JP2007500238A5

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Publication number: JP2007500238A5
Application number: JP2006533500A
Authority: JP
Filing date: 2004-05-27
Publication date: 2009-07-30

Description

例 1: メマンチンとエスシタロプラムの併用による強制水泳テスト
SSRIによる単剤療法は、うつ病に対するモデルである強制水泳テストで有効でないことが概してわかっている。このモデルは, 部分的に, SSRI 難治性うつ病 (反復性うつ病)の代表である。したがって, NMDAアンタゴニストとSSRI 抗うつ薬の併用は、このモデルで有効性を評価する。

データによってまた難治性 (反復性) うつ病を治療するための有効性が裏付けられる。SSRIは一般に難治性うつ病の治療に有効でないが, メマンチン又はネラメキサンとシタロプラム及びエスシタロプラム, 特にメマンチン及びエスシタロプラムの併用が難治性うつ病に有効であると思われる。

Claims

次式 (I):

｛式中、
R ^* は-(A) _n -(CR ¹ R ² ) _m -NR ³ R ⁴ であり、
n+m = 0, 1又は2,
A は線状又は分枝状C ₁ -C ₆ アルキル、線状又は分枝状C ₂ -C ₆ アルケニル、及び線状又は分枝状C ₂ -C ₆ アルキニルより成る群から選ばれ、
R ¹ 及びR ² は独立して水素、線状又は分枝状C ₁ -C ₆ アルキル、線状又は分枝状C ₂ -C ₆ アルケニル, 線状又は分枝状C ₂ -C ₆ アルキニル、アリール、置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれ、
R ³ 及びR ⁴ は独立して水素, 線状又は分枝状C ₁ -C ₆ アルキル、線状又は分枝状C ₂ -C ₆ アルケニル、及び線状又は分枝状C ₂ -C ₆ アルキニルより成る群から選ばれるか、あるいは一緒になってC ₂ -C ₁₀ アルキレン又はC ₂ -C ₁₀ アルケニレンを形成するか又はN原子と一緒になって3-7-員のアザシクロアルカン又はアザシクロアルケン----------この3-7-員のアザシクロアルカン又はアザシクロアルケンは場合によりC ₁ -C ₆ アルキル又はC ₂ -C ₆ アルケニルによって置換されていてよい---------を形成するか、
あるいは独立してR ³ 又は R ⁴ はR ^p , R ^q , R ^r 又はR ^s と一緒になってアルキレン鎖 -CH(R ⁶ )-(CH ₂ ) _t
（式中、t= 0 又は 1、そしてアルキレン鎖の左側は U 又はYに結合し、アルキレン鎖の右側はNに結合し、そしてR ⁶ は水素, 線状又は分枝状C ₁ -C ₆ アルキル、線状又は分枝状C ₂ -C ₆ アルケニル, 線状又は分枝状C ₂ -C ₆ アルキニル、アリール, 置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれる。）
を形成することができるか、あるいは
独立してR ³ 又はR ⁴ はR ⁵ と一緒になって式 -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -(CH ₂ ) _t -で表わされるアルキレン鎖又は式 -CH=CH-CH ₂ -(CH ₂ ) _t -, -CH=C=CH-(CH ₂ ) _t - 又は-CH ₂ -CH=CH-(CH ₂ ) _t -（式中、 t= 0 又は1）で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ, そしてこのアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側は Wに結合し、アルキレン環の右側はN に結合し、
R ⁵ は独立して水素, 線状又は分枝状C ₁ -C ₆ アルキル、線状又は分枝状C ₂ -C ₆ アルケニル及び線状又は分枝状C ₂ -C ₆ アルキニルより成る群から選ばれるか, 又はR ⁵ はこれが結合する炭素及び隣接する環炭素と結合して二重結合を形成し、
R ^p , R ^q , R ^r 及び R ^s は独立して水素, 線状又は分枝状C ₁ -C ₆ アルキル、線状又は分枝状C ₂ -C ₆ アルケニル、線状又は分枝状C ₂ -C ₆ アルキニル、シクロアルキル (C ₃ -C ₆ ) 及びアリール, 置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれるか又は R ^p , R ^q , R ^r 及びR ^s はこれらに結合するU又はYと一緒になって独立して二重結合を形成することができるか、又はR ^p , R ^q , R ^r 及びR ^s 一緒になって結合して低級アルキレン -(CH ₂ ) _x - 又は低級アルケニレン架橋（式中、xは2-5である。）を示すことができ、このアルキレン架橋は更にR ⁵ と結合して、付加的な低級アルキレン -(CH ₂ ) _y - 又は低級アルケニレン架橋（式中、y は1-3である。）を形成することができ、
そして記号U, V, W, X, Y及びZ は炭素原子を示す。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩から選ばれる機能的N-メチル-D-アスパルタート (NMDA) 受容体アンタゴニスト、ならびにシタロプラム及びエスシタロプラム及びその薬学的に許容し得る塩から選ばれる選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI)の、うつ病, 気分変調, 季節性情動障害, 双極性障害及び産後うつ病より成る群から選ばれる気分障害の治療用医薬の製造への使用。
併用が相乗治療効果を生じる、請求項1記載の使用。
NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン又はネラメキサン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の使用。
SSRI がシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩であり、そしてNMDA 受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項３記載の使用。
SSRIがエスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩であり、そしてNMDA 受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項３記載の使用。
SSRI がシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩であり、そしてNMDA 受容体アンタゴニストがネラメキサン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項３記載の使用。
SSRIがエスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩であり、そしてNMDA 受容体アンタゴニストがネラメキサン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項３記載の使用。
機能的NMDA受容体アンタゴニストの少なくとも１種及びSSRI化合物を閾値以下の量(a sub-threshold amount)で投与する、請求項1記載の使用。
機能的NMDA受容体アンタゴニストの少なくとも１種及びSSRI化合物を最適値より少ない量(a sub-optimal amount)で投与する、請求項1記載の使用。
シタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約10 〜60 mgの薬用量で投与し、そしてメマンチン又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約1 〜60 mgの薬用量で投与する、請求項４記載の使用。
シタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約20 〜40 mg投与し、そしてメマンチン又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約5 〜20 mg投与する、請求項１０記載の使用。
エスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約1 〜 30 mgの薬用量で投与し, そしてメマンチン又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約1 〜 60 mgの薬用量で投与する、請求項５記載の使用。
エスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約5 〜 20 mgの薬用量で投与し,そしてメマンチンを１日あたり約5 〜20 mg の薬用量で投与する、請求項１２記載の使用。
シタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約10 〜 60 mgの薬用量で投与し、そしてネラメキサン又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約10 〜100 mgの薬用量で投与する、請求項６記載の使用。
シタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約20〜40 mg投与し、そしてネラメキサン又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約 25-75 mg投与する、請求項１４記載の使用。
エスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約1 〜 30 mgの薬用量で投与し, そしてネラメキサン又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約10 〜100 mgの薬用量で投与する、請求項９記載の使用。
エスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約5 〜 20 mgの薬用量で投与し,そしてネラメキサン又はその薬学的に許容し得る塩を１日あたり約 25-75 mg投与する、請求項１６記載の使用。
NMDA受容体アンタゴニストとSSRIの併用投与が、単剤療法としてどちらかの化合物による治療に比べて治療応答を増強させる、請求項1記載の使用。
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約2.5〜10 mg投与し、そしてSSRIがシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約10 〜60 mg投与する、請求項１８記載の使用。
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約2.5〜10 mg投与し、そして第二の化合物がエスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約1 〜30 mg投与する、請求項１８記載の使用。
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約1 〜60 mg投与し、そしてSSRIがシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約 5〜10 mg投与する、請求項１８記載の使用。
NMDA受容体アンタゴニストがメマンチン又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約1〜60 mg投与し、そしてSSRIがエスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約 2.5 〜5 mg投与する、請求項１８記載の使用。
NMDAアンタゴニストがネラメキサン又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約10 〜100 mg投与し、そしてSSRIがシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約5 〜10 mg投与する、請求項１８記載の使用。
NMDAアンタゴニストがネラメキサン又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約10 〜100 mg投与し、そしてSSRIがエスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約 2.5 〜5 mg投与する、請求項１８記載の使用。
NMDAアンタゴニストがネラメキサン又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約10 〜20 mg投与し、そしてSSRI がシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約10 〜60 mg投与する、請求項１８記載の使用。
NMDAアンタゴニストがネラメキサン又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約10 〜20 mg投与し、そして SSRI がエスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩であり、これを一日あたり約1 〜 30 mg投与する、請求項１８記載の使用。
気分障害が、全身性疾患又は神経疾患に起因する二次的うつ病である、請求項1記載の使用。
神経疾患が多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、頭部外傷、脳腫瘍、脳卒中後症、初期痴呆又は睡眠時無呼吸である、請求項２７記載の使用。
全身性疾患が感染症、内分泌障害、膠原血管病、栄養失調又は腫瘍性疾患である、請求項２７記載の使用。
障害が心筋梗塞後の患者の二次的うつ病である、請求項１記載の使用。
U-V-W-X-Y-Z によって定義された環がシクロヘキサン、シクロヘキシ-2-エン, シクロヘキシ-3-エン, シクロヘキシ-1,4-ジエン, シクロヘキシ-1,5-ジエン, シクロヘキシ-2,4-ジエン及びシクロヘキシ-2,5-ジエンより成る群から選ばれる、請求項１記載の使用。
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物から選ばれる機能的NMDA受容体アンタゴニスト, 及びシタロプラム又はエスシタロプラムであるSSRI、及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含む、気分障害の治療ための併用療法用医薬調合物。
NMDA 受容体アンタゴニストがメマンチン塩酸塩であり、そしてSSRIがシタロプラム臭化水素酸塩である、請求項３２記載の医薬調合物。
NMDA 受容体アンタゴニストがメマンチン塩酸塩であり、そしてSSRIがエスシタロプラムシュウ酸塩である、請求項３２記載の医薬調合物。
NMDA 受容体アンタゴニストがネラメキサンメシラートであり、そしてSSRI がシタロプラム臭化水素酸塩である、請求項３２記載の医薬調合物。
NMDA 受容体アンタゴニストがネラメキサンメシラートであり、SSRIがエスシタロプラムシュウ酸塩である、請求項３２記載の医薬調合物。
固形の経口投薬形である、請求項３２記載の医薬調合物。
ネラメキサン及びその薬学的に許容し得る塩から選ばれる機能的NMDA受容体アンタゴニスト, 及びシタロプラム、エスシタロプラム及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選ばれるSSRIを薬学的に許容し得るキャリヤーと共に含む医薬調合物。
NMDA 受容体アンタゴニストがネラメキサンメシラートであり、そしてSSRI がシタロプラム臭化水素酸塩である、請求項３８記載の医薬調合物。
NMDA 受容体アンタゴニストがネラメキサンメシラートであり、SSRIがエスシタロプラムシュウ酸塩である、請求項３８記載の医薬調合物。
固形の経口投薬形である、請求項３８記載の医薬調合物。
メマンチン及びその薬学的に許容し得る塩から選ばれる機能的NMDA受容体アンタゴニスト, 及びエスシタロプラム及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選ばれるSSRIを薬学的に許容し得るキャリヤーと共に含む医薬調合物。
NMDA 受容体アンタゴニストがネラメキサンメシラートであり、SSRIがエスシタロプラムシュウ酸塩である、請求項４２記載の医薬調合物。
固形の経口投薬形である、請求項４２記載の医薬調合物。