JP2019533987A - リンパ系疾患の診断及び治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年8月31日に出願された米国仮特許出願第62/382147号の優先権を主張し、その内容全体は出典明示により本明細書に援用される。
本発明は、リンパ系の遺伝学、個別化医療、及び奇形の分野に関する。より具体的には、本発明は、リンパ管腫症(Lymphangiomatosis)及び他のリンパ管腫症(generalized lymphatic anomalies)(GLA)に関連する症状を改善するための新しい遺伝的標的及び治療的処置計画を提供する。
本発明が属する最新技術を説明するために、本明細書を通していくつかの刊行物及び特許文書が引用されている。これらの引用のそれぞれは、あたかも完全に記載されているかのように、出典明示により本明細書に援用される。
3世代家族のうち6人がGLAを含むリンパ異常、及び重大な静脈うっ血に罹患したため、その家族のメンバーを、新規生殖細胞系列突然変異を探索するためにエクソーム配列決定(ES)を使用して分析した。EPHB4のヘテロ接合生殖細胞系列突然変異が同定された。ゼブラフィッシュにおけるEPHB4ノックダウン研究は、EPHB4がリンパ管の発達と分岐、mTORシグナル伝達を含むプロセスに役割を果たしていることを確認した。
以下の配列番号表は、本出願において使用される配列に関する情報を提供する。
Tm=81.5"C+16.6Log[Na+]+0.41(%G+C)−0.63(%ホルムアミド)−600/二重鎖の塩基数
いくつかの実施態様において、リンパ異常を有する患者は、患者から得られた生物学的試料から遺伝子型配列情報を得た後にSNVの存在に基づいて診断される。いくつかの実施態様において、リンパ異常を有する患者は、患者から得られた生物学的試料から遺伝子型配列情報を得た後で、EPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFから選択される遺伝子における1つ又は複数のSNV、又はリンパ異常に関連するEPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFから選択される遺伝子におけるSNVと連鎖不均衡にあるSNVの存在の検出に基づいて診断される。いくつかの実施態様において、EPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFから選択される遺伝子におけるこの1つ又は複数のSNVは、EPHB4におけるc.2334+1G>C;PIK3R4におけるc.3481A>G:p.S1161G;PIK3R6におけるc.1393−7C>T;mTORにおけるc.6818A>G:p.P2273L;又はARAFにおけるc.640T>C:p.S214Pから選択される。
本明細書に記載のリンパ異常関連SNVが、リンパ異常表現型を調節する際に果たす役割の解明は、リンパ異常の治療に有用な、既存の治療法の再利用、及び新しい治療法の開発を促進する。いくつかの実施態様において、本発明は、1つ又は複数のmTOR阻害剤、1つ又は複数のPIK3K阻害剤、及び/又は1つ又は複数のMEK阻害剤(例えば、表1−2のうちの1つ又は複数の薬剤)をリンパ異常を有する患者に投与することを含む。
本明細書で同定されたSNVはリンパ異常の病因と関連しているので、そのようなSNVを含む遺伝子及びそれらがコードする産物の活性を調節する薬剤を同定するための方法により、この状態の治療のために有効な治療剤の生成がもたらされるはずである。
リンパ異常SNVを検出するのに有用である組成物又は製品が包含される。例えば、リンパ異常関連SNVを含む核酸、それを発現するベクター、リンパ異常関連SNVを含むマーカータンパク質、及び抗リンパ異常特異的マーカー抗体は、SNVである、EPHB4におけるc.2334+1G>C、PIK3R4におけるc.3481A>G:p.S1161G、PIK3R6におけるc.1393−7C>T、mTORにおけるc.6818A>G:p.P2273L、又はARAFにおけるc.640T>C:p.S214Pを検出することができる製品である。SNVである、EPHB4におけるc.2334+1G>PIK3R4におけるc.3481A>G:p.S1161G、PIK3R6におけるc.1393−7C>T、mTORにおけるc.6818A>G:p.P2273L、又はARAFにおけるc.640T>C:p.S214Pを検出するのに十分な長さ及び特徴を有する核酸プローブもまた包含される。検出製品は、それらが検出できるように標識され得る。
LAM/GLAの遺伝的根拠を同定するために、異型のリンパ異常に罹患した6人の個体を含む3世代の家族からの家族メンバーから得られたDNA試料に対して全エクソーム配列決定(ES)を行った。罹患した家族メンバーは、リンパ管疾患との組み合わせでの著しい静脈うっ血を含む様々なリンパ異常を示した。図1に示すように、血統は常染色体優性遺伝モデルを実証した。
10の追加の家族を配列決定して、3つの追加の疾患原因遺伝子を同定した。一つ目はホスホイノシチド−3−キナーゼ調節サブユニット4(PIK3R4)のミスセンス突然変異、二つ目はホスホイノシチド−3−キナーゼ調節サブユニット6(PIK3R6)のホモ接合スプライシング突然変異、三つ目はmTORのミスセンス突然変異であった。PIK3R4、PIK3R6、MTOR、及びEPHB4aは、それらが同じ生理学的PI3K/AKT/mTOR経路に収束するという点で関連している。したがって、この経路は、リンパ異常の治療に有効性を有し得る治療薬にとって理想的な標的を提供する。
4つの同定されたヒト突然変異のインビボでのゼブラフィッシュ研究は、それらがリンパ異常に関連があることを確認した。
ERK阻害剤によるARAF突然変異を有する患者の治療:
胸部のドレーンと焼灼を行うために複数の手術を必要とした重篤なGLAを有する12歳の男性が、上記のARAF突然変異を有することが判明した。彼は以前6ヶ月間ラパマイシンで治療されたことがあるが何の効果もなく、手術を必要とする進行性乳びを有し続けた。彼はその後複数の胸部手術を必要とし、ARAF突然変異が確認されERK阻害剤による治療が承認されたときには、万策が尽きていた。その後、彼はトラメチニブ(子供で承認された唯一のMEK阻害剤であり、セルメチニブとコビメチニブの効果に匹敵する効果がある)を1日1mgで開始し、応答のために1か月続けた。以前に重篤な拘束性肺疾患を示した彼の肺機能検査は、トラメチニブによる1ヵ月の治療を開始した後には全体的に45%(FVC、FEV1)改善した。手首の周りの多少の乾燥肌を除いて、彼にはトラメチニブ治療による副作用はなかった。彼はまた、トラメチニブ治療後には体調が良く、息切れも少なく、よりよく食べていた。治療後、彼は止まることなく階段を上ることができ、屋外でバスケットボールができたが、どちらも以前には不可能であった。治療後、彼の酸素脈は正常であり、最低値は朝に記録され(95%)、彼は酸素なしで過ごした。彼のCT胸部スキャンは2ヵ月の治療後も本質的に変化がなく、彼の疾患は進行していなかったことを示唆している(肺機能検査はX線撮影による測定よりも治療に対する応答の測定においてはるかに敏感である)。まとめると、これは、トラメチニブがGLA疾患の進行を停止させたという証拠であり(例えば、肺機能及び酸素飽和度の改善、並びに補給酸素に対する要件の緩和)、ERK阻害剤治療は、GLA及びARAF突然変異を有する患者にとって、かつ潜在的にはERK機能に影響を及ぼす突然変異を有する患者にとって有益であり得ることを示唆している。
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Claims (57)
- ヒト患者におけるリンパ異常を診断するための方法であって、
a)患者から核酸を含む生物学的試料を得ること;
b)
i)EPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFのうちの1つ又は複数において一塩基変異体(SNV)が存在するか、又は
ii)EPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFのうちの1つ又は複数においてSNVと連鎖不平衡にあるSNVが存在するか
どうかを決定するために核酸をアッセイすること;並びに
c)i)若しくはii)のSNVが存在する場合、患者をリンパ異常と診断すること
を含む、方法。 - ヒト患者におけるリンパ異常を診断するための方法であって、
a)ヒト患者から遺伝子型配列情報を得ること;
b)
i)EPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFのうちの1つ又は複数において一塩基変異体(SNV)が存在するか、又は
ii)EPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFのうちの1つ又は複数においてSNVと連鎖不平衡にあるSNVが存在するか
どうかを決定するために核酸をアッセイすること;並びに
c)i)若しくはii)のSNVが存在する場合、患者をリンパ異常と診断すること
を含む、方法。 - ヒト患者におけるリンパ異常を治療するための方法であって、
a)患者から核酸を含む生物学的試料を得ること;
b)
i)EPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFのうちの1つ又は複数において一塩基変異体(SNV)が存在するか、又は
ii)EPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFのうちの1つ又は複数においてSNVと連鎖不平衡にあるSNVが存在するか
どうかを決定するために核酸をアッセイすること;並びに
c)i)若しくはii)のうちの1つ又は複数のSNVを有すると同定された患者に前記リンパ異常の治療に適した1又は複数の薬剤を投与し、それによってリンパ異常を治療すること
を含む、方法。 - ヒト患者におけるリンパ異常を治療するための方法であって、
a)ヒト患者から遺伝子型配列情報を得ること;
b)
i)EPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFのうちの1つ又は複数において一塩基変異体(SNV)が存在するか、又は
ii)EPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFのうちの1つ又は複数においてSNVと連鎖不平衡にあるSNVが存在するか
どうかを決定するために核酸をアッセイすること;並びに
c)i)若しくはii)のうちの1つ又は複数のSNVを有すると同定された患者に、リンパ異常の治療に適した1又は複数の薬剤を単独で又は組み合わせて投与し、それによってリンパ異常を治療すること
を含む、方法。 - 前記リンパ異常の治療に適した前記薬剤が、1又は複数のmTOR阻害剤、1又は複数のPIK3K阻害剤、1又は複数のMEK/ERK阻害剤、及び前記いずれの阻害剤の1つ又は複数の組み合わせの群から選択される、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記1若しくは複数の薬剤又は1若しくは複数の阻害剤が、表1及び/又は2に記載される、請求項3から5のいずれか1項に記載の方法。
- SNVが、
a)EPHB4におけるc.2334+1G>C;
b)PIK3R4におけるc.3481A>G:p.S1161G;
c)PIK3R6におけるc.1393−7C>T;
d)mTORにおけるc.6818A>G:p.P2273L;
e)ARAFにおけるc.640T>C:p.S214P、及び
f) a)、b)、c)、d)又はe)の前記SNVの1つ又は複数と連鎖不平衡にあるSNV
から選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の方法。 - ヒト患者におけるリンパ異常を治療するための方法であって、1又は複数のmTOR阻害剤、1又は複数のPIK3K阻害剤、1又は複数のMEK/ERK阻害剤、及び前記いずれの阻害剤の1つ又は複数の組み合わせから選択される薬剤の有効量を投与し、それによってリンパ異常を治療することを含む、方法。
- リンパ異常が、リンパ管の異常な形成及び/又は組織の異常増殖によって特徴付けられる、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
- リンパ異常がリンパ管腫症(LAM)である、請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。
- リンパ異常がリンパ管腫症(GLA)である、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- リンパ異常が、心膜滲出液、胸膜滲出液又は腹膜滲出液を含む乳び性滲出液によって特徴付けられる、請求項1から11のいずれか1項に記載の方法。
- 生物学的試料における検出後にSNVを同定する報告を作成することをさらに含む、請求項1又は請求項3に記載の方法。
- 該方法において同定されたSNVに基づいて、リンパ異常に対して提案された治療(1つ又は複数)を見極める報告を作成することをさらに含む、請求項1から13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リンパ異常を治療するために適した1又は複数の薬剤の有効量を、診断された患者に投与することをさらに含む、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 前記薬剤が、1又は複数のmTOR阻害剤、1又は複数のPIK3K阻害剤、1又は複数のMEK/ERK阻害剤、及び前記いずれの阻害剤の1つ又は複数の組み合わせから選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記薬剤又は前記阻害剤が表1及び2に列挙されている、請求項15又は請求項16に記載の方法。
- PI3Kシグナル伝達を阻害する少なくとも1の薬剤が投与される、請求項1から17のいずれか1項に記載の方法。
- MEK/ERKシグナル伝達を阻害する少なくとも1の薬剤が投与される、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
- mTORシグナル伝達を阻害する少なくとも1の薬剤が投与される、請求項1から19のいずれか1項に記載の方法。
- ラパマイシンが投与される、請求項1から20のいずれか1項に記載の方法。
- BEZ−235(ダクトリシブ)が投与される、請求項1から21のいずれか1項に記載の方法。
- 薬剤が、100μM未満、10μM未満、1μM未満、100nM未満、10nM未満、又は1nM未満のIC50を有する、請求項1から22のいずれか1項に記載の方法。
- 薬剤が、mTORシグナル伝達を阻害し、かつ付加的な生物学的活性を有する、請求項20に記載の方法。
- 付加的な生物学的活性が、PI3Kの阻害、FK506結合タンパク質の阻害、DNA−PKの阻害、p110の阻害、又はp70S6Kの阻害である、請求項24に記載の方法。
- 患者がEPHB4においてSNVを有しない、請求項1から25のいずれか1項に記載の方法。
- 患者がPIK3R4においてSNVを有しない、請求項1から26のいずれか1項に記載の方法。
- 患者がPIK3R6においてSNVを有しない、請求項1から27のいずれか1項に記載の方法。
- 患者がmTORにおいてSNVを有しない、請求項1から28のいずれか1項に記載の方法。
- 患者がARAFにおいてSNVを有しない、請求項1から29のいずれか1項に記載の方法。
- 患者が、以下のSNV:
a)EPHB4におけるc.2334+1G>C;
b)PIK3R4におけるc.3481A>G:p.S1161G;
c)PIK3R6におけるc.1393−7C>T;
d)mTORにおけるc.6818A>G:p.P2273L;及び
e)ARAFにおけるc.640T>C:p.S214P
の1つ、2つ、3つ、4つ又は5つを任意の組み合わせで有する、請求項1から30のいずれか1項に記載の方法。 - 患者が、EPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFのうちの1つ又は複数において、前記SNVと連鎖不平衡にあるSNVを有する、請求項31に記載の方法。
- 治療が、全身化学療法、インターフェロンアルファ、放射線療法、及び/又は外科手術を施すことをさらに含む、請求項1から32のいずれか1項に記載の方法。
- 1又は複数のmTOR阻害剤、1又は複数のPIK3K阻害剤、1又は複数のMEK/ERK阻害剤、及び前記いずれの阻害剤のうちの1つ又は複数の組み合わせから選択される1又は複数の薬剤を投与し、それによってリンパ構造を改善し、乳び性胸膜滲出液を減少させ、呼吸機能を改善し、併用薬の使用の漸減を可能にし、又は生存期間を延長させることを含む、EPHB4におけるSNV c.2334+1G>C又は前記SNVと連鎖不均衡にあるSNVを有する患者におけるリンパ異常を治療するための方法。
- 前記薬剤が表1及び2に列挙されている、請求項34に記載の方法。
- 1又は複数のmTOR阻害剤、1又は複数のPIK3K阻害剤、1又は複数のMEK/ERK阻害剤、及び前記いずれの阻害剤のうちの1つ又は複数の組み合わせから選択される1又は複数の薬剤を投与し、それによってリンパ構造を改善し、乳び性胸膜滲出液を減少させ、呼吸機能を改善し、併用薬の使用の漸減を可能にし、又は生存期間を延長させることを含む、PIK3R4におけるSNV c.3481A>G:p.S1161G又は前記SNVと連鎖不均衡にあるSNVを有する患者におけるリンパ異常を治療するための方法。
- 前記薬剤が表1及び2に列挙されている、請求項36に記載の方法。
- 1又は複数のmTOR阻害剤、1又は複数のPIK3K阻害剤、1又は複数のMEK/ERK阻害剤、及び前記いずれの阻害剤のうちの1つ又は複数の組み合わせから選択される1又は複数の薬剤を投与し、それによってリンパ構造を改善し、乳び性胸膜滲出液を減少させ、呼吸機能を改善し、併用薬の使用の漸減を可能にし、又は生存期間を延長させることを含む、PIK3R6におけるSNV c.1393−7C>T又は前記SNVと連鎖不均衡にあるSNVを有する患者におけるリンパ異常を治療するための方法。
- 前記薬剤が表1及び2に列挙されている、請求項38に記載の方法。
- 1又は複数のmTOR阻害剤、1又は複数のPIK3K阻害剤、1又は複数のMEK/ERK阻害剤、及び前記いずれの阻害剤のうちの1つ又は複数の組み合わせから選択される1又は複数の薬剤を投与し、それによってリンパ構造を改善し、乳び性胸膜滲出液を減少させ、呼吸機能を改善し、併用薬の使用の漸減を可能にし、又は生存期間を延長させることを含む、mTORにおけるSNV c.6818A>G:p.P2273L又は前記SNVと連鎖不均衡にあるSNVを有する患者におけるリンパ異常を治療するための方法。
- 前記薬剤が表1及び2に列挙されている、請求項40に記載の方法。
- 1又は複数のmTOR阻害剤、1又は複数のPIK3K阻害剤、1又は複数のMEK/ERK阻害剤、及び前記いずれの阻害剤のうちの1つ又は複数の組み合わせから選択される1又は複数の薬剤を投与し、それによってリンパ構造を改善し、乳び性胸膜滲出液を減少させ、呼吸機能を改善し、併用薬の使用の漸減を可能にし、又は生存期間を延長させることを含む、ARAFにおけるSNV c.640T>C:p.S214P又は前記SNVと連鎖不均衡にあるSNVを有する患者におけるリンパ異常を治療するための方法。
- 前記薬剤が表1及び2に列挙されている、請求項42に記載の方法。
- EPHB4、PIK3R4、PIK3R6、mTOR、及びARAFのうちの1つ若しくは複数において一塩基変異体(SNV)が存在するか、又は前記SNVと連鎖不均衡にあるSNVが存在するかどうかを決定するために核酸をアッセイする工程が、ポリヌクレオチド試料を分析して、特異的ハイブリダイゼーションの検出、対立遺伝子サイズの測定、制限断片長多型分析、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション分析、一塩基プライマー伸長反応、及び増幅されたポリヌクレオチドの配列決定からなる群から選択される方法を実施することによって前記SNVの存在を決定する工程をさらに含む、請求項1又は3に記載の方法。
- 生物学的試料がDNAを含む、請求項1から44のいずれか1項に記載の方法。
- 生物学的試料がRNAを含む、請求項1から45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SNV(1つ又は複数)を含む核酸が、ヒト患者の単離された細胞から得られる、請求項1から46のいずれか1項に記載の方法。
- a)EPHB4におけるc.2334+1G>C;
b)PIK3R4におけるc.3481A>G:p.S1161G;
c)PIK3R6におけるc.1393−7C>T;
d)mTORにおけるc.6818A>G:p.P2273L;及び
e)ARAFにおけるc.640T>C:p.S214P
から選択されるSNVを有する核酸をコードする、単離されたベクター。 - 請求項48に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項49に記載の細胞を含むトランスジェニック動物。
- マウス又はゼブラフィッシュである、請求項50に記載のトランスジェニック動物。
- a)請求項1から51のいずれか1項に記載されるような少なくとも1つのSNV又は前記SNVと連鎖不平衡にあるSNVを含む少なくとも1の核酸を発現する細胞を提供すること、
b)a)のSNVに対応する同種野生型配列を発現する細胞を提供すること;
c)a)及びb)の細胞を、試験剤と接触させること;並びに
d)前記薬剤が、工程b)のものと比較して、工程a)の細胞の細胞シグナル伝達を変化させるかどうかを分析すること
を含む、細胞シグナル伝達を変化させる薬剤を同定するための方法。 - 前記薬剤がMEK/ERK阻害剤である、請求項42に記載の方法。
- 前記MEK/ERK阻害剤が、セルメチニブ(AZD6244)、PD0325901、トラメチニブ(GSK1120212)、PD184352(CI−1040)、ピマセルチブ(AS−703026)、TAK−733、AZD8330、ビニメチニブ(MEK162、ARRY−162、ARRY−438162)、SL−327、レファメチニブ(RDEA119、Bay 86−9766)、及びコビメチニブ(GDC−0973、RG7420)から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記阻害剤がセルメチニブである、請求項54に記載の方法。
- PI3K阻害剤及びMEK/ERK阻害剤からなる群から選択される薬剤の投与をさらに含む、請求項18に記載の方法。
- 薬剤の組み合わせが投与され、前記組み合わせが、
a)リダフォロリムスとトラメチニブ;
b)リダフォロリムスとセルメチニブ又はコビメチニブ;
c)BEZ235とセルメチニブ;
d)オミパリシブとセルメチニブ又はトラメチニブ;
e)エベロリムスとトラメチニブ又はセルメチニブ;
f)シロリムスとリダフォロリムスとセルメチニブ;
g)シロリムスとリダフォロリムスとトラメチニブ;
h)トルキニブとトラメチニブ;
i)BEZ235とトルキニブとトラメチニブ;及び
j)シロリムスとゲダトリシブとトラメチニブ
からなる群から選択される、請求項3又は請求項4に記載の方法。
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