ES2290770T3 - Proceso para la preparacion del acetonido de (s)-gliceraldehido. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de acetónido de (S)-gliceraldehído a partir de ácido 3, 4-O-isopropilideno-L-treónico o una sal del mismo en solución acuosa, e hipoclorito en solución acuosa, caracterizado porque la solución acuosa de hipoclorito tiene un pH > 7, 5 y porque no se añade simultáneamente una solución ácida durante la adición de al menos 0, 1 equivalentes molares del hipoclorito, basados en la cantidad de ácido 3, 4-O-isopropilideno-L-treónico o una sal del mismo.
Description
Proceso para la preparación del acetónido de
(S)-gliceraldehído.
La invención se refiere a un proceso para la
preparación de acetónido de
(S)-gliceraldehído a partir de ácido
3,4-O-isopropiliden-L-treónico
o una sal del mismo en solución acuosa e hipoclorito en solución
acuosa.
El acetónido de
(S)-gliceraldehído es un compuesto intermedio
útil en la síntesis de, por ejemplo, fármacos, productos químicos
para la agricultura, etc.
Un proceso para la preparación de acetónido de
(S)-gliceraldehído se conoce por el documento
EP-A-0 143 973, en donde el
acetónido de (S)-gliceraldehído se prepara a
partir de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo e hipoclorito en condiciones ácidas. Para
obtener y mantener las condiciones ácidas, de acuerdo con
EP-A-0 143 973 se añaden por
separado pero simultáneamente una solución acuosa de ácido mineral
y una solución acuosa de hipoclorito a una solución acuosa de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo o, alternativamente, se añade una solución
acidificada de ion hipoclorito o ácido hipocloroso preparado de
antemano.
Una desventaja principal de la adición separada
pero simultánea de las dos soluciones (el ácido y el hipoclorito
alcalino) es que, especialmente en gran escala, es muy difícil
controlar técnicamente la reacción, por ejemplo con respecto al pH.
Una desventaja principal de la adición de una solución ácida de ion
hipoclorito o ácido hipocloroso es que dicha solución es sumamente
inestable y puede conducir fácilmente a la liberación de Cl_{2}
gaseoso causando situaciones peligrosas.
Por esta razón, es el objeto de la invención
proporcionar un proceso para la preparación de acetónido de
(S)-gliceraldehído, en el que se resuelven
las desventajas de la técnica anterior.
Este objeto se logra utilizando una solución
acuosa de hipoclorito con un pH > 7,5 y sin adición de una
solución ácida simultáneamente durante la adición de al menos 0,1
equivalentes molares del hipoclorito basados en la cantidad de
ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo.
Adicionalmente, con el proceso de la invención,
se ha encontrado sorprendentemente que se obtiene un rendimiento
mayor de acetónido de (S)-gliceraldehído
basado en
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo y también que se forman menos
sub-productos que en el caso del proceso descrito en
EP-A-0 143 973. El rendimiento de
acetónido de (S)-gliceraldehído obtenido con
el proceso descrito obtenido en el Ejemplo 7 del documento
EP-A-0 143 973 se demostró que era
inaceptablemente bajo (sólo 49%).
El hipoclorito puede añadirse en la forma de una
solución acuosa de una sal hipoclorito, por ejemplo una sal
hipoclorito de metal alcalino, por ejemplo hipoclorito de sodio que
está disponible comercialmente, o una sal hipoclorito de metal
alcalinotérreo, por ejemplo hipoclorito de calcio que está
disponible comercialmente.
Con preferencia, la solución acuosa de
hipoclorito utilizada en el proceso de la invención tiene un pH >
8,0, más preferiblemente un pH > 9,0, en particular un pH >
10,0. Las soluciones de hipoclorito disponibles comercialmente
tienen un pH muy superior a 7,5. En el caso de que la solución de
hipoclorito no tenga el pH deseado, las personas expertas en la
técnica conocen el modo de aumentar el pH de la solución (por
ejemplo por adición de una base fuerte, por ejemplo hidróxido de
sodio). Preferiblemente el pH de la solución de hipoclorito es <
14, más preferiblemente
< 13.
< 13.
Preferiblemente, no se añade simultáneamente una
solución ácida durante la adición de al menos 0,3, más
preferiblemente al menos 0,5, en particular al menos 0,8, de modo
más particular al menos 1,0, de modo todavía más particular al
menos 1,2, más particularmente aún 1,5 equivalentes molares de
hipoclorito basados en la cantidad de la parte de ácido treónico
del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo. De modo muy particular, no se añade
simultáneamente una solución ácida durante la adición de entre 1 y 3
equivalentes molares de hipoclorito basados en la cantidad de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo. De acuerdo con una realización particularmente
preferida de la invención, no se añade solución ácida alguna durante
el proceso para la preparación de acetónido de
(S)-gliceraldehído a partir de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del
mismo.
mismo.
En una realización de la invención, la solución
acuosa en la que está presente ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo es un sistema tampón con un pH comprendido
entre 4 y 7. La presencia de un sistema tampón ofrece un proceso
muy estable y fácil de manejar para la producción de acetónido de
(S)-gliceraldehído.
Preferiblemente, el pH del sistema tampón está
comprendido entre 4,5 y 6,5, muy preferiblemente entre 5 y 6. Este
tampón puede prepararse utilizando diversas combinaciones
ácido/base, pero preferiblemente se utiliza un tampón ácido
carboxílico/carboxilato, por ejemplo ácido acético/acetato. Por
ejemplo, con objeto de mantener el valor del pH de la solución
acuosa entre 5 y 6 durante la adición del hipoclorito, es posible
utilizar un tampón ácido acético/acetato de aproximadamente pH 5
con una concentración del ácido acético/acetato seleccionada de tal
modo que el valor de pH después de la adición de la cantidad total
de hipoclorito no excede de 6.
La temperatura de reacción no es en principio
crítica. Generalmente la temperatura se toma entre 0 y 80ºC, pero
preferiblemente entre 15 y 75ºC, y muy preferiblemente entre 25 y
70ºC.
La concentración de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo en la solución acuosa (antes de la adición de
hipoclorito) no es crítica. Generalmente esta concentración está
comprendida en el intervalo de 0,5 al 30% en peso, preferiblemente
en el intervalo de 3 a 25% en peso y muy preferiblemente en el
intervalo de 7 a 20% en peso.
La cantidad total -basada en la cantidad de
ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo- de hipoclorito añadida está comprendida
generalmente entre 1 y 3 equivalentes molares, preferiblemente en
una cantidad comprendida entre 1,2 y 2,5 equivalentes molares. Para
determinar la cantidad de hipoclorito, la solución acuosa comercial
(alcalina) de hipoclorito puede ensayarse respecto a cloro activo
por métodos conocidos por las personas expertas en la técnica. La
cantidad molar de cloro activo determinada es igual a la cantidad
molar de hipoclorito presente en la solución.
Se ha encontrado que si la solución acuosa de
hipoclorito se añade al ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo en solución acuosa en menos de 10 minutos, el
rendimiento de acetónido de
(S)-gliceraldehído se reduce
significativamente. Por esta razón, la solución de hipoclorito se
añade preferiblemente en más de 10 minutos, más preferiblemente en
más de 20 minutos. Por razones económicas (a fin de reducir la
cantidad de capacidad del reactor), se prefiere no hacer demasiado
largo el tiempo durante el cual se añade la solución de
hipoclorito. Por esta razón, en la práctica, la solución de
hipoclorito se añade usualmente en menos de dos horas.
El acetónido de
(S)-gliceraldehído puede extraerse de la
solución acuosa de una manera conocida per se, por ejemplo
como se describe en el Ejemplo 3 de esta memoria. Preferiblemente,
el acetónido de (S)-gliceraldehído se extrae
en tetrahidrofurano.
El ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo puede prepararse a partir de ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico
o una sal del mismo, por reacción de ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico
o una sal del mismo con peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}) y
una base de una manera conocida per se. Bases que pueden
utilizarse en este proceso son conocidas por las personas expertas
en la técnica y son en principio todas las bases que pueden
desprotonizar el peróxido de hidrógeno en las condiciones de
reacción seleccionadas. Ejemplos adecuados de bases incluyen: NaOH,
NaHCO_{3}, carbonato de potasio, carbonato de calcio y análogos.
Por ejemplo, el documento EP-A-0
143 973 muestra la producción de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo por adición gota a gota de H_{2}O_{2} a una
solución de ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico
y carbonato de calcio.
Cuando se utiliza carbonato de calcio como la
base, especialmente cuando se aplica en la producción en gran
escala, la calidad o el tipo de carbonato de calcio utilizado puede
influir en el rendimiento de acetónido de
(S)-gliceraldehído producido en un paso
subsiguiente. El tipo de carbonato de calcio más ventajoso puede
ser determinado fácilmente por la persona experta en la técnica
ensayando carbonato de calcio procedente de diferentes
suministradores (v.g. de Acros, Merck, Lithos) y por comparación de
los rendimientos del acetónido de
(S)-gliceraldehído obtenido en un paso
subsiguiente.
Con objeto de obtener una conversión
satisfactoria del ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico
o una sal del mismo en ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo, se utiliza usualmente un exceso de
H_{2}O_{2}, basado en ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico
o una sal del mismo. Por razones de seguridad, el H_{2}O_{2}
remanente se elimina con preferencia antes del procesamiento
ulterior, por ejemplo utilizando catalizadores metálicos, que
descomponen el H_{2}O_{2} en H_{2}O y O_{2}. Por ejemplo, en
el documento EP-A-143 973, se
muestra que en un proceso para la producción de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
a partir de ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico,
el H_{2}O_{2} puede descomponerse utilizando paladio sobre
carbono (Pd/C). El uso de catalizadores metálicos, tales como Pd/C,
para la eliminación del exceso de H_{2}O_{2} presenta varias
desventajas.
Por ejemplo, los catalizadores metálicos, tales
como (Pd/C) precisan ser eliminados antes del procesamiento
ulterior (tal como por ejemplo la conversión del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
formado o una sal del mismo en acetónido de
(S)-gliceraldehído. Dicha eliminación del
catalizador Pd/C da como resultado la pérdida de una cantidad
importante del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo (y por consiguiente un rendimiento menor).
Adicionalmente, los catalizadores metálicos tales como Pd/C son
costosos y difíciles de reciclar. Asimismo, la reacción de
descomposición de H_{2}O_{2} con catalizadores metálicos
requiere usualmente una temperatura elevada que conduce a una
pérdida parcial del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo debida a reacciones secundarias, y conduce a
una situación potencialmente peligrosa debido a la coincidencia de
una concentración elevada de O_{2} y una temperatura alta.
Se ha encontrado que estas desventajas se
resuelven si se utiliza catalasa para eliminar H_{2}O_{2}.
Gracias a la utilización de catalasa, se obtiene un rendimiento
mayor, la catalasa es eficaz en costes (dado que son suficientes
cantidades solamente pequeñas de catalasa para eliminar el exceso de
H_{2}O_{2}) y la descomposición de H_{2}O_{2} con la
catalasa puede conducirse a la temperatura ambiente por lo que no se
pierde cantidad alguna de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo por reacciones secundarias y se minimiza el
riesgo de una situación potencialmente peligrosa.
Por esta razón, en una realización preferida de
la invención, la invención se refiere también a un proceso para la
preparación de acetónido de
(S)-gliceraldehído a partir de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo en solución acuosa, e hipoclorito en solución
acuosa, en donde durante la adición de al menos 0,1 equivalente
molar de hipoclorito basado en la cantidad de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo, no se añade simultáneamente una solución ácida
y en donde la solución de hipoclorito tiene un pH > 7,5, en
donde el ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo se prepara a partir de ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico
o una sal del mismo en presencia de H_{2}O_{2} y una base de
una manera conocida per se y opcionalmente se elimina el
exceso de H_{2}O_{2} por medio de catalasa.
En el alcance de la invención, por catalasa se
entiende una enzima que es capaz de convertir H_{2}O_{2} en
H_{2}O y O_{2} y que pertenece al grupo de enzimas EC 1.11.1.6,
es decir, enzimas que no necesitan un donante, tal como por ejemplo
NADH_{2}, palmitato o ferrocitocromo C. La catalasa está
disponible comercialmente de diversas fuentes.
La catalasa puede añadirse en cualquier forma.
Ésta incluye, por ejemplo catalasa como polvo seco, en solución,
como enzima inmovilizada, etc.
La cantidad óptima de catalasa a añadir puede
ser determinada por una persona experta en la técnica; viniendo
determinado el límite superior de la cantidad de catalasa por
problemas de formación de espuma (debida a la formación casi
instantánea de la cantidad total de O_{2}) y viniendo determinado
el límite inferior por tiempos de reacción demasiado largos.
El ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico
o una sal del mismo puede prepararse a su vez a partir de ácido
L-ascórbico o una sal del mismo por reacción de
ácido L-ascórbico o una sal del mismo con un agente
formador de acetónido, preferiblemente en presencia de un
catalizador ácido. En el alcance de la invención se entiende por
agente de formación de acetónido un reactivo que puede utilizarse
para convertir un diol en un acetónido, por ejemplo acetona,
2,2-dimetoxi-propano o
2-metoxi-propeno. Ejemplos de un
catalizador ácido incluyen ácido p-toluenosulfónico
o ácido metanosulfónico.
Como se ha dicho anteriormente, el acetónido de
(S)-gliceraldehído es un compuesto intermedio útil
en la síntesis de, por ejemplo, fármacos, en particular fármacos
anti-virales, productos agroquímicos y análogos. El
documento WO03/022853 describe por ejemplo un proceso para la
preparación de los compuestos siguientes (en particular la
preparación de varios compuestos en forma enantioméricamente
enriquecida): ácido
(2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetileno)-malónico,
éster dietílico; ácido
2-[1-(2,2-dimetil-[1,3-dioxolan-4-il]-2-nitroetil]-malónico,
éster dimetílico; ácido
4-metoxi-2-oxo-hexahidro-furo[3,4-b]furan-3-carboxílico,
éster metílico; ácido
2-(4-hidroxi-2-metoxi-tetrahidro-furan-3-il)-malónico,
éster metílico;
4-metoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona,
ácido
4-hidroxi-2-metoxi-tetrahidro-furan-3-il)-acético,
éster metílico; y ácido
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol)
a partir de acetónido de (S)-gliceraldehído. Estos
compuestos pueden utilizarse, en particular en forma
enantioméricamente enriquecida, en la preparación de fármacos
anti-virales, en particular fármacos
anti-HIV, y de modo más particular inhibidores de la
proteasa de HIV. Estos compuestos se indicarán a continuación
utilizando los números de referencia tal como se utilizan en el
documento WO03/022853. Los compuestos son particularmente
interesantes en la preparación de inhibidores de la proteasa de HIV
como se describe en el documento WO95/24385, WO99/65870, WO00/47551,
WO00/76961 y US 6.127.372, WO01/25240, EP 0 715 618 y WO99/67417,
todos los cuales se incorporan en esta memoria por referencia, y en
particular en la preparación de los inhibidores de la proteasa de
HIV
siguientes:
siguientes:
ácido
[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-carbámico,
éster
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ílico
(inhibidor 1 de la proteasa de HIV);
ácido
[(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metil-propil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-carbámico,
éster
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ílico
(inhibidor 2 de la proteasa de HIV);
ácido
[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(2-(metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-carbámico,
éster
(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ílico
(inhibidor 3 de la proteasa de HIV), o cualquier sal de adición
farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con el documento WO03/022853, el
éster dietílico del ácido
2-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il-metileno)-malónico
(compuesto III.2) puede prepararse a partir de acetónido de
(S)-gliceraldehído utilizando malonato de
dimetilo. El éster dimetílico del ácido
2-[1-(2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il]-2-nitroetil]-malónico
(compuesto III.3) puede prepararse por reacción de éster dietílico
del ácido
2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metileno)-malónico
(compuesto III.2) con nitrometano en presencia de una cantidad
catalítica de
1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). El éster metílico del ácido
4-metoxi-2-oxo-hexahidro-furo[3,4-b]furan-3-carboxílico
(compuesto III.4) y el éster dimetílico del ácido
2-(4-hidroxi-2-metoxi-tetrahidrofuran-3-il)-malón-ico
(compuesto III.4') puede prepararse a partir de éster dimetílico
del ácido
2-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-2-nitroetil]malónico
(compuesto III.3) utilizando primeramente una base y
subsiguientemente un ácido. Los compuestos
4-metoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona
(compuesto III.5) y éster metílico del ácido
4-hidroxi-2-metoxi-tetrahidro-furan-3-il)-acético
(compuesto III-5') pueden prepararse por
descarboxilación de los compuestos éster metílico del ácido
4-metoxi-2-oxo-hexahidro-furo[3,4-b]furan-3-carboxílico
(compuesto III.4) y éster dimetílico del ácido
2-(4-hidroxi-2-metoxi-tetrahidro-furan-3-il)-malónico
(compuesto III.4'). El compuesto
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
(compuesto 7.1) puede prepararse por reducción de
4-metoxi-tetrahidro-furo[3,4-b]furan-2-ona
(compuesto III.5), lo cual da como resultado el compuesto
intermedio:
4-(2-hidroxi-etil)-5-metoxi-tetrahidro-furan-3-ol
(compuesto de fórmula (6)), que puede ciclarse luego para formar
hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ol
(compuesto 7.1.).
El proceso de la invención se ilustrará a
continuación por la vía de los ejemplos siguientes, sin que, no
obstante, se vea limitado a los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Para ilustrar los ejemplos, se ha añadido el
esquema siguiente. Debe tenerse en cuenta que este esquema no
significa en modo alguno limitación del alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una suspensión enfriada (0ºC) de 725 g (7,25
moles) de CaCO_{3} en 7040 g de agua, se añadieron 875 g (4,05
moles) de ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico
poco a poco durante 1 h. Subsiguientemente, se añadió 1 g del
agente antiespumante Perenol AMH-2. A la mezcla de
reacción resultante, se añadieron gota a gota 1420 g de
H_{2}O_{2} acuoso (solución al 30% en peso, 12,53 moles) durante
3½ h, mientras se mantenía la temperatura entre 0 y 10ºC. La mezcla
de reacción se mantuvo a 0ºC durante una noche y se calentó luego
lentamente hasta la temperatura ambiente, después de lo cual se
añadió gota a gota una solución de 1 g de catalasa (de hígado de
bovino, Roche Diagnostics, 649400 U/ml) en 10 ml de agua durante 1
h. Después de agitar durante 1 h, la cantidad remanente de
H_{2}O_{2} era < 0,5 ppm (como se muestra por una tira de
ensayo de peróxidos, Merck Merckoquant 1.10011.0001) y la mezcla de
reacción se calentó a 50ºC y se añadieron 200 g de Decalite^{TM}.
La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Büchner y los
sólidos se lavaron subsiguientemente con 2,0 l de agua caliente
(50ºC), obteniéndose 10019 g de filtrado que contenía 717,2 g (1,84
mol) de la sal de calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
con un rendimiento químico de 91% basado en ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico.
Esta solución se evaporó a vacío para dar una solución stock que
contenía 8,09% en peso de la sal de calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
para uso ulterior en los Ejemplos 2 y 3.
Ejemplo Comparativo
A
A una suspensión enfriada (0ºC) de 72,5 g de
CaCO_{3} (0,725 moles) en 704 g de agua se añadieron poco a poco
88,3 g (0,409 moles) de ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico
durante 30 min. A la mezcla de reacción resultante se añadieron
0,12 ml del agente antiespumante Perenol AHM-2 y
subsiguientemente 142 g de H_{2}O_{2} acuoso (solución al 30%
en peso, 1,253 moles) gota a gota durante un periodo de 2 1/2 horas,
mientras se mantenía la temperatura interna entre 0 y 5ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 2 1/2 horas adicionales a 0ºC,
se calentó subsiguientemente a 20ºC durante 2 h, se agitó a 20ºC
durante una noche y se calentó a 50ºC, después de lo cual se
añadieron sucesivamente 2,0 g de Pd/C (20% en peso) y 16 g de
carbono activado. La mezcla se agitó durante 30 min, después de lo
cual la cantidad residual de H_{2}O_{2} era < 0,5 ppm (como
se muestra por una tira de ensayo de per-óxidos, Merck Merckoquant
1.10011.0001). A continuación, se añadieron 16 g de
Decalite^{TM}, se agitó la mezcla durante 30 min adicionales y se
filtró a través de un embudo Büchner, y los sólidos se lavaron
subsiguientemente dos veces con 100 ml de agua caliente (50ºC),
obteniéndose 1022 g de un filtrado que contenía 61,7 g (0,158
moles) de la sal de calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
con un rendimiento químico de 77% basado en ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico.
En conclusión, la realización especial de la
invención que utiliza catalasa conduce a un rendimiento mayor de la
sal de calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
(Ejemplo 1) que si se utiliza un catalizador Pd/C (Ejemplo
Comparativo A).
Ejemplo
2
De la solución acuosa stock de la sal de calcio
del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
al 8,09% en peso obtenida en el Ejemplo 1 se tomaron 482 g (que
contenían 39,0 g, 100 mmoles, de la sal de calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico),
que se concentró ulteriormente a vacío hasta 312 g y se calentó
subsiguientemente a 50ºC. A esta solución se añadieron gota a gota
en el transcurso de 41 min 146,4 g de una solución acuosa de
hipoclorito de sodio (Acros, 12,6% de Cl_{2} activo). Durante la
adición, el pH aumentó inicialmente hasta 6,9 y luego descendió
rápidamente hasta un valor estable de 5,9. La mezcla se enfrió a la
temperatura ambiente (siendo todavía el pH 5,9) y se analizó
subsiguientemente por cromatografía de gases demostrando que se
habían obtenido 18,46 g de acetónido de
(S)-gliceraldehído con un rendimiento químico de 71%
basado en la sal de calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico.
Ejemplo
3
De la solución acuosa stock de la sal de calcio
del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
al 8,09% en peso obtenida en el Ejemplo 1 se tomaron 801,3 g (que
contenían 64,8 g, 166,2 mmoles de la sal de calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico)
que se concentraron ulteriormente a vacío hasta 581,1 g. Se
añadieron sucesivamente a esta solución 57,1 g de acetato de sodio
y 21,1 g de ácido acético glacial, obteniéndose una solución acuosa
de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
con un valor de pH de 5,0. La mezcla resultante se calentó a 50ºC y
se añadieron gota a gota 261,6 g de una solución acuosa de
hipoclorito de sodio (Acros, 12,6% en peso de Cl_{2} activo)
durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó durante 55 minutos
adicionales y se enfrió subsiguientemente a la temperatura
ambiente; el pH había llegado a ser 6,0. Después de la adición de
150 g de NaCl, la mezcla se extrajo 4 veces con 750 ml de
tetrahidrofurano (THF), obteniéndose 2624 g de un extracto que
contenía 29,4 g (226,2 mmoles) de acetónido de
(S)-gliceraldehído con un rendimiento químico de 68%
basado en la sal de calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico.
Ejemplo
4
Se cargaron 340 kg de agua y 40,1 kg de
carbonato de calcio en un reactor de 1000 litros y la mezcla
resultante se enfrió a 0ºC. A continuación, se añadieron poco a
poco 48,05 kg (222,5 moles) de ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico
poco a poco durante 60 min. Después de agitar durante 15 min a 0ºC,
se dosificaron 66,8 kg de peróxido de hidrógeno acuoso (35% en
peso) durante 5 horas, mientras se mantenía la temperatura interna a
0-10ºC. La mezcla de reacción se calentó
lentamente a 20ºC y se agitó subsiguientemente a esta temperatura
durante 1 hora. Se añadieron al reactor 40 kg del adyuvante de
filtración Decalite^{TM}, se filtró la mezcla y se destruyó el
exceso de peróxido en el filtrado por adición de catalasa,
obteniéndose 536 kg de una solución acuosa de la sal de calcio del
ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
[pureza 7,24% en peso de la sal de calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico,
correspondiente a 38,8 kg de la sal de calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
(99,4 moles, rendimiento 89,4% basado en ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico)].
Esta solución se concentró a 230 kg por medio de destilación a
vacío y la solución resultante se calentó a 50ºC. Subsiguientemente,
se dosificaron 128,8 kg de hipoclorito (pureza 169,3 g/l de cloro
activo) en un tiempo de 1 hora y la mezcla se agitó durante 30
minutos más a esta temperatura. Después de enfriar a 20ºC, se
obtuvieron 370 kg de solución de acetónido de
(S)-gliceraldehído (pureza acetónido de
(S)-gliceraldehído 4,7% en peso, correspondiente a
17,4 kg de acetónido de (S)-gliceraldehído = 133,8
moles). Rendimiento: 67,2% basado en sal de calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico,
rendimiento = 60,1% basado en ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico.
Ejemplo Comparativo
B
A una suspensión enfriada (0ºC) de 72,1 g de
CaCO_{3} (0,72 moles) en 696 g de agua, se añadieron poco a poco
95 g (0,4 moles) de ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico
durante 30 min. A continuación, se añadieron gota a gota 113,3 g de
H_{2}O_{2} acuoso (solución al 30% en peso, 1,00 moles) durante
un periodo de 3 1/2 horas, mientras se mantenía la temperatura
interna a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a
0ºC y se calentó subsiguientemente a 20ºC durante 1 h. Se añadieron
sucesivamente 2,0 g de Pd/C (20% en peso) y 20 g de carbono
activado y 20 g de Decalite^{TM}, y la mezcla se calentó a 50ºC y
se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través
de un embudo Büchner y los sólidos se lavaron subsiguientemente dos
veces con 100 ml de agua caliente (50ºC), obteniéndose 1005 g del
filtrado que contenía 60,1 g (0,154 moles) de la sal de calcio del
ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico.
Esta solución se concentró a vacío hasta 523,5 g. Parte de esta
solución (261,7 g) que contenía 30,1 g (77,2 mmoles) de la sal de
calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
se calentó a 50ºC y se añadió subsiguientemente solución acuosa de
HCl 4M para ajustar el pH a 5,0. Se añadieron gota a gota a esta
mezcla y con agitación enérgica 140,2 g de una solución acuosa de
hipoclorito de sodio (Acros, 12,8% de Cl_{2} activo) durante 85
minutos y se añadió gota a gota simultáneamente una solución acuosa
de HCl 4M (utilizando un aparato estabilizador del pH) para mantener
el pH a 5,0. La mezcla de reacción se enfrió subsiguientemente a la
temperatura ambiente y se analizó por GC, demostrando que se habían
obtenido 12,3 g de acetónido de
(S)-gliceraldehído con un rendimiento químico
de 61% basado en la sal de calcio del ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico.
En conclusión, el proceso de la invención (como
se muestra en los Ejemplos 2 y 3) conduce a un rendimiento mayor
que el proceso del Ejemplo Comparativo B y no requiere un control
difícil de la reacción, tal como por ejemplo el uso de un
estabilizador del pH.
Claims (12)
1. Proceso para la preparación de acetónido de
(S)-gliceraldehído a partir de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo en solución acuosa, e hipoclorito en solución
acuosa, caracterizado porque la solución acuosa de
hipoclorito tiene un pH > 7,5 y porque no se añade
simultáneamente una solución ácida durante la adición de al menos
0,1 equivalentes molares del hipoclorito, basados en la cantidad de
ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque no se añade simultáneamente una solución
ácida durante la adición de al menos 0,5 equivalentes molares de
hipoclorito basados en la cantidad de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque no se añade simultáneamente una solución
ácida durante la adición de entre 1 y 3 equivalentes molares de
hipoclorito basados en la cantidad de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo.
4. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la
solución acuosa de hipoclorito tiene un pH > 9,0.
5. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la
solución acuosa de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo es un sistema tampón con un pH entre 4 y 7.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque la solución acuosa de ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo es un sistema tampón con un pH entre 5 y 6.
7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5 ó
6, caracterizado porque el sistema tampón está formado por
un tampón ácido acético/acetato.
8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, caracterizado porque se
prepara ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo a partir de ácido
5,6-O-isopropilideno-L-ascórbico
o una sal del mismo en presencia de H_{2}O_{2} y una base,
eliminándose opcionalmente el exceso de H_{2}O_{2}.
9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 8,
caracterizado porque el exceso de H_{2}O_{2} se elimina
por medio de catalasa.
10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 8 o
la reivindicación 9, caracterizado porque se prepara ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo por reacción de ácido
L-ascórbico o una sal del mismo con un agente
formador de acetónido.
11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 10,
caracterizado porque se prepara ácido
3,4-O-isopropilideno-L-treónico
o una sal del mismo en presencia de un catalizador ácido.
12. Proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, caracterizado porque
se extrae acetónido de (S)-gliceraldehído a partir
de la solución acuosa.
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