CN104230877B - L-(s)-甘油醛缩丙酮的制备方法及其在达芦那韦侧链合成中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性医药中间体L-(S)-甘油醛缩丙酮的制备方法及其在抗艾滋病药物达芦那韦侧链(3R,3aS,6aR)-六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇合成中的应用。该方法是以维生素C为手性起始原料,经羟基保护、氧化、芦福降解3步反应制得L-(S)-甘油醛缩丙酮。本发明特征在于其中第三步反应是将中间体3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙采用芦福降解条件制得L-(S)-甘油醛缩丙酮,可不经近一步纯化直接用于达芦那韦侧链合成反应。用该方法制得的L-(S)-甘油醛缩丙酮质量稳定,成本低廉,化学纯度及光学纯度高,可实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性医药中间体L-(S)-甘油醛缩丙酮的制备方法及其在达芦那韦侧链合成中的应用。
背景技术
达芦那韦商品名为prezista,是强生公司研发的一种非肽类HIV蛋白酶抑制剂,2006年美国FDA批准上市,2007年在欧盟27个成员国上市,主要适用于感染艾滋病病毒的成年人,其结构式如下:
综合文献报道(WO2005063770,J.Med.Chem.48:1813-1822),达芦那韦的合成路线如下:
如上述合成路线所述,达芦那韦由侧链((3R,3aS,6aR)-六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇)以及主环N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-4-氨基苯磺酰胺通过碳酸酯链接合成,其中两个关键物料侧链和主环的化学结构如下:
侧链:(3R,3aS,6aR)-六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(简称TM)
主环:N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-4-氨基苯磺酰胺
其中侧链(3R,3aS,6aR)-六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇是抗艾滋病药物达芦那韦结构中的一个重要药效学部分,也是制备达芦那韦的关键化合物。综合文献报道(TetrahedronLett,36:505-508,J.Med.Chem.1996,39(17),J.org.Chem,69:7822-7829,OrganicLetters2005,7(26)),目前合成该化合物合成主要有如下几条路线。
综合分析上述合成路线,路线一,二中都用到臭氧,工业应用不易实现,且路线二用到二异丙基氨基锂,需提供-78℃低温反应,工业化不易实现该低温条件;合成路线三步骤较长,且其中有涉及微波反应的步骤,工业化应用也受到局限。路线四以L-(s)-甘油醛缩丙酮为手性起始原料,经过Horner-Wadsworth-Emmons反应,不对称Michael加成,还原,环化共6步反应制备得到达芦那韦侧链六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇,总收率为34%,该路线反应条件较前几条合成路线温和,原料易得,克服了前述路线的诸多缺陷,能够实现工业化生产需求。
上述路线四中的关键手性起始原料为L-(s)-甘油醛缩丙酮,合成L-(s)-甘油醛缩丙酮通常采用的方法是以含有手性原子的物质为原料,经过一系列化学反应并保留其手性碳原子而获得,经过详细的文献调研,总结合成L-(s)-甘油醛缩丙酮主要有以下路线:
路线1:专利CN200310104157中以维生素C为手性起始原料,经高压加氢制备古龙酸内酯,再由2,2-二甲氧基丙烷保护邻二羟基得到古龙酸内酯缩丙酮,再经两当量高碘酸钾氧化生成L-(S)-甘油醛缩丙酮。该路线所用催化剂钯碳,以及氧化剂高碘酸钠都较为昂贵,成本较高。
路线2:以L-(S)-甘露醇为起始原料,先制备1,2:5,6-二丙叉-L-甘露醇,再用高碘酸钠氧化生成L-甘油醛缩丙酮。该路线起始原料L-(S)-甘露醇为非天然物质,来源有限且价格昂贵,不适宜于工业化生成。
路线3:专利EP-A-0143973中同样以维生素C为手性起始原料,先制备维生素C缩丙酮,然后维生素C缩丙酮由双氧水一级氧化得到3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙,3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙再采用次氯酸钠或次氯酸钙氧化生成L-(S)-甘油醛缩丙酮。本发明人在重复该专利方法时发现,在第3步反应中将无机酸以及次氯酸钠盐水溶液加至3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的水溶液中以促使反应发生,但此过程中很难控制反应液的PH值,而反应液的PH值对L-(S)-甘油醛缩丙酮的收率以及纯度至关重要;其次次氯酸或次氯酸盐离子酸性溶液极不稳定容易放出危险性的氯气,生产环境恶劣,环境污染严重;并且反应体系溶剂为水,体积较大,后处理从水中萃取L-(S)-甘油醛缩丙酮,由于L-(S)-甘油醛缩丙酮其水溶解性较高,耗用溶剂量大,且很难萃取完全,致使产品收率低。专利CN200480029141中对次氯酸钠氧化条件做了进一步的修饰,但也未能很好的改善上述问题。
发明目的及内容
综上本发明的目的是克服现有技术缺点,提供一种达芦那韦侧链(3R,3aS,6aR)-六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇起始原料L-(S)-甘油醛的制备方法,降低了达芦那韦侧链合成成本,使其能够适应工业规模生产的新方法。
L-(S)-甘油醛缩丙酮合成路线中路线3所采用原料及试剂廉价易得,具有工业化生产成本优势,本发明人在重复专利方法时发现,在第3步反应中将无机酸以及次氯酸钠盐水溶液加至3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐的水溶液中以发生反应,此过程中很难控制反应液的PH值,而反应液的PH值对L-(S)-甘油醛缩丙酮的收率以及纯度至关重要;其次次氯酸或次氯酸盐离子在酸性溶液中极不稳定容易放出危险性的氯气,生产环境恶劣,环境污染严重;并且反应体系溶剂为水,体积较大,后处理从水中萃取L-(S)-甘油醛缩丙酮,由于L-(S)-甘油醛缩丙酮其水溶解性较高,耗用溶剂量大,且很难萃取完全,致使产品收率低。本发明的目的即为提供一个更好的,环境负荷小,且过程容易控制与监控的将3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐高效氧化成L-(S)-甘油醛缩丙酮的合成条件。
为实现上述目的,本发明所涉及L-(S)-甘油醛缩丙酮的制备方法通过如下的方式实现。
在糖化学中,糖酸钙盐在芦福试剂(Fe(OAc)3或FeCl3等)存在下,通过过氧化氢(H2O2)氧化,得到一个不稳定的中间态α-羰基酸,再失去一分子的二氧化碳,得到低一级的醛糖。
例如《基础有机化学(第二版)》刑其毅等编著,P980-901.
CarbohydrateResearch,226(1992),261-269;Chem.Papers,47(2),124-126(1993);JournalofCatalysis209,217-224(2002)等对芦福降解(ruffdegradation)的机理和应用做了进一步的介绍解释。通过详细的文献调研与总结,目前尚未发现应用芦福降解条件氧化3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐来制备L-(S)-甘油醛缩丙酮的报道,而通过实验本发明人惊喜的发现3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸或其盐通过芦福降解制备L-(S)-甘油醛缩丙酮,条件温和,且通过简单的萃取后处理操作就能得到高纯度的L-(S)-甘油醛缩丙酮。
本发明涉及L-(S)-甘油醛缩的制备方法,主要包括以下步骤
第一步:通过维生素C制备维生素C缩丙酮,反应式如下:
维生素C在适当溶剂如丙酮中,通过羟基保护如丙酮,2,2-二甲氧基丙烷等试剂将3,4-位羟基保护制备维生素C缩丙酮。
第二步:通过维生素C缩丙酮制备3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙,反应式如下:
维生素C缩丙酮在水为溶剂体系中,碳酸钙存在下,采用双氧水氧化制备3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙。
第三步:通过3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙制备L-(S)-甘油醛缩丙酮的反应液,反应式如下:
在适当的溶剂溶剂体系中,3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙通过芦福降解制备L-(S)-甘油醛缩丙酮。
第四步即为芦福降解反应液后处理,采用有机溶剂将反应液中L-(S)-甘油醛缩丙酮萃取分离出来,得到L-(S)-甘油醛缩丙酮的有机溶剂溶液,可直接应用于达芦那韦侧链的合成反应。
如上述第三步反应采用芦福降解由4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙制备L-(S)-甘油酸缩丙酮。即在三价铁离子存在下,用双氧水氧化3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙成为L-(S)-甘油醛缩丙酮。
其中三价铁离子选择FeCl3、Fe(OAc)3或Fe2(SO4)3之中的一种或者多种按任意比例混合,最优选Fe(OAc)3。
其中氧化剂双氧水浓度可为10-50%,通常采用市售浓度双氧水30%,用量为3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙的1-4倍当量。
溶剂可选水,醇类如甲醇、乙醇、异丙醇,四氢呋喃,二氯甲烷之中的一种或多种按任意比例混合。
反应体系的PH值可为5-11,调节PH所用碱可为无机碱如氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钾,碳酸钠等;有机碱如三乙胺,DBU,N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)之中的一种或多种按任意比例的混合。择优选择无机碱,更优选择氢氧化钾或氢氧化钠。
如上述第四步即为芦福降解后处理,气相检测反应完毕后,用固体食盐将反应液饱和以提高萃取率,之后用有机溶剂萃取该饱和溶液,有机溶剂可为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、正己烷、环己烷、石油醚、乙醚、醇类如乙醇、正丁醇等中的一种或多种按任意比例的混合溶剂,优选四氢呋喃或二氯甲烷。合并得到L-(S)-甘油醛缩丙酮的有机溶剂溶液,该有机溶液在低温下高真空减压浓缩得到一定浓度的L-(S)-甘油醛缩丙酮有机溶剂溶液,该L-(S)-甘油醛缩丙酮有机溶剂溶液性质稳定,可供达芦那韦侧链的合成反应使用。
本发明是对EP-A-0143973以及CN200480029141的技术改进,首次采用芦福降解由3,4-O-异亚丙基L-苏糖酸钙制备L-(S)-甘油醛缩丙酮,反应试剂价廉易得,反应条件温和,环境危害小,且大幅度减少有机溶剂,且后处理简便,所得L-(S)-甘油醛缩丙酮溶液不经纯化可直接用于达芦那韦侧链的合成,提高了设备效率和劳动效率。所制备的L-(S)-甘油醛缩丙酮HPLC.纯度大于99%,ee大于99%,性质稳定,可供商业化应用。
具体实施方式
以下的实施例仅对本发明做进一步的说明,不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员对发明内容做出的一些非本质性的调整和修改,仍属于本发明的保护范围。
实施例13,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙的合成
将维生素C200g悬浮于丙酮600ml之中,冷却该反应液至0℃左右,滴加入乙酰氯60ml,TLC监控反应终点。抽滤,滤饼用冰丙酮洗涤,粗品于20-30℃真空干燥过夜得到白色产品218g。
将上述所得维生素C缩丙酮218g(1.01mol)和CaCO3201.8g(2.02mol)悬浮于2.5L水中,滴加30%H2O2388ml,滴毕继续反应4h。然后加入活性碳31g和10%Pd/C12.8g保持50℃反应1h。抽滤,滤液浓缩后加入丙酮600ml,冷却到0-5℃搅拌析晶,抽滤,滤饼干燥,得到3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙粗品196.7g,收率85-90%。
[α]D 25=+22.8(c=0.9,H2O)(Lit+23.8,c=0.9,H2O)
MS(ESI):175+
IR(KBr):3394,1615cm-1.
实施例2L-(s)-甘油醛缩丙酮的合成
将上述所得的3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙20g(50mmol)溶于100ml水中,用4MNaOH调节溶于PH为10左右,再加入Fe(OAc)30.88g(1.8mmol),升温至约40℃,滴加30%H2O280ml(70mmol),滴毕保持40℃搅拌反应30min。
向反应液中加入固体氯化钠至溶液饱和,用四氢呋喃萃取,浓缩萃取液至一半体积,得到L-(s)-甘油醛缩丙酮的四氢呋喃溶液,气相外标收率45%,HPLC.纯度99%,该溶液可不经纯化直接应用于达芦那韦侧链的合成。
[α]D 25=-74°(c=8,苯)
1H-NMR(CDCl3,500MHz):δ1.44(s,3H),1.50(s,3H),4.11-4.13(m,1H),4.17-4.20(m,1H),9.74(S,1H).
实施例3-22
按照实施例2所述方法,改变反应溶剂、Fe3+种类、反应体系PH值及后处理萃取溶剂所得L-(S)-甘油醛缩丙酮溶液收率总结如下表。
实施例23达芦那韦侧链的合成
达芦那韦侧链采用文献合成路线四的途径合成。
将按照上述实施例制备的L-(S)-甘油醛缩丙酮的四氢呋喃溶液300ml(0.38mol)置于1L三口瓶之中,冷却至0-10℃,滴加膦酰基乙酸三乙酯72ml,滴毕加入K2CO3调节PH至10-11,保持20℃反应20h,抽滤,滤液用乙酸乙酯萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩至干得到油状物(2#)约96.5g。
将油状物(2#)96g(0.48mol)溶于甲醇200ml中,冷却至10℃,滴加CH3NO2/MeOH(25.6ml/50ml)溶液,再加入DBU/MeOH(71.7ml/70ml)溶液,保持20-25℃反应20h至反应完全。
向反应液中滴加甲醇钠的甲醇溶液39g(含量30%),滴毕保持0℃左右搅拌30min。将其缓慢滴加入浓硫酸/甲醇(93ml/93ml)中,滴毕保持0-5℃反应4h。
将上述反应液滴加入饱和KHCO3溶液580ml中,调节PH至4,抽滤,滤液浓缩至约1/5体积,用乙酸乙酯萃取,合并萃取液后浓缩,采用溶剂法精制,得到22g中间体(4#)。
将中间体(4#)22g(0.14mol)溶于甲醇220ml之中,室温下加入硼氢化钠9.9g,加毕反应至完全。向反应体系中滴加饱和NaHCO3溶液119ml,滴毕加入乙酸乙酯50ml,抽滤,滤液浓缩后用乙酸乙酯萃取,合并有机相,干燥。
蒸馏除去溶剂,残留物溶于5倍THF中,滴加1.0eqHCl调节PH至1-2,于-10℃左右反应1-2h。用三乙胺调节反应体系PH至中性,抽滤,滤液蒸干得到油状达芦那韦侧链11.9g。
[α]D=-3.50(c=1.744,CHCl3)and-13.2(c=1.3,CH3OH).
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=5.52(1H,d,J=4.8Hz),5.14(1H,d,J=4.5Hz),4.27-4.17(1H,m),3.84-3.74(2H,m),3.72-3.62(1H,m),3.33(1H,dd,J=22.6,14.1Hz),2.77-2.66(1H,m),2.24-2.14(1H,m),1.75-1.59(1H,m).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ=108.8(CH),72.1(CH2),69.4(CH),68.8(CH2),45.8(CH),24.6(CH2).
HRMS(EI+):calculatedforC6H11O3(M+H+)131.0693,found131.0694.
Claims (7)
1.一种手性医药中间体L-(S)-甘油醛缩丙酮制备方法,该制备方法包括如下步骤:
第一步:通过维生素C制备维生素C缩丙酮,反应式如下:
第二步:通过维生素C缩丙酮制备3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙,反应式如下:
第三步:通过3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙通过芦福降解反应制备L-(S)-甘油醛缩丙酮的反应液,反应式如下:
第四步:芦福降解反应液后处理,采用有机溶剂将反应液中L-(S)-甘油醛缩丙酮萃取分离出来,得到L-(S)-甘油醛缩丙酮的有机溶剂溶液,该溶液不经进一步纯化直接于后续反应。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于第三步反应采用芦福降解条件进行,即在适合的溶剂体系中,一定pH值和三价铁离子存在下,采用双氧水氧化3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙盐为L-(S)-甘油醛缩丙酮。
3.如权利要求2所述的方法,芦福降解所采用的三价铁离子选自FeCl3、Fe(OAc)3或Fe2(SO4)3之中的一种或多种按任意比例混合。
4.如权利要求2所述的方法,芦福降解所采用氧化剂双氧水浓度为10%-50%,用量为3,4-O-异亚丙基-L-苏糖酸钙的1-4倍当量。
5.如权利要求2所述的方法,芦福降解所采用合适的溶剂为水,甲醇,乙醇,异丙醇,四氢呋喃,二氯甲烷,氯仿,甲苯之中的一种或多种按任意比例的混合溶剂。
6.如权利要求2所述的方法,芦福降解所采用反应体系pH为5~11,调节pH所用碱为氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钾,碳酸钠,三乙胺,DBU,N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)之中的一种或多种按任意比例的混合。
7.如权利要求1所述的方法,芦福降解反应后处理中萃取所选有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、正己烷、环己烷、石油醚、乙醚、乙醇、正丁醇中的一种或多种按任意比例的混合溶剂。
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GR01 | Patent grant |