JP2007127671A - 複数エピトープ融合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一般構造式(I)を有する複数コピーエピトープ配列を用いてHCVを診断する方法:(A)x−(B)y−(C)z (I)
ここで、(I)は直鎖状アミノ酸配列であり;
Bは、少なくとも5で1,000より多くないアミノ酸を含有するアミノ酸配列であって、該アミノ酸は、生物の天然に存在する抗原決定基に対応し;
AおよびCは、各々Bおよび互いと異なるアミノ酸配列であり、各々独立して少なくとも5で1,000より多くないアミノ酸を含有するアミノ酸配列であり、該アミノ酸は天然ではBに隣接しない抗原決定基を示し;
yは2以上の整数であり;そして
xおよびzは各々独立して整数であり、ここでx+zは1以上である。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般的にはタンパク質合成およびイムノアッセイの分野に関し、そして詳細には、HCVのようなウイルスのエピトープの複数のコピーを含有するアミノ酸の長鎖を合成する方法、および複数のエピトープを利用して抗体の存在を検出するアッセイデバイスに関する。
一般的には、イムノアッセイはウイルスと特異的に関連するエピトープを最初に決定し、次いでどのエピトープが開発されるアッセイに好ましいかを決定することにより産生される。免疫優性なエピトープが単離される場合、その配列が決定され、そして免疫優性なエピトープを産生するための遺伝物質が産生される。化学的または生物学的手段のいずれかによってタンパク質を産生する方法は、特定のエピトープに対する抗体の存在を検出するために用いるアッセイと同様に既知である。
Chien,D.Y.ら、(1993) J.Gastroent. Hepatol. 8:S33−39
単一のアッセイにおいて多数の病原体株由来の抗体を検出し得る複数コピー融合抗原(MEFA)イムノアッセイは、(1)免疫優性な成分を含む複数の異なるエピトープをコードするヌクレオチド配列を同定する工程;(2)発現カセットへヌクレオチド配列を配置する工程、ここで、ウイルスのような生物の同じエピトープ領域または異なるウイルス株の対応する領域をコードする配列の少なくとも2つのコピーが、単一のカセットに配置される;(3)エピトープをコードする配列を発現するためにカセットの1つ以上のコピーで適切な宿主を形質転換する工程(この配列は一本鎖抗原における少なくとも1つのエピトープの2つ以上のコピーを含む);(4)発現した複数エピトープ抗原を精製する工程;および(5)精製された複数エピトープ抗原をイムノアッセイに適合させる工程、ここで適合させる工程は以下を含むが、それらに限定されない:基質の表面上に複数エピトープ抗原をコートする工程;複数エピトープ抗原に検出可能なマーカーを共有結合させる工程;などの工程により産生される。
項目1.一般構造式(I)を有する複数コピーエピトープ配列:
(A)x−(B)y−(C)z (I)
ここで、(I)は直鎖状アミノ酸配列であり;
Bは、少なくとも5で1,000より多くないアミノ酸を含有するアミノ酸配列であって、該アミノ酸は、生物の天然に存在する抗原決定基に対応し;
AおよびCは、各々Bおよび互いと異なるアミノ酸配列であり、各々独立して少なくとも5で1,000より多くないアミノ酸を含有するアミノ酸配列であり、該アミノ酸は天然ではBに隣接しない抗原決定基を示し;
yは2以上の整数であり;そして
xおよびzは各々独立して整数であり、ここでx+zは1以上である。
項目2.A、B、およびCが複数の生物由来のエピトープである、項目1に記載の複数コピーエピトープ。
項目3.A、B、およびCがC型肝炎ウイルスの免疫優性なエピトープである、項目1に記載の複数コピーエピトープ。
項目4.A、B、およびCが1種のウイルスのエピトープであり、少なくとも1つのBは該ウイルスの異なるウイルス株由来の等価抗原決定基である、項目1に記載の複数コピーエピトープ。
項目5.A、B、およびCがHCVポリタンパク質の領域由来のエピトープであり、ここで該領域が、NS3、NS4、NS5、c100、C25、コア、E1、E2、c33c、c100−3、およびc22からなる群より選択される、項目3に記載の複数コピーエピトープ。
項目6.イムノアッセイを産生する方法であって:
複数の異なるエピトープをコードするヌクレオチド配列を同定する工程;
発現カセットへ該ヌクレオチド配列を配置する工程、ここで、エピトープの所定の抗原決定基をコードする配列の少なくとも2コピーが、該カセットに配置される;
複数エピトープポリペプチドとしてエピトープをコードする配列を発現するために、該カセットで適切な宿主を形質転換する工程;
該発現した複数エピトープポリペプチドを精製する工程;および
イムノアッセイのために該複数エピトープポリペプチドを修飾する工程、
を包含する、方法。
項目7.前記エピトープがHIVおよびHCVからなる群より選択されるウイルスのエピトープである、項目6に記載の方法。
項目8.アッセイデバイスであって:
支持体表面;および
該支持体表面に結合するエピトープ、ここで該エピトープは一般構造式(I)を有する:
(A)x−(B)y−(C)z (I)
ここで(I)は直鎖状アミノ酸配列であり;
Bは、少なくとも5で1,000より多くないアミノ酸を含有するアミノ酸配列であって、該アミノ酸は生物の天然に存在する抗原決定基に対応し;
AおよびCは、各々Bおよび互いと異なるアミノ酸配列であり、各々独立して少なくとも5で1,000より多くないアミノ酸を含有するアミノ酸配列であって、該アミノ酸は天然にはBに隣接しない抗原決定基を示し;
yは2以上の整数であり;そして
xおよびzは各々独立して整数であり、ここでx+zは1以上である。
項目9.A、B、およびCがC型肝炎ウイルスのエピトープである、項目8に記載のアッセイデバイス。
項目10.A、B、およびCが1つのウイルスのエピトープであり、各Bが該ウイルスの異なるウイルス株由来の等価抗原決定基である、項目8に記載のアッセイデバイス。
項目11.A、B、およびCがHCVポリタンパク質の領域由来のエピトープであり、ここで該領域が、NS3、NS4、NS5、c100、C25、コア、E1、E2、c33c、c100−3、およびc22からなる群より選択される、項目8に記載のアッセイデバイス。
項目12.項目1に記載の複数コピーエピトープを含有するアッセイ組成物であって、該複数コピーエピトープが検出可能なマーカーに接着されている、アッセイ組成物。
本発明の実施は、他に記載のない限り、当該技術の範囲内のウイルス学、免疫学、微生物学、分子生物学、および組換えDNA技術の従来の方法を用いる。このような技術は、文献に十分記載されている。例えば、Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第二版,1989);DNA Cloning:A Practical Approach,IおよびII巻(D.Glover編);Methods In Enzymology(S.ColowickおよびN.Kaplan編、Academic Press, Inc.);およびHandbook of Experimental Immunology I−IV巻(D.M.Weir およびC.C.Blackwell編、Blackwell Scientific Publications);Fundamental Virology、第二版、IおよびII巻(B.N.FieldsおよびD.M.Knipe編)を参照のこと。
本明細書中に用いられる用語「複数コピー」は、直鎖状分子内で2回以上の回数を繰り返される、少なくとも約5で約1,000より多くないアミノ酸を直鎖形式に含有するアミノ酸配列を特定する。繰り返し配列は、それ自身に直接連結する必要はなく、自然界では同じ様式で繰り返さず、さらに、繰り返されないかまたは「コピーされない」他のアミノ酸を含有するより大きな配列内に存在し得る。少なくとも5で1,000より多くないアミノ酸の配列は、下記に定義されるエピトープを含有する。本発明の目的では、アミノ酸配列の「コピー」は、正確な配列コピーまたは異なるウイルス株の同じエピトープに対応する配列のいずれかであり得る(すなわちコピーは、正確なコピーまたは下記に定義される「等価抗原決定基」である配列のいずれかである)。
高感度および高選択性イムノアッセイは、本発明の複数エピトープ融合抗原を用いて産生され得る。このようなイムノアッセイを産生するために、最初にサンプルがアッセイするべき標的(例えば、体液サンプル中の特定のウイルス)を同定する必要がある。目的のウイルスを同定した後、ウイルスの好ましい免疫優性なエピトープが単離され、配列決定され、そしてエピトープのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列が決定および産生される。アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列が、標準的な組換え法を用いて互いに融合され得る。配列はまた、その発現および精製を容易にするために、さらなるポリペプチドに融合され得る。
高選択性および高感度イムノアッセイは一般的に、患者に感染する疑いのある病原体の主要な免疫優性なエピトープを含む。以前、イムノアッセイは、生物学的サンプル中の抗HCV抗体に結合するために個々のエピトープを使用してきた。
以下の実施例は、主要なエピトープのポリタンパク質カセット、特に複数エピトープのカセットを調製する構想を例示する。実施例は、病原体の異なる株由来のエピトープを首尾よく用いることをさらに例示する。親水性複数エピトープ抗原は、ポリタンパク質の溶解度を増加することもまた示される。エピトープは、ポリタンパク質の抗原性により例証されるように、抗体に結合するための本来の局所コンフォメーションを維持することが示される。
HCV MEFA−3発現カセットを、図1に示される縦列で主要なエピトープを含むコードヌクレオチド配列をクローニングすることにより構築した。主要なエピトープを、エピトープへの抗体反応頻度および反応強度(力価)に基づいて選択した(Chien,D.Y.ら、(1994) Viral Hepatitis and Liver Disease、320−324頁)。HCVエピトープをコードする種々のDNA セグメントを、PCR増幅によりまたは合成オリゴヌクレオチドにより構築した。各セグメント中にコードされるアミノ酸コドンを、各セグメントの下に示す。完全なHCV−1アミノ酸配列(3011アミノ酸)が、Chooら(1991)、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:2451−2455により決定された。HCVに結合し得るオリゴヌクレオチドは、米国特許第5,350,671号に記載される。本発明のエピトープ中のアミノ酸の番号は、Chooら(前出)に提供される番号表示に従う。ここで、アミノ酸#1はコア領域のコード配列によりコードされる最初のメチオニンである。例えば、コア領域由来のエピトープセグメントは、HCVコアタンパク質のアミノ酸コドン10〜53にコードされる。c33c領域由来のエピトープは、アミノ酸コドン1192〜1457にコードされる。
酵母中におけるMEFAの発現の以下の実施例は、本発明の任意のMEFAの発現に適用し得る。必要に応じて条件を変更し、特定のMEFA構築物を発現することは本発明の範囲内である。本発明のMEFAの発現に好ましい細胞としては、細菌、酵母、および昆虫細胞が挙げられる。酵母におけるMEFA−6の発現は、本発明の限定されない実施例として提供される。
以下の手順は、特定のMEFA、MEFA−6の精製を記載する。技術および条件は、本発明を限定する意図はない。なぜなら、当業者は、本発明の別のMEFAの精製のための条件を調整する必要があることを見いだし得るからである。他に示さない限り、MEFAの精製は約0℃で処理される。
本発明のキメラ抗原の抗原性を評価するために、MEFA−3のエピトープを、特定の個々のエピトープに対して惹起したポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体に暴露した。精製した組換え複数エピトープ融合抗原(MEFA)を、リン酸緩衝化生理食塩水(pH7.4)において至適なコーティング濃度に希釈し、Immulon Iプレート(Dynatech)上にコートした。コア、NS3(c33c)、NS4(c100および5−1−1)、NS5に対するモノクローナル抗体ならびにウサギ由来のポリクローナル抗血清抗E1およびE2を、標準的な技術(BIOS−Chile、Maraton 1943,Santiago,Chile)により調製し、そしてプレート上でサンプル希釈液で200倍に希釈し、37℃で1時間インキュベートし、そしてプレート洗浄緩衝液(PBS、0.075% Tween−20、pH7.2)で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ結合したヤギ抗マウスF(ab’)2またはアフィニティ精製ヤギ抗ウサギIgGのいずれかの重鎖および軽鎖特異的抗体(抗マウス結合物に対して1:5000希釈;抗ウサギ結合物に対して1:10,000希釈)を、各アッセイウェル に添加した。このプレートを、37℃で1時間インキュベートし、そして洗浄した。o−フェニレンジアミン二塩酸塩(OPD)および過酸化水素を、西洋ワサビペルオキシダーゼ反応呈色物(HRPO)として添加した。光学密度の読みを、492nm/620nmでプレートリーダーを用いて測定した。
希釈感度の比較を、MEFA ELISA(MEFA−3)とC25 ELISAとの間で行った。HCVポリタンパク質C−25(c33c−c100−3−c22)およびアッセイ手順は、1×リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)(pH7.0〜7.2)のコーティング緩衝液を使用する、Chien,D.Y.ら(1992)Proc.Natl.Acad.Sci. USA 89:10011−10015(前出)に記載された通りであった。抗原をImmulon Iプレートマイクロリットルウェルの表面に、1ウェルあたり100 ngの抗原および5μg/mlのBSAでコーティングした。サンプルサイズは、1アッセイあたり5μlであった。西洋ワサビペルオキシダーゼに結合したヤギ抗ヒトIgG(重鎖および軽鎖特異的)抗体は、MEFA−3アッセイについては1:60,000に、そしてC25アッセイについては1:40,000に希釈した。表8の結果は、C25 ELISAが反応を示さなかった希釈率で、MEFA−3 ELISAを用いて血清抗体が検出可能であることを示す。MEFA−3、−5、および−6 CLIAの感度を、互いにそしてC25 ELISAと比較した。表9の結果は、MEFA−5およびMEFA−6 CLIAは、MEFA−3 CLIAより優れた感度を提供し、一方、MEFA−3 CLIAは、C25 ELISAより感度が高かったことを示す。
トレーサーとしてのMEFA
MEFA−6組換え抗原を使用して、Chiba Corning ACS−NGシステム(Fモデル)上で、手動化学発光イムノアッセイ(CLIA)ならびに自動CLIAを設計した。
MEFA−6キメラ抗原のセロコンバージョン感度もまた、CLIA(検出可能なマーカーとしてDMAE)によって決定し、そして市販のELISA法と比較した。抗原としてMEFA−6−DMAE単独を用いることに加えて、MEFA−6−DMAE+c33c−DMAEの混合物を、本発明の別の実施態様として、セロコンバージョン感度について試験した。血液サンプルを、慢性感染HCV患者から経時的に得て、上記の手順を用いてCLIAによって試験し、そしてOrtho 3.0 EIA(ELISA)(表10のみ)およびAbbott 2.0 ELISA(図8および表10を参照のこと)の性能と比較した。感度を、(アッセイサンプルの光学密度)/(光学密度単位アッセイ検出カットオフ)(S/CO)として報告した。
MEFAを検出可能なマーカーとしてのビオチンに付着させ、そしてビオチン−ストレプトアビジン−DMAE連結を介してDMAEに間接的に付着させた、化学発光イムノアッセイ(CLIA)を開発した。この方法に従って、上記の抗ヒトIgGFc−PMP粒子を、ヒト抗HCV抗体を含む生物学的液体と接触させた。ヒト抗体を、抗ヒトIgGFc−PMP粒子に結合させ、そしてMEFA−ビオチンを、ヒトHCV抗体に結合させた。次いで、ストレプトアビジン−DMAE結合体を、MEFA−ビオチンに結合させた。約25×106光単位当量のストレプトアビジン−DMAEを、各試験サンプルに添加した。未結合物質を、サンプルから洗浄し、そしてNaOH/H2O2とのPMP粒子結合DMAEの反応により発せられた光を、2秒間測定した。
Claims (2)
- 1.一般構造式(I)を有する複数コピーエピトープ配列を用いてHCVを診断する方法:
(A)x−(B)y−(C)z (I)
ここで、(I)は直鎖状アミノ酸配列であり;
Bは、少なくとも5で1,000より多くないアミノ酸を含有するアミノ酸配列であって、該アミノ酸は、生物の天然に存在する抗原決定基に対応し;
AおよびCは、各々Bおよび互いと異なるアミノ酸配列であり、各々独立して少なくとも5で1,000より多くないアミノ酸を含有するアミノ酸配列であり、該アミノ酸は天然ではBに隣接しない抗原決定基を示し;
yは2以上の整数であり;そして
xおよびzは各々独立して整数であり、ここでx+zは1以上である。 - 実施例に記載されるHCVの診断方法。
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