JP2006505255A5

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Publication number: JP2006505255A5
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Filing date: 2003-09-19
Publication date: 2012-09-20
Anticipated expiration: 2023-09-19

Description

式：ｂ^１ｂ^２ｂ^３ＣＷｂ^６ｂ^７ｂ^８ｂ^９ＧＣｂ^１２ｂ^１３ｂ^１４（配列番号：２７４）
（式中、
ｂ^１、ｂ^２、ｂ^３、ｂ^８、ｂ^９、ｂ^１３及びｂ^１４は、それぞれ独立に、存在しないか又はアミノ酸残基であり、
ｂ^６は、中性の疎水性アミノ酸残基であり、
ｂ^７は、極性の疎水性アミノ酸残基であり、
ｂ^１２は、中性の疎水性アミノ酸残基又は酸性のアミノ酸残基である。）
のアミノ酸配列を含む、ＮＧＦ活性を調節するペプチド又は生理的に許容されるその塩も本発明に属する。

さらに、
式：
ｄ^１ｄ^２ｄ^３ｄ^４ｄ^５ｄ^６ｄ^７ＰＰｄ^１０ｄ^１１ｄ^１２ｄ^１３ｄ^１４ｄ^１５Ｐｄ^１７ｄ^１８ｄ^１９ｄ^２０ｄ^２１ｄ^２２ｄ^２３ｄ^２４
（式中、
ｄ^１は、Ｗ、Ｙ、Ｑ又はＥであり；
ｄ^２は、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｓ又はＱであり；
ｄ^３は、Ｗ、Ｆ、Ｇ、Ｓ又はＱであり；
ｄ^４は、Ａ、Ｑ、Ｄ、Ｅ又はＫであり；
ｄ^５は、Ｖ、Ｗ、Ｇ又はＲであり；
ｄ^６は、Ｍ、Ｓ、Ｙ、Ｑ、Ｎ、Ｅ、Ｋ又はＲであり；
ｄ^７は、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｐ、Ｗ、Ｑ又はＨであり；
ｄ^１０は、Ｄ又はＥであり；
ｄ^１１は、Ｖ又はＩであり；
ｄ^１２は、Ｖ、Ｌ、Ｆ又はＹであり、
ｄ^１３は、Ｖ、Ｌ、Ｇ、Ｑ又はＥであり、
ｄ^１４は、Ｑ、Ｄ又はＥであり；
ｄ^１５は、Ｗ又はＣであり；
ｄ^１７は、Ｗ、Ｙ又はＱであり；
ｄ^１８は、Ｖ、Ｔ、Ｑ、Ｎ又はＫであり；
ｄ^１９は、Ａ、Ｌ又はＰであり；
ｄ^２０は、Ｐ、Ｑ、Ｒ又はＨであり、
ｄ^２１は、Ｖ、Ｉ、Ｗ、Ｄであり、
ｄ^２２は、Ａ、Ｉ、Ｓ、Ｑ又はＤであり；
ｄ^２３は、Ｌであり又は存在しない、
ｄ^２４は、Ｅであり又は存在しない。）
のアミノ酸配列を含む、ＮＧＦ活性を調節するペプチド又は生理的に許容されるその塩も本発明に属する。

本発明の別の側面は、式：
式：ｆ^１ｆ^２ｆ^３ｆ^４ｆ^５ｆ^６ｆ^７ｆ^８ｆ^９ｆ^１０ｆ^１１Ｌｆ^１３ＥＱＹＦｆ^１８Ｌｆ^２０ＰＰＧｆ ^２４ｆ^２５ｆ^２６
（式中、
ｆ^１−ｆ^６、ｆ^８、ｆ^９、ｆ^１１、ｆ^１８、ｆ^２４、ｆ^２５及びｆ^２６は、それぞれ独立に、存在しないか又はアミノ酸残基であり、
ｆ^７、ｆ^１０及びｆ^１３は、それぞれ独立に、中性の疎水性アミノ酸残基又は極性の疎水性アミノ酸残基であり、
ｆ^２０は、Ｔ、Ｍ又はＩである。）
のアミノ酸配列を含む、ＮＧＦ活性を調節するペプチド又は生理的に許容されるその塩である。

さらに、式：
ｈ^１ｈ^２ｈ^３ｈ^４ｈ^５ｈ^６ＬＧｈ^９ｈ^１０ｈ^１１Ｌｈ^１３ＹＦｈ^１６Ｌｈ^１８ＰＰＧｈ^２２ｈ^２３ｈ^２４
（式中、
ｈ^１−ｈ^６、ｈ^９、ｈ^１１、ｈ^２３、及びｈ^２４は、それぞれ独立に、存在しないか又はアミノ酸残基であり、
ｈ^１０及びｈ^１３は、それぞれ独立に、中性の疎水性アミノ酸残基又は極性の疎水性アミノ酸残基であり、
ｈ^１６は、極性の疎水性アミノ酸残基又は塩基性のアミノ酸残基であり、
ｈ^１８は、中性の疎水性アミノ酸残基であり、
ｈ^２２は、中性の極性アミノ酸残基である。）
のアミノ酸配列を含む、ＮＧＦ活性を調節するペプチド又は生理的に許容されるその塩も本発明に属する。

「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、当該関連するタンパク質の生物活性を遮断し又は何らかの方法で妨害する分子を表す。本発明の好ましい「アンタゴニスト」又は「阻害剤」は、ＮＧＦ活性のインビトロアッセイにおいて、ＮＧＦに結合し、２０ｎＭ以下のＩＣ _５０でＮＧＦを阻害する分子である。本発明のさらに好ましい「アンタゴニスト」又は「阻害剤」は、ＮＧＦ活性のインビトロアッセイにおいて、ＮＧＦに結合し、１ｎＭ以下のＩＣ _５０でＮＧＦを阻害する分子である。最も本発明の好ましい「アンタゴニスト」又は「阻害剤」は、ＮＧＦ活性のインビトロアッセイにおいて、ＮＧＦに結合して、２０ｎＭ以下のＩＣ _５０でＮＧＦを阻害し、且つ少なくとも１つの一般的に受容されている神経の痛みのインビボ動物モデルで測定した場合に、痛みを予防し、軽減し又は消失させる分子である。

前節に記したように、天然の残基は、配列の修飾に有用であり得る共通な側鎖特性に基づいてクラスに分割することができる。例えば、非保存的置換では、これらのクラスの１つに属するメンバーを、別のクラスに属するメンバーと交換することがある。このような置換された残基は、非ヒトオーソログと相同なペプチドの領域中や、あるいは前記分子の非相同領域中に導入することができる。さらに、鎖の配向性に影響を与える目的で、Ｐ又はＧを用いた修飾を施すこともできる。

本発明に含まれるペプチドと修飾ペプチドの断片（すなわち、サブシーケンス）は、完全長配列より短いが、抗ＮＧＦ活性に関して、インビトロ及び／又はインビボで実質的に同一の生物活性を有しており、アミノ末端、カルボキシ末端、及び／又は内部が切断されている断片である。

ビヒクル。本明細書において使用される「ビヒクル」という用語は、治療用タンパク質の分解を抑え、及び／又は半減期を増加させ、毒性を軽減し、免疫原性を減少させ又は生物活性を増加させる分子を表す。本発明において、好ましいビヒクルには、Ｆｃドメインが含まれる。本発明の１つの側面では、Ｎ末端、Ｃ末端、及び／又はアミノ酸残基の１つの側鎖を介してペプチドに付着した少なくとも１つのビヒクル（Ｆ^１）が存在する必要がある。例えば、各末端にＦｃドメイン（Ｆｃ）を設けるなど、複数のビヒクルを使用してもよい。

炭水化物（オリゴ糖）基は、都合よく、タンパク質中のグリコシル化部位であることが知られている部位に付着させ得る。一般に、Ｏ−結合型のオリゴ糖はセリン（Ｓｅｒ）又はスレオニン（Ｔｈｒ）残基に付着されているのに対して、Ｎ−結合型のオリゴ糖はアスパラギン残基が配列Ａｓｎ−Ｘ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ（Ｘは、プロリンを除く任意のアミノ酸であり得る）の一部であるときには、アスパラギン（Ａｓｎ）残基に付着されている。Ｘは、好ましくは、プロリン以外の１９種の天然アミノ酸の１つである。それぞれのタイプに見出されるＮ−結合型及びＯ−結合型オリゴ糖の構造と糖残基は様々である。両方に一般に見出される糖の１つのタイプは、Ｎ−アセチルノイラミン酸（シアル酸と称される）である。シアル酸は、通常、Ｎ−連結型とＯ−連結型の両オリゴ糖の末端基であり、その負電荷により、グリコシル化された修飾ペプチドに酸性特性を付与し得る。このような部位は、本発明の修飾ペプチドのリンカー中に取り込ませることができ（例えば、ＣＨＯ、ＢＨＫ、ＣＯＳなどの哺乳類細胞中において）、ポリペプチド修飾ペプチドを組換え的に産生させる間に、細胞によってグリコシル化されることが好ましい。しかし、本分野において公知の合成または半合成手法によって、このような部位をさらにグリコシル化することもできる。

本分野では、数多くの適切な哺乳類宿主細胞も公知であり、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、１０８０１ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＢｏｕｌｅｖａｒｄ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ２０１１０−２２０９から、多くが入手可能である。例として、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）（ＡＴＣＣ番号ＣＬＬ６１）、ＣＨＯ−ＤＨＦＲ細胞（Ｕｒｌａｕｂｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７：４２１６−４２２０（１９８０））、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）２９３又は２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）又は３Ｔ３細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ９２）などの哺乳類細胞が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な哺乳類宿主細胞の選択と、形質転換、培養、増幅、スクリーニング及び生成物の産生と精製法は、本分野において公知である。他の適切な哺乳類細胞株は、サルのＣＯＳ−１（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５０）及びＣＯＳ−７細胞株（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５１）並びにＣＶ−１細胞株（ＡＴＣＣ細胞株ＣＣＬ７０）である。さらなる典型的な哺乳類細胞株には、霊長類の細胞株やげっ歯類の細胞株（形質転換された細胞株を含む）が含まれる。通常の二倍体細胞、一次組織のインビトロ培養から得られた細胞系統、及び一次外植片も適切である。候補細胞は、選択遺伝子が欠損した遺伝子型であってもよく、あるいは優性に作用する選択遺伝子を含有していてもよい。他の適切な哺乳類細胞には、マウスの神経芽細胞腫Ｎ２Ａ細胞、ＨｅＬａ、マウスＬ−９２９細胞、Ｓｗｉｓｓ、Ｂａｌｂ−ｃ又はＮＩＨマウスに由来する３Ｔ３株、ＢＨＫ又はＨａｋハムスター細胞株が含まれ、これらはＡＴＣＣから入手できる（これらに限定されるものではない。）。これらの各細胞株は、タンパク質発現の分野における当業者にとって公知であり、当業者が入手可能なものである。

５．クローン分析（ファージＥＬＩＳＡ及び配列決定）
ファージクローンは、ファージＥＬＩＳＡ及び従来の配列決定方法によって分析した。該配列は、これら２種類のアッセイから得られた結果を合わせたものに基づいてランク付けした。

Ａ．ファージＥＬＩＳＡ。ＸＬ−１ＢｌｕｅＭＲＦ’培養物を、ＯＤ_６００が０．５に達するまで培養した。この培養物３０マイクロリットルを９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐマイクロタイタープレートの各ウェルに分注した。（４項の）溶出ファージ１０マイクロリットルを各ウェルに添加し、室温で１５分間細菌に感染させた。１２．５μｇ／ｍｌのテトラサイクリン及び５０μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有するＬＢ培地１３０マイクロリットルを各ウェルに添加した。次に、該マイクロタイタープレートを振盪しながら３７℃で一晩インキュベートした。組換えＮＧＦタンパク質（１ｍｇ／ｍｌのＰＢＳ溶液）を９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ）に４℃で一晩コーティングした。対照として、純粋なストレプトアビジンをＰＢＳ中に２μｇ／ｍｌとして、別のＭａｘｉｓｏｒｐプレートにコーティングした。翌日、タンパク質をコーティングしたＭａｘｉｓｏｒｐプレートの液体を廃棄し、５％ミルク溶液３００ｍｌ中において、４℃で一晩（あるいは、室温で１時間）各ウェルをブロックした。ミルク溶液を廃棄し、ウェルをＰＢＳＴ溶液で３回洗浄した。最終洗浄工程後、タンパク質をコートしたＭａｘｉｓｏｒｐプレートの各ウェルにＰＢＳＴ−４％ミルク５０μｌを添加した。９６ウェルマイクロタイタープレートの一晩培養液それぞれ５０μｌをＮＧＦコーティングプレート及び対照ストレプトアビジンコーティングプレートの対応するウェルに移した。２種類のプレート内の混合物１００μｌを室温で１時間インキュベートした。Ｍａｘｉｓｏｒｐプレートの液体を廃棄し、ウェルをＰＢＳＴで５回洗浄した。ＨＲＰ結合抗Ｍ１３抗体（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を１：７５００に希釈し、該希釈溶液１００μｌをＭａｘｉｓｏｒｐプレートの各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。この液体を再度廃棄し、ウェルをＰＢＳＴで７回洗浄した。発色反応を起こすためにＴＭＢ基質（Ｓｉｇｍａ）１００マイクロリットルを各ウェルに添加し、５ＮＨ_２ＳＯ_４溶液５０μｌで反応を停止させた。ＯＤ_４５０は、プレートリーダー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。

後根神経節神経細胞培養。一定期間妊娠し、最後に麻酔を行ったスプラーグ−ドーリーラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ、マサチューセッツ州ウィルミントン）の子宮から外科的に取り出した胎齢１９日（Ｅ１９）のラットの全脊髄部分から後根神経節（ＤＲＧ）を無菌条件下で１つずつ切断した。５％熱不活性化ウマ血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を含有する氷冷Ｌ−１５培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、ニューヨーク州グランドアイランド）にＤＲＧを収集し、疎性結合組織及び血管を除去した。該ＤＲＧはＣａ^２＋及びＭｇ^２＋を含まないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）、ｐＨ７．４（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で２回洗浄した。次に、パパイン分離系（ＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＣｏｒｐ．ニュージャージー州フリーホールド）を使用して該ＤＲＧを単一細胞懸濁液に分離した。簡単に説明すると、Ｅａｒｌｅ’ｓ緩衝塩類溶液（ＥＢＳＳ）に溶かしたパパイン２０Ｕ／ｍｌを含有する消化溶液中でＤＲＧを３７℃で５０分間インキュベートした。細胞は、ＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓＦ１２、１：１、１ｍｇ／ｍｌオボムコイド阻害剤及び１ｍｇ／ｍｌオボアルブミン、並びに０．００５％のデオキシリボヌクレアーゼＩ（ＤＮＡ分解酵素）からなる分離培地でファイアーポリッシュパスツールピペットによって磨砕して分離した。分離した細胞は、２００ｘｇ、５分間でペレットにして、１ｍｇ／ｍｌオボムコイド阻害剤、１ｍｇ／ｍｌオボアルブミン及び０．００５％のＤＮＡ分解酵素を含有するＥＢＳＳに再懸濁した。細胞懸濁液は、１０ｍｇ／ｍｌオボムコイド阻害剤、１０ｍｇ／ｍｌオボアルブミンを含有する勾配溶液において２００ｘｇで６分間遠心することによって細胞残渣を除去し、次に８８μｍのナイロンメッシュ（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ペンシルバニア州ピッツバーグ）で濾過して凝集を除去した。細胞数は血球計数計で測定し、細胞は完全培地に入れて、１００μｇ／ｍｌポリオルニチン（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）及び１μｇ／ｍｌマウスラミニン（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）でコーティングした９６ウェルプレートに１０ｘ１０^３細胞／ウェルで接種した。該完全培地は、基礎培地（ＭＥＭ）及びＨａｍ’ｓＦ１２、１：１、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、及び１０％熱不活性化ウマ血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）から構成された。培養は、３７℃、５％ＣＯ_２及び湿度１００％で維持した。非神経細胞の増殖を制御するために、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（７５μＭ）及びウリジン（１８０μＭ）を培地中に含めた。

ＤＲＧ神経におけるＶＲ１発現の測定。培養物は、Ｈａｎｋｓ’緩衝塩類溶液に溶かした４％パラホルムアルデヒド溶液で１５分間固定し、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ、イリノイ州ロックフォード）でブロックし、Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ）緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）に溶かした０．２５％のＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０（Ｓｉｇｍａ）を用いて、室温で１時間、透過処理を施した。培養物は０．１％のＴｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）を含有するＴＢＳで１回洗浄し、ウサギ抗ＶＲ１ＩｇＧ（Ａｍｇｅｎ製）とともに、室温で１時間半インキュベートし、その後Ｅｕ標識抗ウサギ第２抗体（ＷａｌｌａｃＯｙ、フィンランド、Ｔｕｒｋｕ）とともに、室温で１時間インキュベートした。各抗体とのインキュベートが終了した後、ＴＢＳ洗浄（ゆっくり振盪しながら５分間３回）を行った。増強溶液（１５０μｌ／ウェル、ＷａｌｌａｃＯｙ）を該培養物に添加した。次に蛍光シグナルを時間分解型蛍光計（ＷａｌｌａｃＯｙ）で測定した。修飾ペプチドで処理した試料におけるＶＲ１発現は、０−１０００ｎｇ／ｍｌのＮＧＦで測定した標準曲線と比較して決定した。ＤＲＧ神経におけるＶＲ１発現に対するＮＧＦの（可能な最大阻害値に対する）％阻害効果は、ＮＧＦ処理していない対照と比較することによって決定した。表４に結果を示す。実施例１、６項、段落Ａで同定したペプチドのサンプリングの効果も、前述と同様の方法で測定した（データは示さず）。

ＩＶ．クローン分析
Ａ．マスタープレートの調製。２回目の選択から単独のコロニーを採取し、ウェル当たり２ｘＹＴＡＧＴ１２０μｌを含有する９６ウェルプレートに接種した。該９６ウェルプレートを振盪機中にて３０℃で一晩インキュベートした。ウェル当たり６０％グリセロール４０マイクロリットルを添加し、−８０℃で保存した。

Ｖ．配列のランク付け。ヌクレオチド配列（ＩＶ．Ｃ項）から翻訳したペプチド配列をＥＬＩＳＡデータに関連づけた。修飾用と見なしたペプチドは、対応するＢＳＡコーティングウェルで生じたＯＤ_４５０値よりもＮＧＦコーティングウェルにおけるＯＤ_４５０値の方が高いファージクローンによって発現したものである。複数回生じる配列によってコードされたペプチド配列も、修飾用と見なした。この基準によって、ライブラリー９３からは上位２個のペプチド、ライブラリー７２から上位９個のペプチド、ライブラリー３９からは上位１７個のペプチド、ライブラリー９５からは上位１１個のペプチド、ライブラリー５９からは上位６個、及びライブラリー６３からは上位１０個のペプチドを修飾用に選択した。

「＋」は、濃度２０ｎＭ以下の成熟修飾ペプチドで認められるＮＧＦ誘導活性の阻害が少なくとも５０％であることを示す。
「−」は、少なくとも２０ｎＭの成熟修飾ペプチドで認められるＮＧＦ誘導活性の阻害が５０％未満であることを示す。
「ｎ／ａ」は、適用しなかったことを意味する。
^＊（Ｌ）−（Ｐ）融合物がＦｃドメイン（配列番号６０）のＣ末端に結合させたことを表す「Ｃ末端」と指定されていない場合は、（Ｌ）−（Ｐ）融合物はＦｃドメイン（Ｎ末端メチオニンを欠失した配列番号６０）のＮ末端に結合させた。

ラット疼痛モデルにおける抗ＮＧＦ成熟修飾ペプチドの抗侵害受容活性
Ａ．神経障害性疼痛モデル。雄のスプラーグ−ドーリーラット（２００ｇ）をイソフルラン吸入麻酔で麻酔して、ＫｉｍａｎｄＣｈｕｎｇ（Ｋｉｍ、Ｓ．Ｈ．．Ｃｈｕｎｇ、Ｊ．Ｍ．「分節脊髄神経結紮によって作製したラットの末梢神経障害実験モデル（Ａｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｏｄｅｌｆｏｒｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｕｒｏｐａｔｈｙｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｓｅｇｍｅｎｔａｌｓｐｉｎａｌｎｅｒｖｅｌｉｇａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔ．）」Ｐａｉｎ５０：３５５−３６３、（１９９２））によって最初に報告されたように、後根神経節末梢側で座骨神経に入る前に左腰髄をＬ５及びＬ６のレベルで強く結紮した（４−０絹縫合糸）。切り口を縫合し、ラットを回復させた。この方法では、ワイヤーメッシュ製観察用ケージから足裏（足蹠の中間）表面に垂直に（ｖｏｎＦｒｅｙ型刺激毛によって４．０から１４８．１ｍＮの範囲の）段階的刺激を加え、（神経傷害と同側の）処置した足が回避する圧力を記録することによって評価を行ったところ、後肢左足において機械的（接触性）アロディニア（異痛症）が生じた。足の回避閾値（ＰＷＴ）は、刺激強度を連続的に増加及び減少させることによって測定し、回避データはＣｈａｐｌａｎｅｔａｌ．，（Ｃｈａｐｌａｎ、Ｓ．Ｒ．，Ｂａｃｈ、Ｆ．Ｗ．,Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｗ．Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｔａｃｔｉｌｅａｌｌｏｄｙｎｉａｉｎｔｈｅｒａｔｐａｗ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ、５３：５５−６３（１９９４））に記載されているように、ディクソンのノンパラメトリック検定を使用して分析した。

正常なラット及び疑似処置ラット（神経は分離したが、結紮はしない）は、少なくとも１４８．１ｍＮ（１５ｇ相当）の圧力にも耐えて応答を示さなかった。脊髄神経を結紮したラットは、処置した足では４．０ｍＮ（０．４１ｇ相当）といった少ない圧力であっても応答した。運動機能障害（例えば、足を引きずったり、垂れ下がったりする）を示さず、ＰＷＴが３９．２ｍＮ（４．０ｇに相当）未満の場合のみ、そのラットをこの研究に加えた。術後少なくとも７日経ってから、インビトロで２０ｎＭ以下の濃度でＮＧＦ誘導活性を少なくとも５０％阻害することが既に認められている成熟修飾ペプチド（表５において「＋」で示した成熟修飾ペプチド）でラットを処理した。一般的に、ラットは６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量の成熟修飾ペプチド又は対照希釈液（ＰＢＳ）でｓ．ｃ．注射によって１回処理し、ＰＷＴをその後毎日７日間測定した（図５）。

Ｂ．ＣＦＡ炎症疼痛モデル。雄のスプラーグ−ドーリーラット（２００ｇ）をイソフルラン吸入麻酔で軽く麻酔して、後肢左足にフロインド完全アジュバント（ＣＦＡ）０．１５ｍｌを注射した。この方法では、ワイヤーメッシュ製観察用ケージから足裏（足蹠の中間）表面に垂直に（ｖｏｎＦｒｅｙ型刺激毛によって４．０から１４８．１ｍＮの範囲の）段階的刺激を加え、処置した足が回避する圧力を記録することによって評価を行ったところ、後肢左足において機械的（接触性）アロディニア（異痛症）が生じた。ＰＷＴは、刺激強度を連続的に増加及び減少させることによって測定し、Ｃｈａｐｌａｎ他（１９９４）が記載したようにディクソンのノンパラメトリック検定を使用して回避データを分析した。運動機能障害（例えば、足を引きずったり、垂れ下がったりする）又は皮膚破裂を示さず、ＰＷＴが３９．２ｍＮ（４．０ｇ相当）未満の場合のみ、そのラットはこの研究に含めた。

ＣＦＡ注射後少なくとも７日経ってから、既にインビトロで２０ｎＭ以下の濃度でＮＧＦ誘導活性を少なくとも５０％阻害することが認められた成熟修飾ペプチド（表５において「＋」で示した成熟修飾ペプチド）で処理した。一般的に、ラットは６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量の成熟修飾ペプチド又は対照希釈液（ＰＢＳ）でｓ．ｃ．注射によって１回処理し、ＰＷＴはその後毎日７日間測定した。平均足回避閾値（ＰＷＴ）は、以下の式、％ＭＰＥ＝１００^＊（処理ラットのＰＷＴ−対照ラットのＰＷＴ）／（１５−対照ラットのＰＷＴ）を使用した可能な最大効果のパーセント（％ＭＰＥ）に変換した。したがって、１５ｇ（１４８．１ｍＮ）のカットオフ値は、ＭＰＥの１００％に相当し、対照応答は０％ＭＰＥに相当する。

Claims

式：ａ^１ａ^２ａ^３Ｃａ^５ａ^６ａ^７ａ^８ａ^９ａ^１０ａ^１１ＬＱＳＣａ^１６ａ^１７ａ^１８（配列番号２７６）
［式中、
ａ^１、ａ^２、ａ^３、ａ^５、ａ^６、ａ^８及びａ^１８は、それぞれ独立に、存在しないか又はアミノ酸残基であり、
ａ^７は、Ｌ、Ｐ、Ｙ、Ｓ又はＮであり、
ａ^９は、Ｐ、Ｍ、Ｔ、Ｇ又はＳであり、
ａ^１０は、Ａ、Ｖ、Ｆ、Ｈ、Ｇ又はＳであり、
ａ^１１は、中性の疎水性アミノ酸残基、中性の極性アミノ酸残基又は塩基性のアミノ酸残基であり、
ａ^１６は、中性の疎水性アミノ酸残基であり、
ａ^１７は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｗ又はＮである］
のアミノ酸配列を有し、ＮＧＦ活性を調節することができるペプチド、又は生理的に許容されるその塩。
ａ^１が、Ｌ、Ｐ、Ｗ、Ｆ、Ｓ、Ｙ、Ｎ、Ｒ又はＨであり、
ａ^２が、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｓ、Ｙ、Ｄ又はＲであり、
ａ^３が、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｙ、Ｄ又はＥであり、
ａ^５が、Ａ、Ｌ、Ｇ、Ｄ、Ｅ又はＫであり、
ａ^６が、Ａ、Ｌ、Ｆ、Ｓ、Ｎ、Ｅ、Ｋ又はＨであり、
ａ^８が、Ａ、Ｐ、Ｍ、Ｆ、Ｇ、Ｑ又はＤであり、
ａ^１１が、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｔ、Ｎ又はＫであり、
ａ^１６が、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｍ又はＦであり、
ａ^１８が、Ｆ、Ｗ又はＹである、請求項１に記載のペプチド。
ａ^１が、Ｗであり、
ａ^２が、Ｄであり、
ａ^６が、Ｆであり、
ａ^１０が、Ａであり、
ａ^１１が、Ｋであり、
ａ^１６が、Ｆである、請求項２に記載のペプチド。
ａ^１−ａ^１８がＷＤＭＣＨＦＳＨＡＡＫＬＱＳＣＦＰＨ（配列番号２７３）である、請求項３に記載のペプチド。
請求項１から４に記載の少なくとも１つのペプチドと少なくとも１つのビヒクルとを含み、ＮＧＦ活性を調節することができる、修飾ペプチド。
前記ビヒクルが、Ｆｃドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール基、炭水化物及びオリゴ糖からなる群から選択される、請求項５に記載の修飾ペプチド。
環状である、請求項１、２、３又は４に記載のペプチド。
請求項１、２、３又は４に記載のペプチドの二量体又は多量体。
式：（Ｘ^１）_ａ−Ｆ^１−（Ｘ^２）_ｂ及びその多量体
［式中、
Ｆ^１は、ビヒクルであり、
Ｘ^１とＸ^２は、それぞれ独立に、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３、及び
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３−（Ｌ^４）_ｆ−Ｐ^４、
から選択される
｛式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４の一以上は、それぞれ独立に、請求項１、２、３又は４に記載のペプチド又は生理的に許容されるその塩を含み、
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、それぞれ独立に、リンカーであり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、それぞれ独立に、０又は１である（但し、ａとｂのうち少なくとも１つは１である）｝］
を有し、ＮＧＦ活性を調節することができる修飾ペプチド。
Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４の一以上が、それぞれ独立に、配列番号２７３に示されているペプチドを含む、請求項９に記載の修飾ペプチド。
式：Ｘ^１−Ｆ^１若しくはＦ^１−Ｘ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項９に記載の修飾ペプチド。
式：Ｆ−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１又は生理的に許容されるその塩の請求項９に記載の修飾ペプチド。
式：Ｆ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項９に記載の修飾ペプチド。
式：Ｐ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｆ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項９に記載の修飾ペプチド。
Ｆ^１がＦｃドメイン又はその断片である、請求項９、１０、１１、１２、１３又は１４に記載の修飾ペプチド。
Ｆ^１が配列番号６０のアミノ酸配列を有する、請求項１５に記載の修飾ペプチド。
請求項１に記載のペプチドをコードするポリヌクレオチド。
請求項１７のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
請求項１８の発現ベクターを含む宿主細胞。
前記細胞が原核細胞である、請求項１９に記載の宿主細胞。
前記細胞がＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞である、請求項２０に記載の宿主細胞。
前記細胞が真核細胞である、請求項１９に記載の宿主細胞。
式：ｂ^１ｂ^２ｂ^３ＣＷｂ^６ｂ^７ｂ^８ｂ^９ＧＣｂ^１２ｂ^１３ｂ^１４（配列番号２７４）
［式中、
ｂ^１、ｂ^２、ｂ^３、ｂ^８、ｂ^９、ｂ^１３及びｂ^１４は、それぞれ独立に、存在しないか又はアミノ酸残基であり、
ｂ^６は、中性の疎水性アミノ酸残基であり、
ｂ^７は、極性の親水性アミノ酸残基であり、
ｂ^１２は、中性の疎水性アミノ酸残基又は酸性のアミノ酸残基である］
のアミノ酸配列を有し、ＮＧＦ活性を調節することができるペプチド、又は生理的に許容されるその塩。
ｂ^１が、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｗ、Ｔ、Ｙ又はＥであり、
ｂ^２が、Ｌ、Ｗ、Ｍ、Ｑ又はＨであり、
ｂ^３が、Ｗ、Ｍ、Ｇ、Ｑ又はＥであり、
ｂ^６が、Ｆ又はＷであり、
ｂ^７が、Ｔ又はＳであり、
ｂ^８が、Ａ、Ｐ、Ｗ、Ｓ、Ｅ又はＤであり、
ｂ^９が、Ａ、Ｇ、Ｑ、Ｅ又はＫであり、
ｂ^１２が、Ｖ、Ｉ、Ｐ、Ｄ又はＥである、請求項２３に記載のペプチド。
ｂ^１が、Ｌ又はＩであり、
ｂ^２が、Ｑ又はＨであり、
ｂ^３が、Ｇ又はＭであり、
ｂ^６が、Ｆ又はＷであり、
ｂ^７が、Ｔ又はＳであり、
ｂ^８が、Ｅ又はＤであり、
ｂ^９が、Ｅ又はＫであり、
ｂ^１２が、Ｖ又はＥであり、
ｂ^１３が、Ｖ、Ｗ又はＹであり、
ｂ^１４が、Ｐ、Ｓ又はＱである、請求項２３に記載のペプチド。
ＩＨＧＣＷＦＴＥＥＧＣＶＷＱ（配列番号２７７）及びＬＱＭＣＷＦＴＥＫＧＣＥＶＰ（配列番号２７８）からなる群から選択され、ＮＧＦ活性を調節することができるペプチド、又は生理的に許容されるそれらの塩。
請求項２３、２４又は２５に記載の少なくとも１つのペプチドと少なくとも１つのビヒクルとを含み、ＮＧＦ活性を調節することができる、組成物。
前記ビヒクルが、Ｆｃドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール基、炭水化物及びオリゴ糖からなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
環状である、請求項２３、２４又は２５に記載のペプチド。
請求項２３、２４又は２５に記載のペプチドの二量体又は多量体。
式：（Ｘ^１）_ａ−Ｆ^１−（Ｘ^２）_ｂ及びその多量体
［式中、
Ｆ^１は、ビヒクルであり、
Ｘ^１とＸ^２は、それぞれ独立に、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３、及び
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３−（Ｌ^４）_ｆ−Ｐ^４
から選択される
｛式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、及びＰ^４の一以上は、それぞれ独立に、請求項２３、２４又は２５に記載のペプチド又は生理的に許容されるその塩を含み、
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、それぞれ独立に、リンカーであり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、それぞれ独立に、０又は１である（但し、ａとｂのうち少なくとも１つは１である）｝］
を有し、前記ペプチドがＮＧＦ活性を調節することができる、組成物。
Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４の一以上が、それぞれ独立に、配列番号２７７及び２７８からなる群から選択されるペプチドを含む、請求項３１に記載の組成物。
式：Ｘ^１−Ｆ^１若しくはＦ^１−Ｘ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項３１に記載の組成物。
式：Ｆ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１又は生理的に許容されるその塩の請求項３１に記載の組成物。
式：Ｆ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項３１に記載の組成物。
式：Ｐ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｆ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項３１に記載の組成物。
Ｆ^１がＦｃドメイン又はその断片である、請求項３１に記載の組成物。
Ｆ^１が配列番号６０のアミノ酸配列又はその断片を有する、請求項３１に記載の組成物。
請求項２３に記載のペプチドをコードするポリヌクレオチド。
請求項３９のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
請求項４０の発現ベクターを含む宿主細胞。
前記細胞が原核細胞である、請求項４１に記載の宿主細胞。
前記細胞がＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞である、請求項４２に記載の宿主細胞。
前記細胞が真核細胞である、請求項４１に記載の宿主細胞。
式：ｃ^１ｃ^２ＱＣｃ^５ｃ^６Ｓｃ^８ｃ^９ＧＣｃ^１２ｃ^１３ｃ^１４ｃ^１５ｃ^１６
［式中、
ｃ^１、ｃ^５、ｃ^８、ｃ^９、ｃ^１３及びｃ^１４は、それぞれ独立に、存在しないか又はアミノ酸残基であり、
ｃ^２は、中性の疎水性アミノ酸残基であり、
ｃ^６は、中性の疎水性アミノ酸残基又は極性の疎水性アミノ酸残基であり、
ｃ^１２は、Ｌ、Ｐ、Ｇ、Ｄ又はＥである］
のアミノ酸配列を有し、ＮＧＦ活性を調節することができるペプチド、又は生理的に許容されるその塩。
ｃ^１が、Ｖ、Ｉ、Ｔ、Ｙ、Ｎ又はＫであり、
ｃ^２が、Ｌ、Ｍ又はＦであり、
ｃ^５が、Ｓ、Ｑ又はＥであり、
ｃ^６が、Ｌ、Ｆ、Ｗ又はＹであり、
ｃ^８が、Ｗ、Ｍ、Ｔ、Ｇ、Ｓ又はＮであり、
ｃ^９が、Ａ、Ｖ、Ｇ、Ｓ又はＥであり、
ｃ^１３が、Ｋ、Ｉ、Ｌ、Ｙ又はＱであり、
ｃ^１４が、Ａ、Ｓ、Ｐ、Ｖ、Ｍ又はＱである、請求項４５に記載のペプチド。
ｃ^１が、Ｋ又はＴであり、
ｃ^２が、Ｌ又はＦであり、
ｃ^５が、Ｅ又はＱであり、
ｃ^６が、Ｌ，Ｆ又はＹであり、
ｃ^８が、Ｔであり、
ｃ^９が、Ｓ又はＡであり、
ｃ^１２が、Ｐ又はＬであり、
ｃ^１５が、Ｌであり又は存在しない、
ｃ^１６が、Ｅであり又は存在しない、請求項４６に記載のペプチド。
配列番号２０８，２０９、２２４、２３３、２３４、２４１、２４６、２７９及び２８０からなる群から選択され、ＮＧＦ活性を調節することができるペプチド、又は生理的に許容されるそれらの塩。
請求項４５、４６、４７又は４８に記載の少なくとも１つのペプチドと少なくとも１つのビヒクルとを含み、ＮＧＦ活性を調節することができる、組成物。
前記ビヒクルが、Ｆｃドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール基、炭水化物及びオリゴ糖からなる群から選択される、請求項４９に記載の組成物。
環状である、請求項４５、４６、４７又は４８に記載のペプチド。
請求項４５、４６、４７又は４８に記載のペプチドの二量体又は多量体。
式：（Ｘ^１）_ａ−Ｆ^１−（Ｘ^２）_ｂ及びその多量体
［式中、
Ｆ^１は、ビヒクルであり、
Ｘ^１とＸ^２は、それぞれ独立に、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３、及び
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３−（Ｌ^４）_ｆ−Ｐ^４、
から選択される
｛式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４の一以上は、それぞれ独立に、請求項４５、４６、４７又は４８に記載のペプチド又は生理的に許容されるその塩を含み、
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、それぞれ独立に、リンカーであり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、それぞれ独立に、０又は１である（但し、ａとｂのうち少なくとも１つは１である）｝］
を有し、前記ペプチドがＮＧＦ活性を調節することができる、組成物。
Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４の一以上が、それぞれ独立に、配列番号２０８、２０９、２２４、２３３、２３４、２４１、２４６、２７９及び２８０からなる群から選択されるペプチドを含む、請求項５３に記載の組成物。
式：Ｘ^１−Ｆ^１若しくはＦ^１−Ｘ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項５３に記載の組成物。
式：Ｆ−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１又は生理的に許容されるその塩の請求項５３に記載の組成物。
式：Ｆ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項５３に記載の組成物。
式：Ｐ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｆ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項５３に記載の組成物。
Ｆ^１がＦｃドメイン又はその断片である、請求項５３に記載の組成物。
Ｆ^１が配列番号６０のアミノ酸配列又はその断片を有する、請求項５３に記載の組成物。
請求項４５に記載のペプチドをコードするポリヌクレオチド。
請求項６１のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
請求項６２の発現ベクターを含む宿主細胞。
前記細胞が原核細胞である、請求項６３に記載の宿主細胞。
前記細胞がＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞である、請求項６４に記載の宿主細胞。
前記細胞が真核細胞である、請求項６３に記載の宿主細胞。
式：ｄ^１ｄ^２ｄ^３ｄ^４ｄ^５ｄ^６ｄ^７ＰＰｄ^１０ｄ^１１ｄ^１２ｄ^１３ｄ^１４ｄ^１５Ｐｄ^１７ｄ^１８ｄ^１９ｄ^２０ｄ^２１ｄ^２２ｄ^２３ｄ^２４
［式中、
ｄ^１が、Ｗ、Ｙ、Ｑ又はＥであり、
ｄ^２が、Ｖ、Ｌ、Ｆ、Ｓ又はＱであり、
ｄ^３が、Ｗ、Ｆ、Ｇ、Ｓ、Ｄ又はＱであり、
ｄ^４が、Ａ、Ｑ、Ｄ、Ｅ又はＫであり、
ｄ^５が、Ｖ、Ｗ、Ｇ又はＲであり、
ｄ^６が、Ｍ、Ｓ、Ｙ、Ｑ、Ｎ、Ｅ、Ｋ又はＲであり、
ｄ^７が、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｐ、Ｗ、Ｑ又はＨであり、
ｄ^１０が、Ｄ又はＥであり、
ｄ^１１が、Ｖ又はＩであり、
ｄ^１２が、Ｖ、Ｌ、Ｆ又はＹであり、
ｄ^１３が、Ｖ、Ｌ、Ｇ、Ｑ又はＥであり、
ｄ^１４が、Ｑ、Ｄ又はＥであり、
ｄ^１５が、Ｗ又はＣであり、
ｄ^１７が、Ｗ、Ｙ又はＱであり、
ｄ^１８が、Ｖ、Ｔ、Ｑ、Ｎ又はＫであり、
ｄ^１９が、Ｖ、Ａ、Ｌ又はＰであり、
ｄ^２０が、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ又はＨであり、
ｄ^２１が、Ｖ、Ｉ、Ｗ又はＤであり、
ｄ^２２が、Ａ、Ｉ、Ｓ、Ｑ又はＤであり、
ｄ^２３が、Ｌであり又は存在しない、
ｄ^２４が、Ｅであり又は存在しない］
のアミノ酸配列を有し、ＮＧＦ活性を調節することができるペプチド、又は生理的に許容されるその塩。
ｄ^１が、Ｑ又はＹであり、
ｄ^２が、Ｌであり、
ｄ^３が、Ｗ又はＤであり、
ｄ^４が、Ｄ、Ｅ又はＫであり、
ｄ^５が、Ｖ、Ｗ又はＧであり、
ｄ^６が、Ｑ、Ｋ又はＲであり、
ｄ^７が、Ｗ又はＬであり、
ｄ^１０が、Ｅ又はＤであり、
ｄ^１１が、Ｖ又はＩであり、
ｄ^１２が、Ｖ、Ｌ又はＦであり、
ｄ^１３が、Ｖ、Ｌ又はＧであり、
ｄ^１４が、Ｑ、Ｄ又はＥであり、
ｄ^１５が、Ｗ又はＣであり、
ｄ^１７が、Ｗ又はＹであり、
ｄ^１８が、Ｑ、Ｋ又はＮであり、
ｄ^１９が、Ｐ、Ｖ又はＬであり、
ｄ^２０が、Ｐ又はＳであり、
ｄ^２１が、Ｖであり、
ｄ^２２が、Ｑ又はＤであり、
ｄ^２３が、Ｌであり又は存在しない、
ｄ^２４が、Ｅであり又は存在しない、請求項６７に記載のペプチド。
配列番号２０３，２２８、２４０、２４７及び２６６からなる群から選択され、ＮＧＦ活性を調節することができるペプチド、又は生理的に許容されるそれらの塩。
請求項６７、６８又は６９に記載の少なくとも１つのペプチドと少なくとも１つのビヒクルとを含み、ＮＧＦ活性を調節することができる、組成物。
前記ビヒクルが、Ｆｃドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール基、炭水化物及びオリゴ糖からなる群から選択される、請求項７０に記載の組成物。
環状である、請求項６７、６８又は６９に記載のペプチド。
請求項６７、６８又は６９に記載のペプチドの二量体又は多量体。
式：（Ｘ^１）_ａ−Ｆ^１−（Ｘ^２）_ｂ及びそれらの多量体
［式中、
Ｆ^１は、ビヒクルであり、
Ｘ^１とＸ^２は、それぞれ独立に、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３、及び
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３−（Ｌ^４）_ｆ−Ｐ^４、
から選択される
｛式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４の一以上は、それぞれ独立に、請求項６７、６８又は６９に記載のペプチド又は生理的に許容されるその塩を含み、
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、及びＬ^４は、それぞれ独立に、リンカーであり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、それぞれ独立に、０又は１である（但し、ａとｂのうち少なくとも１つは１である）｝］
を有し、前記ペプチドがＮＧＦ活性を調節することができる、組成物。
Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４の一以上が、それぞれ独立に、配列番号２０３、２２８、２４０、２４７及び２６６からなる群から選択されるペプチドを含む、請求項７３に記載の組成物。
式：Ｘ^１−Ｆ^１若しくはＦ^１−Ｘ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項７３に記載の組成物。
式：Ｆ−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１又は生理的に許容されるその塩の請求項７３に記載の組成物。
式：Ｆ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項７３に記載の組成物。
式：Ｐ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｆ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項７３に記載の組成物。
Ｆ^１がＦｃドメイン又はその断片である、請求項７３に記載の組成物。
Ｆ^１が配列番号６０のアミノ酸配列又はその断片を有する、請求項７３に記載の組成物。
請求項６７、６８又は６９に記載のペプチド又はポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
請求項８２のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
請求項８３の発現ベクターを含む宿主細胞。
前記細胞が原核細胞である、請求項８４に記載の宿主細胞。
前記細胞がＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞である、請求項８５に記載の宿主細胞。
前記細胞が真核細胞である、請求項８４に記載の宿主細胞。
式：ｆ^１ｆ^２ｆ^３ｆ^４ｆ^５ｆ^６ｆ^７ｆ^８ｆ^９ｆ^１０ｆ^１１Ｌｆ^１３ＥＱＹＦｆ^１８Ｌｆ^２０ＰＰＧｆ^２４ｆ^２５ｆ^２６
［式中、
ｆ^１−ｆ^６、ｆ^８、ｆ^９、ｆ^１１、ｆ^１８、ｆ^２４、ｆ^２５及びｆ^２６は、それぞれ独立に、存在しないか又はアミノ酸残基であり、
ｆ^７、ｆ^１０及びｆ^１３は、それぞれ独立に、中性の疎水性アミノ酸残基、中性の親水性アミノ酸残基又は極性の疎水性アミノ酸残基であり、
ｆ^２０は、Ｔ、Ｍ又はＩである］
のアミノ酸配列を有し、ＮＧＦ活性を調節することができるペプチド、又は生理的に許容されるその塩。
ｆ^１が、Ａであり又は存在しない、
ｆ^２が、Ｑであり又は存在しない、
ｆ^３が、Ｌ、Ｍ、Ｔ、Ｑ又はＮであり、
ｆ^４が、Ａ、Ｉ、Ｐ、Ｔ、Ｇ又はＱであり、
ｆ^５が、Ｍ、Ｇ、Ｅ又はＤであり、
ｆ^６が、Ｗ又はＨであり、
ｆ^７が、Ｌ、Ｐ又はＭであり、
ｆ^８が、Ｇ、Ｌ、Ｒ又はＳであり、
ｆ^９が、Ａ、Ｑ、Ｄ又はＥであり、
ｆ^１０が、Ｌ、Ｎ又はＭであり、
ｆ^１１が、Ｐ、Ｒ又はＳであり、
ｆ^１３が、Ｌ、Ｆ又はＹであり、
ｆ^１８が、Ａ、Ｑ、Ｅ又はＲであり、
ｆ^２０が、Ｔ、Ｍ又はＩであり、
ｆ^２４が、Ｌ、Ｉ、Ｖ又はＹであり、
ｆ^２５が、Ｌであり又は存在しない、
ｆ^２６が、Ｅであり又は存在しない、請求項８８に記載のペプチド。
ｆ^１が、Ａであり又は存在しない、
ｆ^２が、Ｑであり又は存在しない、
ｆ^３が、Ｍ、Ｑ又はＮであり、
ｆ^４が、Ｉ、Ｐ、Ｔ又はＧであり、
ｆ^５が、Ｍ、Ｇ又はＤであり、
ｆ^６が、Ｗ又はＨであり、
ｆ^７が、Ｌ又はＰであり、
ｆ^８が、Ｇ、Ｌ又はＳであり、
ｆ^９が、Ａ、Ｑ又はＤであり、
ｆ^１０が、Ｌ、Ｎ又はＭであり、
ｆ^１１が、Ｐ、Ｒ又はＳであり、
ｆ^１３が、Ｌ又はＦであり、
ｆ^１８が、Ａ、Ｑ又はＥであり、
ｆ^２０が、Ｔ、Ｍ又はＩであり、
ｆ^２４が、Ｌ、Ｉ又はＶであり、
ｆ^２５が、Ｌであり又は存在しない、
ｆ^２６が、Ｅであり又は存在しない、請求項８９に記載のペプチド。
配列番号２１０，２３０、２３２、２３６、２３９及び２５１からなる群から選択され、ＮＧＦ活性を調節することができるペプチド、又は生理的に許容されるそれらの塩。
少なくとも１つの請求項８８、８９、９０又は９１に記載のペプチドと少なくとも１つのビヒクルとを含み、ＮＧＦ活性を調節することができる修飾ペプチド。
前記ビヒクルが、Ｆｃドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール基、炭水化物及びオリゴ糖からなる群から選択される、請求項９２に記載の組成物。
環状である、請求項８８、８９、９０又は９１に記載のペプチド。
請求項８８、８９、９０又は９１に記載のペプチドの二量体又は多量体。
式：（Ｘ^１）_ａ−Ｆ^１−（Ｘ^２）_ｂ及びその多量体
［式中、
Ｆ^１は、ビヒクルであり、
Ｘ^１とＸ^２は、それぞれ独立に、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３、及び
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３−（Ｌ^４）_ｆ−Ｐ^４から選択される
｛式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４の一以上は、それぞれ独立に、請求項８８、８９、９０又は９１に記載のペプチド又は生理的に許容されるその塩を含み、
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、それぞれ独立に、リンカーであり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、それぞれ独立に、０又は１である（但し、ａとｂのうち少なくとも１つは１である）｝］
を有し、前記ペプチドがＮＧＦ活性を調節することができる、組成物。
Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４の一以上が、それぞれ独立に、配列番号２１０、２３０、２３２、２３６、２３９及び２５１からなる群から選択されるペプチドを有する、請求項９６に記載の組成物。
式：Ｘ^１−Ｆ^１若しくはＦ^１−Ｘ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項９６に記載の組成物。
式：Ｆ−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１又は生理的に許容されるその塩の請求項９６に記載の組成物。
式：Ｆ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項９６に記載の組成物。
式：Ｐ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｆ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項９６に記載の組成物。
Ｆ^１がＦｃドメイン又はその断片である、請求項９６に記載の組成物。
Ｆ^１が配列番号６０のアミノ酸配列又はその断片を有する、請求項９６に記載の組成物。
請求項８８、８９、９０又は９１に記載のペプチドをコードするポリヌクレオチド。
請求項１０４のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
請求項１０５の発現ベクターを含む宿主細胞。
前記細胞が原核細胞である、請求項１０６に記載の宿主細胞。
前記細胞がＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞である、請求項１０７に記載の宿主細胞。
前記細胞が真核細胞である、請求項１０６に記載の宿主細胞。
式：ｈ^１ｈ^２ｈ^３ｈ^４ｈ^５ｈ^６ＬＧｈ^９ｈ^１０ｈ^１１Ｌｈ^１３ＹＦｈ^１６Ｌｈ^１８ＰＰＧｈ^２２ｈ^２３ｈ^２４
［式中、
ｈ^１−ｈ^６、ｈ^９、ｈ^１１、ｈ^２３及びｈ^２４は、それぞれ独立に、存在しないか又はアミノ酸残基であり、
ｈ^１０は、Ｗ、Ｙ又はＦであり、
ｈ^１３は、それぞれ独立に、極性の親水性アミノ酸残基又は極性のアミノ酸残基であり、
ｈ^１６は、極性の疎水性アミノ酸残基又は塩基性のアミノ酸残基であり、
ｈ^１８は、中性の疎水性アミノ酸残基であり、
ｈ^２２は、中性の極性アミノ酸残基又は中性の脂肪族アミノ酸残基である］
のアミノ酸配列を有し、ＮＧＦ活性を調節することができるペプチド、又は生理的に許容されるその塩。
ｈ^１が、Ａであり又は存在しない、
ｈ^２が、Ｑであり又は存在しない、
ｈ^３が、Ｖ、Ｇ、Ｐ又は存在しない、
ｈ^４が、Ｖ、Ｔ、Ｓ、Ｋ又は存在しない、
ｈ^５が、Ｓ、Ｅ、Ｑ又はＤであり、
ｈ^６が、Ｑ、Ｎ，Ｋ又はＭであり、
ｈ^９が、Ｓ、Ｇ、Ｑ又はＤであり、
ｈ^１１が、Ａ、Ｌ又はＭであり、
ｈ^１３が、Ｑ、Ｎ又はＹであり、
ｈ^１６が、Ｋ、Ｈ又はＲであり、
ｈ^１８が、Ａ、Ｖ、Ｌ又はＩであり、
ｈ^２２が、Ｓ、Ｔ又はＧであり、
ｈ^２３が、Ｌであり又は存在しない、
ｈ^２４が、Ｅであり又は存在しない、請求項１１０に記載のペプチド。
ｈ^１が、Ａであり又は存在しない、
ｈ^２が、Ｑであり又は存在しない、
ｈ^３が、Ｐであり又は存在しない、
ｈ^４が、Ｔであり又は存在しない、
ｈ^５が、Ｅ又はＤであり、
ｈ^６が、Ｑ又はＮであり、
ｈ^９が、Ｅ又はＤであり、
ｈ^１０が、Ｗ又はＹであり、
ｈ^１１が、Ｌ又はＭであり、
ｈ^１３が、Ｑ又はＮであり、
ｈ^１６が、Ｋ又はＲであり、
ｈ^１８が、Ｖ又はＬであり、
ｈ^２２が、Ｓ又はＴであり、
ｈ^２３が、Ｌであり又は存在しない、
ｈ^２４が、Ｅであり又は存在しない、請求項１１１に記載のペプチド。
配列番号２０２，２１１、２１９、２２１、２３１、２３７及び２７２又は生理的に許容されるそれらの塩からなる群から選択され、ＮＧＦ活性を調節することができるペプチド。
少なくとも１つの請求項１１０、１１１、１１２又は１１３に記載のペプチドと少なくとも１つのビヒクルとを含み、前記ペプチドがＮＧＦ活性を調節することができる、組成物。
前記ビヒクルが、Ｆｃドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール基、炭水化物及びオリゴ糖からなる群から選択される、請求項１１４に記載の組成物。
環状である、請求項１１０、１１１、１１２又は１１３に記載のペプチド。
請求項１１０、１１１、１１２又は１１３に記載のペプチドの二量体又は多量体。
式：（Ｘ^１）_ａ−Ｆ^１−（Ｘ^２）_ｂ及びその多量体
［式中、
Ｆ^１は、ビヒクルであり、
Ｘ^１とＸ^２は、それぞれ独立に、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３、及び
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３−（Ｌ^４）_ｆ−Ｐ^４
から選択される
｛式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４の一以上は、それぞれ独立に、請求項１１０、１１１、１１２又は１１３に記載のペプチド又は生理的に許容されるその塩を含み、
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、それぞれ独立に、リンカーであり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、それぞれ独立に、０又は１である（但し、ａとｂのうち少なくとも１つは１である）｝］
を有し、前記ペプチドがＮＧＦ活性を調節することができる、組成物。
Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４の一以上が、それぞれ独立に、配列番号２０２、２１１、２１９、２２１、２３１、２３７及び２７２からなる群から選択されるペプチドを含む、請求項１１８の組成物。
式：Ｘ^１−Ｆ^１若しくはＦ^１−Ｘ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項１１８に記載の組成物。
式：Ｆ−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１又は生理的に許容されるその塩の請求項１１８に記載の組成物。
式：Ｆ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項１１８に記載の組成物。
式：Ｐ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｆ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項１１８に記載の組成物。
Ｆ^１がＦｃドメイン又はその断片である、請求項１１８に記載の組成物。
Ｆ^１が配列番号６０のアミノ酸配列又はその断片を有する、請求項１１８に記載の組成物。
請求項１１０、１１１、１１２又は１１３に記載のペプチドをコードするポリヌクレオチド。
請求項１２６のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
請求項１２７の発現ベクターを含む宿主細胞。
前記細胞が原核細胞である、請求項１２８に記載の宿主細胞。
前記細胞がＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞である、請求項１２９に記載の宿主細胞。
前記細胞が真核細胞である、請求項１２８に記載の宿主細胞。
式：（Ｘ^１）_ａ−Ｆ^１−（Ｘ^２）_ｂ
［式中、
Ｆ^１は、Ｆｃドメインであり、
Ｘ^１とＸ^２は、それぞれ独立に、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１、−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２、−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３及び−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３−（Ｌ^４）_ｆ−Ｐ^４から選択され、
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、それぞれ独立に、リンカーであり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、それぞれ独立に、０又は１であり（但し、ａとｂのうち少なくとも１つは１である）、
Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４が、それぞれ独立に、
ｉ．配列番号１ないし配列番号５８、
ｉｉ．配列番号２０２ないし配列番号２８０、
ｉｉｉ．（ｉ）又は（ｉｉ）の類縁体、及び
ｉｖ．（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の誘導体
からなる群から選択される配列である］
のアミノ酸配列を有し、ＮＧＦ活性を調節することができる、組成物。
式：Ｆ−Ｌ−Ｐ
［式中、
Ｆは、Ｆｃドメインであり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｐは、
ｉ．配列番号８、１０、２３及び２４、
ｉｉ．（ｉ）の類縁体、及び
ｉｉｉ．（ｉ）又は（ｉｉ）の誘導体
からなる群から選択される］
のアミノ酸配列を有し、ＮＧＦ活性を調節することができる、請求項１３２記載の組成物。
請求項１に記載の組成物を含む、ＮＧＦ活性に関連する疾病又は疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
前記疾病又は疾患が、神経の痛み、有痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後の神経痛、炎症性の痛み、偏頭痛、喘息、過活動膀胱、乾癬及び癌からなる群から選択される、請求項１３４に記載の医薬組成物。
前記疾病又は疾患が痛みである、請求項１３４の医薬組成物。
請求項１に記載の組成物を含む、痛みを調節し又は鎮痛を促進するための医薬組成物。
前記疾病又は疾患が、急性の痛み、歯痛、外傷からの痛み、手術の痛み、切断もしくは膿瘍から生じる痛み、灼熱痛、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、トキシン及び化学療法、一般的な頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、骨関節炎、炎症性大腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症症状、炎症性の痛み及びこれに伴う痛覚過敏及び異痛症、神経障害性の痛み及びこれに伴う痛覚過敏及び異痛症、糖尿病性神経障害の痛み、灼熱痛、交感神経によって維持される痛み、除神経後症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能障害、単純ヘルペス、ヘルペス後の神経痛、呼吸、泌尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における臓器の運動性の障害、創傷、火傷、アレルギー性の皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸疾患、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎又は気管支疾患からなる群から選択される、請求項１３４に記載の医薬組成物。
請求項１に記載の化合物と、薬剤として許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物。
急性の痛み、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、歯痛、外傷からの痛み、手術の痛み、切断もしくは膿瘍から生じる痛み、灼熱痛、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、トキシン及び化学療法、一般的な頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、骨関節炎、炎症性大腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症症状、炎症性の痛み及びこれに伴う痛覚過敏や異痛症、神経障害性の痛み及びこれに伴う痛覚過敏や異痛症、糖尿病性神経障害の痛み、灼熱痛、交感神経によって維持される痛み、除神経後症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能障害、単純ヘルペス、ヘルペス後の神経痛、呼吸、泌尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における臓器の運動性の障害、創傷、火傷、アレルギー性の皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸疾患、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎又は気管支疾患からなる群から選択される疾病又は疾患の治療用医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
ｉ．配列番号８、１０、２３又は２４；
ｉｉ．（ｉ）の類縁体；及び
ｉｉｉ．（ｉ）又は（ｉｉ）の生理的に許容される塩からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ＮＧＦ活性を調節することができる、ペプチド。
請求項１４１に記載の少なくとも１つのペプチドと少なくとも１つのビヒクルとを含み、ＮＧＦ活性を調節することができる、組成物。
前記ビヒクルが、Ｆｃドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール基、炭水化物及びオリゴ糖からなる群から選択される、請求項１４２に記載の組成物。
環状である、請求項１４１に記載のペプチド。
請求項１４１に記載のペプチドの二量体又は多量体。
式：（Ｘ^１）_ａ−Ｆ^１−（Ｘ^２）_ｂ及びその多量体
［式中、
Ｆ^１は、ビヒクルであり、
Ｘ^１とＸ^２は、それぞれ独立に、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２、
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３、及び
−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２−（Ｌ^３）_ｅ−Ｐ^３−（Ｌ^４）_ｆ−Ｐ^４
から選択される
｛式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３及びＰ^４の一以上は、それぞれ独立に、請求項１４１に記載のペプチド又は生理的に許容されるその塩を含み、
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３及びＬ^４は、それぞれ独立に、リンカーであり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、それぞれ独立に、０又は１である（但し、ａとｂのうち少なくとも１つは１である）｝］
を有し、前記ペプチドがＮＧＦ活性を調節することができる、組成物。
式：Ｘ^１−Ｆ^１若しくはＦ^１−Ｘ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項１４６に記載の組成物。
式：Ｆ−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１又は生理的に許容されるその塩の請求項１４６に記載の組成物。
式：Ｆ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｐ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項１４６に記載の組成物。
式：Ｐ^１−（Ｌ^１）_ｃ−Ｆ^１−（Ｌ^２）_ｄ−Ｐ^２又は生理的に許容されるその塩の請求項１４６に記載の組成物。
Ｆ^１がＦｃドメイン又はその断片である、請求項１４６、１４７、１４８、１４９又は１５０に記載の組成物。
請求項１４１に記載のペプチド又はポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
請求項３９のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
請求項１５３の発現ベクターを含む宿主細胞。
前記細胞が原核細胞である、請求項１５４に記載の宿主細胞。
前記細胞がＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞である、請求項１５５に記載の宿主細胞。
前記細胞が真核細胞である、請求項１５４に記載の宿主細胞。
請求項９に記載された組成物を含む、ＮＧＦ活性が関連する疾病又は疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
前記疾病又は疾患が、神経の痛み、有痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後の神経痛、炎症性の痛み、偏頭痛、喘息、過活動膀胱、乾癬及び癌からなる群から選択される、請求項１５８に記載の医薬組成物。
前記疾病又は疾患が痛みである、請求項１５８の医薬組成物。
請求項９に記載の組成物を含む、痛みを調節し又は鎮痛を促進するための医薬組成物。
前記疾病又は疾患が、急性の痛み、歯痛、外傷からの痛み、手術の痛み、切断もしくは膿瘍から生じる痛み、灼熱痛、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、トキシン及び化学療法、一般的な頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、骨関節炎、炎症性大腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症症状、炎症性の痛み及びこれに伴う痛覚過敏及び異痛症、神経障害性の痛み及びこれに伴う痛覚過敏及び異痛症、糖尿病性神経障害の痛み、灼熱痛、交感神経によって維持される痛み、除神経後症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能障害、単純ヘルペス、ヘルペス後の神経痛、呼吸、泌尿生殖器、胃腸もしくは血管領域における臓器の運動性の障害、創傷、火傷、アレルギー性の皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸疾患、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性又はアレルギー性鼻炎又は気管支疾患からなる群から選択される、請求項１５８に記載の医薬組成物。
請求項９に記載の化合物と薬剤として許容される希釈剤又は担体とを含む医薬組成物。
急性の痛み、炎症性の痛み、神経障害性の痛み、歯痛、外傷からの痛み、手術の痛み、切断もしくは膿瘍から生じる痛み、灼熱痛、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、トキシン及び化学療法、一般的な頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、骨関節炎、炎症性大腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症症状、炎症性の痛み及びこれに伴う痛覚過敏及び異痛症、神経障害性の痛み及びこれに伴う痛覚過敏及び異痛症、糖尿病性神経障害の痛み、灼熱痛、交感神経によって維持される痛み、除神経後症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能障害、単純ヘルペス、ヘルペス後の神経痛、呼吸、泌尿生殖器、胃腸又は血管領域における臓器の運動性の障害、創傷、火傷、アレルギー性の皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸疾患、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性もしくはアレルギー性鼻炎又は気管支疾患からなる群から選択される疾病又は疾患の治療用医薬を製造するための、請求項９に記載された化合物の使用。