JP2006122049A - Gapタンパク質sh3ドメインに結合可能なペプチド、それをコードするヌクレオチド配列ならびにその製造法および使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】SH3ドメインに直接結合することによりGAPタンパク質に結合しうるタンパク質、すなわち分子量約68kDaからなるヒト由来のポリペプチドの存在を実証した。本ポリペプチドはRasシグナルの形質導入に対するSH3ドメインの寄与の解明に貢献する。
【選択図】なし
Description
− RNP2およびRNP1ドメイン (アミノ酸 342〜347); − 4RGGボックス(アミノ酸 435〜449 );
− 酸性副ドメイン(アミノ酸 144〜221 )
を含む、466 アミノ酸のタンパク質である。
(a)配列番号6もしくは配列番号10の配列、またはそれらの相補鎖の一つ、の全体または一部、
(b)配列(a)とハイブリダイズし、本発明に係るポリペプチドをコードする配列、および
(c)遺伝暗号の縮重によって配列(a)および(b)から誘導される配列
を含む配列に関する。
図1:NIH 3T3繊維芽細胞におけるG3BP過発現のCAT活性に対する影響。
一般的クローン化法
分子生物学で使用される通常の方法、例えば、プラスミドDNAの分離抽出、プラスミドDNAの塩化セシウム勾配における遠心分離、アガロースまたはアクリルアミドゲルによる電気泳動、DNA断片の電気溶離による精製、タンパク質のフェノールまたはフェノール/クロロホルムによる抽出、生理的食塩水媒体におけるDNAのエタノールまたはイソプロパノール沈殿、大腸菌(Escherichia coli)への形質転換などは、当業者には周知であり、文献に十分記載されている[Maniatis T. ら、“Molecular Cloning, a Laboratory Manual”, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.,1982;Ausubel F.M. ら編、“Current Protocols in Molecular Biology”, John Wiley & Sons, New York, 1987]。
GAP(残基 275〜350 )およびc−Src(残基84〜148 )タンパク質のSH3ドメインをコードするDNA配列をPCR法により増幅し、 BamHIおよび EcoRI制限部位の間で発現ベクターpGEX2Tにクローン化する。こうして形質転換した細菌を培養し、IPTG(1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド)で誘発し、音波処理により溶菌する。GST SH3融合タンパク質を、グルタチオンアガロースビーズ(Pharmacia LKB biotech )によるアフィニティークロマトグラフィーにより精製した後、10 mM の還元グルタチオンで溶離する。
ER22細胞(ヒトEGF受容体を過発現するハムスター繊維芽細胞)またはC−Src pp60(F−527)を発現するNIH 3T3細胞を、抗生物質G418(200 μg/ml)および2 mM/lのグルタミン(5GIBCO-BRL)を含む10%ウシ胎児血清に富むDMEM培地(ダルベツコの改良イーグル培地)上で、37℃、 5%CO2下で培養する。
細胞溶解産物(200 μg )および免疫沈殿タンパク質の全体を、 7.5%ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル(SDS−PAGE)により分離した後、二フッ化ポリビニリデン膜(PVDF、Millipore Corp.)上に移した。0.05%のTween 20を含むPBS中の 2 %脱脂粉乳により、室温で2時間、フィルターへの非特異的結合をブロックする。フィルターを、4℃で12時間、ブロッキング緩衝液中のGSTタンパク質およびGST−SH3タンパク質とともにインキュベートする。PBS−0.05% Tween 20 により洗浄した後、結合タンパク質を、抗−GSTモノクローナル抗体(0.25 μg/ml) (Hybridolab Pasteur Inst.)、アルカリホスファターゼに結合した抗−マウス抗体および5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリルホスフェートトルイジニウムニトロブルーテトラゾリウム塩(PROMEGA) とともに順次インキュベートすることにより検出する。
GAP SH3の配列(275〜305)、(299〜326)、(317〜326)および(320〜350)、またはSH3ドメインに結合するダイナミン(RRAPAVPPARPGS) の推定上の配列に対応する合成ペプチドを、FMOC化学を使用して、Applied Biosystems 431 A装置により合成する。
可溶性細胞溶解産物(3 mg)を、4℃で2時間、50μl のタンパク質AセファロースCL−4B(Pharmacia Biotech )により清澄化する。清澄化した細胞溶解産物を抗−ホスホチロシンモノクローナル抗体(モノクローナル抗体4G10−Upstate Biotechnology Incorporated)とともに4℃で4時間、インキュベートする。次いで、50μl のプロテインAセファロースを複合体に添加し、インキュベーションを4℃で一夜続ける。免疫沈殿物をHNTG緩衝液で3回洗浄し、SDS緩衝液(100 μl)のサンプルに可溶化する。次いで、複合体をSDS−PAGEによって分離し、電気泳動によってPVDF膜に移す。
約 5×109個のER22細胞を、200 mlのHNTG緩衝液に溶解する。溶解産物を 15,000gで15分間遠心分離し、HNG緩衝液(50 mM の Hepes、pH 7.5、150 mMのNaCl、10%のグリセロール、1 mMのEGTA、ホスファターゼ阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤)で5倍に希釈する。溶解産物を、同じ緩衝液で平衡化した6 mlのFast Flow S−Sepharose とともに一夜インキュベートする。複合体をカラム(IBF− 2.5×1.3 cm)に移す。カラムをその10倍の体積の緩衝液で洗浄した後、結合タンパク質を60 ml/h の溶離速度で、同じ緩衝液における 0〜1 M の直線勾配の60 ml のNaClで溶離する。実施例2.2の条件(0.15〜0.37M NaCl)下で測定される結合活性を有する画分を集め、HNG緩衝液で10倍に希釈し、24 ml/h の溶離速度で、同じ緩衝液で予め平衡化させたヘパリン- セファロースC1−6B (3 ml) (Pharmacia LKB) 上に載せる。HNG緩衝液で洗浄した後、カラムを 0〜1MのNaCl勾配 24 mlで溶離する。SFastクロマトグラフィーからの活性画分を集め、MES緩衝液(100 mMのMES、pH 6.8、1 mMのMgSO4、1 mMのEGTA)で4倍に希釈し、50 mM のNaClを含むMES緩衝液で予め平衡化させてあるアガロースATPカラム (3 ml) (Sigma No. A9264) に6 ml/hの溶離速度で移動させる。次いで、カラムを、50 mM のNaClを含む20 ml のMES緩衝液で洗浄し、MES緩衝液中の50mM〜2Mの直線NaCl勾配により、30ml/hで溶離する。p68タンパク質は、 0.3 Mと0.4 M のNaClの間で溶離する。活性画分を集め、20 mM のNH4HCO3、pH 8.3に対し透析し、濃縮する。乾燥した後、タンパク質をSDS緩衝液に再懸濁し、ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動により分離する。ゲルをクーマシーブルーで染色し、SH3結合活性に対応する68 kDAの分子量のバンドを回収する。それを次の溶液で1時間洗浄する。すなわち、水、水/メタノール(90/10) 、水/CH3CN(80/20) および水/CH3CN(50/50) である。
配列番号1および配列番号3のペプチド配列に基づく配列番号7および配列番号8の配列をプローブとして使用する。Clonetech HL1008B ライブラリーのDNAを調製し、PCR反応で使用した。次の条件下で30サイクルの増幅を行った。すなわち、94℃で1分の変性、35〜40℃で1分のアニーリング、および72℃で1分の伸長である。この反応により、1.3 kBのDNA断片が得られ、その配列の一部は配列番号6で示される。ノーザンブロット分析は、対応するRNA(3.3 kb)が遍在し、成人の骨格筋において非常に強く発現されることを示した。
2つのオリゴヌクレオチド(配列番号7)および(配列番号8)をプライマーとして使用し、ヒト胎盤ライブラリーにおけるcDNAの増幅を行う。PCRは、Perkin Elmer Amplitaq を使用し、35℃のアニーリング温度で、続いて、10 %のホルムアミドの存在下、72℃で1分の伸長を行うことにより行った。1164 bp のcDNA断片を増幅した。順方向および逆方向の20塩基の配列を含むpMOSblueベクター(Amersham)で直接クローニングした後、断片を蛍光プローブを使用して配列分析した。このPCR断片は次いで、ヒト胎盤λgt11cDNAライブラリー(Clonetech) から106個のファージをスクリーニングするためのプローブとして使用した。プローブは、Amersham Rediprimeシステムによって合成し、フィルターを、プローブを含むハイブリダイゼーション緩衝液( 6×SSC 、 5×デンハルト液、100 μg/mlのサケの精子、0.25%の SDS)中、45℃で16時間、インキュベートした。フィルターは次いで、室温で1時間、およびハイブリダイゼーション温度で20分間、 2×SSC 、0.05% SDSで洗浄した。8個の陽性クローンが確認された。それらのうちの2つを精製し、それらのcDNAを EcoRIで消化して挿入物を切り出した。それらを配列分析のために M13mp18/EcoRI 中にサブクローン化した。配列分析は、エキソヌクレアーゼ III(Nested Deletion キット、 Pharmacia Biotech)によるcDNAの段階的欠失によって得られる断片に対して行った。断片の大きさの相違は、M13 ベクターの順方向および逆方向の20塩基プライマーの間でのPCR増幅により分析し、種々の大きさの集団を選択して配列分析を行った。得られた異なる配列を組み立てることにより、p68のオープンリーディングフレーム全体を再構成することができた。
NIH 3T3繊維芽細胞に、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼのレポーター遺伝子を、ポリオーマウイルスエンハンサーに由来するRas反応要素の制御下においてトランスフェクションする。これらの要素は、細胞がSrcおよびRas癌遺伝子のcDNAを有する発現ベクターでトランスフェクションされると、15〜30倍刺激される。これらの刺激は、そのタンパク質のオープンリーディングフレームに対応するcDNAを含む発現ベクターとともに同時トランスフェクションした後、G3BPタンパク質を発現すると、改変される。G3BPは、Srcによって、およびRasの発癌型によって刺激されるCAT活性を、用量依存的に阻害する。この観察結果を図1に示す。
Claims (24)
- GAPタンパク質のSH3ドメインと相互作用し得るポリペプチドであって、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5および配列番号9の配列から選択されるペプチド配列、またはこれらの配列の誘導体、の全体または一部を含むことを特徴とするポリペプチド。
- 配列番号1、配列番号2、配列番号3および/または配列番号4を含むことを特徴とする請求項1に記載のポリペプチド。
- 約 68 kDa の分子量を有することを特徴とする請求項1または2に記載のポリペプチド。
- ヒト起源のものであることを特徴とする請求項1または3に記載のポリペプチド。
- 配列番号5もしくは配列番号9の配列、またはこれらの配列の誘導体、の全体または一部を含むことを特徴とする請求項4に記載のポリペプチド。
- 配列番号9またはその誘導体の一つによって表されることを特徴とする請求項1、4または5に記載のポリペプチド。
- そのチロシンモチーフが分裂細胞または増殖細胞ではリン酸化されていないことを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載のポリペプチド。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のポリペプチドに対する抗体または抗体断片。
- 配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5および配列番号9で表されるペプチド配列から選択される配列に対するものであることを特徴とする請求項8に記載の抗体または抗体断片。
- GAPタンパク質と、請求項1〜7のいずれかに記載のポリペプチドとの間の相互作用を阻害する能力を有することを特徴とする請求項8または9に記載の抗体または抗体断片。
- 請求項1〜7のいずれかに従って定義されるようなポリペプチドをコードするヌクレオチド配列。
- (a)配列番号6、配列番号10の配列、またはそれらの相補鎖、の一部または全体;
(b)配列(a)とハイブリダイズし、本発明に係るポリペプチドをコードする配列;および
(c)遺伝暗号の縮重により配列(a)および(b)から誘導される配列
を含むことを特徴とする請求項11に記載のヌクレオチド配列。 - 配列番号6の配列を含むことを特徴とする請求項11または12に記載のヌクレオチド配列。
- 配列番号10によって表されることを特徴とする請求項11、12または13に記載のヌクレオチド配列。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のポリペプチドの産生を少なくとも部分的に阻害することができるアンチセンス核酸。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のポリペプチドの発現を検出するための、または遺伝子異常(欠陥スプライシング、多型性、点突然変異など)を検出するための、請求項11〜14のいずれかに記載の配列の使用。
- GAPタンパク質と相互作用し得る非ペプチド化合物または事実上ペプチドでない化合物を構築するための請求項1〜7のいずれかに記載のポリペプチドの使用であって、その構築を、このポリペプチドの活性に重要な構造上の要素を決定し、これらの要素を非ペプチド構造または事実上ペプチドでない構造を使用して再生することにより行う、ポリペプチドの使用。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の少なくとも一つのポリペプチドおよび/または請求項8〜10のいずれかに記載の抗体もしくは抗体断片および/または請求項15に記載のアンチセンス核酸および/または請求項17の記載に従って製造された化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
- p21タンパク質の活性化を調節するための、請求項18に記載の医薬組成物。
- 癌を治療するための、請求項18に記載の医薬組成物。
- 請求項10に記載の抗体もしくは抗体断片および/または請求項11に記載のヌクレオチド配列の、生物学的サンプルにおける、増幅され、突然変異誘発され、または再配列された請求項1〜7のいずれかに記載のポリペプチドの発現および/または過発現を検出するための使用。
- 請求項8〜10のいずれかに記載の抗体もしくは抗体断片および/または請求項11〜13のいずれかに記載のヌクレオチド配列の、癌またはシグナル伝達欠陥と関連する病気を型分類するための使用。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のポリペプチドと相互作用し得るRNAまたはDNAヌクレオチド配列の使用。
- Ras遺伝子の産物によって形質導入されるシグナルを妨害するための、請求項1〜7のいずれかで定義したようなポリペプチドの使用。
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