JP2006523453A - 抗原提示複合体結合組成物およびその使用 - Google Patents
抗原提示複合体結合組成物およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、例としてだけであるが、添付されている図面を参照して、本明細書中に記載される。次に図面を詳しく具体的に参照して、示されている細目は、例としてであり、また、本発明の好ましい実施形態の例示的な議論のためのものであり、従って、本発明の原理および概念的態様の最も有用かつ容易に理解された記述であると考えられるものを提供するために示されていることが強調される。これに関して、記述を図面と一緒に理解することにより、本発明のいくつかの形態が実際にどのように具体化され得るかが当業者には明らかになるので、発明の構造的詳細を、発明の基本的な理解のために必要であるよりも詳細に示すことは試みられていない。
図1はELISAによって測定されたときの、HLA−A2:Tax11〜19複合体に対する組換えFabファージクローンの特異的な結合を示すヒストグラムである。TAX−HLA−A2:Tax11〜19複合体、gp100−154−HLA−A2:G9〜154ペプチド複合体、MUC1−D6−HLA−A2:MUC1−D6ペプチド複合体、MART27−HLA−A2:MART27ペプチド複合体。
図2a〜図2cは、HLA−A2:Tax11〜19複合体に対する特異的な結合について選択されたFabの発現および精製のウエスタン免疫ブロッティングアッセイを示す写真である。金属アフィニティークロマトグラフィー後の精製Fabタンパク質、Fab T3F2軽鎖およびFdフラグメントを発現するBL21培養物から得られた封入体、ならびに、精製されたインビトロ再折り畳み後の非還元(NR)および還元(R)のFab T3F2のSDS−PAGE分析が示される(それぞれ、図2a〜図2c)。M−分子量マーカー。
図3a〜図3cは、ELISAによって測定されたときの、HLA−A2:コントロールペプチド複合体に対してでなく、固定化HLA−A2:Tax11〜19複合体に対する可溶性の精製FabのT3D4、T3E3およびT3F2の特異的な結合をそれぞれ示すヒストグラムである。
図4a〜図4bは、単鎖HLA−A2:Tax11〜19複合体を結合標的として使用する力価測定ELISAによって測定されたときの、Fab T3E3およびFab T3F2の結合特性をそれぞれ示すデータプロットである。図4cは、固定化されたHLA−A2:Tax複合体に対する[125]ヨウ素標識Fab T3F2の結合を阻害する精製Fab T3F2の能力を示す競合的結合分析のデータプロットである。組換えFabの見かけの結合親和性を、[125]ヨウ素標識トレーサーの結合の50パーセント阻害のために要求される競合剤(可溶性の精製Fab)の濃度として求めた。
図5a〜図5fは、APCの表面におけるHLA−A2:Tax11〜19複合体の特異的な検出を示すフローサイトメトリーヒストグラムである。RMAS−HHD細胞、JY細胞およびヒト樹状細胞(DC)(それぞれ、図5a〜図5b、図5c〜図5dおよび図5a〜図5f)にTax11〜19ペプチドまたは陰性コントロールのメラノーマgp100由来ペプチドG9〜154を実験手順に記載されるように負荷した。その後、ペプチド負荷細胞を可溶性の精製HLA−A2:Tax11〜19複合体に特異的なFab T3E3(図5a、図5cおよび図5e)またはFab T3F2(図5b、図5dおよび図5f)とインキュベーションした。陰性コントロールペプチドではなく、Tax11〜19負荷細胞の特異的な染色に留意すること。コントロールの非負荷細胞が黒色の軌跡で示される。コントロールアッセイを、材料および方法で示される10個の異なる陰性コントロールHLA−A2制限ペプチドを使用して行った。
図6a〜図6cは、Fab T3F2テトラマーを使用する、抗原提示細胞(APC)の表面におけるHLA−A2:Tax11〜19複合体の特異的な検出を示すフローサイトメトリーヒストグラムである。RMAS−HHD細胞、JY細胞、またはHLA−A2陽性の成熟した樹状細胞(それぞれ、図6a〜図6c)をTax11〜19ペプチドでパルス処理した。その後、ペプチドパルス処理細胞を、示されるように、フィコエリトリンとコンジュゲート化されたT3F2テトラマーまたはT3F2モノマーとインキュベーションした。Fabモノマーの結合を、フィコエリトリンコンジュゲート化抗ヒトFab抗体を使用して検出した。T3F2テトラマーで染色されたコントロールの非負荷細胞が示される。
図7a〜図7dは、天然に存在する活性な細胞内プロセシングの後におけるT3F2による細胞表面呈示HLA−A2:Tax11〜19複合体の特異的な検出を示す。図7a〜図7bはそれぞれ、HLA−A2陰性のAPD細胞ではなく、HLA−A2陽性のJY細胞の表面におけるHLA−A2:Tax11〜19複合体の特異的な検出を示すフローサイトメトリーヒストグラムである。細胞を、pcDNAコントロールベクター、または完全な全長のTax遺伝子を含有するpcDNA(pcTAX)でトランスフェクションし、トランスフェクション後の12時間〜24時間で、細胞を、Fab T3F2、または、HLA−A2:G9〜154複合体について特異的な陰性コントロールFab G2D12を使用するフローサイトメトリーによって染色した。図7cは、GFP遺伝子を有するpcDNAベクターのトランスフェクションによってモニターされるときの、JY細胞およびAPD細胞へのTax遺伝子形質導入の効率を示す棒グラフである。図7dは、示されるように、フィコエリトリンコンジュゲート化Fab T3F2テトラマーまたは陰性コントロールG2D12を用いたHLA−A2陽性のRSCD4細胞およびHLA−A2陰性のHUT102細胞(これらは、HTLV−1が感染したヒトCD4陽性T細胞の系統である)の染色を示すフローサイトメトリーヒストグラムである。
図8a〜図8bは、Tax11〜19ペプチドでパルス処理された細胞の表面におけるHLA−A2:Tax11〜19複合体の数の定量を示す。JY APDを様々な濃度のTax11〜19ペプチドでパルス処理し、細胞におけるHLA−A2−Tax11〜19ペプチド複合体の表面呈示を、フィコエリトリンコンジュゲート化T3F2Fabを使用するフローサイトメトリーによって分析した。図8aは、様々な濃度のペプチドを用いた細胞あたりの複合体の計算された数を示す棒グラフである。染色細胞における蛍光強度レベルを、段階的な数のフィコエリトリン分子にコンジュゲート化された校正ビーズ(QuantiBRITE PEビーズ、Becton−Dickinson)を使用してフローサイトメリーによって定量した。図8bは、Tax11〜19ペプチド濃度の関数として蛍光強度を示すフローサイトメトリーヒストグラムである。図8c〜図8dは、非トランスフェクション細胞集団内において種々の比率で混合された、Tax遺伝子でトランスフェクションされたJY APCの表面におけるHLA−A2:Tax11〜19複合体の高感度定量検出を示す。混合された集団をFab T3F2で染色し、検出感度を単色フローサイトメトリーによってモニターした。図8cは、示されるように、様々な比率で非トランスフェクション細胞の集団に混合されたトランスフェクション細胞の定量的検出を示す大縮尺(左パネル)または拡大(右パネル)で示される1組の重なったフローサイトメトリーヒストグラムである。図8dは、62.1パーセントのトランスフェクション効率に基づいて非トランスフェクション細胞の集団内において混合されたトランスフェクション細胞の百分率の関数としてHLA−A2:Tax11〜19複合体の検出感度を示すデータ表である。1パーセントもの低い割合で非トランスフェクション細胞の集団に存在するHLA−A2:Tax11〜19複合体呈示細胞の検出に留意すること。
図9a〜図9fは、細胞内プロセシング後のFab T3F2によるHLA−A2:Tax11〜19複合体の免疫組織化学的検出を示す光学顕微鏡写真である。図9a〜図9bは、Fab T3F2で染色されたTaxトランスフェクションJY細胞のx60およびx40の原倍率図をそれぞれ示す。図9cは、Fab T3F2で染色されたコントロールの非トランスフェクションJY細胞を示す。図9dは、HLA−A2:G9〜154複合体について特異的な陰性コントロールFab G2D12を用いたTaxトランスフェクションJY細胞の染色を示す。図9e〜図9fは、T3F2で染色された、Taxの発現のためにトランスフェクションされたHLA−A2陰性細胞またはトランスフェクションされていないHLA−A2陰性細胞を示す。細胞を、トランスフェクション後の12時間〜24時間で、ポリ−L−リジンコーティングのガラス製スリップに吸着させ、Fab T3F2で染色した。陰性コントロールとしてFab G2D12を使用した。
図10はトキシンにコンジュゲート化された抗特異的ヒトMHC:ウイルスペプチド複合体Fabからなる融合タンパク質による、特異的なヒトMHC:ウイルスペプチド複合体を呈示する標的細胞の特異的かつ効率的な殺傷を示すデータプロットである。細胞毒性アッセイを、シュードモナス外毒素AのPE38KDEL短縮化形態に融合された抗HLA−A2:Tax11〜19複合体FabからなるT3F2−PE38KDEL融合タンパク質を使用して行った。融合タンパク質による細胞溶解をアッセイするために、Tax11〜19ペプチドが負荷されたJY細胞、コントロールのHLA−A2制限ペプチドが負荷されたJY細胞、またはペプチドが負荷されなかったJY細胞をT3F2−PE38KDELとインキュベーションした。コントロールペプチドが負荷されたコントロールのJY細胞、またはペプチドが負荷されなかったJY細胞ではなく、Tax11〜19ペプチドが負荷された細胞の特異的かつ効率的なT3F2−PE38KDEL媒介の殺傷に留意すること。
ヒトの病原体感染の最適な診断、特長づけおよび処置に対して適用可能な、特定のヒトAPM:病原体由来抗原複合体と最適な親和性および特異性で結合することができる試薬の作製
病原体感染(例えば、ウイルス感染など)に関連する疾患には、インフルエンザ、風邪および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む、大きな医学的および経済的な影響を有する数々の衰弱性または致死性の疾患が含まれる。そのような病原体媒介疾患を診断し、特長づけ、かつ処置するために提案されている1つの理論的に効力のある方法は、特異的なヒト抗原提示分子(APM):病原体由来ペプチド複合体と結合することができる化合物を使用することを伴う。そのような化合物は、病原体感染の細胞/組織、または、ウイルス抗原にさらされたAPCを最適な特異性で同定し、かつ特長づけするために、また、細胞傷害性薬剤を最適な選択性および効率で病原体感染細胞に送達するために、また、ウイルス抗原提示を伴う病原体媒介の病理発生を研究するための他にないほど強力な手段として役立たせるために使用することができる。しかしながら、そのような複合体と特異的に結合することができる化合物を作製するすべての先行技術方法は、ヒトAPM:病原体由来抗原複合体と最適な親和性/特異性で結合することができる化合物を提供することに失敗している。本発明を実施に移しているとき、本発明者らは、予想外にも、下記のように、そのような化合物を発見している。
細胞株および抗体: RMA−S−HHDは、HLA−A2.1/Db−β2−ミクログロブリン単鎖を発現するTAP2欠損マウス細胞株である(Pascolo,S.他、1997、J.Exp.Med.、185:2043〜2051)。JYは、TAPおよびHLA−A2が陽性なEBV形質転換Bリンパ芽球細胞株である。APDはHLA−A2陰性/HLA−A1陽性のB細胞株である。HUT102およびRSCD4は、それぞれ、HLA−A2陰性およびHLA−A2陽性のHTLV−1感染ヒトCD4陽性Tリンパ球細胞株である。
抗HLA−A2:Tax11〜19複合体抗体の作製: MHCクラスI対立遺伝子HLA−A2を保有するHTLV−1感染患者における免疫応答は主に、HTLV−1反応性のCD8陽性Tリンパ球のクローン拡大によって、HLA−A2制限のTaxタンパク質由来Tax11〜19ペプチドに対して向けられている。
**部位のバックグラウンド数を、Tax遺伝子でトランスフェクションされていないSK−BR3(HLA−A2陰性/HUT102)細胞、FM3D(HLA−A2陽性)細胞およびJY(HLA−A2陽性)細胞をコントロールとして使用して記載のように求めた。
ヒト抗原提示分子および病原体由来抗原の複合体について特異的な検出試薬を使用する病原体関連疾患の最適な予測、診断、病期分類、モニターリングおよび予後
背景: 上記で記載されたように、現在、ヒト患者におけるHTLV−1感染に関連する疾患(例えば、HAM/TSPなど)について、満足すべき処置方法は存在せず、また、最新技術は、最適な予測、診断、病期分類、モニターリングおよび予後を可能にしていない。そのような疾患の病理発生は、HTLV−1のTaxタンパク質のペプチドに対して主に向けられたTリンパ球媒介の自己免疫応答に関連している。従って、そのような疾患を有する患者を診断し、病期分類し、かつ特徴づけるための最適な方法は、抗原提示分子(APM)と、HTLV−1感染細胞によって呈示されるTax由来ペプチド抗原との複合体を特異的に検出することができる検出試薬を取得し、用いることである。そのような試薬によってもたらされ得る、診断、病期分類およびモニターリングの最適な能力は、次に、そのような疾患に対する治療の最適な開発を可能にすることが理解される。特定のAPM:抗原複合体と結合することができる様々な分子が先行技術において提案されているが、それらはどれも、ヒト抗原提示分子と、病原体由来抗原との複合体を検出することができること、および、従って、病原体により誘導される疾患の特長づけを可能にすることができることを示していない。下に記載されるように、本発明者らは、ヒトにおけるHTLV−1関連疾患(例えば、HAM/TSPなど)を最適に特長づけるために、ヒトAPMと、HTLV−1のTaxペプチドとの複合体について特異的な検出試薬を利用する方法を先行技術に関連して初めて考案し、それにより先行技術の欠点を克服している。
末梢血および脳脊髄液のリンパ球の採取: HLA−A2陽性のHAM/TSP患者から、末梢血を日常的な血液採取によって集め、また、脳脊髄液(CSF)を腰椎穿刺によって集める。末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficollクッションでの遠心分離、その後の低浸透圧での赤血球溶解によって、採取された末梢血から単離する。CD4+、CD4+CD25+、およびCD8+のT細胞サブセットを、MACSビーズを使用する磁気的細胞分取によって、採取された血液およびCSFから単離する。
HAM/TSP患者の末梢血およびCSFから単離された、CD4+、CD4+CD25+、およびCD8+のT細胞サブセットにおけるHLA−A2:Tax11〜19複合体の表面発現のプロフィルが、フローサイトメトリーによって高感度で明らかにされる。CD4+細胞、CD8+細胞およびCD4+CD25+細胞は、HLA−A2:Tax11〜19複合体の表面発現を特異的に呈示することが見出される。表面の複合体発現の非常に大きいレベルがCD4+CD25+細胞において検出され、このことは、そのようなT細胞がHTLV−1プロウイルスの主要な貯蔵体であることと一致している。様々な相関が、CD8+細胞、CD4+細胞およびCD4+CD25+細胞におけるHLA−A2:Tax11〜19複合体の発現レベルと、HTLV−1プロウイルスDNA負荷量、HTLV−1のtax mRNA負荷量、および、HTLV−1 Taxに特異的なCD8+ T細胞の頻度との間において分析され、明らかにされる。様々な細胞のT細胞サブセットにおける複合体の表面発現レベルと、疾患重篤度との相関が分析され、明らかにされる。CD4+CD25+ Tリンパ球におけるHLA−A2:Tax11〜19複合体の表面発現レベルは疾患重篤度と相関することが見出される。
配列番号3〜13はHLA−A2制限ペプチドの配列である。
配列番号4〜97はHLA−A2:Tax11〜19複合体と特異的に結合するFabの相補性決定領域の配列である。
Claims (195)
- ヒト抗原提示分子と、病原体に由来する抗原とから構成される複合体の抗原提示部分と特異的に結合することができる抗原結合領域を含む抗体または抗体フラグメントを含む組成物。
- 前記抗体はモノクローナル抗体である請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体フラグメントはモノクローナル抗体のフラグメントである請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体フラグメントはFabまたは単鎖Fvである請求項1に記載の組成物。
- 前記抗原結合領域は、配列番号14〜97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体または抗体フラグメント、あるいは前記抗体または抗体フラグメントの一部分はヒト起源である請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体または抗体フラグメントの前記一部分は、前記抗体または抗体フラグメントの定常領域の一部分、あるいは前記抗体または抗体フラグメントの定常領域である請求項6に記載の組成物。
- 前記複合体の前記抗原提示部分に対する前記抗体または抗体フラグメントの前記結合は、1x10−2モル濃度〜5x10−16モル濃度からなる範囲から選択される解離定数を有する親和性によって特徴づけられる請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体または抗体フラグメントに結合したトキシンまたは検出可能な成分をさらに含む請求項1に記載の組成物。
- 前記検出可能な成分は、ビオチンタンパク質リガーゼの認識配列、ビオチン分子、ストレプトアビジン分子、蛍光団、酵素およびポリヒスチジンタグからなる群から選択される請求項9に記載の組成物。
- 前記ビオチンタンパク質リガーゼはBirAである請求項10に記載の組成物。
- 前記蛍光団はフィコエリトリンである請求項10に記載の組成物。
- 前記酵素は西洋ワサビペルオキシダーゼである請求項10に記載の組成物。
- 前記トキシンはシュードモナス外毒素Aまたはその一部分である請求項9に記載の組成物。
- 前記シュードモナス外毒素Aの一部分は輸送ドメインおよび/またはADPリボシル化ドメインである請求項14に記載の組成物。
- 前記ヒト抗原提示分子は主要組織適合性複合体分子である請求項1に記載の組成物。
- 前記主要組織適合性複合体分子は主要組織適合性複合体クラスI分子である請求項16に記載の組成物。
- 前記主要組織適合性複合体クラスI分子はHLA−A2分子である請求項17に記載の組成物。
- 前記ヒト抗原提示分子は単鎖抗原提示分子である請求項1に記載の組成物。
- 前記病原体はウイルス病原体である請求項1に記載の組成物。
- 前記ウイルス病原体はレトロウイルス病原体である請求項20に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスはヒトTリンパ親和性ウイルス−1である請求項21に記載の組成物。
- 病原体に由来する前記抗原は前記抗原提示分子によって制限される請求項1に記載の組成物。
- 病原体に由来する前記抗原はポリペプチドである請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドは、ウイルスの癌タンパク質のセグメント、Taxタンパク質のセグメント、および配列番号3に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドからなる群から選択される請求項24に記載の組成物。
- 有効成分としての請求項1に記載の組成物と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物。
- ヒト抗原提示分子と、病原体に由来する抗原とから構成される複合体の抗原提示部分と特異的に結合することができる抗原結合領域を含む抗体または抗体フラグメントの多量体形態を含む組成物。
- 前記抗体はモノクローナル抗体である請求項27に記載の組成物。
- 前記抗体フラグメントはモノクローナル抗体のフラグメントである請求項27に記載の組成物。
- 前記抗体フラグメントはFabまたは単鎖Fvである請求項27に記載の組成物。
- 前記抗原結合領域は、配列番号14〜97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項27に記載の組成物。
- 前記抗体または抗体フラグメント、あるいは前記抗体または抗体フラグメントの一部分はヒト起源である請求項27に記載の組成物。
- 前記抗体または抗体フラグメントの前記一部分は、前記抗体または抗体フラグメントの定常領域の一部分、あるいは前記抗体または抗体フラグメントの定常領域である請求項32に記載の組成物。
- 前記複合体の前記抗原提示部分に対する前記抗体または抗体フラグメントの前記結合は、1x10−2モル濃度〜5x10−16モル濃度からなる範囲から選択される解離定数を有する親和性によって特徴づけられる請求項27に記載の組成物。
- 前記抗体または抗体フラグメントに結合したトキシンまたは検出可能な成分をさらに含む請求項27に記載の組成物。
- 前記検出可能な成分は、ビオチンタンパク質リガーゼの認識配列、ビオチン分子、ストレプトアビジン分子、蛍光団、酵素およびポリヒスチジンタグからなる群から選択される請求項35に記載の組成物。
- 前記ビオチンタンパク質リガーゼはBirAである請求項36に記載の組成物。
- 前記蛍光団はフィコエリトリンである請求項36に記載の組成物。
- 前記酵素は西洋ワサビペルオキシダーゼである請求項36に記載の組成物。
- 前記トキシンはシュードモナス外毒素Aまたはその一部分である請求項35に記載の組成物。
- 前記シュードモナス外毒素Aの一部分は輸送ドメインおよび/またはADPリボシル化ドメインである請求項40に記載の組成物。
- 前記ヒト抗原提示分子は主要組織適合性複合体分子である請求項27に記載の組成物。
- 前記主要組織適合性複合体分子は主要組織適合性複合体クラスI分子である請求項42に記載の組成物。
- 前記主要組織適合性複合体クラスI分子はHLA−A2分子である請求項43に記載の組成物。
- 前記ヒト抗原提示分子は単鎖抗原提示分子である請求項27に記載の組成物。
- 前記病原体はウイルス病原体である請求項27に記載の組成物。
- 前記ウイルス病原体はレトロウイルス病原体である請求項46に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスはヒトTリンパ親和性ウイルス−1である請求項47に記載の組成物。
- 病原体に由来する前記抗原は前記抗原提示分子によって制限される請求項27に記載の組成物。
- 病原体に由来する前記抗原はポリペプチドである請求項27に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドは、ウイルスの癌タンパク質のセグメント、Taxタンパク質のセグメント、および配列番号3に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドからなる群から選択される請求項50に記載の組成物。
- 有効成分としての請求項27に記載の組成物と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物。
- ヒト抗原提示分子と、病原体に由来する抗原とから構成される複合体の抗原提示部分と特異的に結合することができる抗原結合領域を含む抗体フラグメントをコードする核酸配列を含む単離されたポリヌクレオチド。
- ウイルスのコートタンパク質、検出可能な成分、およびトキシンからなる群から選択されるポリペプチドをコードする核酸配列をさらに含む請求項53に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- ポリペプチドをコードする前記核酸配列は抗体フラグメントをコードする前記核酸配列と翻訳融合される請求項54に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記抗体フラグメントはFabまたは単鎖Fvである請求項53に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記ウイルスは繊維状ファージであり、前記ウイルスの前記コートタンパク質はpIIIである請求項54に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記検出可能な成分は、ポリヒスチジンタグまたはビオチンタンパク質リガーゼの認識配列である請求項54に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記ビオチンタンパク質リガーゼはBirAである請求項58に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記トキシンはシュードモナス外毒素Aまたはその一部分である請求項54に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記シュードモナス外毒素Aの一部分は輸送ドメインおよび/またはADPリボシル化ドメインである請求項60に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記抗原結合領域は、配列番号14〜97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項53に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記抗体フラグメント、あるいは前記抗体フラグメントの一部分はヒト起源である請求項53に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記抗体フラグメントの前記一部分は、前記抗体フラグメントの定常領域の一部分、あるいは前記抗体フラグメントの定常領域である請求項63に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記複合体の前記抗原提示部分に対する前記抗体フラグメントの前記結合は、1x10−2モル濃度〜5x10−16モル濃度からなる範囲から選択される解離定数を有する結合親和性によって特徴づけられる請求項53に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記ヒト抗原提示分子は主要組織適合性複合体分子である請求項53に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記主要組織適合性複合体分子は主要組織適合性複合体クラスI分子である請求項66に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記主要組織適合性複合体クラスI分子はHLA−A2分子である請求項67に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記ヒト抗原提示分子は単鎖抗原提示分子である請求項53に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記病原体はウイルス病原体である請求項53に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記ウイルス病原体はレトロウイルス病原体である請求項70に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記レトロウイルスはヒトTリンパ親和性ウイルス−1である請求項71に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 病原体に由来する前記抗原は前記抗原提示分子によって制限される請求項53に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 病原体に由来する前記抗原はポリペプチドである請求項53に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチドは、Taxタンパク質のセグメント、または、配列番号3に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドである請求項74に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項53に記載の単離されたポリヌクレオチドと、宿主細胞における前記単離されたポリヌクレオチドの転写を行わせるためのプロモーター配列とを含む核酸構築物。
- 前記プロモーター配列はT7のプロモーター配列である請求項76に記載の核酸構築物。
- 前記プロモーター配列は原核生物における前記核酸配列の発現を駆動することができる請求項76に記載の核酸構築物。
- 前記プロモーター配列は前記核酸配列の誘導可能な発現を駆動することができる請求項76に記載の核酸構築物。
- 請求項76に記載の核酸構築物を含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞は原核生物細胞である請求項80に記載の宿主細胞。
- 前記原核生物細胞は大腸菌細胞である請求項81に記載の宿主細胞。
- 請求項76に記載の核酸構築物を含む宿主ウイルス。
- 前記宿主ウイルスは繊維状ファージである請求項83に記載の宿主ウイルス。
- ヒト抗原提示分子と、病原体に由来する抗原とから構成される複合体の抗原提示部分と特異的に結合することができる抗原結合領域を含む抗体フラグメントに融合されたコートタンパク質を含むウイルス。
- 前記ウイルスは繊維状ファージであり、前記コートタンパク質はpIIIである請求項85に記載のウイルス。
- 前記抗体フラグメントはFdフラグメントまたはFabである請求項85に記載のウイルス。
- 前記抗原結合領域は、配列番号14〜97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項85に記載のウイルス。
- 前記複合体の前記抗原提示部分に対する前記抗体フラグメントの前記結合は、1x10−2モル濃度〜5x10−16モル濃度からなる範囲から選択される解離定数を有する親和性によって特徴づけられる請求項85に記載のウイルス。
- 前記抗体フラグメントに結合した検出可能な成分をさらに含む請求項85に記載のウイルス。
- 前記ヒト抗原提示分子は主要組織適合性複合体分子である請求項85に記載のウイルス。
- 前記主要組織適合性複合体分子は主要組織適合性複合体クラスI分子である請求項91に記載のウイルス。
- 前記主要組織適合性複合体クラスI分子はHLA−A2分子である請求項92に記載のウイルス。
- 前記ヒト抗原提示分子は単鎖抗原提示分子である請求項85に記載のウイルス。
- 前記病原体はウイルス病原体である請求項85に記載のウイルス。
- 前記ウイルス病原体はレトロウイルス病原体である請求項95に記載のウイルス。
- 前記レトロウイルス病原体はヒトTリンパ親和性ウイルス−1である請求項96に記載のウイルス。
- 病原体に由来する前記抗原は前記抗原提示分子によって制限される請求項85に記載のウイルス。
- 病原体に由来する前記抗原はポリペプチドである請求項85に記載のウイルス。
- 前記ポリペプチドは、Taxタンパク質のセグメント、または、配列番号3に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドである請求項99に記載のウイルス。
- ヒト抗原提示分子と、病原体に由来する抗原とから構成される複合体の抗原提示部分を検出する方法であって、
(a)前記複合体の抗原提示部分を、前記複合体の抗原提示部分と特異的に結合することができる抗原結合領域を含む抗体またはフラグメントを含む組成物にさらし、それにより、前記複合体の前記抗原提示部分と前記抗体または抗体フラグメントとのコンジュゲートを得ること;および
(b)前記コンジュゲートの前記抗体または抗体フラグメントを検出し、それにより、ヒト抗原提示分子と、病原体に由来する抗原とから構成される複合体の抗原提示部分を検出すること
を含む方法。 - 前記複合体は標的細胞によって呈示または発現され、工程(a)が、前記標的細胞を前記組成物にさらすことによって行われる請求項101に記載の方法。
- (c)前記標的細胞を個体から得ること
をさらに含む請求項102に記載の方法。 - 前記標的細胞を前記組成物にさらすことは、前記組成物を個体に投与することによって行われる請求項102に記載の方法。
- 前記標的細胞はTリンパ球または抗原提示細胞である請求項102に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞はB細胞または樹状細胞である請求項105に記載の方法。
- 前記組成物は前記抗体または抗体フラグメントに結合した検出可能な成分をさらに含み、工程(b)は、前記コンジュゲートの前記抗体または抗体フラグメントに結合した前記検出可能な成分を検出することによって行われる請求項101に記載の方法。
- 前記検出可能な成分は、ビオチンタンパク質リガーゼの認識配列、ビオチン分子、ストレプトアビジン分子、蛍光団、および酵素からなる群から選択される請求項107に記載の方法。
- 前記抗体フラグメントはFabである請求項101に記載の方法。
- 前記抗原結合領域は、配列番号14〜97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項101に記載の方法。
- 前記複合体の前記抗原提示部分に対する前記抗体または抗体フラグメントの前記結合は、1x10−2モル濃度〜5x10−16モル濃度からなる範囲から選択される解離定数を有する親和性によって特徴づけられる請求項101に記載の方法。
- 前記ヒト抗原提示分子は主要組織適合性複合体分子である請求項101に記載の方法。
- 前記主要組織適合性複合体分子は主要組織適合性複合体クラスI分子である請求項112に記載の方法。
- 前記主要組織適合性複合体クラスI分子はHLA−A2分子である請求項113に記載の方法。
- 前記ヒト抗原提示分子は単鎖抗原提示分子である請求項101に記載の方法。
- 前記病原体はウイルス病原体である請求項101に記載の方法。
- 前記ウイルス病原体はレトロウイルス病原体である請求項116に記載の方法。
- 前記レトロウイルス病原体はヒトTリンパ親和性ウイルス−1である請求項117に記載の方法。
- 病原体に由来する前記抗原は前記抗原提示分子によって制限される請求項101に記載の方法。
- 病原体に由来する前記抗原はポリペプチドである請求項101に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは、Taxタンパク質のセグメント、または、配列番号3に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドである請求項120に記載の方法。
- 個体における病原体による感染を診断する方法であって、
(a)ヒト抗原提示分子と、前記病原体に由来する抗原とから構成される複合体の抗原提示部分と特異的に結合することができる抗原結合領域を含む抗体または抗体フラグメントを含む組成物に前記個体の標的細胞をさらし、それにより、前記複合体の前記抗原提示部分と、前記抗体または抗体フラグメントとのコンジュゲートを得ること;および
(b)前記コンジュゲートの前記抗体または抗体フラグメントを検出し、それにより、個体における病原体による感染を診断すること
を含む方法。 - (c)前記標的細胞を前記個体から得ること
をさらに含む請求項122に記載の方法。 - 工程(a)は、前記組成物を前記個体に投与することによって行われる請求項122に記載の方法。
- 前記標的細胞はTリンパ球または抗原提示細胞である請求項122に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞はB細胞または樹状細胞である請求項122に記載の方法。
- 前記組成物は前記抗体または抗体フラグメントに結合した検出可能な成分をさらに含み、工程(b)は、前記コンジュゲートの前記抗体または抗体フラグメントに結合した前記検出可能な成分を検出することによって行われる請求項122に記載の方法。
- 前記検出可能な成分は、ビオチンタンパク質リガーゼの認識配列、ビオチン分子、ストレプトアビジン分子、蛍光団、および酵素からなる群から選択される請求項127に記載の方法。
- 前記抗体フラグメントはFabである請求項122に記載の方法。
- 前記抗原結合領域は、配列番号14〜97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項122に記載の方法。
- 前記複合体の前記抗原提示部分に対する前記抗体または抗体フラグメントの前記結合は、1x10−2モル濃度〜5x10−16モル濃度からなる範囲から選択される解離定数を有する親和性によって特徴づけられる請求項122に記載の方法。
- 前記ヒト抗原提示分子は主要組織適合性複合体分子である請求項122に記載の方法。
- 前記主要組織適合性複合体分子は主要組織適合性複合体クラスI分子である請求項132に記載の方法。
- 前記主要組織適合性複合体クラスI分子はHLA−A2分子である請求項133に記載の方法。
- 前記病原体はウイルス病原体である請求項122に記載の方法。
- 前記ウイルス病原体はレトロウイルス病原体である請求項135に記載の方法。
- 前記レトロウイルス病原体はヒトTリンパ親和性ウイルス−1である請求項136に記載の方法。
- 病原体に由来する前記抗原は前記抗原提示分子によって制限される請求項122に記載の方法。
- 病原体に由来する前記抗原はポリペプチドである請求項122に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは、Taxタンパク質のセグメント、または、配列番号3に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドである請求項139に記載の方法。
- ヒト抗原提示分子と、病原体に由来する抗原とから構成される複合体の抗原提示部分を発現または呈示する標的細胞を殺すか、または損傷する方法であって、前記複合体の抗原提示部分と特異的に結合することができる抗原結合領域を含む抗体または抗体フラグメントを含む組成物に前記標的細胞をさらし、それにより、ヒト抗原提示分子と、病原体に由来する抗原とから構成される複合体の抗原提示部分を発現または呈示する標的細胞を殺すか、または損傷することを含む方法。
- 前記組成物は前記抗体または抗体フラグメントに結合されたトキシンをさらに含む請求項141に記載の方法。
- 前記トキシンはシュードモナス外毒素Aまたはその一部分である請求項142に記載の方法。
- 前記標的細胞を個体から得る工程をさらに含む請求項141に記載の方法。
- 前記細胞を前記組成物にさらすことは、前記組成物を個体に投与することによって行われる請求項141に記載の方法。
- 前記標的細胞は前記病原体に感染している請求項141に記載の方法。
- 前記標的細胞はTリンパ球または抗原提示細胞である請求項141に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞はB細胞または樹状細胞である請求項141に記載の方法。
- 前記抗体フラグメントは単鎖Fvである請求項141に記載の方法。
- 前記抗原結合領域は、配列番号14〜97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項141に記載の方法。
- 前記複合体の前記抗原提示部分に対する前記抗体または抗体フラグメントの前記結合は、1x10−2モル濃度〜5x10−16モル濃度からなる範囲から選択される解離定数を有する親和性によって特徴づけられる請求項141に記載の方法。
- 前記ヒト抗原提示分子は主要組織適合性複合体分子である請求項141に記載の方法。
- 前記主要組織適合性複合体分子は主要組織適合性複合体クラスI分子である請求項152に記載の方法。
- 前記主要組織適合性複合体クラスI分子はHLA−A2分子である請求項153に記載の方法。
- 前記病原体はウイルス病原体である請求項141に記載の方法。
- 前記ウイルス病原体はレトロウイルス病原体である請求項155に記載の方法。
- 前記レトロウイルス病原体はヒトTリンパ親和性ウイルス−1である請求項156に記載の方法。
- 病原体に由来する前記抗原は前記抗原提示分子によって制限される請求項141に記載の方法。
- 病原体に由来する前記抗原はポリペプチドである請求項141に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは、Taxタンパク質のセグメント、または、配列番号3に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドである請求項159に記載の方法。
- 個体における病原体に関連する疾患を処置する方法であって、ヒト抗原提示分子と、前記病原体に由来する抗原とから構成される複合体の抗原提示部分と特異的に結合することができる抗原結合領域を含む抗体または抗体フラグメントを含む組成物を有効成分として含む医薬組成物の治療効果的な量を前記個体に投与し、それにより、個体における病原体に関連する疾患を処置することを含む方法。
- 前記組成物は前記抗体または抗体フラグメントに結合されたトキシンをさらに含む請求項161に記載の方法。
- 前記トキシンはシュードモナス外毒素Aまたはその一部分である請求項162に記載の方法。
- 前記抗体フラグメントはFabまたは単鎖Fvである請求項161に記載の方法。
- 前記抗原結合領域は、配列番号14〜97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項161に記載の方法。
- 前記複合体の前記抗原提示部分に対する前記抗体または抗体フラグメントの前記結合は、1x10−2モル濃度〜5x10−16モル濃度からなる範囲から選択される解離定数を有する親和性によって特徴づけられる請求項161に記載の方法。
- 前記ヒト抗原提示分子は主要組織適合性複合体分子である請求項161に記載の方法。
- 前記主要組織適合性複合体分子は主要組織適合性複合体クラスI分子である請求項167に記載の方法。
- 前記主要組織適合性複合体クラスI分子はHLA−A2分子である請求項168に記載の方法。
- 前記病原体はウイルス病原体である請求項161に記載の方法。
- 前記ウイルス病原体はレトロウイルス病原体である請求項170に記載の方法。
- 前記レトロウイルス病原体はヒトTリンパ親和性ウイルス−1である請求項171に記載の方法。
- 病原体に由来する前記抗原は前記抗原提示分子によって制限される請求項161に記載の方法。
- 病原体に由来する前記抗原はポリペプチドである請求項161に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは、Taxタンパク質のセグメント、または、配列番号3に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドである請求項174に記載の方法。
- 抗原提示分子および抗原から構成される複合体の抗原提示部分を生物学的サンプルにおいて検出する方法であって、
(a)前記生物学的サンプルを表面に結合すること;
(b)前記生物学的サンプルを、前記複合体の抗原提示部分と特異的に結合することができる抗原結合領域を含む抗体または抗体フラグメントを含む組成物にさらし、それにより、前記複合体の前記抗原提示部分と、前記抗体またはフラグメントとのコンジュゲートを得ること;および
(c)前記コンジュゲートの前記抗体または抗体フラグメントを検出し、それにより、抗原提示分子および抗原から構成される複合体の抗原提示部分を生物学的サンプルにおいて検出すること
を含む方法。 - (d)前記生物学的サンプルを個体から得ること
をさらに含む請求項176に記載の方法。 - 工程(b)は、前記組成物を個体に投与することによって行われる請求項176に記載の方法。
- 前記組成物は前記抗体または抗体フラグメントに結合した検出可能な成分をさらに含み、工程(c)は、前記コンジュゲートの前記抗体または抗体フラグメントに結合した前記検出可能な成分を検出することによって行われる請求項176に記載の方法。
- 前記検出可能な成分は、ビオチンタンパク質リガーゼの認識配列、ビオチン分子、ストレプトアビジン分子、蛍光団、および酵素からなる群から選択される請求項179に記載の方法。
- 前記抗原は病原体に由来する請求項176に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルは病原体に感染している請求項181に記載の方法。
- 前記病原体はウイルス病原体である請求項182に記載の方法。
- 前記ウイルス病原体はレトロウイルス病原体である請求項183に記載の方法。
- 前記レトロウイルス病原体はヒトTリンパ親和性ウイルス−1である請求項184に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルは細胞サンプルまたは組織サンプルである請求項176に記載の方法。
- 前記抗体フラグメントは軽鎖、Fdフラグメント、及びFabからなる群から選択される請求項176に記載の方法。
- 前記抗原結合領域は、配列番号14〜97からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む請求項176に記載の方法。
- 前記複合体の前記抗原提示部分に対する前記抗体または抗体フラグメントの前記結合は、1x10−2モル濃度〜5x10−16モル濃度からなる範囲から選択される解離定数を有する親和性によって特徴づけられる請求項176に記載の方法。
- 前記抗原提示分子は主要組織適合性複合体分子である請求項176に記載の方法。
- 前記主要組織適合性複合体分子は主要組織適合性複合体クラスI分子である請求項190に記載の方法。
- 前記主要組織適合性複合体クラスI分子はHLA−A2分子である請求項191に記載の方法。
- 前記抗原は前記抗原提示分子によって制限される請求項176に記載の方法。
- 前記抗原はポリペプチドである請求項176に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは、Taxタンパク質のセグメント、または、配列番号3に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドである請求項194に記載の方法。
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