JPH05255324A - ４−シアノキヌクリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノピペリ
ジンから、簡単な操作で、安全にかつ収率良く４−シア
ノキヌクリジンを得る。 【構成】 Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノピペリ
ジンの有機溶媒混合液に、Ｎ−（２−ハロエチル）−４
−シアノピペリジンに対し１．３〜２モル倍のアルカリ
金属アミドを添加する。前記有機溶媒混合液として、例
えば、Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジ
ンの塩酸塩のテトラヒドロフラン懸濁液に、水層のアル
カリ濃度が２重量％以上となるアルカリ水溶液を混合
し、分液した有機層を用いる。アルカリ金属アミドとし
て、ナトリウムアミドなどを用いる。 【効果】 ４−アミジノキヌクリジンなどの副生が著し
く抑制されるため、高い収率で４−シアノキヌクリジン
を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】セフ
ァロスポリン系抗生物質の修飾剤の中間体としての用途
が期待されている４−シアノキヌクリジンは、Ｎ−（２
−クロロエチル）−４−シアノピペリジン又はその塩酸
塩を原料として合成されている。特開昭６２−１６４６
２号公報、及び特開昭６２−１６４８１号公報には、４
−シアノキヌクリジンの製造方法として、ナトリウムア
ミドとヨウ化ナトリウムをジメトキシエタンに懸濁させ
た懸濁液に、Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピ
ペリジン塩酸塩を添加して反応させ、４−シアノキヌク
リジンを得る方法が開示されている。

【０００２】しかし、前記公報の方法では、４−シアノ
キヌクリジンの収率が低い。すなわち、前記方法により
４−シアノキヌクリジンを製造すると、多量のナトリウ
ムアミドを使用しているため、４−アミジノキヌクリジ
ンが多く副生する。また、前記方法では、ナトリウムア
ミドを含む懸濁液にＮ−（２−クロロエチル）−４−シ
アノピペリジン塩酸塩を添加しているため、高濃度のナ
トリウムアミドによりタール状物質が生成し易くなり、
その結果、目的化合物を高い収率で得ることができな
い。

【０００３】さらに、前記方法では、未反応のナトリウ
ムアミドが多量に残存することから、後処理工程におい
て、操作が煩雑になるだけでなく、大量のアンモニアガ
スが発生するため、安全上及び環境上好ましくない。

【０００４】したがって本発明の目的は、Ｎ−（２−ハ
ロエチル）−４−シアノピペリジンから、簡単な操作
で、安全にかつ収率良く４−シアノキヌクリジンを製造
する方法を提供することにある。

【０００５】

【発明の構成】本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭
意検討の結果、Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノピ
ペリジンの有機溶媒混合液に、Ｎ−（２−ハロエチル）
−４−シアノピペリジンに対し１．３〜２モル倍のアル
カリ金属アミドを添加する場合には、４−アミジノキヌ
クリジンやタール状物質の副生を抑制でき、簡単な操作
で、安全にかつ収率よく４−シアノキヌクリジンが得ら
れることを見出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、Ｎ−（２−ハロエチ
ル）−４−シアノピペリジンの有機溶媒混合液に、Ｎ−
（２−ハロエチル）−４−シアノピペリジンに対し１．
３〜２モル倍のアルカリ金属アミドを添加して４−シア
ノキヌクリジンを得る４−シアノキヌクリジンの製造方
法を提供する。

【０００７】本明細書において、アルカリ金属アミドの
「モル倍数」は、遊離のＮ−（２−ハロエチル）−４−
シアノピペリジンに対する値を意味する。

【０００８】原料として用いられるＮ−（２−ハロエチ
ル）−４−シアノピペリジンには、Ｎ−（２−フルオロ
エチル）−４−シアノピペリジン、Ｎ−（２−クロロエ
チル）−４−シアノピペリジン、Ｎ−（２−ブロモエチ
ル）−４−シアノピペリジン、Ｎ−（２−ヨードエチ
ル）−４−シアノピペリジンが含まれる。これらのう
ち、Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジン
及びＮ−（２−ブロモエチル）−４−シアノピペリジ
ン、特にＮ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリ
ジンが繁用される。

【０００９】また、反応原料として、遊離のＮ−（２−
ハロエチル）−４−シアノピペリジンのほか、その塩を
用いてもよい。Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノピ
ペリジンの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの
鉱酸塩、酢酸塩などの有機酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩などのスルホン酸塩等が挙げられる。好ましい塩に
は、塩酸塩などの鉱酸塩が含まれる。

【００１０】本発明における有機溶媒としては、反応条
件下不活性な溶媒であれば特に限定されず、テトラヒド
ロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサンな
どの環状エーテル類；ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジブチルエーテルなどの鎖状エーテル類；ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類など、又はこ
れらの混合溶媒が挙げられる。好ましい有機溶媒には、
テトラヒドロフランなどの環状エーテル類、ジメトキシ
エタンなどの鎖状エーテル類が含まれる。

【００１１】前記Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノ
ピペリジンの有機溶媒混合液中の有機溶媒の量は、混合
液が流動性を有する程度でよいが、原料であるＮ−（２
−ハロエチル）−４−シアノピペリジン１００重量部に
対して、通常５０重量部以上、好ましくは８０〜８００
重量部、さらに好ましくは８０〜３００重量部程度であ
る。

【００１２】前記有機溶媒混合液としては、前記したよ
うに、遊離のＮ−（２−ハロエチル）−４−シアノピペ
リジン又はＮ−（２−ハロエチル）−４−シアノピペリ
ジンの塩の有機溶媒混合液を用いることができる。これ
らのうち、遊離のＮ−（２−ハロエチル）−４−シアノ
ピペリジンの環状エーテル混合液は、例えば、次の方法
により調製することができる。

【００１３】すなわち、Ｎ−（２−ハロエチル）−４−
シアノピペリジンの塩の環状エーテル混合液に、水層の
アルカリ濃度が２重量％以上となるようにアルカリ水溶
液を混合し、分液した有機層より、遊離のＮ−（２−ハ
ロエチル）−４−シアノピペリジンの環状エーテル溶液
を得ることができる。以下、この方法について説明す
る。

【００１４】Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノピペ
リジンの塩として、前記したいずれのものも使用できる
が、好ましくは、例えば、Ｎ−（２−クロロエチル）−
４−シアノピペリジンの塩酸塩などの鉱酸塩である。

【００１５】また、この場合に用いる環状エーテルとし
て、前記のいずれのものも使用できるが、特にテトラヒ
ドロフランが繁用される。使用する環状エーテルの量は
任意に選択できるが、操作性を良くするため、Ｎ−（２
−ハロエチル）−４−シアノピペリジンの塩１００重量
部に対し、通常５０重量部以上、好ましくは８０〜８０
０重量部、さらに好ましくは８０〜３００重量部程度で
ある。

【００１６】前記Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノ
ピペリジンの塩の環状エーテル混合液に混合するアルカ
リ水溶液として、有機アルカリの水溶液を用いることも
できるが、通常、無機アルカリの水溶液が用いられる。
無機アルカリとして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；水
酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロン
チウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属の水酸
化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムな
どのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸バリウムなどのアルカリ土類金属の炭酸
塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
リチウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩などが挙げら
れる。これらのアルカリは、一種又は二種以上組み合わ
せて用いられる。

【００１７】前記アルカリのうち、アルカリ金属の水酸
化物、又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。特
に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ムなどのアルカリ金属の水酸化物、とりわけ水酸化ナト
リウム及び水酸化カリウムが繁用される。

【００１８】前記アルカリ水溶液の濃度は、Ｎ−（２−
ハロエチル）−４−シアノピペリジンの塩を遊離化する
のに消費されるアルカリの量を考慮し、混合後の水層の
アルカリ濃度が２重量％以上、好ましくは５重量％以
上、さらに好ましくは１０％重量以上となるように決定
する。水層のアルカリ濃度を２重量％以上とすることに
より、有機層より、純度の高いＮ−（２−ハロエチル）
−４−シアノピペリジンの環状エーテル溶液が高収率で
得られる。また、アルカリ金属アミドによる閉環反応に
供するために、有機層の水分を同時に除去する場合に
は、水層のアルカリ濃度を３０％以上とするのが好まし
い。水層のアルカリ濃度を３０％以上とすることによ
り、有機層の水分を、例えば０．１％以下にすることが
できる。

【００１９】Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノピペ
リジンのアルカリ水溶液に対する溶解度は、アルカリ濃
度によって大きく変化し、アルカリ濃度が２重量％以上
になると著しく低下する。一方、テトラヒドロフランな
どの環状エーテルは、Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シ
アノピペリジンを極めて容易に溶解し、しかも、アルカ
リ水溶液と混和しない。従って、前記塩の環状エーテル
混合液に、水層のアルカリ濃度が２重量％以上となるよ
うにアルカリ水溶液を混合することにより、遊離化した
Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノピペリジンが効率
的に有機層に移行し、その結果、有機層より、純度の高
いＮ−（２−ハロエチル）−４−シアノピペリジンの環
状エーテル溶液が高収率で得られるものと思われる。

【００２０】前記アルカリ水溶液の添加量は、任意に選
択できるが、操作性を良くするため、用いる環状エーテ
ル１００重量部に対して、通常５〜３００重量部、好ま
しくは１０〜１５０重量部である。

【００２１】前記塩の環状エーテル混合液にアルカリ水
溶液を混合する場合、予め調製したアルカリ水溶液を添
加、混合してもよく、また、前記アルカリと水またはア
ルカリ水溶液とを別個に添加してもよい。また、アルカ
リ水溶液又はアルカリは、分割して添加することもでき
る。

【００２２】混合は、慣用の方法で行うことができる。
混合後、混合液を分液させ、有機層を分取する。得られ
た有機層に対し、さらに前記アルカリ水溶液との混合、
分取を繰り返すこともできる。また、得られた有機層
は、必要に応じて、通常用いられる乾燥剤、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩化カルシウム、無
水硫酸ナトリウム等を加えることにより、水分を除去
し、閉環反応に供することもできる。

【００２３】こうして得られる前記有機層は、Ｎ−（２
−ハロエチル）−４−シアノピペリジンを高純度で含む
ため、反応に付される前記Ｎ−（２−ハロエチル）−４
−シアノピペリジンの有機溶媒混合液として好適に用い
られる。また、上記方法によれば、Ｎ−（２−ハロエチ
ル）−４−シアノピペリジンの塩の遊離化を、入手し易
く、取り扱い易いアルカリによって行うため、工業的に
有利である。

【００２４】本発明では、アルカリ金属アミドを含む懸
濁液にＮ−（２−ハロエチル）−４−シアノピペリジン
を添加するのではなく、前記有機溶媒混合液に、アルカ
リ金属アミドを添加する。前記の添加順序を採ることに
より、タール状物質の副生が著しく抑制され、４−シア
ノキヌクリジンの収率が向上する。

【００２５】すなわち、アルカリ金属アミドを含む有機
溶媒混合液にＮ−（２−ハロエチル）−４−シアノピペ
リジンを添加する場合には、タール状物質が多量に副生
する。例えば、ナトリウムアミドのテトラヒドロフラン
懸濁液に、Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペ
リジンの塩酸塩を室温で逐次添加して反応させると、ナ
トリウムアミドをＮ−（２−クロロエチル）−４−シア
ノピペリジンに対して１．７モル倍使用した場合、ター
ル状物質が約５０％副生する。

【００２６】これに対し、Ｎ−（２−ハロエチル）−４
−シアノピペリジンの有機溶媒混合液にアルカリ金属ア
ミドを添加する場合には、タール状物質の副生は著しく
抑制される。例えば、Ｎ−（２−クロロエチル）−４−
シアノピペリジンの塩酸塩のテトラヒドロフラン懸濁液
に、ナトリウムアミドのテトラヒドロフラン懸濁液を室
温で逐次添加して反応させると、ナトリウムアミドをＮ
−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジンに対し
て１．７モル倍使用した場合、タール状物質はほとんど
副生しない。

【００２７】アルカリ金属アミドとしては、例えば、ナ
トリウムアミド、カリウムアミド、リチウムアミドなど
が例示される。これらのうち、特に、ナトリウムアミド
が繁用される。

【００２８】アルカリ金属アミドの添加方法については
特に制限されず、アルカリ金属アミドを固体のままある
いは有機溶媒に懸濁させて仕込むことができる。また、
アルカリ金属アミドは一度に添加してもよいが、反応を
制御するために、好ましくは逐次添加する。

【００２９】アルカリ金属アミドを逐次添加する場合、
連続的、間欠的のいずれの方法で行ってもよい。また、
添加時間は、原料の種類や反応温度などにより異なる
が、室温で反応する場合、通常、約２時間以上である。

【００３０】本発明において、前記有機溶媒混合液に添
加するアルカリ金属アミドの量は、Ｎ−（２−ハロエチ
ル）−４−シアノピペリジンに対して１．３〜２モル倍
である。なお、原料として、Ｎ−（２−ハロエチル）−
４−シアノピペリジンの塩を用いる場合には、塩を遊離
化するため、アルカリ金属アミドをさらに１モル倍添加
すればよい。

【００３１】アルカリ金属アミドの添加量を前記の範囲
とすることにより、４−アミジノキヌクリジン等の副生
物の生成が抑制され、高い収率で４−シアノキヌクリジ
ンを得ることができる。また、未反応アルカリ金属アミ
ドの残存量が少ないため、反応後の後処理が容易であ
り、安全上及び環境上からも好ましい。

【００３２】前記アルカリ金属アミドの添加量が２モル
倍を越える場合には、生成した４−シアノキヌクリジン
がさらにアルカリ金属アミドと逐次的に反応するため
か、４−アミジノキヌクリジンが副生し、収率が著しく
低下する。実際、４−シアノキヌクリジン溶液に２モル
倍のナトリウムアミドを添加すると、室温で約５時間経
過後には、４−シアノキヌクリジンの約５０％が４−ア
ミジノキヌクリジンに変化する。一方、前記アルカリ金
属アミドの添加量が１．３モル倍未満の場合には、ター
ル状の物質が副生し、しかも未反応のＮ−（２−クロロ
エチル）−４−シアノピペリジンが残存するため、収率
及び品質が低下する。

【００３３】添加温度は、用いる原料や塩基の種類によ
り適宜選択できるが、通常−８０℃〜１００℃、好まし
くは−１０℃〜５０℃程度である。アルカリ金属アミド
の添加後、必要に応じて熟成する。

【００３４】こうして得られた反応混合物から、慣用の
分離手段により４−シアノキヌクリジンを取得すること
ができる。例えば、前記反応混合物に水を添加し、有機
層から、蒸留乾固、濃縮、晶析、濾過、再結晶、昇華、
カラムクロマトグラフィーやこれらを組み合わせた簡便
な方法により、４−シアノキヌクリジンを得ることがで
きる。

【００３５】

【発明の効果】本発明の方法により、Ｎ−（２−ハロエ
チル）−４−シアノピペリジンから、簡単な操作で、安
全にかつ収率良く４−シアノキヌクリジンを製造するこ
とができる。

【００３６】

【実施例】以下に、実施例に基いて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例により限定される
ものではない。

【００３７】なお、４−シアノキヌクリジンの収率は、
高速液体クロマトグラフィーにより求めた。分離条件は
次の通りである。

【００３８】カラム ：ＡＳＡＨＩ ＰＡＣＫ ＯＤＰ
−５０ ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ 移動相 ：アセトニトリル（３５０容量部）−５０ｍＭ
ＫＨ₂ ＰＯ₄ 水溶液（ＫＯＨ水溶液によりｐＨ９に調
整）（６５０容量部） 流 速：０．５ｍｌ／分 検出波長：２０５ｎｍ 注入量 ：２０μｌ 温 度：４０℃ 保持時間：６．９分 定量法 ：絶対検量線法 実施例１ Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジン塩酸
塩１０５ｇ（０．５モル）をテトラヒドロフラン１６０
ｇに懸濁し、２５％水酸化ナトリウム水溶液１２０ｇ
（０．７５モル）を添加して室温で３０分撹拌した。分
液後、水層中の水酸化ナトリウムの濃度を測定すると
９．１％であった。有機層に、さらに４０％水酸化ナト
リウム水溶液４０ｇを添加し、室温で３０分撹拌した。
水層を廃棄し、Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノ
ピペリジンのテトラヒドロフラン溶液２４０ｇを得た。

【００３９】Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピ
ペリジン（０．５モル）のテトラヒドロフラン溶液２４
０ｇに、室温で撹拌しながらナトリウムアミド３３ｇ
（０．８５モル）を２時間かけて逐次添加し、さらに室
温で６時間熟成した。反応混合液を高速液体クロマトグ
ラフィーで分析した結果、４−シアノキヌクリジンの収
率は８６％であった。

【００４０】比較例１ ナトリウムアミドの添加量を１１７ｇ（３．０モル）と
する以外は、実施例１と同様の操作を行った。反応混合
液を高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、４−
シアノキヌクリジンの収率は４６％であった。

【００４１】比較例２ ナトリウムアミドの添加量を２０ｇ（０．５２モル）と
する以外は、実施例１と同様の操作を行った。反応混合
液を高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、４−
シアノキヌクリジンの収率は４４％であった。

【００４２】実施例２ Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリジン塩酸
塩２１０ｇ（１．０モル）をテトラヒドロフラン３２０
ｇに懸濁し、ｎ−ブタノール１５ｇを添加して室温で１
時間撹拌した。次にナトリウムアミド１０５ｇ（２．７
モル）とテトラヒドロフラン１６０ｇの懸濁液を室温で
３時間かけて逐次添加し、さらに室温で６時間熟成し
た。反応混合液を高速液体クロマトグラフィーで分析し
た結果、４−シアノキヌクリジンの収率は８２％であっ
た。

【００４３】比較例３ ナトリウムアミド１０５ｇ（２．７モル）をテトラヒド
ロフラン１０００ｇに懸濁し、室温で１時間攪拌した。
次いで、Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シアノピペリ
ジン塩酸塩２１０ｇ（１．０モル）を室温で３時間かけ
て逐次添加し、さらに室温で５時間熟成した。反応混合
液を高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、４−
シアノキヌクリジンの収率は５３％であった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノピ
   ペリジンの有機溶媒混合液に、Ｎ−（２−ハロエチル）
   −４−シアノピペリジンに対し１．３〜２モル倍のアル
   カリ金属アミドを添加して４−シアノキヌクリジンを得
   る４−シアノキヌクリジンの製造方法。
2. 【請求項２】 アルカリ金属アミドを逐次添加する請求
   項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 Ｎ−（２−ハロエチル）−４−シアノピ
   ペリジンの有機溶媒混合液として、Ｎ−（２−ハロエチ
   ル）−４−シアノピペリジンの塩の環状エーテル混合液
   に、水層のアルカリ濃度が２重量％以上となるアルカリ
   水溶液を混合し、分液した有機層を用いる請求項１記載
   の製造方法。