (M+l), 實施例34-1 (1尺，3 3,43,61〇-6-丨[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基丨-2-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁基3-甲酯 將對-甲苯磺酸（249mg)加至實施例 29-3製得之 -89- 200528440 (111，33,4尺，61〇-6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸 2 -第三丁基3 -甲酯（3 2 1 m g)於P比D定（4 m L)之溶液。混合物於 室溫攪拌1小時。所得混合物於真空蒸發，殘餘物於矽膠 管柱層析並以己烷及乙酸乙酯（1 : 1)沖提，製得目標化合物 (440mg) 〇 4-NMR (3.00MHz, CDC13) : 5 1.37 and 1.47(9Hf s) r 1.30-1-55{2Hf m), 1·84-1·99(2H, m), 2·44(3Η, s), 2 · 61-2.74 (1H, m) , .3 · 2 6-3 · 68 ( 2H, ία) , 3_70(3H, s), 4·06-4·50(2Η, m}, 7·33(2Η, d, J=8Hz}, 7.75-7·85(2Η, m)· MASS (ES+) m/z : 425 (M+l). 實施例34-2
(111，33,43,61〇-2-(第三丁氧羰基）-6-{[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基卜2·氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸 以類似於實施例5 - 6之方法，由實施例3 4 -1製得之 (111，33,43,611)-6-{[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基卜2-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁基3-甲酯製得標題化合 物0 &quot;Η-NMR (30 0MHz, CDC13) : δ 1·23-1·92(4Η,πι),1·51(9Η, S), 2·45(3Η, s), 2·94(1Η, m), 3·35(1ϋ, m), 3·67(1Η, m&gt;,
4·15(1Η, m), 4·68(1Η, m), 7·33(2Η, d, J=8Hz&gt;, 7,77(2H, d, J=8Hz). MASS (ES-) m/z : 409 (M~l). 實施例3 4 - 3 (1尺，31^，43,61〇-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-6-{[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第 三丁酯 以類似於實施例5-7之方法，由實施例34-2製得之 (1只，33,43,61〇-2-(第三丁氧羰基）-6-{[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸製得標題化合物。 -90- 200528440 XH-NMR (300MHzf CDC13) ： δ 1·35-1·48(2Η,πι),1·43(9Η, s), 1 . 91 (1H, m) , 2·05-2,28&lt;5H, m) , 2.44(3H, s) , 2·55(1Η, m), 3·38(1Η, m&gt;, 3 · 42-3 · 73 (3H, m) , 4·11(1Η, it〇 , 4.65 (1H, m), 4.80 (1H, m) , 7·32{2Η, d, J = 8Hz), 7.78 (2H, d, J=8Hz). MASS (ES-) m/z : 487 (M-l)· 實施例34-4 N-((lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-2-氮 雜雙環[2.2.1]庚-6-基）-4-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽 以類似於實施例 2-8之方法，由實施例 34-3製得之 (1尺，311，43,61〇-3-{[(2 3)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-{[(4- 甲基苯基）磺醯基]胺基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第 三丁酯製得標題化合物。 % ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1 37-1·50(2Η, m), 1.70-2.30(6Hf m) f 2.41{3H, s), 2.88(1H/ m) , 3.57(2H/ m) t 3·67 - 3·81(2Η, ία), 3·98(1Η, s), 4.77 (1Η, dd, J=5, 8Hz), 7·44(2Η, d, ：Γ=8Ηζ&gt;, 7·74(2Η, d, 0Γ=8Ηζ), 7·97 {1H, d, 〇Γ=7Ηζ) · MASS (ES+) m/z : 389 (M+l). 實施例3 5 -1
(lR，3S，4S，6R)-6-(-2-第三 丁氧基 -2-酮基乙氧 基）-3-( [(2S )-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-2-羧酸第三丁酯 將乙酸铑二聚體（4.24mg)及二氮雜乙酸第三丁酯 (0.27mL)加至實施例 5-7 製得之（lR，3S，4S，6R)-3-{ [(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷- 3-竣酸第三丁酯（322mg)於二氯甲烷（6mL)之溶液。混合物於 室溫攪拌4小時。所得混合物於真空蒸發，殘餘物於砂膠 管柱層析並以乙酸乙酯沖提，製得目標化合物（236mg)。 -91- 200528440 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1·43(1Η, m) , 1.47(9H, s), 1 . 49 (9H, s), 1.64(1H, m), 1·90(1H, m) , 2 · 05-2·38 (5H, m), 2.72(lH,m), 3·55-3,67(2Η,Γα&gt;,3·85-4.05&lt;3Η,ιη}, 4,19( 1H, m) , 4.32(1H, m) r 4.84(1H, m). MASS (ES+) m/z : 450 (M+l). 實施例35-2 [((lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜 雙環[2.2.1]庚-6-基）氧基]乙酸鹽酸鹽 以類似於實施例2 - 8之方法，由實施例3 5 -1製得之 (lR，3S，4S，6R)-6-(-2-第三 丁氧基 -2-酮基乙氧 基）-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1 · 30-2 · 35 ( 8Η, m) , 3·05(1Η, m) , 3.45 (1H, m) r 3 · 63 (1H, in) , 3 · 78-4 11 ( 4H, m) , 4.32 (1H, m) / 4.8 3(lHf m). MASS (ES+) m/z : 294 (M+l)· 實施例36-1 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-6-[2-酮 基- 2-(2-吡啶基胺基）乙氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧 酸第三丁酯 以類似於實施例15-3之方法，由實施例15-2製得之 [((lR，3S，4S，6R)-2-(第三丁 氧羰基）-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯 啶基]羰基丨-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基）氧基]乙酸製得標 題化合物。
Xii-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1.35 and 1·47 (9Hf s) f 1·47(1Η, m) , 1.73 (1H, m) , 1·86(1Η, m), 2.08-2.38 (5H, m) , 2.77(lHf iu), 3·53_3·69(2Η, m), 3·99-4·42(5Η, m), 4·85{1Η, in), 7.07 (1H, ία), 7.73 (1H, m) , 8.25 (1H, d, J=8Hz&gt;, 8.29 (1H, m) , 8.75{1H/ br-s) · MASS (ES+) m/z : 470 (M+l). 實施例36-2 2-[((lR,3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮 -92- 200528440 雜雙環[2.2.1]庚-6-基）氧基]-N-2-吡啶基乙醯胺鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例36-1製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-6-[2-酮 基-2-(2-吡啶基胺基）乙氧基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧 酸第三丁酯製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1 . 4-2.32 (8H, m) , 3-08(1Η, m), 3.56-4.10 (4H, m) , 4·20-4.37( 3Η, m), 4·83(1Η, dd, J=5r 8Hz) , 7 · 26 (1H, m) , 7,96 (1H, Hi) , 8 · 07 (1H, n〇 , 8 · 37 (1H, ir〇 · MASS (ES+) m/z :370 (M+l)· 實施例3 7 -1 (lS，4R，5S，7S，8S)-8-溴-4_ 羥基- 6-[(lR)-l-苯基乙基]-6-氮雜 雙環[3·2·1]辛烷-7-羧酸乙酯 以類似於實施例5-2之方法，由實施例2-2製得之 (1S，3S，4R)-2_[(1R)-1-苯乙基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯- 3- 羧酸乙酯製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1·26(3Η, t, J=7Hz)r 1.41 (3Η, dr J二7Hz), 1-42«*1·55(2Η, m), 2·12一2·41(2Η, m), 2·46(1Η, d, , 2·77 (1Η, m) , 3·32 (1Η, m) , 3·47 (1Η, m) , 3·80 (1Η, d, J = 7Hz) , ·4 · 96~4.06 (2H, m) , 4·17(2Η, π〇, 7，2 0-7 · 35 (3Η, m) , 7·49 (2Η, d, J=7Hz). MASS (ES+) m/z : 382, 384 (M+l) 實施例37-2 (111，4尺，511，73)-4-羥基-6-[(1尺）-1-苯基乙基]-6-氮雜雙環 [3·2·1]辛烷-7-羧酸乙酯 以類似於實施例5-3之方法，由實施例37-1製得之 (lS，4R，5S，7S，8S)-8-溴-4-羥基- 6-[(lR)-l·苯基乙基]-6-氮雜 雙環[3.2.1]辛烷-7-羧酸乙酯製得標題化合物。 XH-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1·24(3Η, t, J=7Hz)_, 1.22-1·49(3Η,ια), 1·38(3Η, d, J=7Hz) Γ1·64(1Η,πι)Γ1·99(ΐΗ, d, J=llHz) , 2·30(1Η, m) , 261(1Η, m) , 3·13(1Η, m) , 3·49(1Η, -93- 200528440 4.13 (2H, m), ^ j=7Hz m) , 3.84(1H, d, J=5Hz), 3.97 (1H, u 7.17-7,33 (3H, rti) , 7.54(2Η, d, J=7Hz)· MASS (ES+) m/z : 304 (M十1)· 實施例3 7 - 3 2 1]辛烷羧酸乙酯 (lR，4R，5R，7S)-4-羥基-6-氮雑雙瑶[j· ^ +、七，由實施例 37-2製得之 以類似於實施例2-4之方法’田胃^ ~ 、，繁基乙基]-6-氮雜雙環 (111，411，511，73)-4-羥基-6-[(11〇-卜本巷 』 [3.2.1]辛烷-7-羧酸乙酯製得標題化合物° 實施例37-4 _ (111，411，511，73)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛铣-6,7-一羧酝
6-第三丁基7-乙酯 以類似於實施例5-5之方法’由實施例37-3製得之 (lR，4R，5R，7S)-4-羥基-6-氮雜雙環[3·2·1]辛院·7-殘酸乙醋 製得標題化合物。 4-NMR (30 0MHz, CDC13) :δ 1_29(3H, m}，l·23細工·50《2H*，m) 1 · 41 and 1.47 (9Η, s) , 1 · 66 (1Η, m) , 1 · 8〇 UH, m) , 2· 20 (1Η m), 2·34(1Η, m), 2·64(1Η, ία), 4·03-4·37(5Η, m)· MASS (ES+) m/z : 300 (M+l)· 實施例37-5 (111，411，511，73)-6-(第三丁氧羰基）-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷_7-羧酸 # 以類似於實施例5-6之方法，由實施例37-4製得之 (1尺，411，511，73)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6,7-二羧酸 6-第三丁基7-乙酯製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ1·16(1Η,ιη), 1·43 and 1 · 4 7 ( 9H, s), 1·54_1.75(3Η, m), 1·78-1_95{2Η, m), 2·09(1Η, π〇, 2·4-2·7(2Η, π〇, 3·95-4·15(3Η, ία)· MASS (ES-) m/z : 270 (M-l)· 實施例37-7 (1尺，411，511，73)-7-{[(2 3)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}4-羥基-6- -94- 200528440 氮雜雙環[3 ·2·1]辛烷-6-羧酸第三丁酯 以類似於實施例5 - 7之方法，由實施例3 7 - 5製得之 (以，411，511，73)-6-(第三丁氧羰基）-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷-7-羧酸製得標題化合物。 XH-NMR (300MHz f ' CDC13) ·· δ 1 · 4 4 and 1,4 6 ( 9H, s ) / 1.50-2.53 (12H, m), 3· 35-3.88 (2H, m) , 4.01-4.29 ( 3H, m) / 2.73 (1H, m) f 4·67-4·83(1H, m). MASS (ES+) m/z : 350 (M+l). 實施例37-7
(2S)-l-i[(lR，4R，5R，7S)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-7-基] 羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例 37-6製得之 (111，411，511，7 3)-7-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-羧酸第三丁酯製得標題化合物。 iH_NMR (300MHz, DMSO-dU) ： δ 1 · 38-2 · 35 (10Η, π〇 , 2 · 66《1Η, ία), 3.3·3·5(1Η,ιγ〇, 3_84-3·95(2Η,ιϊ〇, 4·01(1Η,πι), 4·52(1Η, s) , 482(1Η, m). MASS (ES+) m/z : 250 (M+l)· 實施例3 8 -1
(111，3 3,43,61〇-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-6-(2-吡 啶氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 將2-氟吡啶（109mg)及氫化鈉（60%礦物油中，25mg)加至 實施例5-7製得之（111，33,43,61〇-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶 基]羰基卜6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸第三丁酯 (209mg)於二甲基甲醯胺（2.5mL)之溶液。混合物於室溫攪拌 5 0分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並依序以水及鹽水 清洗。有機相以硫酸鈉脫水後真空蒸發。殘餘物於矽膠管 柱層析並以乙酸乙酯沖提，製得目標化合物（162mg)。 -95- 200528440 ^-NMR (300MHz, CDC13) ·· δ 1.37, 1.46 and 1.49 (9H, s), 1,55(1H, m) , 1 - 72 (1H, m) , 1.96 (1H, m) , 2.0 8-2 · 4 2 ( 5H, m), 2.68-283 (1H, m) , 3·45-3.83 (2Hf m) , 4.24-4.34 ( 1H, m), 4.45-4.53(lH/m)f 4.73-5-05(lH/m)/ 5.13(lH,m), 6·76(1Η, m) , 6.86 (1ΗΓ ία) , 7 · 57 (1H, m) , 8.17 (1H, m). MASS (ES + ) iu/z : 413 (M+l). 實施例38-2 (2S)-M((lR，3S，4S，6R)-6-(2-吡啶氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚-3-基）羰基]-2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例38-1製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-6-(2-吡 啶氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標題 化合物。 ^-NMR (300MHz, DMSO^dg) : δ 1 · 42-1 · 61 (1Η, m), 1·85-2·35(7Η, m), 3·05-3.17(1H, m), 3·40-3·88(2H, m), 4·03(1Η, m) , 4·35-4·52 (1H, m) , 4· 84-4.98 (1H, m), 5.14-5·28 (1H, m) , 6.84(1H, m), 7.04 (1H, m) , 7.74 (1H, m), 8.19(1H, m). MASS (ES+) m/z : 313 (M+l). 實施例3 9 -1 (1尺，33,43,6尺）-6-[(5-氰基-2-吡啶基）氧基]-3-{[(23)-2-氰基 -1-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁 酯 以類似於實施例38-1之方法，由實施例5-7製得之 (lR，3S，4S，6R)_3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-羥基 -2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸第三丁酯製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1.36, 1 · 46 and 1.49 (9H, s), 1 · 52 (1H, m) , 1.76 (lHf m) , 1.92 (1H, m) , 2.07-2.44 (5Hf m), 2,70-2.84 (1H, m) , 3 · 53-3·84《2H, m) , 4·25-435(1H, m), 4.42-4.53 (1H, m) f 4· 72-4.97 (1H, m) , 5.2 8 (1H, m) , 6.7 8 (1H, m), 7·78(1Η, m)r 8·47(1Η, m}· MASS (ES+) m/z : 438 (M+l)· 實施例39-2 -96- 200528440 6-[((lR，3S，4S，6R)-3-n(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮 雜雙環[2 ·2·1]庚-6-基）氧基]菸鹼腈二鹽酸鹽 以類似於實施例 2-8之方法，由實施例39-1製得之 (1尺，33,43,611)-6-[(5-氰基-2-吡啶基）氧基]-3-{[(2 3)-2-氰基 -1-吡咯啶基]羰基}·2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁 酯製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, DMSO-ds) : δ 1·45-1·67(1H, m), 1.85-2.35 (7Hf m) , 3.06-3·18(1Hf m) , 3.35-3.88 (2H, m), 4·08(1Η, m), 4.35-4.52(lH/ m), 4.84-4.98 (1H, m) f 5 · 20-5· 35 (1H, m) , 7 · 04 (1H, m) , 8 · 21 (1H, m) , 8 · 74 (1H, it〇 · MASS (ES+) m/z : 338 (M+l)· 實施例40-1 (lR，3S，4S，6R)-6-[(苯氧基碳基硫醇基）氧基]-2-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁基3-甲酯 將氯硫基碳酸0-苯酯（3.15g)加至（111，33,43,61〇-6-羥基 -2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁基3 -甲酯 (4.5 g)於吡啶（10mL)之溶液。混合物於室溫攪拌3小時。所 得混合物於真空蒸發。加水至殘餘物。混合物以乙酸乙酯 萃取。合倂之有機相依序以稀釋之氫氯酸、碳酸氫鈉溶液 及鹽水清洗，以硫酸鈉脫水後真空蒸發。殘餘物於矽膠管 柱層析並以己烷及乙酸乙酯（2 ·· 1)沖提，製得目標化合物 (5.22g)。 ^-NMR (300MHzr CDC13) : δ 1·41 and 1·47 (9H, s), 1.58-1.92 (3Hf m) , 2.24(lHf rti) , 2,88(1H, m) f 3.76(3Hr s)f 4,17(lHr m), 4,58(1H, m), 5·34{1Η, m), 7·09(2Η, in), 7 ·29(1H, n〇 , 7·43 (2H, m) · MASS (ES+) m/z : 408 (M+l). 實施例40-2 (13,33,4以-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁基 3-甲酯 以類似於實施例5-3之方法，由實施例40-1製得之 -97- 200528440 (lR，3S，4S，6R)-6-[(苯氧基碳基硫醇基）氧基]-2-氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷- 2,3-二羧酸2-第三丁基3-甲酯製得標題化合 物。 XH-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1 · 39 and 1.46(9Hf s), 1 · 23-1 · 72 (5H, m) , 1.85 (1H, m) r 2.77 (1H, m) , 3.74 (3Hf s), 4.17-4.40(2H, m). MASS (ES+) m/z :256 (M+l). 實施例40-3 (lS，3S，4R)-2-(第三丁氧羰基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧 酸 以類似於實施例5-6之方法，由實施例40-2製得之 (1尺，33,41〇-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁基 3 -甲酯製得標題化合物。 h-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1 · 2 6-1.65 ( 6Η, m), 1.32 and 1.38(9H, s), 2·68(1Η, m}, 4·03(1Η, ία), 4·15(1Η, m)· MASS (ES-) m/z : 240 (M-l)· 實施例40-4 (13,33,41〇-3-{[(2 3)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷-2-羧酸第三丁酯 以類似於實施例5 - 7之方法，由實施例4 0 - 3製得之 (13,33,41〇-2-(第三丁氧羰基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧 酸製得標題化合物。 — H-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1.35 and 1.45(9Η, 3), 1.36-1.55(3Hf m), 1·62-1·75(2H, m), 1·91(1Η, m), 2.05-2.37 (4H, m) , 2.68-2.78 (1H, m), 3· 50-3,67 ( 2H, m), 4.1-4.4 (2H, m) f 4·88(1Η, m). MASS (ES+) m/z : 320 (M+l)- 實施例40-5 (2S)-l-{(lS，3S，4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基羰基卜2-吡咯 啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例40_4製得之 -98- 200528440 (lS，3S，4R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜雙_ [2.2.1] 庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標題化合物。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) : 8 1 · 15-1 · 38 (1H, m) f 152-2·35(9H, m), 3·05(1Η, br-s), 3·64-3·71(2H, m), 3·95(1Η, πι), 4·37(1Η, ία), 4_84(1H, m)· MASS (ES+) m/z : 220 (M+l). 實施例4 1 -1 (111，3 3,43,611)-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-6-(4-硝 基苯氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 以類似於實施例38-1之方法，由實施例5-7製得之 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-6-羥基 -2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸第三丁酯製得標題化合物。 h-NMR (30 0MHz, CDC13) : δ 1 · 4 8 and 1 · 1 · 52 ( 9H, s ) , 1 · 55 (1H, m&gt;, 1·74_1·93(2Η, m), 2·08-2,50(5H, m), 2·75(1Η, m), 3·44-3·88(2Η, n〇, 4·31_4,52(1Η, m), 4·68_4·81(2Η, m), 7·03-7·11(2Η, m), 8·16-8·24(2Η, ιτ〇· MASS (ES+) m/z : 457 (M+l). 實施例41-2 (23)-1-{[(111，33,43,611)-6-(4-硝基苯氧基）-2-氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷-3·基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 以類似於實施例2-8之方法，由實施例41-1製得之 (1尺，33,43,61〇-3-{[(23)_2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-(4-硝 基苯氧基）-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製得標 題化合物。 ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1·66(1Η, m), 1 · 8 4-2 · 3 3 ( 7Η, m) , 3·13(1Η, m) , 3.48 (lHf m) , 3.84 (1Η, m) , 4.04 (1H, m}, 4·50(1Η, m), 4·77(1Η, ία), 4·91(1Η, 7·26(2Η, m), 8 ·26 (2Η, m)- MASS (ES+) m/z : 357 (M+l). 實施例42-1 (2Z)-{[(1R)-1-苯基乙基]亞胺基}乙酸甲酯 -99- 200528440 將（R)-( + )-l-苯基乙胺（150g)逐滴添加至2-羥基_2-甲氧 基乙酸甲酯（151 g)於甲苯（300mL)之溶液。混合物於室溫攪 拌1小時。所得混合物以乙酸乙酯稀釋。有機相以水及鹽 水清洗，以硫酸鎂脫水後，蒸發製得呈黃色油之目標化合 物。此目標化合物不經進一步純化而使用於下一步驟。 4 - NMR (300MHz, CDC13) : 8 1 · 63 ( 3H, d, J=6 · 6Hz) , 3 - 8 7 ( 3H, s&gt; , 4·61(1H, dq, J=6·6, 0·7Hz) , 7.22-7·36(5H, m) , 7·75 (1H, d, J=0- 7Hz) · 實施例42-2 (lS，3S，4R)-2-{[(lR)-l-苯基乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5- 烯-3-羧酸甲酯 於-10t下，將三氟甲基乙酸（95.5mL)加至實施例42-1製 得之（2Z)-{[(1R)-1-苯基乙基]亞胺基}乙酸甲酯（23 8g)於 2,2,2-三氟乙醇之溶液。1小時後，於-10°C下、30分鐘期間， 逐滴添加環戊二烯。 混合物於相同溫度攪拌後濃縮溶液。殘餘物以3N氫氯 酸（1200mL)稀釋並以醚清洗。以3N氫氯酸（300mL)萃取醚 層。合倂之水層以28 %氫氧化銨（3OOmL)鹼化並以乙酸乙酯 萃取（x2，1 200mL + 20 0mL)。合倂之有機相以鹽水清洗，經 硫酸鎂脫水後濃縮製得粗製油。 粗製油置於冷凍庫一夜。由油結晶之固體以預冷之己烷 清洗製得黃色結晶（96.4g)。母液經蒸發後置於冷凍庫2 曰。由油結晶之固體經相同清洗製得黃色結晶（12.4g)。母 液（約180g)以短矽膠管柱層析純化（以10%乙酸乙酯/己烷 沖提）製得無色油，其於冷凍庫結晶且經相同清洗（X 2)，製 得無色結晶（24.0g，18.3g)。 200528440 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1 · 3 5 -1 · 4 7 (1Η , m) , 1 · 4 2 ( 3Η, d, J-6.6Hz) , 2 ‘ 06-2 · 13 (1H, ia) , 2.18-2.23 (1H, m) f 2.86-2.93(1H, m), 3.04(1H, q, J-6.6Hz), 3.35(3H, s), 4·31(1Η, s) , 6.21-6.30 (1H, m) , 6.37-6.45 (1H, iti), 7.11-7.32(5H, m). MASS m/z : 258.25. 實施例42-3 (1S，3S，4S，6R，7S)_6-乙醯氧基-7 -碘-2-{[(lR)-l-苯基乙 基]-2-氮雜雙環[2·2·1]庚烷-3-羧酸甲酯 將實施例 42-2製得之（lS，3S，4R)-2-{ [(1R)-1·苯基乙 基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸甲酯（l.Og)之乙酸 (9mL)之溶液分配於1，3-二碘-5,5-二甲基海因（782mg)。混 合物於室溫攪拌30分鐘。溶液經減壓濃縮。所得混合物以 乙酸乙酯稀釋，並依序以碳酸氫鈉溶液、硫代硫酸鈉溶液、 碳酸氫鈉溶液及鹽水清洗。有機層以硫酸鎂脫水後真空蒸 發製得呈固體之目標化合物（1.74g)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1·42(3Η, d, J=6Hz) , 2'05(3H, s), 2·02-2·15(2Η,πι), 2,66-2·72(1Η,ια), 3·30-3·40(1Η,ια), 3·46(3Η, s), 3·67(1Η, s), 3·72(1Η, q, J«6Hz), 3·83(1Η, S),4.88-4_95(1H, m), 7·20-7.31(5Η, m). MASS (ES+) m/z : 444.0 (M+l)· 實施例42-4 (lR，3S，4S，6R)-6 -乙醯氧基- 2-{[(lR)-l-苯基乙基]-2·氮雜雙 環[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯 於室溫、1大氣壓氫氣下，將含有20%Pd(〇H)2(173mg) 及三乙胺（0.6mL)之實施例42·3製得之（lS，3S，4S，6R，7S)-6-乙醯氧基-7-碘-2-{[(lR)-l-苯基乙基^2-氮雜雙環[2·2.1]庚 烷-3-羧酸甲酯（1.73g)之甲醇（20mL)之溶液攬拌1小時。 反應混合物經矽藻土墊片過濾後濃縮。殘餘物以乙酸乙 酯稀釋，並依序以碳酸氫鈉溶液、硫代硫酸鈉溶液、碳酸 氫鈉溶液及鹽水清洗。有機層以硫酸鎂脫水後真空蒸發， -101- 200528440 製得呈棕色油之目標化合物（1.28g)。 ^-NMR (300MHz, CDCl3) : δ 1 · 23-1 · 32 (1Η, m) , 1 · 40 (3Hf d# J=6Hz) , 1,45-1.56 (2H/ iu) f 1.99(3H, s)f 2.00-2.0 8 (1H, m), 2.60(1H, br-s&gt;, 3·35(1Η, d, J=2Hz), 3·43(1Η, s), 3·49(3Η, s) , 3·71&lt;1H, q, J=6Hz) , 4 · 84 (1H, d, J=7Hz) f 7·19-7·38(5Η, m). MASS (ES+) m/z : 318.2 (M+l)· 實施例42-5 (1尺，33,43,611)-6-乙醯氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸 甲酯 於 4 大氣壓氫氣下，將實施例 42-25 製得之 (lR，3S，4S，6R)-6·乙醯氧基-2-[(lR)-l-苯乙基]-2-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯（1.25g)於含有 20% Pd(OH)2(25 0mg) 之甲醇（20mL)之溶液，於室溫攪拌17小時。 反應混合物以矽藻土墊片過濾後濃縮。殘餘物溶解於鹽 酸並以二乙醚清洗。水相以碳酸氫鈉鹼化後以氯仿萃取。 有機相以硫酸鎂脫水且於真空蒸發。將殘餘物溶解於含有 20% Pd(〇H)2(160mg)之甲醇（20mL)，並於4大氣壓氫氣下， 於室溫攪拌混合物3小時。反應混合物以矽藻土墊片過濾 後濃縮製得呈油之目標化合物（75Omg)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： 8 1·38-1·47(ΐΗ,πι), 1.68-1.85( 4H, ία), 2·01(3Η, ία), 2·69(1Η, br-s), 3·43(1Η, s), 3.75(3H, s)f 3,74-3.78 (1H, m) f 4.62-4.68 (1H, m). MASS (ES+) m/z : 214.2 (M+l). 實施例4 2 - 6 (lR，3S，4S，6R)-2-(第三丁氧羰基）-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-3-羧酸 於0°C下，將1N氫氧化鈉（12.2mL)加至實施例42-5製 得之（111，3 3,43,61〇-6-乙醯氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯（744mg)於二曙烷（8mL)之溶液中。於相同溫度攪拌 混合物1小時。將二碳酸二第三丁酯（777mg)於二噚烷（2mL) -102- 200528440 加至混合物中。於室溫攪拌混合物1 4小時。 於真空蒸發所得混合物。添加1 N鹽酸至殘餘物，且混 合物以氯仿（60mLx 2)萃取。合倂之有機相以硫酸鎂脫水之 後於真空下蒸發。殘餘物以二異丙醚硏製製得呈白色固體 之目標化合物（615mg)。 ^-NMR ( 300MHz, DMSO-d6) ： δ 1. Ο 9-1.2 0 (1Η, m) , 1.32 and 1·39(9Η, s), 1·45~1·55(1Η, m), 1·66(1Η, d, J=llHz), 1·72-1·86(1Η, m)， 2·58-2·66(1Η, m), 3.74-3_82(1H, m), 3·85-3.96(2Η, m), 4.96-5·03(ΐΗ, m)· MASS (ES-) m/z : 256·2 (M-l)· 實施例42-7 (111，33,43,61〇-3-{[(2 3)-2-胺基羰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-羥 基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 在水浴中，將（2S)-2·吡咯啶羧醯胺（21g)、1-羥基苯并三 唑水合物（29.5 g)、l-(3·•二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽 酸鹽（36.9g)及二異丙基乙胺（45.3g)添加至實施例42-6製得 之（1!1，33,43,61〇-2-(第三丁氧羰基）-6-羥基-2-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷-3-羧酸（4 5 g)於氯仿（45 OmL)之懸浮液中。於室溫 攪拌混合物5小時。真空過濾收集沉澱並以乙酸乙酯清洗 製得呈固體之目標化合物（51.5g)。
4-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 0-91-1.04 (1Η, m) , 1.24 and 1·35(9Η, s) # 1·40-1_54{1H, m) , 1·58_1·69(lH,m), 1 - 69-2.05 (5Η, m), 2.69-2.79(1H, m) , 3 · 45-3.59(2H, m), 3·70-3·88(2Η, m), 4·13-4·25(2Η, 4·79-4·86(1Η, m), 6·79-6·89(1H, m), 7.20 (1H, br-s) · MASS m/z : 354. 實施例42-8 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S)-2·氰基-1-吡咯啶基]羰基卜6-羥基 -2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 於0°C、氮氣下，將三氟乙酸酐（95·2g)滴加至實施例42-7 製得之（111，3 3,43,61〇-3-{[(23)-2-胺基羰基-1-吡咯啶基]羰 -103- 200528440 基}-6-羥基-2-氮雜雙環[2·2·1]庚烷-2-羧酸第三丁酯（53.4g) 及吡啶（7 1 · 7 g)於四氫呋喃（5 5 0 m L)之混合物中。 於相同溫度攪拌該混合物1 〇分鐘後，於室溫攪拌該混 合物1.5小時。反應混合物以碳酸氫鈉（約500mL)調整至 pH 8後於真空濃縮。殘餘物分配於水及氯仿中。有機層經 分離，以0.5 mo 1/L鹽酸、水及鹽水清洗，以硫酸鎂脫水後， 於真空蒸發。殘餘物以異丙醇及己烷與乙酸乙酯之混合物 (2:1)清洗，製得呈固體之目標化合物（43.5g)。 ^-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1.2 3 -1.3 4 (1Η f m) , 1·34 and 1·46(9Η, s), 1·64(1Η, d, J=9Hz), 1·82 and 1·97(1Η, d, J«3Hz) , 1·84-1·94(1Η,ια), 2·03-2·36(5Η,ια), 2.66-2·76(1Η, m) f 3.4 6-3.69(2Hfm)f 4.08*-4.23(2H/m)/ 4,23-4,35(lHfm)r 4.76-4.90(1H, m). MASS m/z : 336. 實施例42-9 (2 3)-1-[[(11^，33,43,61〇-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基] 羰基]-2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 將4N鹽酸於二噚烷（1.87mL)及水（〇.13mL)之混合物加至 實施例42-8製得之（111，33,43,61〇-3-{[(23)-2-氰基_1-吡咯啶 基]羰基卜6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 (7 96mg)之固體中。於室溫攪拌混合物5分鐘。所得混合物 於真空蒸發且殘餘物以異丙醇清洗。該固體從乙醇-水再結 晶製得呈白色結晶之目標化合物（3 67mg)。 XH-NMR (300MHzr DMSO-d6) : δ 1·32(1Η, m), 1·62(1Η, ddd, J=l-8, 6.9r 13·8ΗΖ&gt;, 1·79(1Η, ία), 1·88-2·33(5Η, m), 3.03(1H, br-s) , 3.53-3.71(3H, m&gt;, 3.97(1H, m) , 4.31(1H, m) , 4.82(1H, dd, J=5 · 1, 8.1Hz), 5·46(1Η, d, 0*=4·2Ηζ)· MASS (ES+) m/z : 236 (M+l). 實施例4 3 -1 1-甲基-1，2,3,4-四氫-4-喹啉胺 -104- 200528440 將 1-甲基-2,3-二氫-4(H)-喹啉酮肟（360mg)溶解於甲醇 (25mL)中並添加20% Pd(〇H)2/碳（100mg)。混合物於氫氣環 境室溫下攪拌1.5小時。反應混合物經由矽藻土墊片過濾 並以甲醇清洗。於真空濃縮濾液製得呈無色油之目標化合 物（3 3 0 m g) 〇 iH-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1 · 57 ( 2H, br-s ) , 1.87 (lHr m) f 2·07(1Η, m), 2·91&lt;3Η, s), 3·22(1Η, m), 3·33(1Η, m), 3·98(1Η, t, J=4Hz), 6·62《1Η, d, J=8Hz), 6·67(1Η, dd, J=8, 8Hz), 7·14(1Η, dd, J=8, 8Hz), 7·19(1Η, d, J=8Hz)· 實施例43-2
(2S，4S)-4-氟-1-{[(1-甲基-1，2,3,4-四氫-4-喹啉基）胺基]乙 醯基}-2-吡咯啶甲腈 將實施例7-11製得之（2S，4S)-1·氯乙醯基-4-氟-2-吡咯啶 甲腈（193mg)及催化量之Nal加至實施例43-1製得之1-甲基 -1，2,3,4·四氫-4-喹啉胺（329mg)於四氫呋喃（4mL)之溶液。攪 拌反應混合物22小時。 反應混合物以四氫呋喃（10mL)稀釋並以四氫呋喃清 洗。合倂之有機層於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析 (Si〇2:25g，乙酸乙酯然後甲醇/CHCl3=10/0至20/1)純化， 製得呈淡棕色非晶型之目標化合物（137mg)。
^-NMR (300MHzf CDC13) ： δ 2 · 15-2 · 4 3 (1Η, ιη&gt; , 2 · 6 6 (1Η, m), 2·91(3Η, s)., 3·16&lt;1Η,ια), 3·31-4·06(1Η,π〇, 4·8 6-5·50(2Η, m), 6·55-6·66(2Η, πι), 7,05-7·22{2Η, m}· MASS (ES+) m/z : 317·2 (M+l), 實施例44-1 3,4-二氫-2Η-色烯-4-基胺 標題化合物以類似於實施例43-1之方法，由4-暁酮肟 製備。 -105- 200528440 ^-NMR (300MHz, CDC13) δ 1 · 8 6 (1H, m) , 2.1 6 (1H, m), 4.05(lH,m), 4·18-4·33(2Η,π〇, 6-82(lH,d, J=8Hz), 6·90(1Η, dd, J=8, 8Hz), 7.15(1H/ dd, J=8 , 8Hz), 7·30(1Η, d, J«8Hz). 實施例44-2 (2S，4S)-l-[(3,4-二氫- 2H-色烯-4-基胺基）乙醯基]_4·氟-2-吡 咯啶甲腈 標題化合物以類似於實施例43-2之方法，由實施例44-1 製得之3,4-二氫-2Η-色烯-4-基胺製備。 ^-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1 · 8 3-2 · 07 (2Η, m〉, 2 · 32 (1Η, m), 2.70(lH,m), 3·40-3·95(5Η,ια), 4.16-4·40(2Η,πι), 4·97(1Η, d, J=8Hz) , 5·25-5·52(1Η, m) , 6·82(1Η, d, J=8Hz) , 6.90(1H, dd, J=8, 8Hz), 7 · 17 (1H, dd, J«8f 8Hz) , 7.35 (1H, dd, J«8, 8Hz). MASS (ES+) m/z : 304.2 (M+l)· 實施例45-1 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S，4S、)-2-胺基羰基-4-氟-1·吡咯啶基]羰 基-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 標題化合物以類似於實施例5-7之方法，由實施例5-6 製得之（111，3 3,43,61〇-2-(第三丁氧羰基）-6-羥基-2-氮雜雙 環[2.2.1]庚烷-3-羧酸製備。 lH-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1·34-1·15(1Η, m), 1.44(9Η, s〉， 1.61-1.72(1H, m), 1.82-1.94(1H, m)f 1·98-3·04(4H, in), 3 - 66-4.46(6Hf in), 5.11-5.34 (1H, m) , 5.62-5.77 (1H, m), 6,69-6·76(2Η, br-s&gt;· 實施例45-2 (lR，3S，4S，6R)-3-{[(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-吡咯啶基]羰 基卜6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 於室溫下，將三氟乙酸酐（〇.66mL)加至實施例45-1製得 之（111，33,43,611)-3-丨[(23,43)-2-胺基羰基-4-氟-1-吡咯啶基] 羰基卜6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 -106- 200528440 (689mg)於四氫呋喃（6.9mL)之溶液中。 攪拌15分鐘後，添加lNNa〇H(14mL)。攪拌15分鐘後’ 以乙酸乙酯萃取所得溶液。合倂之有機層以NaCl水溶液清 洗並以MgSCU脫水。移除溶劑後，製得呈白色粉末之目標 化合物（47 5 mg)。不進行進一步純化。 (300MHz, CDC13) : δ 1 · 20 — 1·99 (13Η, m), 2·16-2·46(2Η, m), 2·51 - 2·83(2Η, ια)Γ 3· 80-4.37 (5Η, κι), 4·98-5·10(1Η, ία), 5·33-5-58(1Η, m)· MASS (ES + ) m/z : 354.4 6 (M+l) · 實施例45-3 (2 3,43)-4-氟-1-{[(111，33,43,61〇-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚-3-基]羰基}-2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽 標題化合物以類似於實施例2-8之方法，由實施例45-2 製得之（111，33,43,61〇-3-{[(23,43)-2-氰基-4-氟-1-吡咯啶基] 羰基卜6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯製 備。 XH-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 1.17-1.41 (1Η, ία), 1.55-1 -70 (1H, m), 1.72-1·85 (1H, m) r 1.87-2·65(4H, m),
2·99-3·18(1Η, m), 3·52-3·70(1Η, m), 3.70-3.86(lH, m), 3·86_4·07(2Η, ία), 4·21(1Η, br-s}, 5·00-5·19(1Η, nv), 5· 40一5.7 3(1H, m) , 7 . 67-8.05 (lHf m) , 10.16-10.61 (lHf m) · 實施例46-1 (3 S)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯 於氫氣環境（4atm)下’將（lS，3S，4R)-2-[(lR)-l-苯乙 基]-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-3-羧酸乙酯（l.lg)之乙醇 (2 0mL)之溶液氫化2小時。由過濾移除催化劑後，於真空 移除溶劑製得呈無色油之目標化合物（7〇〇nig)。 -107- 200528440 4 - NMR (CDC13&gt; : δ 1·20(3Η, t, J-7.5H2：), 1·47 - 2·04(7Η, πι), 2·90-3·10(2Η, πι), 3·73 - 4,08 {2Η, κ〇, 4·23(2Η, q, J=7- 5Hz). MASS m/z : 184.25. 實施例46-2 (3 S)-2-(第三丁氧羰基）-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸 於室溫下，將實施例46-1製得之（3 S)-2-氮雜雙環[2.2.2] 辛烷-3-羧酸乙酯（〇.7g)溶解於二噚烷（10mL)及 1N Na〇H(7.7mL)中，且於室溫攪拌該混合物1小時。於真空移 除有機溶劑後，水殘餘物以二乙醚（lOmL)清洗移除不純 物，且水層以二噚烷（10mL)稀釋。添加二碳酸二第三丁酯 (840mg)至該混合物。於室溫攪拌反應混合物一夜。 反應混合物以1N HC1中和，並於真空移除有機溶劑。 水殘餘物以1 N HC1酸化。以過濾收集所得沉澱，以水清洗 後製得呈白色粉末之目標化合物（200mg)。 ^-NMR (CDCla) ： δ l-44(9Hf s)f 1·55-2.31(1〇Hf m) f 3.9B-4.27(2H, m) · MASS m/z : 256·36. 實施例46-3 (3 3)-3-{[(2 3)-2-胺基羰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜雙環 [2.2.2]辛烷-2-羧酸第三丁酯 標題化合物以類似於實施例5-7之方法，由實施例46-2 所製得之（3S)-2-(第三丁氧羰基）-2-氮雜雙環[2· 2· 2]辛烷-3-羧酸製備。 ^-NMR (CDCI3) ： δ 1·40(9Η , s), 1·55-2·31(12Η,讯）， 3· 46-3- 77 (2H, m) f 4.00-4 · 37 (2Hf m) f 4 . 68-4.75 (1H, in) f 5.21-5·50(1H, m)· MASS m/z : 352.41. 實施例46-4 (3S)-3-{[(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基}-2-氮雜雙環[2.2.2] -108- 200528440 辛-2 -羧酸第三丁酯 標題化合物以類似於實施例5-7之方法，由實施例45-2 所製得之（3S)-3-{[(2S)-2-胺基羰基-1-吡略啶基]羰基卜2-氮 雜雙環[2·2·2]辛烷-2-羧酸第三丁酯製備。 ^-NMR (CDC13) : δ 1 · 38 &lt;9H, s ) , 1 · 50-2 · 35《13Η, m), 3·52 - 3·78(2Η, m), 4·03-4_30(2Η, κι), 4·85-4·93(1Η, in}· MASS ια/ζ : 334.40 . 實施例46-5 (23)-1-[(33)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基羰基]-2-吡咯啶甲腈 鹽酸鹽 標題化合物以類似於實施例2 - 8之方法，由實施例4 6 - 4 所製得之（3S)-3-U(2S)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰基卜2-氮雜雙 環[2.2.2]辛烷-2_羧酸第三丁酯製備。 ^^NMR (DMSO-de) ： δ 1 · 33-2 3 5 (13H, π〇 , 3 · 4 0-3 · 4 6 (1H, ία), 3·52_3·71(2Η, m), 4·20 - 4·27(1Η, it〇, 4.82-4·90(1Η, in), 8·03(1Η, br-s), 9.90 (1H, br-s). MASS (ES+) m/z : 234.30 (M+l). 爲說明目標化合物（I)、（1)及（2)之有效性，進行如下述 之藥理學試驗。 人類血漿DPP-IV之抑制試驗 ⑴材料與方法： 試驗化合物對人類血漿DPP-IV之效果，是以Hughes等 人所述之分析修改版本進行評估（Biochemistry，38, ppl 1 597- 1 1 603( 1 999))。 簡言之，將人類血漿與20μ1之8 0mM MgCl2混合於分析 緩衝液中（25mM HEPES，140mM NaCl, 1% RIA-級 BSA，pH 7.8 )，於室溫培育6 0分鐘。反應經由添加溶解於分析緩衝 液之20μ1試驗化合物及20μ1之〇.2mM受質（H-甘胺酸-脯胺 酸-AMC ; AMC爲7-胺基-4·甲基薰草素）開始。 於室溫培育20分鐘後（維持於黑暗中），測量螢光（激發 -109- 200528440 (excitation) 380nm，發射（emission) 460nm)。在分析緩衝液 中，使適使當濃度之AMC溶液，取得游離AMC之螢光-濃 度曲線。血漿DPP-IV活性，無論有無試驗化合物，係以每 毫升每分鐘之產物量表示。作爲DPP-IV亂制劑之試驗化合 物之效果係以IC5。表示。 (i i)結果· 取得下述IC5〇値。 表1 化合物 人類血漿DPP-IV之IC5〇値（nM) 實施例 2-8 8.5 _ 實施例 5-8 8.7 實施例 7 -1 2 15 實施例 10-8 13 實施例 25-3 4.5 實施例 45-3 4.7 LAF 237 24
由上述抑制試驗顯示，本發明之化合物（I)、（1)及（2)或 其醫藥上可接受鹽具有抗DPP-IV抑制活性。
因此，化合物（I)、（1)及（2)或其醫藥上可接受鹽有用於 治療或預防經由DPP-IV調控之疾病，更具體而言係有用於 治療或預防經改變的葡萄糖耐受度、糖尿、高血脂、代謝 性酸中毒、糖尿病（IDDM及NIDDM)、糖尿病性神經病變、 神經病變及由糖尿病在哺乳動物所引起之二次疾病。 再者，化合物（I)、（1)及（2)或其醫藥上可接受鹽有用於 治療或預防自體免疫疾病、關節炎（arthritis)、器官移植排 斥、全身性紅斑狼瘡（SLE)、動脈硬化症（atherosclerosis)、 膽囊疾病、癌症、腸疾病及侏儒症（dwarfism)。 【圖式之簡單說明】
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Claims (1)

  1. 200528440 十、申請專利範圍： 1·一種式（I)之化合物，
    (I) [其中， X1及X2分別獨立爲低碳伸烷基； X3 爲=CH2、=CHF 或=CF2 ; R1爲取代基， R2及R3分別獨立爲Η或低碳烷基； η 爲 0、1、2、3 或 4]; 或其醫藥上可接受鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R i係選自下列之 基團： (a) R4〇-，其中R4係η、可經取代基α取代之低碳烷基、 低碳烯基、可經取代基α取代之芳基或可經取代基α 取代之雜芳基； (b) R5R6N-，其中R5及R6分別獨立爲Η、低碳烷基、低 碳烷醯基、（低碳烷基）磺醯基、可經取代基α取代之芳 磺醯基或可經取代基α取代之雜芳磺醯基； (c) R7N= ’其中R7爲Η、羥基、低碳烷氧基、可在芳基 上經取代基α取代之方（低碳院基）氧基或可在雜芳基上 經取代基α取代之雜芳（低碳烷基）氧基、 (d) 飽和雜環基； (e) 羧基； -111- 200528440 (f) 磺酸； (g) 鹵素；及 (h) 酮基。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中該取代基α係由 下列基團所成群組中選出者： 低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、可經取代基β取代之 芳氧基、可經取代基β取代之雜芳氧基、胺基、（低碳烷 基）胺基、二（低碳烷基）胺基、可在芳基上經取代基β取 代之芳胺基、可在雜芳基上經取代基β取代之雜芳胺 基、（低碳烷基）磺醯胺基、[鹵化（低碳烷基）]磺醯胺基、 可在芳基上經取代基β取代之芳磺醯胺基、可在雜芳基 上經取代基β取代之雜芳磺醯胺基、二（低碳烷基）胺基 磺醯胺基、酮基、亞胺基、羥亞胺基、（低碳烷基）磺醯 基、可經取代基β取代之芳磺醯基、可經取代基β取代 之雜芳磺醯基、低碳烷醯基、鹵素、氰基、硝基及羧基； 該取代基β係由下列基團所成群組中選出者··低碳烷 基、羥基、低碳烷氧基、胺基、（低碳烷基）胺基、二（低 碳烷基）胺基、（低碳烷醯基）胺基、鹵素、氰基、硝基及 羧基。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 1係由下列基團 所成群組中選出者：羥基、可經羥基取代之低碳烷氧基、 低碳烯氧基、可經低碳烷醯基取代之胺基、鹵素、酮基、 亞胺基及羥亞胺基。 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1爲由羥基、胺 基及鹵素所成群組中選出者。 6.如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1爲羥基。 7·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1爲r4〇_，其中 R4爲可經取代基α取代之低碳烷基、可經取代基α取代 之芳基或可經取代基（X取代之雜芳基； -112- 200528440 該取代基α係由下列基團所成群組中選出者：羥基、芳 胺基、雜芳胺基、芳磺醯胺基、雜芳磺醯胺基、酮基、 亞胺基、羥亞胺基、低碳烷醯基、鹵素、氰基、硝基及 羧基。 8. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1爲可經取代基 ot取代之低碳烷氧基； 該取代基α係由下列基團所成群組中選出者：羥基、低 碳烷氧基、胺基、（低碳烷基）胺基、二（低碳烷基）胺基、 (低碳烷基）磺醯胺基、[鹵化（低碳烷基）]磺醯胺基、二（低 碳烷基）胺基磺醯胺基、酮基、亞胺基、羥亞胺基、及羧 基。 籲 9. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1爲可經取代基 α取代之低碳烷氧基； 該取代基a係由下列基團所成群組中選出者：可在雜芳 基經取代基β取代之雜芳胺基、可經取代基β取代之 雜芳磺醯胺基及酮基； 該取代基β係由下列基團所成群組中選出者··低碳烷 基、羥基、低碳烷氧基、胺基、（低碳烷基）胺基、二（低 碳院基）胺基、低碳烷醯基、鹵素、氰基、硝基及羧基。 1 〇 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 1爲由下列基團 所成群組中選出者：可經取代基α取代之芳氧基、可經 取代基α取代之雜芳氧基及飽和雜環基； 該取代基α係由下列基團所成群組中選出者：低碳烷 基經基、低碳院氧基、胺基、（低碳院基）胺基、二（低 碳丨兀基）胺基、低碳院醯基、鹵素、氰基、硝基及殘基。 Π ·如申g靑專利範圍第1 〇項之化合物，其中R i係由下列基 團所成群組中選出者：可經取代基α取代之芳氧基及可· 經取代基α取代之雜芳氧基； 該取代基α係由下列基團所成群組中選出者：低碳烷 -113- 200528440 * · 基、羥基、低碳烷氧基、胺基、（低碳烷基）胺基、二（低 碳烷基）胺基、低碳烷醯基、鹵素、氰基、硝基及羧基。 12·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1爲R5R6N-，其 中R5及R6分別獨立爲（低碳院基）磺醯基、可經取代基α 取代之芳磺醯基或可經取代基α取代之雜芳磺醯基； 該取代基α係由下列基團所成群組中選出者：低碳烷 基、羥基、低碳烷氧基、胺基、（低碳烷基）胺基、二（低 碳烷基）胺基、低碳烷醯基、鹵素、氰基、硝基及羧基。 13.如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1爲R7N=，其 中R7爲Η、羥基、低碳烷氧基、可在芳基上經取代基α 取代之芳（低碳烷基）氧基； β 該取代基α係由下列基團所成群組中選出者：低碳烷 基、羥基、低碳烷氧基、胺基、（低碳烷基）胺基、二（低 碳烷基）胺基、低碳烷醯基、鹵素、氰基、硝基及羧基。 1 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X1及X2分別獨 立爲（C1至C4)伸烷基。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X1及X2分別獨 立爲（C1至C2)伸烷基。 1 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X3爲=CH2或 = CHF。 Φ 17.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X3爲=CH2。 1 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R3分別獨 立爲Η或（C1至C4)烷基。 1 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R3分別獨 立爲Η或（C!至CO烷基。 20·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R3爲Η。 ' 21 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲1、2、3或 4 〇 2 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲1或2。 -114- 200528440 2 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲1。 24. —種化合物，其係選自 (2S)-l-{[(lS，3S,4S，5S，6R)-5,6-二羥基-2-氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽； (23)-1-{[(111，33,43,511)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽； (23)-1-{[(111，33,43,61〇-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽； (23)-1-{[(111，33,43,63)-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽； (2S)-l-{[(lR，3S，4S，6R)-6-(2-羥基乙氧基）-2-氮雜雙環 [2.2.1]庚-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽； (2S)-l-{[(lR，3S，4S，6Z)-6-羥基亞胺基-2-氮雜雙環[2.2.1] 庚-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽； 11-{[(111，33,43,61〇-3-{[(23)-2-氰基-1-吡咯啶基]羰 基卜2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基]乙醯胺鹽酸鹽； (23)-1-{[(111，33,411，611)-6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈二鹽酸鹽； (23)-1-{[(111，4尺，511，73)-4-羥基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛-7-基]羰基卜2-吡咯啶甲腈鹽酸鹽。 25. —種製造化合物（I)之方法，其係將化合物（IV)去保護基 (Pro)：
    [其中 X1及X2分別獨立爲低碳伸烷基； X3 爲=CH2、二CHF 或=CF2 ; 200528440 R1爲取代基， R2及R3分別獨立爲Η或低碳烷基； η 爲 0、1、2、3 或 4; R1’可R1而不抑制此反應； Pro爲胺基保護基]。 2 6 . —種式（1)之化合物， R1
    CN ⑴ [其中 Y1 爲-〇-、-S-或=NR16 ; Y2 爲-CHF 或=CF2 ; R11爲低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基； R12、R13、R14、及R15獨立爲H、低碳烷基或Rl3及 R14可結合形成低碳伸烷基； R16爲低碳烷基、雜芳基（可經取代基（i)加以取代 [直鏈低碳烷基]磺醯基； 取代基（i)係由低碳烷基、低碳烷氧基、胺基、竣_、 _基、氰基及鹵素所成群組中選出者]; 或其醫藥上可接受鹽。 27·Μ申請專利範圍第26項之化合物，其中Y1爲-〇-。 28 ·如申請專利範圍第26項之化合物，其中Υ1爲-S-。 29 ·如申請專利範圍第26項之化合物，其中Υ1爲=NR16，及 RU爲雜芳基。 3 〇·如申請專利範圍第29項之化合物，其中R16爲含氮雜芳 基。 31·如申請專利範圍第26項之化合物，其中Y2爲=CHF。 3 2 ·如申請專利範圍第2 6項之化合物，其中R11爲低碳烷基。 -116- 200528440 3 3.如申請專利範圍第26項之化合物，其中1^2、1^、1^4 及R15分別爲Η或低碳烷基。 3 4 .如申請專利範圍第2 6項之化合物，其中r 12及r 15分別 爲Η或甲基，以及R13爲R14爲連結形成（ci至C4)伸院 基。 35.—種式（2)之化合物，
    [其中 Ζ1 爲-〇-、-S-或=NR Ζ2 爲=CH2、=CHF 或=CFa ; R21爲Η、低碳烷基或經羥基取代之低碳烷基； R22及R23獨立爲Η、低碳烷基； R24爲低碳烷基、雜芳基（可經取代基（ii)加以取代）或 [直鏈低碳烷基]磺醯基； 可經取代基（ii)加以取代之苯環； 取代基（ii)係由低碳烷基、低碳烷氧基、胺基、羧基、 經基、氰基及鹵素所成群組中選出者]; 或其醫藥上可接受鹽。 36.如申請專利範圍第35項之化合物，其中Z1爲-0-。 37·如申請專利範圍第35項之化合物，其中Z1爲=NR24，及 R24爲低碳烷基。 38·如申請專利範圍第35項之化合物，其中z2爲=CHF。 39·如申請專利範圍第35項之化合物，其中R21爲η。 4〇·如申請專利範圍第35項之化合物，其中R22及R23爲Η。 4 1·一種如申請專利範圍第！項至24項及第26項至40項中 -117- 200528440 任一項之化合物’其係用於醫藥品。 4 2 ·如申請專利範圍第41項之化合物，其係用於人類或動 物NIDDM之治療及/或預防。 4 3 · —種醫藥品’其包括如申請專利範圍第1項至2 4項及 第26項至40項中任一項之化合物作爲活性成分。 4 4 · 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1項至2 4 項及第26項至40項中任一項之化合物作爲活性成分， 以及醫藥上可接受載劑或賦形劑。 4 5 . —種D P P -1V抑制劑，其係由申請專利範圍第1項至2 4 項及弟26項至40項中任一項之化合物所組成。 46·—種用於治療及/或預防NIDDM之方法，包括對人類或 動物投與有效量之申請專利範圍第1項至24項及第2 6 項至4 0項中任一項之化合物。 4 7 . —種如申請專利範圍第1項至2 4項及第2 6項至4 0項中 任一項之化合物之用途，其係用於人類或動物NID DM 之治療及/或預防。 4 8 · —種商業包裝，其包括含有申請專利範圍第1項至2 4 項及第2 6項至40項中任一項所界定之化合物之醫藥組 成物及相關書面說明，其中該書面說明係載明化合物（I) 可用於或應該用於預防或治療NID DM。 200528440 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 4FH1 〇 % 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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