JP2007045784A - 新規エラグ酸誘導体及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
新規エラグ酸誘導体及びキサンチンオキシダーゼ活性阻害剤を含有する、飲食品、医薬品又は化粧品などを提供すること。
【解決手段】
1.(化1)で示される新規エラグ酸誘導体。
2.(化1)で示される新規エラグ酸誘導体を有効成分とするキサンチンオキシダーゼ活性阻害剤。
3.(化1)で示される新規エラグ酸誘導体を有効成分として含有する高尿酸血症の予防又は治療剤。
4.ザクロから抽出された成分であることを特徴とする、(化1)で示される新規エラグ酸誘導体。
Description
血中における尿酸濃度の上昇は、高尿酸血症としての痛風等の様々な疾病を引き起こすため、高尿酸血症を是正すべく臨床的に尿酸生成阻害剤つまりキサンチンオキシダーゼ阻害剤の投与が行われており、キサンチンオキシダーゼの活性を抑制し得る生理活性物質の開発が注視されている。
ところで、今日までキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する数多くの化合物が報告されているが、それらの多くは化学的手法により合成されたものであり、人体に対する安全性が高いとは決して言えなかった。また最近では、このような人体に対する安全性の観点から天然物由来のキサンチンオキシダーゼ阻害剤も開示されるようになってきたが(例えば、特許文献1,2,3,4,5参照)、これらのキサンチンオキシダーゼ阻害効果は充分満足できるものではなかった。
(2)上記(1)記載の新規エラグ酸誘導体を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
(3)上記(1)記載の新規エラグ酸誘導体を有効成分として含有する高尿酸血症の予防又は治療剤。
(4)ザクロから抽出された成分であることを特徴とする、上記(1)記載の新規エラグ酸誘導体。
本発明は、化1記載の新規エラグ酸誘導体(以下、「本新規エラグ酸誘導体」という。)である。
本新規エラグ酸誘導体は、エラグ酸を出発物質とする化学合成法、植物を出発材料とする抽出法等により得ることができる。抽出法の出発材料となる植物としては、ザクロが好適である。この場合、まず、ザクロ(Punica granatum)果実を乾燥させた後に粉砕し、次いで60から95%エタノール水(熱水を含む)を用いて抽出し、得られた抽出物を酸加水分解する。酸加水分解物をクロマトグラフィー技術によって分離精製することにより本新規エラグ酸誘導体が得られる。
本新規エラグ酸誘導体は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有しており、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として有用である。
本新規エラグ酸誘導体は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を通じて、生体内における尿酸の生成を抑制するので、高尿酸血症の予防又は治療剤として有用である。さらに、痛風など高尿酸血症に起因して生じる様々な疾患の予防及び治療に利用することができ、更には炎症、老化、発癌、動脈硬化、脳障害など活性酸素に起因して生じる様々な疾患の予防及び治療にも効果を発揮する。
本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤、及び高尿酸血症の予防又は治療剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、飲料などとして使用することができる。例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害作用、あるいは高尿酸血症の予防又は治療効果を有するザクロジュースとして提供することもできる。
剤型としては、凍結乾燥或いは噴霧乾燥等により乾燥させて乾燥粉末とすることもできるし、また液剤、錠剤、散剤、顆粒、糖衣錠、カプセル、懸濁液、液剤、乳剤、アンプル、注射剤等とすることもできる。
また、本新規エラグ酸誘導体のみを単独でキサンチンオキシダーゼ阻害剤、あるいは高尿酸血症の予防又は治療剤の有効成分とすることもできるが、その他キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する食品、あるいは抗高尿酸血症剤として知られているアロプリノールやアロキサンチン、尿酸利尿剤として知られるプロベネシド、ベンズブロマロンなどを併用すれば一層効果を高めることができる。
適用できる食品としては、醤油、味噌、つゆ等の調味料、カマボコ、チクワ等の水産練り製品、ハム、ソーセージ等の畜肉加工品、日本酒、洋酒、果実酒等の酒類、清涼飲料、果実飲料等の飲料類、ケーキ、プリン、饅頭等の菓子類が例示される。さらに、本発明物質を、果実、野菜類、缶詰類、惣菜食品等に添加して用いることも可能である。
図1に示す工程でザクロの抽出及び精製を行い、各分画について後述する測定方法によってキサンチンオキシダーゼ阻害活性を測定した。
カリフォルニア産ザクロ果実全体を強制的に十分乾燥させ、これを粉砕してよく混合した。このサンプル8gに400mlの80%エタノールを加え、常温で一晩攪拌、抽出した。次に、得られた抽出液に終濃度1Mになるように塩酸を加え70℃で一晩攪拌し、酸加水分解を行い、得られた抽出液をエバポレーターで濃縮、乾燥させ、ザクロ酸加水分解物を得た。
カラムは資生堂社製CAPCELL PAK C18 UG120 5mm 4.6mm×150mmを使用し、100%H2O(0.1%TFA含有)から1時間後に50%アセトニトリル(0.1%TFA含有)のグラジエントモード、室温条件下、流速1ml/minで流した。溶出した成分は紫外部吸収250nmでモニタリングした。ピーク又は時間で溶出液を、フラクションコレクターを用いて、それぞれ分画し、濃縮後、凍結乾燥により乾燥物を得た。図3には高速液体クロマトグラフィーで分画した際の紫外吸収250nmでの溶出パターンを、また、図4に、得られたフラクションのキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示した。ピークNO.1を含むフラクション3、及びピークNO.2を含むフラクション4に強いキサンチンオキシダーゼ阻害活性が測定された。図4のエラグ酸、ザクロ酸加水分解物の濃度は0.2μg/mlでキサンチンオキシダーゼ阻害活性を測定した。
ピークNO.1及びNO.2の物性を以下に示す。
ピークNO.1
性状;黄色粉末
融点(℃);>360℃(分解)
分子量及び分子式;302.20、C14H6O8
マススペクトル;m/z 301(M−H)
APCI Negativeモード、JEOL Bu−30 (日本電子社製)
1H−NMRスペクトル;DMSO―d6中、500MHz、Bruker AVANCE 500 Spectrometer(Bruker社製)δ(ppm) 7.45、
13C−NMRスペクトル ; DMSO ―d6、125MHz、δ(ppm)107.3、110.1、112.2、136.3、139.7、148.1、159.2
UVスペクトル;DMSO溶液中、251、367nmに吸収
ピークNO.2
性状;褐色粉末
分子量及び分子式;454.30、C21H10O12
マススペクトル;m/z 453、301(M−H)
APCI Negativeモード、JEOL Bu−30(日本電子社製)
1H−NMRスペクトル;DMSO―d6中、500MHz、Bruker AVANCE 500 Spectrometer(Bruker社製)δ(ppm) 7.09、7.12、7.73
13C−NMRスペクトル;DMSO―d6、125MHz、δ(ppm)107.7、109.6、109.7、117.0、117.3、117.8、119.7、136.9、139.5、139.9、140.6、143.5、145.9、146.1、158.3、164.1
UVスペクトル;DMSO溶液中、247、355nmに吸収
キサンチンオキシダーゼ阻害活性の試験方法は、CHEM.Pharm.Bull. 38, 1224−1229 (1990)に従って測定した。すなわち、試験管に720μlの0.1Mリン酸緩衝液(pH7.5)、352μlの蒸留水、48μlのジメチルスルホキシドに溶解した試料溶液に加え混合後、80μlの0.1Mリン酸緩衝液に溶解したキサンチンオキシダーゼ(Roche社製、0.04unit/ml)を加えて、37℃で10分間プレインキュベーションした。次に、1200μlの0.1mMキサンチン(和光純薬社製)水溶液を基質として加えて37℃で30分間反応させた。200μlの1N HClを加えることで反応を停止させ、生成した尿酸をHPLCにて測定した。
HPLCによる尿酸測定は、以下のように行った。カラムはCAPCELL PAK C18 UG120 5mm×4.6mm×150mm (資生堂社製)を用い、溶離液50mM NH4H2PO4を流速1.0ml/minで通液し、尿酸を280nmで検出した。
キサンチンオキシダーゼの阻害活性は、コントロールとしてサンプルの変わりにDMSOを添加した場合の尿酸量を100%として、サンプル添加による尿酸量の減少量により計算した。
対照として、市販のエラグ酸(和光純薬社製)、キサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノール(ROCHE社製)を使用した。
本新規エラグ酸誘導体のキサンチンオキシダーゼに対するIC50を測定したところ、純品のエラグ酸よりも約6倍キサンチンオキシダーゼ阻害活性が強いことが判明した(表1)。表1では、エラグ酸純品、ピークNO.2の精製品である本新規エラグ酸誘導体(エラグ酸−4−没食子酸エステル)及びアロプリノール(allopurinol)のキサンチンオキシダーゼに対するIC50を示した。IC50とはキサンチンオキシダーゼの活性を50%とするために必要な濃度(μM)を表す。
本新規エラグ酸誘導体50mg、乳糖80mg、結晶セルロース60mg、ショ脂肪酸エステル10mg、以上を1錠分として常法により錠剤化する。この錠剤は、内服用の医薬品又は機能性食品として使用できる。
本新規エラグ酸誘導体50mg、中鎖飽和脂肪酸トリグリセリド70mg、ビタミンE1mg、オレンジ油20mg、デカグリセリンモノステアレート30mg、グリセリン750mg、ブドウ糖10g、クエン酸1g、アスコルビン酸500mg、以上を水に加えて全量を100mlとし、常法により分散乳化処理して、乳化液剤とする。この液剤は、内服用の医薬品又は機能性食品として使用できる。
本新規エラグ酸誘導体50mg、トウモロコシデンプン1.1g、乳糖0.8g、以上を一包分とする散剤又は顆粒剤を常法に従い調製する。この散剤又は顆粒剤は、内服剤又は機能性食品として使用できる。
本新規エラグ酸誘導体50mg、界面活性剤8%、生理食塩水90%、以上を重量比で含む混合液を加熱滅菌して注射剤とする。
本新規エラグ酸誘導体50mg、砂糖43g、水飴42g、水7g、果汁3g、増粘剤4g、アスコルビン酸1g、香料0.1g、ビタミンE0.1gを常法に従い、5g/個のキャンディーとする。
本新規エラグ酸誘導体50mg、オレンジジュース(果汁100%)999.95gをミキサーにて混合して均一な飲料とする。
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JPH11243911A (ja) * | 1998-03-03 | 1999-09-14 | Murako Kaida | ザクロを利用した健康食品 |
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