JP2006504637A - 心臓、肺および腎臓疾患および高血圧症の治療のためのace2活性化 - Google Patents
心臓、肺および腎臓疾患および高血圧症の治療のためのace2活性化 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明はRAS系の制御のための新たなパラダイムを提供するものであり、ACE2が心臓機能および心血管機能、腎臓機能および肺障害に必要なRASの重要な負のレギュレーターであることを示すものである。ACE2の活性化は、心臓および腎臓の疾患および高血圧症および肺の疾患の治療および予防にとって重大である。本発明は、ACE2アクチベーターの動物への投与が心不全および高血圧症、腎臓疾患および肺障害を予防および治療することを初めて教示するものである。
上記で記載したように、本発明はACE2遺伝子発現が高血圧症、心臓および腎臓疾患ではダウンレギュレーションされていることを示した。従って、本発明は、治療または予防を必要とする動物にACE2の発現を増大させうる薬剤の有効量を投与することを含む、高血圧症、心臓疾患、肺または腎臓疾患の治療または予防方法を提供する。
一つの態様において、ACE2遺伝子の発現がACE2遺伝子またはその一部を含む核酸を投与することによって増大する。
ACE2突然変異体を本発明の方法に用いることができる。化学的に同等かまたは類似のアミノ酸配列という結果となる変化は本発明の範囲に包含される。ACE2レセプターに対して配列同一性を有するポリペプチドは、本発明の方法に使用するのに適していることを確認すべく試験される。本発明のポリペプチドの突然変異体は、たとえば突然変異により天然でも存在するし、またはたとえば部位特異的突然変異誘発などのポリペプチド工学法(アミノ酸置換の技術分野でよく知られている)を用いて製造することもできる。たとえば、グリシンなどの疎水性アミノ酸残基を他の疎水性残基、たとえばアラニンで置換することができる。アラニン残基は、ロイシン、バリンまたはイソロイシンなどのさらに疎水性の残基で置換することができる。アスパラギン酸などの負に荷電したアミノ酸はグルタミン酸で置換することができる。リジンなどの正に荷電したアミノ酸はアルギニンなどの他の正に荷電したアミノ酸で置換することができる。
ACE2の活性は、選択的な部位特異的突然変異誘発を行うことにより増大または低減する。Pharmacia BiotechからのU.S.E.(Unique site elimination)突然変異誘発キットまたは市販の他の突然変異誘発キットを用い、またはPCRを用い、該核酸分子または配列同一性を有する核酸分子を含むDNAプラスミドまたは発現ベクターをこれら研究に用いるのが好ましい。突然変異が生成されDNA配列分析によって確認されたら、突然変異体ポリペプチドを発現系を用いて発現させ、その活性をモニターする。
ACE2の発現または活性を増大させるか否かを決定すべく小さな有機分子をスクリーニングする。ACE2のポリペプチド断片並びにACE2との配列同一性を有するポリペプチドもまた、インビトロアッセイおよび細胞株でのインビボでACE2活性を増大させるか否かを決定すべく試験する。アクチベーターは、ACE2の特異的ドメインに向けられてACE2活性化を増大させるのが好ましい。特異性を達成するため、アクチベーターはACE2の独特の配列を標的とすべきである。
(a)好ましくは固定化したACE2遺伝子またはタンパク質を被験物質と複合体の生成を可能とする条件下で反応させ、ついで
(b)複合体、遊離の物質、および複合体を生成していない遺伝子またはタンパク質についてアッセイする
を含む方法を提供する。
(a)(i)ACE2、ACE2の断片または両者のいずれかの誘導体を(ii)ACE2基質と、候補化合物の存在下で接触させ、ついで
(b)該基質でのACE2活性が増大され、それによって該化合物がACE2の活性を増大させることを示すか否かを決定する
をも含んでいてよい。増大したACE2活性は、該化合物が本明細書に列記した心臓疾患または腎臓疾患または高血圧症の治療に有用であることを示している。ACE2活性の増大の決定は、該化合物がACE2のタンパク質分解活性を増大させる(基質の加水分解を増大させる)か否かを決定することを含むのが好ましい。本発明の一つの態様において、本発明のアッセイは、候補化合物がナトリウム−ハロゲン塩またはカリウム−ハロゲン塩ではないことおよびアッセイがイオン濃度の増大がACE2タンパク質加水分解に及ぼす影響を測定することに向けられないこと、を条件とする。ACE2基質としては、AngI、AngII、des−Ang、AngII、アペリン−13、ダイノルフィン13、ベータ−カソモルフィンおよびニューロテンシンが挙げられる。
マウスACE2のクローニングおよびACE2ノックアウトマウスの生成の実際の例は下記実施例に記載してある。「ノックアウト」なる語は、哺乳動物の単一の細胞、選択した細胞、またはすべての細胞のACE2遺伝子によってコードされたポリペプチドの少なくとも一部の発現の部分的または完全な低減をいう。該哺乳動物は、内生遺伝子の一方の対立遺伝子が破壊され他方の対立遺伝子がなお存在している「へテロ接合性ノックアウト」であってよい。X染色体上のACE2において、雌はへテロ接合性であってよい。雄では唯一つの対立遺伝子があるのみであり、雄はホモ接合性である。あるいは、該哺乳動物は、内生遺伝子の両対立遺伝子が破壊された「ホモ接合性ノックアウト」であってよい。
ACE2発現および活性のアクチベーターは、医薬組成物において担体などの他の成分と組み合わせるのが好ましい。これら組成物は、動物、好ましくはヒトに、心臓疾患、腎臓疾患または高血圧症を予防または治療するために可溶性の形態で投与することができる。心臓疾患としては、慢性心不全、左心室肥大、急性心不全、心筋梗塞、および心筋症が挙げられる。腎臓疾患としては腎不全が挙げられる。ACE2アクチベーターは、血圧および動脈の高血圧を制御するのに有用である。正常血圧は、85mmHg未満の拡張血圧を有する。高い正常血圧は、85〜89mmHgの拡張血圧を有する。穏やかな高血圧症は90〜104mmHgの拡張血圧に対応する。中程度の高血圧症は105〜114mmHgの拡張血圧に対応する。重篤な高血圧症は115mmHgよりも高い拡張血圧を有する。異常な血圧はまた、収縮血圧からも決定される(拡張血圧が90mmHg未満である場合に)。正常血圧は、140mmHg未満の収縮血圧を有する。境界領域の収縮性高血圧症は、140〜159mmHgの収縮血圧を示す。散発的な(isolated)収縮性高血圧症は160mmHgよりも高い収縮血圧を有する(Cecil: Essentials of Medicine、第3版、Andreoliら、W.B. Saunders Company (1993))。高血圧症は、年齢18歳以上の成人において、少なくとも2回の来診で2回またはそれ以上の血圧の測定の平均値が90mmHgよりも高い拡張血圧または140mmHgの収縮血圧であるときに診断される。子供や妊婦はより低い血圧を有するので、120/80(すなわち、120mmHgの収縮血圧/80mmHgの拡張血圧)を超える血圧は高血圧症であることを示す。
発現ベクターは高レベルのACE2発現をもたらすのに有用である。本発明の核酸分子で形質転換した細胞培養液は、とりわけACE2低減状態の研究のためのリサーチツールとして有用である。本発明は、ACE2を通常生産している心臓細胞および腎臓細胞好ましくは内皮細胞に選択的なベクターを包含する。本発明はまた、これらベクターを含むトランスフェクションした細胞をも包含する。心臓細胞および腎臓細胞のためのベクターの例は、たとえば、Rosengartら、米国特許第6,322,536号;Marchら、米国特許第6,224,584号;Hammondら、米国特許第6,174,871号;Wolfgang-M. Franzら、Analysis of tissue-specific gene delivery by recombinant adenoviruses containing cardiac-specific promoters. Cardiovascular Research 35(1997) 560-566;Rothmann T.ら、Heart muscle-specific gene expression using replication defective recombinant adnovirus. Gene Ther. 1996 Oct. 3(10): 919-26;Phillips MI.ら、Vigilant vector: heart-specific promoter in an adeno-associated virus vector for cardioprotection. Hypertension 2002, Feb. 39(2Pt2): 651-5;Herold BCら、Herpes simplex virus as a model vector system for gene therapy in renal disease. Kidney Int. 2002 Jan. 61 Suppl. 1: 3-8;Figlin RAら、Technology evaluation: interleukin-2 gene therapy for the treatment of renal cell carcinoma. Curr. Opin. Mol. Ther. 1999 Apr. 1(2): 271-8;Varda-Bloom N.ら、Tissue-specific gene therapy directed to tumor angiogenesis. Gene Ther. 2001 Jun. 8(11): 819-27;Scott-Taylor TH.ら、Adenovirus facilitated infection of human cells with ecotropic retrovirus. Gene Ther. 1998 May, 5(5): 621-9;Langer JC.ら、Adeno-associated virus gene transfer into renal cells: potential for in vivo gene delivery. Exp. Nephrol. 1998 May-Jun, 6(3): 189-94;Lien YH.ら、Gene therapy for renal diseases. Kideny Int. Suppl. 1997 Oct. 61: S85-8;およびOhno K.ら、Cell-specific targeting of Sindbis virus vectors displaying IgG-binding domains of protein A. Nat. Biotechnol. 1997 Aug. 15(8): 763-7に記載されている。
ACE2発現または活性の測定はまた、(i)心臓または腎臓の疾患、肺疾患および/または高血圧症の診断、(ii)そのような疾患の発症前の疾患を発症するリスクにある患者の同定、(iii)冠状動脈疾患、慢性心不全などの心臓疾患、または腎臓疾患および/または高血圧症および/または肺障害を有する患者での治療応答の測定、および(iv)そのようなリスクにある患者での介入的疾患予防戦略の成功の測定、にも用いる。本発明は、下記工程:(a)動物から回収した検体から心臓または腎臓または肺の試料を調製し、(b)該試料中のACE2の存在について試験し、ついで(c)試料中のACE2の存在またはレベルを動物での心臓または腎臓または肺疾患などの疾患の存在(またはリスク)と相関させることを含む、動物でのACE2のレベルを評価する方法を包含する。正常未満のACE2レベルまたは低いACE2活性は疾患の存在またはリスクを示す。
本発明はまた、低減したヒトACE2発現がACE2遺伝子発現を制御する多型の結果であることをも示す。ラットでのQTLマッピングは、低減したACE2のレベルと高血圧症および心血管疾患および腎臓疾患との間に100%の相関関係があることを示している。以下に記載する多型のいずれもACE2コード領域には見出されていない。すべてACE2コード領域の上流または下流に存在する。これら多型あるいは心血管疾患、腎臓疾患、肺疾患および高血圧症におけるこれら多型の役割はこれまで知られていなかった。特定のSNPハプロタイプは疾患のリスクの増大と関係している。このハプロタイプは、疾患のリスクの評価のため、および適当な医療処置の決定のために重要な診断ツールである。
(a)ACE2の5’または3’領域の少なくとも一部を含む核酸を増幅させる手段、ここで該一部はACE2a〜ACE2mの一つに対応するヌクレオチドを含む、および
(b)一つのACE2多型を他の多型から識別する本発明のポリヌクレオチドプローブ
を含む遺伝子型決定のための試験キットが提供される。
(a)心臓または腎臓からのDNAに適用した標的核酸増幅法により、ACE2の上流または下流領域の部分配列(subsequence)(または部分配列の相補鎖)である配列を有するアッセイ可能な量の増幅した核酸を得、ここで該部分配列はACE2多型が存在するかもしれないヌクレオチドを含んでおり、ついで
(b)工程(a)で得た増幅核酸を分析して(たとえば、本発明によるポリヌクレオチドプローブを用いた核酸プローブハイブリダイゼーションアッセイにて)多型の位置にある1またはそれ以上の塩基を決定する
を含む方法もまた提供される。
ACE2は高血圧の3つのラットモデルにおいて高血圧症と関係するQTLにマッピングされ、ACE2レベルはこれら高血圧症ラット株のすべてにおいて低減される。マウスでは相同的組換えを用いたACE2の遺伝子不活化は、組織中のAngIIペプチドレベルの増大、心臓での低酸素症遺伝子のアップレギュレーション、および重篤な心臓の機能不全という結果となる。
大抵の心血管疾患は、遺伝的因子および環境因子の両者によって制御される多因性の定量的形質である。心血管疾患の一つの主たる因子はRASである。遍在的に発現されるACEとは対照的に、最近同定されたACE2は組織特異的な発現を示す。ACE2は、そのAngI基質に対してACEと競合することにより、および/またはAngIIを開裂してAng1−7を生成することにより、内生のAngIIレベルを制御している。本発明の前には心血管系におけるACE2のインビボの役割については何も知られていなかった。ACE2はAngIIの内生レベルを制御している。ACE2はまたRASの負のレギュレーターとしても機能している。
予期しないことに、マウスでのACE2の喪失は、老齢マウスにおいて全身血圧の重篤な低下に導く重度の収縮機能不全という結果となる。重要なことに、この心臓機能不全はACEの破壊によって完全に元に戻り、ACEの触媒産物がACE2の不在下での収縮障害を駆動することが示唆される。これら収縮性欠陥は肥大または血圧の検出しうる変化の不在下でも生じうるので、本発明者らのデータはまた、RAS制御された心臓疾患表現型が血圧および心臓肥大に対するその影響とは遺伝的に切り離しうるという遺伝的な証拠をも提供するものである。
ACE2は3つの高血圧症ラット株においてX染色体上のQTLにマッピングされる
高血圧症および大抵の心血管疾患は性質が多因子性であり、疾患の病因は複数の罹病性遺伝子座の影響を受ける。種々の組換えラットモデルにおいて、高血圧症の複数のQTLが同定されている。ACE2がヒトのX染色体上にマッピングされること、および高血圧症の幾つかのラットモデルにおいてQTLがX染色体上にマッピングされ、これには未だに候補遺伝子が割り当てられていないことから、ACE2がこのQTLの候補遺伝子でありうる。ラットACE2の染色体マッピングを容易にするため、ラット腎臓cDNAライブラリーをスクリーニングすることにより完全長のラットACE2 cDNAをクローニングした。ラットACE2はヒトACE2と高度に相同であり、ヒトおよびマウスのACEと32%同一で42%類似である(図1a)。ヒトACE2と同様、ラット遺伝子は保存された亜鉛結合部位を含む単一のACEドメイン、シグナルペプチドおよび膜貫通ドメインを含む(図1b)。ヒトと同様、マウスおよびラットでのACE2は腎臓および心臓で優先的に発現され、肺および肝臓でも弱い発現が認められる(図1c)。
腎臓が血圧制御の主たる部位であるので、これら3つの高血圧症ラット株の腎臓でのACE2発現レベルを決定した。ACE2 mRNAレベルをまず塩感受性Sabra高血圧症(SBH/y)ラットおよび対照の塩耐性Sabra正常血圧(SBN/y)ラットの腎臓で測定した。塩負荷(DOCA塩による)は正常血圧SBN/yラットにおけるACE2 mRNA発現に対して影響を及ぼさなかった。興味をそそられることには、SBH/yラットでは、塩負荷および高血圧症の発症は正常血圧SBN/yラットと比較してACE2 mRNA発現の有意の低減と関係していた(図2a)。注目すべきは、通常の食餌を与えられたSBH/yラットでも同様の食餌を与えられたSBN/y対照と比較してACE2 mRNAが低かったことである。この後者の知見は、通常の食餌を与えられたSBH/yラットとSBN/yラットとの間で観察された血圧の10〜20mmHgの差異と一致する。
QTLとしてのACE2の候補性を確認するため、およびACE2が実際に心血管生理および心血管疾患の病因において本質的な役割を果たしているか否かを試験するため、マウスACE2遺伝子をクローニングした(図1a)。ラットおよびヒトACE2と同様、マウスACE2もまたX染色体上にマッピングされ(示していない)、単一のACE−ドメインを含み(図1b)、腎臓および心臓で優先的に発現された(図1c)。興味深いことに、マウスではACE2について2つのイソ型が全ての陽性の組織で観察された。COS細胞におけるマウスACE2の過剰発現はACE2がAngIをAng1−9に開裂することを示しており(示していない)、マウスACE2がヒトACE2と同じ生化学的特異性を有することを示していた。ACE2のインビボでの役割を決定するため、マウスのace2遺伝子を破壊してエクソン9をネオマイシン耐性遺伝子で置換し、亜鉛結合触媒ドメインを有効に欠失させた(方法および図3a)。ace2遺伝子座で突然変異した2つのES細胞株を用いてキメラマウスを生成し、これをC57BL/6に戻し交配して生殖細胞伝達(germ transmission)を得た。両マウス株は同一の表現型を示した。ace2突然変異の伝達はサザーンブロット分析により確認した(図3b)。ace2のヌル突然変異は、ノーザンブロット分析(示していない)およびウエスタンブロット分析(図3c)でのace2 mRNA転写物およびタンパク質の不在によって確認された。腎臓および心臓でのACE mRNA発現はace2突然変異体マウスでも変わらなかった(図3d)。
ace2突然変異体マウスは低下した血圧および腎臓の病理を示すことが以前に示されている。それゆえ、ACE2発現の喪失が血圧のホメオスタシスおよび/または腎臓の発生または機能に影響を及ぼすか否かをまず試験した。興味をそそられることには、ACE2の喪失は、対照の同腹子と比較して3ヶ月齢のace2−/y雄マウス(図4a)またはace2−/−雌マウス(示していない)で血圧の変化という結果とはならなかった。ACE2の喪失をACEが補償するということはあり得るので、本発明者らはace2欠失マウスをカプトプリル(ACE機能を阻害するがACE2機能は阻害しない)で処理した。しかしながら、カプトプリルを用いたACEのインビボでの抑制は、ace2−/y雄マウスの血圧をカプトプリル処理した野生型の同腹子で観察されるのと同程度に低下させた(図4a)。それゆえ、ACE抑制というシナリオにおいても、この定められたマウスの背景においてACE2の喪失は血圧のホメオスタシスに対して何ら明らかな直接的な影響を及ぼさない。本発明者らのRAS QTLデータに基づき、本発明者らは本発明者らの突然変異体マウスを他のマウス背景に戻し交配してヒトにおける遺伝的背景と同様に血圧制御におけるACE2の役割を示した。
ACE2は腎臓で高度に発現されるので、本発明者らは腎臓の形態および機能を調べた。3ヶ月齢および6ヶ月齢のace2−/y雄マウスおよびace2−/−雌マウスはすべて正常な腎臓の形態を示し、腎臓のいかなる超微細構造の見かけの変化も示さなかった(図4b)。腎管系および糸球体の正常な細胞性および腎構造もまた、連続切片形態計測を用いて確認された。
ACEまたはAngIIレセプターの薬理学的な抑制は、心臓機能の制御および心臓肥大におけるRASの役割を示唆した。しかしながら、aceヌルマウスもアンジオテンシノーゲンヌルマウスもともに明白な心臓疾患を発症しない。ACE2は心臓の血管で高度に発現されるので、ace2欠失マウスの心臓を分析した。ace2突然変異体マウスの心臓は、左心室壁のわずかな肉薄および心室サイズの増大を示す(図5a)。ace2欠失心臓での左心室前壁(anterior left ventricular wall;AW)の肉薄および左心室端拡張径(left ventricle end diastolic dimension;LVEDD)の増大も心エコーにより認めることができる(表1)。これらの構造的な変化は、主として6ヶ月齢の雄マウスで観察される。しかしながら、心重量比は年齢を一致させた3ヶ月齢(示していない)および6ヶ月齢のace2−/yマウスとace2+/yマウスとの間で同程度であった(図5a、図5b)。心エコーはまた、左心室重量(LVM)およびLVM/体重比が正常であることを示した(表1)。間質性心臓線維症の適応症も(図5c、図5d)ANF、BNP、a−MHC、b−MHC、および骨格筋アクチン遺伝子発現の基本型変化も(示していない)認められなかったので、拡張性心筋炎の構造的および生化学的変化の特徴は観察されなかった。さらに、ACE2ヌルマウスの個々の心筋細胞は肥大の徴候を示さず、TUNEL染色によって検出されるように(示していない)本発明者らはACE2ヌルマウスで変化した心筋細胞アポトーシスの証拠を観察しなかった。それゆえ、6ヶ月齢のACE2ヌルマウスの心臓の軽い拡張にも拘わらず、心臓肥大または拡張性心筋炎の証拠はなかった。
ace2ヌルマウスでの肥大または心臓線維症の不在下での重篤な収縮性の機能不全および軽い拡張は、ヒトおよび動物モデルでの心性気絶/冬眠と似ている。心性気絶および冬眠は、冠状動脈疾患やその後のバイパス手術などの慢性の低酸素症への適応応答である。ACE2は血管内皮細胞で高度に発現されるが収縮能は心筋細胞によって制御されるので、ACE2の喪失は心臓の低酸素症という結果となりうることが考えられた。それゆえ、BNIP325やPAI−1などの低酸素症誘発性遺伝子の発現レベルをノーザンブロッティングにより分析した。すべてのace2ヌルマウスの心臓において、BNIP3およびPAI−1のmRNA発現は野生型の同腹子と比較して顕著にアップレギュレーションしていた(図7a)。それゆえ、ACE2の喪失は低酸素症制御された遺伝子発現プロフィルの誘発という結果となる。
ACE2はカルボキシペプチダーゼとして機能し、AngIから単一残基を解離してAng1−9を、AngIIから単一残基を解離してAng1−7を生成するので、ACE2は基質AngIおよび/またはAngIIの開裂および不活化に対してACEと競合することによりRASの負のレギュレーターとして機能するという仮説が立てられた。もし正しければ、ACE2の喪失はインビボでAngIIレベルを増大させるに違いない。ラジオイムノアッセイを用い、AngIIレベルが実際にace2突然変異体マウスの腎臓および心臓において有意に増大することがわかった(図7b)。さらに、AngIの増大もまた観察され(図7b)、このことはAngIがACE2作用のインビボでの基質であることと一致していた。ACEのmRNAレベルは、対照と比べてace2突然変異体マウスの心臓および腎臓で差異は認められず、増大したAngIIの組織レベルが増大したACE発現によるものではないことを示していた(図3d)。これらデータは、ACE2がRASの負のレギュレーターとして機能し、AngIIの内生レベルを制御していることを示している。
もしもace2突然変異体マウスの心臓の表現型がAngIIレベルの増大によるものであるなら、ACEの遺伝的排除とACE2の破壊との組み合わせはAngIIレベルを低減させACE2突然変異体マウスで観察された表現型を救済できる。この考えを検証するため、ace/ace2二重突然変異マウスを生成した。これら二重突然変異マウスは予期されたメンデルの法則比に従って生まれ、健康にみえた。ace−ace2二重ヌルマウスでの血圧(図8a)および腎臓の欠陥(示していない)はace単一突然変異マウスのものと同様であった。ace−ace2二重突然変異マウスの棯性は問題とならなかった(not addressed)。それゆえ、ACEおよびACE2の両者の喪失はace単一突然変異マウスで認められるもの以上の明らかな疾患を引き起こすことはない。
成人呼吸障害症候群(ARDS)は急性肺障害の重篤な症例であり、集中治療を受けられる場合であっても致死率は40〜70%である。外傷、重度の敗血症(全身感染)、散在性(diffuse)肺炎およびショックがARDSの最も重篤な原因であり、これらのうちでも酸誘発肺障害(acid-induced lung injury)は最も一般的な原因の一つである。酸呼吸関連肺障害(acid aspiration-associated lung injury)を引き起こす潜在的なメカニズムとしては、肺胞−毛細管膜へのHClにより誘発された損傷、および多形核好中球(PMN)の付着、活性化および隔離(sequestration)(肺浮腫およびガス交換の劣化という結果となる)が挙げられる。ARDSの治療は、機械換気、および陥っている病気または障害の継続した治療からなる。肺がさらなる肺胞−毛細管膜の損傷に陥ることを防ぐ新規な薬剤を用いた支持的な治療は、患者が陥っている病気や障害を治療するためにARDS患者の肺の機能を保存し、ARDSの致死率の低下に導くであろう。
マウスおよびラットACE2のクローニングおよび染色体QTLマッピング マウスACE2を特許(proprietary)ESTデータベースからクローニングした。マウスACE2プローブを用い、本発明者らはついでラット腎臓cDNA(Invitrogen)をスクリーニングしてDNAシークエンシングによって決定されるように完全長ラットcDNAを得た。染色体マッピングのため、ラットACE2 cDNA特異的プローブを用いてラットPACライブラリー(RPCI−31、Research Genetics)をスクリーニングし、2つの陽性クローン(6M6および125K9)を同定した。これらクローンの末端配列を決定し、ラット特異的なプライマー(mc2L:5’−TCAATTTACTGCTGAGGGGG−3’、mc2R:5’−GAGGGATAACCCAGTGCAAA−3’)をデザインして放射性ハイブリッドパネル(RH07.5、Research Genetics)をスクリーニングすることによりラットでのACE2の染色体地図上の位置を決定した。SHRおよび対照WKYラットをHarlanから入手し、Ontario Cancer Instituteの動物施設にて研究所のガイドラインに従って維持した。SHRSPラットからの組織は、Detlev Ganten博士(ドイツ)の好意により提供された。塩耐性および塩感受性のSabraラットは、Ben-Gurion University Barzilai Medical Center(イスラエル)の動物施設で飼育し保持した。Doca-塩処理は上記に記載したとおりであった。
**p<0.01;ace2−/y対ace2+/yまたはace2−/−対ace2+/−
Bpm=1分間当たりの心拍数;AW=前壁の肉薄;LVEDD=左心室端拡張径;LVESD=左心室端収縮径;%FS=パーセント短縮比;PAV=最大大動脈流出速度(peak aortic outflow velocity);Vcfc=周辺繊維短縮の速度;LVM=計算した左心室重量;BW=体重
SBP=収縮血圧;DBP=拡張血圧;MBP=平均動脈血圧;LVSBP=左心室収縮血圧;LVEDBP=左心室端拡張血圧;dP/dTmax=左心室圧の変化/時間の最大一次導関数;dP/dTmin=左心室圧の変化/時間の最小一次導関数
Claims (66)
- ACE2低減状態を治療する方法であって、当該状態を有する哺乳動物に治療学的有効量のACE2アゴニストを投与することを含む方法。
- 該哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 低減したACE2状態が、高血圧症、収縮性心不全、慢性心不全、急性心不全、心筋梗塞、動脈硬化症および腎不全および肺疾患よりなる群から選ばれた疾患と関連する、請求項1または2のいずれかに記載の方法。
- ACE2低減状態の遺伝子療法の方法であって、有効量のコードするトランスジーンを臓器に送達することを含む方法。
- 罹患している臓器が心臓または腎臓または肺または血管である、請求項4に記載の方法。
- ACE2トランスジーンを遺伝子療法ベクター中にて患者に投与する、請求項4または5のいずれかに記載の方法。
- 遺伝子療法ベクターがウイルスベクターを含む、請求項6に記載の方法。
- 患者がヒトである、請求項4ないし7のいずれか一つに記載の方法。
- ACE2低減状態が、高血圧症、収縮性心不全、慢性心不全、急性心不全、心筋梗塞、動脈硬化症および腎不全および肺疾患よりなる群から選ばれた疾患と関連する、請求項4ないし8のいずれか一つに記載の方法。
- 遺伝子ACE2の対立遺伝子の一方が破壊されている非ヒト哺乳動物。
- ACE2をコードする遺伝子の両対立遺伝子が破壊されている非ヒト哺乳動物。
- 破壊されたACE2の突然変異を含み、該破壊がACE2をコードする遺伝子のヌル突然変異という結果となる、非ヒト哺乳動物。
- 齧歯類である、請求項10ないし12のいずれかに記載の非ヒト哺乳動物。
- マウスである請求項13に記載の非ヒト哺乳動物。
- 高血圧症または心筋収縮能の欠陥または腎臓の欠陥、または肺障害への増大した感受性を特徴とする、請求項10ないし14に記載の非ヒト哺乳動物。
- ACE2ノックアウト構築物を含む核酸。
- 請求項16に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項17に記載の核酸を含むマウス胚性幹細胞株。
- 高血圧症および心筋収縮能および腎不全および肺障害をモデュレートする化合物をスクリーニングする方法であって、請求項11ないし14のいずれかに記載の非ヒト哺乳動物に化合物を導入し、ついで血圧および/または心筋収縮能および/または腎臓機能および/または肺感染における増大または低減を決定することを含む方法。
- ACE2活性のアゴニストである化合物をスクリーニングする方法であって、
(a)(i)ACE2を含む精製した調製物、(ii)基質、および(iii)被験化合物を用意し、
(b)該ACE2および該基質を該ACE2が該基質に作用して生成物を生成しうる条件下で混合し、その際、該混合は該被験化合物の存在下および不在下で行い、ついで
(c)該被験化合物の存在下または不在下で生成した生成物の量を直接または間接に測定する
ことを含む方法。 - 該基質がアンジオテンシンIまたはアンジオテンシンIIである、請求項20に記載の方法。
- 該生成物がAng1−9またはAng1−7を含む、請求項20に記載の方法。
- 請求項20ないし22に従って単離した化合物。
- ACE2アクチベーターの医薬物質としての使用。
- 心血管疾患または腎臓疾患または肺疾患の治療のためのACE2アクチベーターの使用。
- 心血管疾患または腎臓疾患または肺疾患の治療用医薬の製造のためのACE2アクチベーターの使用。
- 哺乳動物における心血管疾患または腎臓疾患または肺疾患の医学的治療方法であって、当該治療を必要とする哺乳動物に有効量のACE2アクチベーターを投与することを含む方法。
- ACE2アクチベーターをACEインヒビターとともに投与する、請求項27に記載の方法。
- ACE2ポリペプチドをコードする単離核酸分子であって、該核酸はACE2核酸コード領域の上流または下流にヌクレオチド多型を含み、該多型が野生型ACE2に比べてACE2発現を低減させるものである、単離核酸分子。
- 該多型がACE2a〜ACE2mの少なくとも一つよりなる群から選ばれたものである、請求項1に記載の単離核酸分子。
- 動物でACE2低減状態を検出する方法であって、該動物からDNA試料を得、ついで該DNA試料中で請求項29または30に記載の核酸を同定することを含む方法。
- 動物でACE2低減状態を特徴とする疾患または疾患の素因を診断する方法であって、該動物からのDNA試料中で請求項29または30に記載の核酸を同定することを含む方法。
- 該動物が該ヌクレオチド多型についてホモ接合性であるかまたはへテロ接合性であるかを決定することを含む、請求項31または32に記載の方法。
- ACE2低減状態が、高血圧症、収縮性心不全、慢性心不全、急性心不全、心筋梗塞、動脈硬化症および腎不全よりなる群から選ばれた心血管疾患または腎臓疾患または肺疾患と関連する、請求項31ないし33のいずれか一つに記載の方法。
- (i)ACE2核酸コード領域の上流または下流の領域に特異的に結合する配列を含み、該領域がACE2発現を低減させるヌクレオチド多型に近接している、ポリヌクレオチド。
- 8〜10、8〜15、8〜20、8〜25、25〜50、50〜75、50〜100、100〜200、200〜500または500〜1000のヌクレオチドを含む、請求項35に記載のポリヌクレオチド。
- 該核酸がACE2a〜ACE2mの一つに近接して高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件下で特異的に結合する、請求項35または36に記載のポリヌクレオチド。
- 該ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が65℃で0.1×SSC、0.1%SDSを含む、請求項37に記載のポリヌクレオチド。
- ACE2多型に相補的な配列を含む、請求項35に記載のポリヌクレオチド。
- (a)ヌクレオチド多型に近接しているACE2の上流または下流領域の8〜50ヌクレオチド、ここで配列はACE2a〜ACE2mの一つ含み、図11に示す配列の全部または一部を含む、
(b)(a)で特定した配列に相補的な配列、および
(c)(a)または(b)の配列と少なくとも70%の配列同一性を有し、ACE2に高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズすることのできる配列
よりなる群から選ばれた配列を含む、請求項39に記載のポリヌクレオチド。 - 該核酸がハイブリダイゼーションアッセイにおいてプローブとして使用できる、請求項35に記載のポリヌクレオチド。
- 該核酸配列を検出可能なように標識してある、請求項41に記載のポリヌクレオチド。
- 検出可能な標識が、
(a)蛍光原性染料、および/または
(b)ビオチン化修飾、および/または
(c)放射性標識
を含む、請求項42に記載のポリヌクレオチド。 - 動物からの核酸試料中のACE2多型の存在を検出するための検出用試薬を含む、ACE2遺伝子型決定キット。
- 検出試薬が核酸および/または制限酵素を含む、請求項44に記載のキット。
- 検出試薬を保持するための生物学的試料容器をさらに含む、請求項44に記載のキット。
- プレートをさらに含み、該プレートが複数のウエルを有し、該プレートにACE2多型を含むACE2配列に特異的に結合する核酸配列を有するプローブが結合している、請求項44に記載のキット。
- 核酸を増幅するための増幅試薬をさらに含む、請求項44に記載のキット。
- 該増幅試薬が、ACE2a〜ACE2mよりなる群から選ばれたACE2単一ヌクレオチド多型に近接したACE2核酸の領域を増幅させる、請求項48に記載のキット。
- 該増幅試薬がプライマーのセットを含み、各プライマーが、ACE2a〜ACE2mの一つに近接して特異的に結合するか、またはACE2a〜ACE2mの一つを通って伸長を引き起こす、請求項48に記載のキット。
- 動物がACE2低減状態の疾患を有するかまたはそのリスクにあることを検出するための、請求項144に記載のキット。
- 該疾患が心血管疾患または腎臓疾患または肺疾患を含むかまたは血管に罹患する、請求項51に記載のキット。
- 該疾患が、高血圧症、収縮性および拡張性の慢性心不全、急性心不全、心筋梗塞、冠状動脈疾患、動脈硬化症および腎不全および肺疾患よりなる群から選ばれる、請求項52に記載のキット。
- 動物のACE2遺伝子型を決定する方法であって、
(a)ACE2コード領域の上流および下流の領域を含む動物からのACE2核酸試料を得、ついで
(b)ACE2単一ヌクレオチド多型を含むACE2核酸の領域を検出する
ことを含む方法。 - 該ヌクレオチド多型がACE2a〜ACE2mよりなる群から選ばれる、請求項54に記載の方法。
- 動物がACE2多型についてホモ接合性であるかまたはへテロ接合性であるかを決定することを含む、請求項55に記載の方法。
- 該動物がヒトであり、該ACE2遺伝子型を用いて該動物がACE2低減状態の疾患を有するかまたはそのリスクにあるか否かを決定する、請求項56に記載の方法。
- 該疾患が心血管疾患または腎臓疾患または肺疾患を含むかまたは血管に罹患する、請求項57に記載の方法。
- 動物からの該核酸を増幅することによって該核酸を得る、請求項54に記載の方法。
- 請求項7ないし15のいずれかに記載のポリヌクレオチドの全部または一部で増幅することによって該核酸を得る、請求項59に記載の方法。
- 検出工程がACE2核酸のヌクレオチド配列を決定することを含む、請求項54に記載の方法。
- 検出工程が、該核酸を請求項7ないし15のいずれかに記載のポリヌクレオチドと高ストリンジェンシー条件下で接触させることを含む、請求項54に記載の方法。
- 該ポリヌクレオチドが、(i)ACE2多型とは区別される単一多型を含むACE2核酸の領域に近接して選択的にハイブリダイズする、請求項62に記載の方法。
- 検出工程が、
(a)該核酸の制限エンドヌクレアーゼ消化を行い、それによって核酸消化物を生成させ、ついで
(b)該消化物を該ポリヌクレオチドと接触させる
ことを含む、請求項54に記載の方法。 - ハイブリダイゼーションがPCR増幅の際またはPCR増幅後のいずれかで起こり、分析を「即時」PCR分析、または蛍光測光分析により行う、請求項64に記載の方法。
- 検出工程が該核酸のサイズ分析を含む、請求項64に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011516501A (ja) * | 2008-04-09 | 2011-05-26 | アペイロン バイオロジックス アーゲー | 腫瘍疾患の治療 |
Families Citing this family (24)
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---|---|---|---|---|
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EP1723962A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-22 | IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of lung injuries |
GB0511279D0 (en) * | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Univ Warwick | Assay |
CA2670531A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-06-05 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Ace2 activator compounds and methods of use thereof |
AT505262A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-15 | Apeiron Biolog Forschungs Und | Rekombinantes ace2 polypeptid |
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EP2077119A1 (de) * | 2007-12-21 | 2009-07-08 | Apeiron Biologics Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft M.B.H. | Behandlung von Fibrosen und Lebererkrankungen |
WO2015058214A1 (en) * | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Oral delivery of angiotensin converting enzyme 2 (ace2) or angiotensin-(1-7) bioencapsulated in plant cells |
WO2019106085A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin In Der Helmholtz-Gemeinschaft | Methods for modulating pigmentation by angiotensin-converting enzyme 2 modulation |
CN108660205A (zh) * | 2018-07-04 | 2018-10-16 | 刘城 | 一种糖尿病遗传风险评估试剂盒及其运用 |
CN110577588B (zh) * | 2019-09-29 | 2020-12-29 | 苏州大学 | 一种凹耳蛙免疫调节肽及其应用 |
CN111087445B (zh) * | 2019-10-14 | 2021-08-24 | 浙江大学 | 一种用于ace2活性检测的质谱探针及其制备方法和应用 |
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WO2021197501A1 (zh) * | 2020-04-02 | 2021-10-07 | 创观(苏州)生物科技有限公司 | 病毒不易感动物 |
EP4132653A4 (en) * | 2020-04-11 | 2024-05-22 | Geneticure Inc. | GENETIC METHOD FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PRE- AND POST-CORONAVIRUS INFECTIONS |
WO2022008642A1 (en) | 2020-07-08 | 2022-01-13 | Apeiron Biologics Ag | Treatment of sars-cov-2 infection with a combination of targets |
JP2022068648A (ja) * | 2020-10-22 | 2022-05-10 | シスメックス株式会社 | 呼吸器感染症に関する情報の取得方法、バイオマーカーの測定値のモニタリング方法、試薬キット、呼吸器感染症に関する情報の取得装置及びコンピュータプログラム |
EP4011387A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-15 | IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH | Superior neutralization of sars-cov-2 by deglycosylated human angiotensin converting enzyme 2 |
WO2022184659A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Quadrucept Bio Limited | Antibody domains & multimers |
WO2022207918A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-06 | Apeiron Biologics Ag | COVID-19 Therapy |
CA3230456A1 (en) * | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Weimin Zhang | Compositions and methods for switching antibiotic resistance markers progressively for integration (mswap-in) |
EP4147702A1 (en) | 2021-09-13 | 2023-03-15 | Medizinische Universität Graz | Novel combination of heparin and ace2 decoys for the treatment of covid-19 |
WO2023102156A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Mutant ace2 proteins and methods of using same |
WO2023144625A2 (en) * | 2022-01-27 | 2023-08-03 | The Chinese University Of Hong Kong | Enhanced hace2-based neutralizing agents against sars-cov-2 infection |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000018899A2 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Angiotensin converting enzyme homolog and its use |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4708871A (en) * | 1983-03-08 | 1987-11-24 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Antigenically active amino acid sequences |
US5672344A (en) * | 1987-12-30 | 1997-09-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Viral-mediated gene transfer system |
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
US5240846A (en) | 1989-08-22 | 1993-08-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Gene therapy vector for cystic fibrosis |
US5436146A (en) | 1989-09-07 | 1995-07-25 | The Trustees Of Princeton University | Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors |
US5670488A (en) | 1992-12-03 | 1997-09-23 | Genzyme Corporation | Adenovirus vector for gene therapy |
US5529774A (en) | 1991-08-13 | 1996-06-25 | The Regents Of The University Of California | In vivo transfer of the HSV-TK gene implanted retroviral producer cells |
NZ244306A (en) | 1991-09-30 | 1995-07-26 | Boehringer Ingelheim Int | Composition for introducing nucleic acid complexes into eucaryotic cells, complex containing nucleic acid and endosomolytic agent, peptide with endosomolytic domain and nucleic acid binding domain and preparation |
US5643873A (en) | 1992-05-06 | 1997-07-01 | Affymax Technologies N.V. | Peptides and compounds that bind selectins including endothelial leukocyte adhesion molecule 1 |
US5582995A (en) | 1993-06-11 | 1996-12-10 | The General Hospital Corporation | Methods of screening for compounds which inhibit the direct binding of Ras to Raf |
US5645829A (en) * | 1993-06-18 | 1997-07-08 | Beth Israel Hospital Association | Mesothelial cell gene therapy |
US5656465A (en) | 1994-05-04 | 1997-08-12 | Therion Biologics Corporation | Methods of in vivo gene delivery |
US5714353A (en) * | 1994-05-24 | 1998-02-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Safe vectors for gene therapy |
US6071890A (en) | 1994-12-09 | 2000-06-06 | Genzyme Corporation | Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy |
US6306830B1 (en) | 1996-09-05 | 2001-10-23 | The Regents Of The University Of California | Gene therapy for congestive heart failure |
CA2188575A1 (en) | 1995-02-28 | 1996-09-06 | H. Kirk Hammond | Gene transfer-mediated angiogenesis therapy |
US5753226A (en) | 1995-04-11 | 1998-05-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of enhancing epithelial cell proliferation |
US5672584A (en) | 1995-04-25 | 1997-09-30 | The University Of Kansas | Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability |
US5683983A (en) | 1995-06-07 | 1997-11-04 | Glaxo Group Limited | Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor |
US5654276A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Affymax Technologies N.V. | Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor |
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US6224584B1 (en) | 1997-01-14 | 2001-05-01 | Eclipse Surgical Technologies, Inc. | Therapeutic and diagnostic agent delivery |
US5677280A (en) | 1995-06-07 | 1997-10-14 | Glaxo Group Limited | Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor |
US5792851A (en) * | 1996-09-03 | 1998-08-11 | Albert Einstin College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Human prostaglandin transporter |
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US5997509A (en) | 1998-03-06 | 1999-12-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Minimally invasive gene therapy delivery device and method |
AU4500200A (en) * | 1999-04-30 | 2000-11-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ace-2 inhibiting compounds and methods of use thereof |
EP1222189B1 (en) | 1999-10-21 | 2004-11-17 | Ciba SC Holding AG | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRIMIDO[5,4-g]PTERIDINE DERIVATIVES |
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US6303830B1 (en) * | 2000-03-15 | 2001-10-16 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Metal-ligand complex catalyzed processes |
AU2001284794A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Angiotensin converting enzyme homolog and uses therefor |
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2012
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000018899A2 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Angiotensin converting enzyme homolog and its use |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011516501A (ja) * | 2008-04-09 | 2011-05-26 | アペイロン バイオロジックス アーゲー | 腫瘍疾患の治療 |
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