JP2007507461A - (s)−グリセルアルデヒドアセトニドの調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、水溶液中の3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩と水溶液中の次亜塩素酸塩とから水溶液中の(S)−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法であって、該次亜塩素酸塩水溶液がpH>7.5であり、かつ次亜塩素酸塩を3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸の量を基準として少なくとも0.1モル当量添加する間は同時に酸溶液を添加しない方法に関する。さらに本発明は、本発明による方法であって、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸またはその塩から3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩を、H2O2および塩基の存在下にそれ自体周知の方法によって調製し、場合により、過剰のH2O2をカタラーゼによって除去する方法にも関する。さらに本発明は、本発明による方法であって、L−アスコルビン酸またはその塩とアセトニド形成剤とを好ましくは酸触媒の存在下に反応させることによって、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸またはその塩を調製する方法にも関する。
Description
本発明は、水溶液中の3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩と水溶液中の次亜塩素酸塩とから(S)−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法に関する。
(S)−グリセルアルデヒドアセトニドは、例えば医薬品や農薬等の合成に有用な中間体である。
(S)−グリセルアルデヒドアセトニドの調製方法はEP−A−0143973号明細書により知られており、当該明細書においては、(S)−グリセルアルデヒドアセトニドは、酸性条件下において3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩と次亜塩素酸塩とから調製されている。EP−A−0143973号明細書によれば、この酸性条件を達成しかつそれを維持するために、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の水溶液に鉱酸の水溶液と次亜塩素酸塩の水溶液とが別個にかつ同時に添加されるか、あるいは予め調製された次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸の酸性化された溶液が添加されている。
この2種類の溶液(酸およびアルカリ性の次亜塩素酸塩)を別個にかつ同時に添加することの主な欠点は、その規模が大きい場合は特に、反応(例えばpH)の制御が工学技術的(engineering−wise)に非常に難しい点にある。次亜塩素酸イオンまたは次亜塩素酸の酸溶液を添加することの主な欠点は、この種の溶液が非常に不安定であることから容易にCl2ガスの放出が起こり、危険な状況が生じる可能性があることにある。
したがって、本発明の目的は、従来技術の欠点を解消した(S)−グリセルアルデヒドアセトニドの調製方法を提供することにある。
この目的は、pH>7.5の次亜塩素酸塩水溶液を用いることと、次亜塩素酸塩を3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の量を基準として少なくとも0.1モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わないこととによって達成される。
さらに、驚くべきことに、本発明の方法を用いることにより、EP−A−0143973号明細書に記載された方法を用いた場合よりも(S)−グリセルアルデヒドアセトニドが高収率(3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩を基準とする)で得られ、しかも副生成物の形成が低減されることが見出された。EP−A−0143973号明細書の実施例7に記載されている方法により得られる(S)−グリセルアルデヒドアセトニドの収率は許容できないほど低い(わずか49%)ことがわかっている。
次亜塩素酸塩は、次亜塩素酸の塩、例えば次亜塩素酸のアルカリ金属塩(例えば市販の次亜塩素酸ナトリウム)または次亜塩素酸のアルカリ土類金属塩(例えば市販の次亜塩素酸カルシウム)の水溶液の形態で添加してもよい。
好ましくは、本発明の方法に用いられる次亜塩素酸塩の水溶液は、pH>8.0、より好ましくはpH>9.0、特にpH>10.0である。市販の次亜塩素酸塩溶液のpHは、通常は7.5を十分に超えている。当業者らは、次亜塩素酸塩溶液が所望のpHでない場合に、この溶液のpHを上昇させる方法(例えば強塩基(例えば水酸化ナトリウム)を添加することによる)を周知している。好ましくは、次亜塩素酸塩溶液のpHは14未満、より好ましくは13未満である。
好ましくは、次亜塩素酸塩を、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩のトレオン酸部分の量を基準として、少なくとも0.3、より好ましくは少なくとも0.5、特に少なくとも0.8、より特定的には少なくとも1.0、より一層特定的には少なくとも1.2、より一層特定的には1.5モル当量添加する間は、同時に酸溶液の添加を行わない。最も特定的には、次亜塩素酸塩を3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の量を基準として1〜3モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わない。本発明の特に好ましい実施態様によれば、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩から(S)−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法においては酸溶液の添加を行わない。
本発明の一実施態様においては、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩が存在する水溶液はpHが4〜7の緩衝系である。緩衝系が存在することによって、(S)−グリセルアルデヒドアセトニドを製造する方法が非常に安定かつ操作が容易なものになる。
好ましくは、この緩衝系のpHは4.5〜6.5、最も好ましくは5〜6である。この緩衝剤は、様々な酸/塩基の組合せを用いて調製してもよいが、好ましくはカルボン酸/カルボン酸塩緩衝剤、例えば酢酸/酢酸塩を用いる。例えば、次亜塩素酸塩を添加する間中、水溶液のpH値を5〜6に維持することを目的として、次亜塩素酸塩を全量添加した後のpH値が6を超えないように選択された酢酸/酢酸塩濃度を有する、pHが約5の酢酸/酢酸塩緩衝剤を使用することが可能である。
反応温度は、原則として決定的な因子ではない。通常は、0〜80℃の温度が用いられるが、15〜75℃が好ましく、25〜70℃が最も好ましい。
次亜塩素酸塩を添加する前の水溶液中の3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の濃度は決定的な因子ではない。通常は、0.5〜30重量%の範囲、好ましくは3〜25重量%の範囲、最も好ましくは7〜20重量%の範囲の濃度を用いる。
次亜塩素酸塩の総添加量は、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の量を基準として、通常は1〜3モル当量、好ましくは1.2〜2.5モル当量となる量である。次亜塩素酸塩の量を測定するために、市販の次亜塩素酸塩水溶液(アルカリ性)中の有効塩素を当業者らに周知の方法によって分析してもよい。こうして測定された有効塩素のモル量は、溶液中に存在する次亜塩素酸塩のモル量に等しい。
次亜塩素酸塩水溶液を、水溶液中の3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩に10分未満で添加すると、(S)−グリセルアルデヒドアセトニドの収率が著しく低下することが判明した。したがって、次亜塩素酸塩溶液の添加は10分超で行うことが好ましく、20分超で行うことがより好ましい。経済的な理由により(反応器容量を抑えるために)、次亜塩素酸塩溶液を添加する時間を長くし過ぎないことが好ましい。したがって、実際は、次亜塩素酸塩溶液の添加を2時間未満で行うのが通常である。
(S)−グリセルアルデヒドアセトニドは、例えば本明細書の実施例3に記載されているように、水溶液からそれ自体周知の方法により抽出してもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン中に(S)−グリセルアルデヒドアセトニドを抽出する。
3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩は、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸またはその塩から、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸またはその塩をそれ自体周知の方法により過酸化水素(H2O2)および塩基と反応させることによって調製してもよい。この方法に使用できる塩基は当業者らに周知であり、原則として、選択された反応条件下で過酸化水素を脱プロトン化することのできるあらゆる塩基である。好適な塩基としては、例えば、NaOH、NaHCO3、炭酸カリウム、カルシウムアーボネート(aarbonate)等が挙げられる。例えば、EP−A−0143973号明細書には、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸と炭酸カルシウムとの溶液にH2O2を滴下することによる、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の製造が示されている。
炭酸カルシウムを塩基として使用する場合、特に大量生産に適用する場合は、使用される炭酸カルシウムの品質および種類が後続のステップで生成する(S)−グリセルアルデヒドアセトニドの収率に影響する場合がある。どの炭酸カルシウムが最も有利であるかは、異なる供給業者(例えば、アクロス(Acros)、メルク(Merck)、リトス(Lithos))からの炭酸カルシウムについて当業者らによる試験を行うことによって、また、後続のステップで得られる(S)−グリセルアルデヒドアセトニドの収率を比較することによって容易に決定することができる。
5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸またはその塩を3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩への十分な転化率を達成することを目的として、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸またはその塩を基準として過剰のH2O2を使用するのが通常である。残留H2O2は、安全のため、さらなる処理を行う前に、例えばH2O2をH2OおよびO2に分解する金属触媒を用いて除去しておくことが好ましい。例えば、EP−A−143973号明細書における5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸から3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸を製造する方法においては、H2O2を炭素上のパラジウム(Pd/C)を用いて分解してもよいことが示されている。過剰のH2O2の除去にPd/C等の金属触媒を使用することには幾つかの欠点がある。
例えば、Pd/C等の金属触媒は、さらなる処理(例えば、形成された3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の(S)−グリセルアルデヒドアセトニドへの転化等)を行う前に除去しておくことが必要である。こうしたPd/C触媒の除去は、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の量の著しい損失(したがって、より低い収率)を招く。しかも、Pd/C等の金属触媒は高価なうえに再生が難しい。また、金属触媒を用いたH2O2の分解反応は高温を要するのが通常であり、そのために副反応が起こって3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩が一部失われ、また、高濃度のO2と高温とが同時に存在することから危険な可能性のある状況が生じてしまう。
このような欠点は、H2O2の除去にカタラーゼを用いることによって解消されることが見出された。カタラーゼを使用することによってより高い収率が得られ、カタラーゼは費用効果が高く(過剰なH2O2がごく少量のカタラーゼで十分に除去されるため)、カタラーゼを用いたH2O2分解は周囲温度で実施できるので副反応による3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の損失がなく、そして危険な可能性のある状況になるリスクが最小限になる。
したがって、本発明の好ましい実施態様においては、本発明は、水溶液中の3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩と水溶液中の次亜塩素酸塩とから(S)−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法であって、次亜塩素酸塩を3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の量を基準として少なくとも0.1モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わず、次亜塩素酸塩溶液はpH>7.5であり、そして3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩がH2O2および塩基の存在下でそれ自体周知の方法により5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸またはその塩から調製され、場合により、過剰のH2O2がカタラーゼによって除去される方法にも関する。
本発明の範囲におけるカタラーゼとは、H2O2をH2OとO2とに転化させることができる、酵素群EC1.11.1.6に属する酵素、すなわち供与体、例えばNADH2、パルミチン酸エステル、フェロチトクロムC等を必要としない酵素を意味する。様々な供給源由来のカタラーゼが市販されている。
カタラーゼはあらゆる形態で添加してもよい。これには例えば、乾燥粉末としてのカタラーゼ、溶液中のカタラーゼ、固定化酵素としてのカタラーゼ等が含まれる。
カタラーゼの最適な添加量は当業者らにより決定することができる。カタラーゼの量の上限は、発泡の問題(ほぼ即時的にO2の全量が形成されるため)によって決まり、下限は、反応時間が長過ぎることによって決まる。
一方、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸またはその塩は、L−アスコルビン酸またはその塩から、L−アスコルビン酸またはその塩とアセトニド形成剤とを好ましくは酸触媒の存在下に反応させることによって調製してもよい。本発明の範囲におけるアセトニド形成剤とは、ジオールをアセトニドに転化するために使用することができる試剤、例えば、アセトン、2,2−ジメトキシプロパン、または2−メトキシプロペンを意味する。酸触媒としては、例えば、p−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸が挙げられる。
上述したように、(S)−グリセルアルデヒドアセトニドは、例えば医薬品(特に抗ウイルス剤)や農薬等の合成に有用な中間体である。例えば、国際公開第03/022853号パンフレットには、(S)−グリセルアルデヒドアセトニドから出発して以下に示す化合物:2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチレン)−マロン酸ジエチルエステル、2−[1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−2−ニトロエチル]−マロン酸ジメチルエステル、4−メトキシ−2−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]フラン−3−カルボン酸メチルエステル、2−(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−マロン酸ジメチルエステル、4−メトキシ−テトラヒドロ−フロ[3,4−b]フラン−2−オン、4−ヒドロキシ−2−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)酢酸メチルエステル、ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−オールを調製するための方法(特に、鏡像異性的に富んだ形態にある数種の化合物の調製)が記載されている。これらの化合物は、特に鏡像異性的に富んだ形態で、抗ウイルス剤、特に抗HIV剤、より具体的にはHIVプロテアーゼ阻害剤の調製に使用することができる。これらの化合物を、国際公開第03/022853号パンフレットにおいて使用されている参照番号を用いて以下に示すこととする。この化合物は、国際公開第95/24385号パンフレット、国際公開第99/65870号パンフレット、国際公開第00/47551号パンフレット、国際公開第00/76961号パンフレット、米国特許第6,127,372号明細書、国際公開第01/25240号パンフレット、欧州特許第0715618号明細書、および国際公開第99/67417号パンフレット(これら全体を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する)に開示されているようなHIVプロテアーゼ阻害剤の調製、特に以下に示すHIVプロテアーゼ阻害剤:
[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[[(4−メトキシフェニル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(HIVプロテアーゼ阻害剤1)、
[(1S,2R)−3−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(HIVプロテアーゼ阻害剤2)、
[(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(HlVプロテアーゼ阻害剤3)、またはその薬剤的に許容される任意の付加塩の調製において特に興味深いものである。
[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−3−[[(4−メトキシフェニル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−1−(フェニルメチル)プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(HIVプロテアーゼ阻害剤1)、
[(1S,2R)−3−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(HIVプロテアーゼ阻害剤2)、
[(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(HlVプロテアーゼ阻害剤3)、またはその薬剤的に許容される任意の付加塩の調製において特に興味深いものである。
国際公開第03/022853号パンフレットによれば、2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチレン)−マロン酸ジエチルエステル(化合物III.2)は、(S)−グリセルアルデヒドアセトニドから、マロン酸ジメチルを用いて調製することができる。2−[1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−2−ニトロエチル]−マロン酸ジメチルエステル(化合物III.3)は、触媒量の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)の存在下に2−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチレン)−マロン酸ジエチルエステル(化合物III.2)をニトロメタンと反応させることによって調製することができる。4−メトキシ−2−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]フラン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物III.4)および2−(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−マロン酸ジメチルエステル(化合物III.4’)は、2−[1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−2−ニトロエチル]−マロン酸ジメチルエステル(化合物III.3)から、まず塩基を、続いて酸を用いることによって調製することができる。化合物4−メトキシ−テトラヒドロ−フロ[3,4−b]フラン−2−オン(化合物III.5)および4−ヒドロキシ−2−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)酢酸メチルエステル(化合物III.5’)は、化合物4−メトキシ−2−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,4−b]フラン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物III.4)および2−(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−マロン酸ジメチルエステル(化合物III.4’)の脱カルボキシル化によって調製してもよい。ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−オール(化合物7.1)は、4−メトキシ−テトラヒドロ−フロ[3,4−b]フラン−2−オン(化合物III.5)を還元することによって調製することができる。それにより中間体化合物である4−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−3−オール(式(6)の化合物)が生じ、次いでこれを環化することによってヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−オール(化合物7.1)を形成することができる。
本発明の方法は、ここで以下の非限定的な実施例を示すことによって明確になるであろう。
実施例1:カタラーゼによる過剰H2O2の分解を用いた5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸から3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩への転化
CaCO3725g(7.25モル)の水(7040g)懸濁液を冷却(0℃)し、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸875g(4.05モル)を少量づつ1時間で加えた。次いで、ペレノール(Perenol)AMH−2消泡剤1gを加えた。結果として得られた反応混合物の温度を0〜10℃に維持しながら、H2O2水(30重量%溶液、12.53モル)1420gを3・1/2時間かけて滴下した。反応混合物を0℃で一夜保持した後、ゆっくりと周囲温度まで加温した。その後、カタラーゼ(ウシ肝臓由来、ロシェ・ダイアグノスティクス(Roche Diagnostics)、649400U/ml)1gの水(10ml)溶液を1時間で滴下した。1時間撹拌後に残留していたH2O2の量は0.5ppm未満(過酸化物試験紙であるメルク(Merck)のメルコクアント(Merckoquant)1.10011.0001により示された)であった。反応混合物を50℃に加熱してデカライト(Decalite)(商標)200gを加えた。反応混合物をブフナー漏斗で濾過した後、固形分を温水(50℃)2.0Lで洗浄し、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩717.2g(1.84モル)を含む濾液10019gを得た。化学収率は、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸を基準として91%であった。この溶液を減圧下で蒸発させ、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩8.09重量%を含む、実施例2および3でさらに使用するための原液とした。
CaCO3725g(7.25モル)の水(7040g)懸濁液を冷却(0℃)し、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸875g(4.05モル)を少量づつ1時間で加えた。次いで、ペレノール(Perenol)AMH−2消泡剤1gを加えた。結果として得られた反応混合物の温度を0〜10℃に維持しながら、H2O2水(30重量%溶液、12.53モル)1420gを3・1/2時間かけて滴下した。反応混合物を0℃で一夜保持した後、ゆっくりと周囲温度まで加温した。その後、カタラーゼ(ウシ肝臓由来、ロシェ・ダイアグノスティクス(Roche Diagnostics)、649400U/ml)1gの水(10ml)溶液を1時間で滴下した。1時間撹拌後に残留していたH2O2の量は0.5ppm未満(過酸化物試験紙であるメルク(Merck)のメルコクアント(Merckoquant)1.10011.0001により示された)であった。反応混合物を50℃に加熱してデカライト(Decalite)(商標)200gを加えた。反応混合物をブフナー漏斗で濾過した後、固形分を温水(50℃)2.0Lで洗浄し、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩717.2g(1.84モル)を含む濾液10019gを得た。化学収率は、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸を基準として91%であった。この溶液を減圧下で蒸発させ、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩8.09重量%を含む、実施例2および3でさらに使用するための原液とした。
比較例A:Pd/Cによる過剰H2O2の分解を用いた5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸から3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩への転化
CaCO372.5g(0.725モル)の水(704g)懸濁液を冷却(0℃)し、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸88.3g(0.409モル)を少量づつ30分間で加えた。結果として得られた反応混合物にペレノールAHM−2消泡剤0.12mlを加えた後、内部温度を0〜5℃に維持しながら、H2O2水(30重量%溶液、1.253モル)142gを2・1/2時間かけて滴下した。この反応混合物をさらに0℃で2・1/2時間撹拌した後、20℃で2時間加熱し、20℃で一夜撹拌した後、50℃に加熱した。その後、Pd/C(20重量%)2.0gおよび活性炭素16gを順次添加した。この混合物を30分間撹拌した後に残留していたH2O2の量は0.5ppm未満(過酸化物試験紙であるメルクのメルコクアント1.10011.0001により示された)であった。次いで、デカライト(商標)16gを添加し、この混合物をさらに30分間撹拌した後、ブフナー漏斗で濾過した。次いで、固形分を温水(50℃)100mlで2回洗浄し、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩61.7g(0.158モル)を含む濾液1022gを得た。化学収率は、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸を基準として77%であった。
CaCO372.5g(0.725モル)の水(704g)懸濁液を冷却(0℃)し、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸88.3g(0.409モル)を少量づつ30分間で加えた。結果として得られた反応混合物にペレノールAHM−2消泡剤0.12mlを加えた後、内部温度を0〜5℃に維持しながら、H2O2水(30重量%溶液、1.253モル)142gを2・1/2時間かけて滴下した。この反応混合物をさらに0℃で2・1/2時間撹拌した後、20℃で2時間加熱し、20℃で一夜撹拌した後、50℃に加熱した。その後、Pd/C(20重量%)2.0gおよび活性炭素16gを順次添加した。この混合物を30分間撹拌した後に残留していたH2O2の量は0.5ppm未満(過酸化物試験紙であるメルクのメルコクアント1.10011.0001により示された)であった。次いで、デカライト(商標)16gを添加し、この混合物をさらに30分間撹拌した後、ブフナー漏斗で濾過した。次いで、固形分を温水(50℃)100mlで2回洗浄し、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩61.7g(0.158モル)を含む濾液1022gを得た。化学収率は、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸を基準として77%であった。
結論として、カタラーゼを用いた本発明の特定の実施態様(実施例1)を用いることにより、Pd/C触媒を用いた場合(比較例A)よりも3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩の収率が高くなる。
実施例2:酸添加を行わない3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩から(S)−グリセルアルデヒドアセトニドへの転化
実施例1で得た8.09重量%の3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩水性原液から482g(3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩を39.0g(100ミリモル)含む)を採取し、これをさらに312gまで減圧濃縮した後、50℃に加熱した。この溶液に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(アクロス(Acros)、有効Cl212.6重量%)146.4gを41分間かけて滴下した。この添加の間、pHはまず6.9に上昇し、次いで急速に5.9に低下し、この値で安定した。この混合物を周囲温度に冷却(pHは依然として5.9のまま)した後、GCで分析したところ、18.46gの(S)−グリセルアルデヒドアセトニドが得られたことがわかった。化学収率は、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩を基準として71%であった。
実施例1で得た8.09重量%の3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩水性原液から482g(3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩を39.0g(100ミリモル)含む)を採取し、これをさらに312gまで減圧濃縮した後、50℃に加熱した。この溶液に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(アクロス(Acros)、有効Cl212.6重量%)146.4gを41分間かけて滴下した。この添加の間、pHはまず6.9に上昇し、次いで急速に5.9に低下し、この値で安定した。この混合物を周囲温度に冷却(pHは依然として5.9のまま)した後、GCで分析したところ、18.46gの(S)−グリセルアルデヒドアセトニドが得られたことがわかった。化学収率は、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩を基準として71%であった。
実施例3:酸添加を行わない3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩から(S)−グリセルアルデヒドアセトニドへの酢酸/酢酸塩緩衝液の存在下における転化
実施例1で得られた8.09重量%の3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩水性原液801.3g(3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩を64.8g(166.2ミリモル)含む)を採取し、これをさらに581.1gまで減圧濃縮した。この溶液に、酢酸ナトリウム57.1gおよび氷酢酸21.1gを順次添加し、pH値5.0の3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸の水溶液を得た。結果として得られた混合物を50℃に加熱し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液261.6g(アクロス、活性Cl212.6重量%)を1時間かけて滴下した。この反応混合物をさらに55分間撹拌した後、周囲温度に冷却した。pHは6.0になった。NaCl150gを加えた後、この混合物をテトラヒドロフラン(THF)750mlで4回抽出し、(S)−グリセルアルデヒドアセトニド29.4g(226.2ミリモル)を含む抽出物2624gを得た。化学収率は、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩を基準として68%であった。
実施例1で得られた8.09重量%の3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩水性原液801.3g(3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩を64.8g(166.2ミリモル)含む)を採取し、これをさらに581.1gまで減圧濃縮した。この溶液に、酢酸ナトリウム57.1gおよび氷酢酸21.1gを順次添加し、pH値5.0の3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸の水溶液を得た。結果として得られた混合物を50℃に加熱し、次亜塩素酸ナトリウム水溶液261.6g(アクロス、活性Cl212.6重量%)を1時間かけて滴下した。この反応混合物をさらに55分間撹拌した後、周囲温度に冷却した。pHは6.0になった。NaCl150gを加えた後、この混合物をテトラヒドロフラン(THF)750mlで4回抽出し、(S)−グリセルアルデヒドアセトニド29.4g(226.2ミリモル)を含む抽出物2624gを得た。化学収率は、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩を基準として68%であった。
実施例4:3,4−O−イソプロピリデンL−トレオン酸カルシウム塩から(S)−グリセルアルデヒドアセトニドへの転化において酸添加を行わない、5,6−O−イソプロピリデンL−アスコルビン酸から3,4−O−イソプロピリデンL−トレオン酸カルシウム塩を経由した(S)−グリセルアルデヒドアセトニドの大量生産
水340kgおよび炭酸カルシウム40.1kgを1000Lの反応器に装入し、結果として得られた混合物を0℃に冷却した。次いで、5,6−O−イソプロピリデンL−アスコルビン酸48.05kg(222.5モル)を少量づつ60分間で加えた。これを0℃で15分間撹拌した後、内部温度を0〜10℃に維持しながら、過酸化水素水(35重量%)66.8kgを5時間で投入した。反応混合物をゆっくりと20℃まで加温した後、同温度で1時間撹拌した。濾過助剤であるデカライト(商標)40kgを反応器に加え、この混合物を濾過し、濾液中の過剰の過酸化物をカタラーゼを加えることによって破壊し、3,4−O−イソプロピリデンL−トレオン酸カルシウム塩の水溶液536kgを得た(分析値:3,4−O−イソプロピリデンL−トレオン酸カルシウム塩7.24重量%、3,4−O−イソプロピリデンL−トレオン酸カルシウム塩38.8kg(99.4モル)に相当、5,6−O−イソプロピリデンL−アスコルビン酸を基準とした収率89.4%)。この溶液を減圧蒸留により230kgに濃縮し、結果として得られた溶液を50℃に加温した。次いで、次亜塩素酸塩(分析値:有効塩素169.3g/L)128.8kgを1時間で投入し、この混合物を同温度でさらに30分間撹拌した。20℃に冷却して、(S)−グリセルアルデヒドアセトニド溶液370kgを得た(分析値:(S)−グリセルアルデヒドアセトニド4.7重量%、(S)−グリセルアルデヒドアセトニド17.4kg(133.8モル)に相当、3,4−O−イソプロピリデンL−トレオン酸カルシウム塩を基準とした収率:67.2%、5,6−O−イソプロピリデンL−アスコルビン酸を基準とした収率:60.1%)
水340kgおよび炭酸カルシウム40.1kgを1000Lの反応器に装入し、結果として得られた混合物を0℃に冷却した。次いで、5,6−O−イソプロピリデンL−アスコルビン酸48.05kg(222.5モル)を少量づつ60分間で加えた。これを0℃で15分間撹拌した後、内部温度を0〜10℃に維持しながら、過酸化水素水(35重量%)66.8kgを5時間で投入した。反応混合物をゆっくりと20℃まで加温した後、同温度で1時間撹拌した。濾過助剤であるデカライト(商標)40kgを反応器に加え、この混合物を濾過し、濾液中の過剰の過酸化物をカタラーゼを加えることによって破壊し、3,4−O−イソプロピリデンL−トレオン酸カルシウム塩の水溶液536kgを得た(分析値:3,4−O−イソプロピリデンL−トレオン酸カルシウム塩7.24重量%、3,4−O−イソプロピリデンL−トレオン酸カルシウム塩38.8kg(99.4モル)に相当、5,6−O−イソプロピリデンL−アスコルビン酸を基準とした収率89.4%)。この溶液を減圧蒸留により230kgに濃縮し、結果として得られた溶液を50℃に加温した。次いで、次亜塩素酸塩(分析値:有効塩素169.3g/L)128.8kgを1時間で投入し、この混合物を同温度でさらに30分間撹拌した。20℃に冷却して、(S)−グリセルアルデヒドアセトニド溶液370kgを得た(分析値:(S)−グリセルアルデヒドアセトニド4.7重量%、(S)−グリセルアルデヒドアセトニド17.4kg(133.8モル)に相当、3,4−O−イソプロピリデンL−トレオン酸カルシウム塩を基準とした収率:67.2%、5,6−O−イソプロピリデンL−アスコルビン酸を基準とした収率:60.1%)
比較例B:酸を同時に添加する3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩から(S)−グリセルアルデヒドアセトニドへの転化
CaCO3(0.72モル)72.1gの水(696g)懸濁液を0℃に冷却し、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸95g(0.4モル)を少量づつ30分間で添加した。次いで、内部温度を0℃に維持しながら、H2O2水113.3g(30重量%溶液、1.00モル)を3・1/2時間かけて滴下した。反応混合物を0℃で一夜撹拌した後、20℃で1時間加熱した。Pd/C(20重量%)2.0gおよび活性炭素20gおよびデカライト(商標)20gを順次添加し、この混合物を50℃に加熱して30分間撹拌した。この反応混合物をブフナー漏斗で濾過した後、固形分を100mlの温水(50℃)で2回洗浄し、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩60.1g(0.154モル)を含む濾液1005gを得た。この溶液を523.5gに減圧濃縮した。この溶液の一部(261.7g)(3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩30.1g(77.2ミリモル)を含む)を50℃に加熱した後、4MのHCI水溶液を加えてpHを5.0に調節した。この混合物を激しく撹拌しながら、次亜塩素酸ナトリウム水溶液140.2g(アクロス、有効Cl212.8重量%)を85分間で滴下した。これと同時に、4MのHCl水溶液を滴下(pHスタット装置を用いた)することによりpHを5.0に維持した。次いでこの反応混合物を周囲温度に冷却し、GCで分析したところ、(S)−グリセルアルデヒドアセトニド12.3gが得られたことがわかった。化学収率は、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩を基準として61%であった。
CaCO3(0.72モル)72.1gの水(696g)懸濁液を0℃に冷却し、5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸95g(0.4モル)を少量づつ30分間で添加した。次いで、内部温度を0℃に維持しながら、H2O2水113.3g(30重量%溶液、1.00モル)を3・1/2時間かけて滴下した。反応混合物を0℃で一夜撹拌した後、20℃で1時間加熱した。Pd/C(20重量%)2.0gおよび活性炭素20gおよびデカライト(商標)20gを順次添加し、この混合物を50℃に加熱して30分間撹拌した。この反応混合物をブフナー漏斗で濾過した後、固形分を100mlの温水(50℃)で2回洗浄し、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩60.1g(0.154モル)を含む濾液1005gを得た。この溶液を523.5gに減圧濃縮した。この溶液の一部(261.7g)(3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩30.1g(77.2ミリモル)を含む)を50℃に加熱した後、4MのHCI水溶液を加えてpHを5.0に調節した。この混合物を激しく撹拌しながら、次亜塩素酸ナトリウム水溶液140.2g(アクロス、有効Cl212.8重量%)を85分間で滴下した。これと同時に、4MのHCl水溶液を滴下(pHスタット装置を用いた)することによりpHを5.0に維持した。次いでこの反応混合物を周囲温度に冷却し、GCで分析したところ、(S)−グリセルアルデヒドアセトニド12.3gが得られたことがわかった。化学収率は、3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸カルシウム塩を基準として61%であった。
結論として、本発明の方法(実施例2および3に示したもの)を用いることにより、比較例Bの方法よりも収率が高くなり、また、難しい反応制御、例えばpHスタットの使用等が不要となる。
Claims (12)
- 水溶液中の3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩と水溶液中の次亜塩素酸塩とから(S)−グリセルアルデヒドアセトニドを調製する方法であって、前記次亜塩素酸塩水溶液がpH>7.5であることと、前記次亜塩素酸塩を3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の量を基準として少なくとも0.1モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わないこととを特徴とする方法。
- 次亜塩素酸塩を3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の量を基準として少なくとも0.5モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わないことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 次亜塩素酸塩を3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の量を基準として1〜3モル当量添加する間は同時に酸溶液の添加を行わないことを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 前記次亜塩素酸塩水溶液がpH>9.0であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の水溶液が、pHが4〜7の緩衝系であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩の水溶液が、pHが5〜6の緩衝系であることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記緩衝系が、酢酸/酢酸塩の緩衝によって形成されていることを特徴とする、請求項5または6に記載の方法。
- 3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩が、H2O2および塩基の存在下に5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸またはその塩から調製され、場合により、過剰のH2O2が除去されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記過剰のH2O2がカタラーゼによって除去されることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩が、L−アスコルビン酸またはその塩とアセトニド形成剤との反応によって調製されることを特徴とする、請求項8または9に記載の方法。
- 3,4−O−イソプロピリデン−L−トレオン酸またはその塩が、酸触媒の存在下に調製されることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- (S)−グリセルアルデヒドアセトニドが前記水溶液から抽出されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
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Legal Events
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A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070921 |
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A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20090918 |