JP2006109846A - 抗腫瘍性アンチセンスオリゴヌクレオチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明はS−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ(SAMDC)をコードする遺伝子に由来するDNA 又はRNA に特異的にハイブリダイズでき、かかるハイブリダイゼーションを可能にするに足りる数及び種類のヌクレオチド単位類似体を含んで成るオリゴヌクレオチド誘導体、又は塩形成基があるならこのオリゴヌクレオチド誘導体の塩を提供する。
【選択図】なし
Description
本化合物は異性体的に純粋であるか、又は異性体混合物として存在していてよい。即ち、もし不斉リン原子があるなら、この化合物はジアステレオマー混合物又は純粋なジアステレオマーとして存在しうる。
− 式I又はI* の天然ヌクレオチドサブユニット又はそれに近い同族体(式中、Bは以下に定義する塩基性基であり、そしてQはSH,SCH3,F,N3 ,CN,OCN ,O(CH2)z NH2 又はO(CH2)z CH3 〔ここでzは1〜約10、又はO(CH2CH2O)v CH3 でありvは0〜12、好ましくはvは0又は1である〕であるか、又はQはより広い意味において、類似の特性を有する別の置換基、例えばCl,Br,CF3 ,ONO2,NO2 ,NH2 及びO−,S−又はNH−低級アルキルから選ばれる置換基である)に由来する物質;
− ホスホロチオエート、そしてより広い意味において、その他の物質、例えばホスホロジチオエート、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、スルホン、スルフィット、スルホキシド、スルフィド、ホルムアセタール、3’−チオホルムアセタール、5’−チオエステル、ヒドロキシルアミン(ホスホジエステル結合O−〔(HO−)P(=O)〕−O−CH2 の代わりにCH2 −NH−O−CH2 を有する)、メチレン(メチルイミノ)(ホスホジエステル結合の代わりにCH2 −N(CH3)−O−CH3 を有する);メチレンオキシ(メチルイミノ)(ホスホジエステル結合の代わりにCH2 −O−N(CH3)−CH2 を有する)、メチレン−((メチルイミノ)−メチルイミノ)(ホスホジエステル結合の代わりにCH2 −N(CH3)−N(CH3)−CH2 を有する)、カルボネート、5’−N−カルバメート、アミド(ホスホジエステル結合の代わりにCH2 −(C=O)−NH−CH2 を有する;国際出願WO92/20823を参照のこと)、モルホリノ−カルバメート(Summerton, J. E. and Weller, D. D.、米国特許第 5,034,506号参照のこと)、又はペプチド核酸(P. E. Nielsen, M. Egholm, R. H. Berg, O. Buchardt, Science 254, 1497 (1991))であって、当業界において利用が公知のもの(これらの修飾型ヌクレオチドに関する文献については、Milliganら、J. Med. Chem. 36 (14), 1923-37 (1993) 及びUhlmann ら、 Chemical Reviews 90 (4),543-84 (1990) を参照のこと)。いくつかの好適な態様に従うと、オリゴヌクレオチドのホスホジエステル結合の少なくとも一本は、活性が調節されるべきRNA 又はDNA が存在する細胞の領域への当該組成物の浸透能を高めるように機能し、且つ無能な切断生成物をもたらすであろうヌクレアーゼによるオリゴヌクレオチド誘導体の多大な分解を回避するために機能する構造に置き換えられている。かかる置き換えには、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、メチルホスホネート結合、ホスホラミデート結合、ボラノホスフェート結合、ホスホトリエステル結合、短鎖アルキルもしくはシクロアルキル構造、又はヘテロ原子置換化短鎖アルキル構造、そして特にホスホロチオエート結合が含まれる。
(IIa), ホスホロチオエート X=SH Y=O
(IIa* )
(IIb), ホスホロジチオエート X=SH Y=S
(IIb* )
(IIc), メチルホスホネート X=CH3 Y=O
(IIc* )
(IId), ホスホラミデート X=NH−R Y=O
(IId* )
(IIe), ボラノホスフェート X=BH3 Y=O
(IIe* )
(IIf), ホスホトリエステル X=O−R Y=O
(IIf* )
ここでRは低級アルキルである;
(III a), スルフェート 2 O S
(III a* )
(III b), スルホネート 2 O CH2
(III b* )
(III c), スルファメート 2 O NH
(III c* )
(III d), スルホンアミド 2 NH CH2
(III d* )
(III e), スルホン 2 CH2 CH2
(III e* )
(III f), スルフィット 1 O O
(III f* )
(III g), スルホキシド 1 CH2 CH2
(III g* )
(III h), スルフィド 0 CH2 CH2
(III h* )
(IVa), (IVa* ) ホルムアセタール O O
(IVb), (IVb* ) 3'−チオホルムアセタール S O
(IVc), (IVc* ) 5'−チオホルムアセタール O S
(IVd), (IVd* ) チオエーテル CH2 S
(Va), (Va* ) ヒドロキシルアミン N-H O
(Vb), (Vb* ) メチレン(メチルイミノ) N-CH3 O
(Vc), (Vc* ) メチレンオキシ(メチルイミノ) O N-CH3
(VIa), (VIa* ) カルボネート O O
(VIb), (VIb* ) 5'−N−カルバメート O NH
(VIc), (VIc* ) アミド CH2 NH
(VId), (VId* ) アミドII NH CH2
(VII ), (VII * ) アミドIII NH CH2
(VIII), アミドIV NH
(VIII* )
IX,IX* モルホリノ−カルバメート
X,X* ペプチド核酸
オリゴヌクレオチド誘導体はその骨格(糖成分及び/又は糖間連結)に関し、これらの単位の組合せより成るか、又それらは好ましくはこれらの単位のうちの1のタイプのみを含んで成ってよく、それは関連のオリゴヌクレオチド誘導体鎖全体にわたって存在し、最も好ましくは2’−デオキシリボース−ホスホロチオエートタイプより成る。関連のオリゴヌクレオチド誘導体分子の5’及び3’末端において、上記の式I,I* ,II〜X及びII* 〜X* の任意の基の遊離結合手は、その末端原子がN,O及びSから選ばれるとき、好ましくは水素に結合しており、そして末端原子がCであるとき、ヒドロキシ又はその類似体、例えばCl,BrもしくはI、メルカプト(SH)又はアジド(N3 )に結合しており、より好ましくは以下の基のいづれかに結合しており、しかしながらコンジュゲートを形成する以下のその他のコンジュゲート成分に結合していてもよい。
Rb1はH,Cl,Br,OH又は−O−C1 −C12アルキルであり、そして
Rb2,Rb3及びRb5はそれぞれ互いと独立してH,OH, SH, NH2 ,NHNH2 ,NHOH, NHO−C1 −C12アルキル、−N=CH−N(C1 −C12アルキル)2 ,F,Cl,Br,C1 −C12アルキル、ヒドロキシ−C1 −C12アルキル、アミノ−C1 −C12アルキル、C1 −C12アルコキシ、ベンジルオキシ又はC1 −C12アルキルチオであり、ここでヒドロキシ及びアミノ基はそのまま又は保護基により置換され存在しており;又はフェニル、ベンジル、1〜20個の炭素原子を有する第一級アミノ又は2〜30個の炭素原子を有する第二級アミノであり、
Rb4は水素、CN又は−C≡C−Rb7であり、そして
Rb6及びRb7は水素又はC1 −C4 アルキルである。
ラットの肝臓SAMDC を利用することにより、本発明の化合物は単離化SAMDC の直接阻害を発揮しないことが示されうる。これを実証するため、SAMDC をヒトSAMDC に関する遺伝子を担持する発現プラスミドでトランスフェクションしたSAMDC 欠損大腸菌(Escherichia coli) から調製し(Shantzら、 Biochemistry 31 (29), 6848-55 (1992))、そして本質的に公知の手順に従って検定する(Peggら(1983),Tabor ら(編) Methods Enzymol. 94 :「Polyamines」Academic Press, New York, p234) 。無細胞透析細菌抽出物のアリコートを−70℃で保存する。SAMDC 活性の決定のためのアッセイ混合物は 150μlの全容量において、(最終濃度)100mM のトリス−HCl pH7.0, 0.7mMのEDTA,7.5mM のジチオスレイトール、3.3mM のプトレシン、0.21mMのS−アデノシルメチオニン(Amersham ; 0.1μCi/アッセイ)及び様々な量のSAMDC(比活性38±20 nmol.mg-1.min-1) より成る。37℃で15〜60min のインキュベーションの後、0.17mlの2MのHCl の添加により反応を停止させ、そして37℃で20minインキュベーションする。25μlの Soluene−100 (Packard) により湿らしたWhatman 3MMフィルター上に捕促されたCO2 をトルエンベース液体シンチレーションカクテル(lrgaszint(登録商標);Ciba−Geigy, Basle, Switzerland)の中で計測する。SAMDC 調製品を欠くコントロールアッセイは通常100cpmよりはるかに下まわる。単離化ラット肝臓SAMDC に加えたとき、本発明に係るアンチセンスオリゴヌクレオチド及びその誘導体は酵素活性を阻害しない。従って、細胞性SAMDC 活性に対するオリゴヌクレオチド/その誘導体の作用はこれらの分子の直接的SAMDC 阻害効果に寄与できない。
T/C(%) 用量(mg/kg)
59% 0.06
22% 0.6
7% 6
本発明のオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド誘導体は診断において、並びに研究試薬及びキットとしても使用できうる。本発明のオリゴヌクレオチド及びその誘導体はSAMDC 遺伝子及びそのmRNAにハイブリダイズするため、サンドイッチ及びその他のアッセイがこの事実を開拓するために容易に構築できる。更に、本発明のオリゴヌクレオチド及びその誘導体はSAMDC の特定のアイソザイムに関連するRNA 又はDNA 配列並びにSAMDC mRNAの対立形態変異体に対して特異的にハイブリダイズするため、かかるアッセイは別の動物種における特定のSAMDC アイソザイムについての細胞及び組織のスクリーニングのためにも設計されうる。かかるアッセイは様々なSAMDC 形態及び様々な種、好ましくはヒトに関連する病気の診断のために利用できうる。オリゴヌクレオチドとSAMDC 遺伝子とのハイブリダイゼーションを検定するための手段の提供は日常的に成し遂げられうる。かかる提供は酵素コンジュゲーション、放射性ラベリング又は任意のその他の適当な検出システムを含みうる。
又は好ましくは、薬理組成物であって、増殖性、そして特に過剰増殖性障害、好ましくは腫瘍障害、特に白血病;前立腺の腫瘍、例えば前立腺癌;腸の腫瘍;脳腫瘍;増殖性皮膚又は上皮障害、例えば乾癬、上皮の腫瘍、例えば黒色腫;(好ましくは)肺癌、例えば肺小細胞癌腫;及び/又は(最も好ましくは)尿管の腫瘍;特に膀胱癌腫;並びにそれらに由来する任意の転移から選ばれるSAMDC 合成の調節に応答する病気に苦しむ温血動物、特にヒトへの投与に適し、SAMDC の合成の調節、好ましくは阻害、好ましくは上記の病気の処置又は予防に有効な量のオリゴマー誘導体又は塩形成基が存在するならその塩を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体と共に含んで成る薬理組成物;並びに/あるいは好ましくは薬理組成物の形態での上記のオリゴヌクレオチド誘導体の投与により上記の病理症状を処置する方法;並びに/あるいはin vivo でのSAMDC 合成の調節、好ましくは阻害のためのオリゴヌクレオチド誘導体の利用である。
次式XIII の5’末端フラグメントを含む出発材料(又はその互変異性体)
得られる任意の異性体混合物を個々の異性体に分離し、及び/又は得られる遊離のホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを塩へと変換し、及び/又は得られる塩を遊離形態もしくは別の塩へと変換する、
ことにより作られうる。
存在している任意の官能基は未保護であるか又は保護形態であってよく、その保護基はOH又はアミノ/イミノ基について上記したものから選ばれる(SH保護基はヒドロキシ基について上記したものから選ばれうる)。これらの保護基の特徴は、それらが最終生成物の中に存在しないことにある。保護基は当業界公知の方法、例えば前述してある文献に記載の方法により除去できる。
X−(CH2 −CH2 −O)v −CH3 (XV)
(式中、Xは離核基であり、そしてvは上記の通りである)と不活性溶媒の中で反応させてよく、ここで出発材料の中にある官能基は適当な段階において外すことのできる上記の保護基により保護されている。
薬理組成物及び方法:
本発明は活性成分として本発明に係る特性を有するオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド誘導体を含んで成る薬理組成物にも関連する。特に好ましいのは結腸、特に経口又は非経口投与用組成物である。この組成物は活性成分を単独で、又は薬理学的に許容される担体と一緒に含んで成る。活性成分の用量は処置すべき障害、並びに種、年齢、体重及び個体の症状、更には投与方法に依存する。
発明の更なる態様
本発明は更には、SAMDC の発現を調節するための方法にも関連し、この方法は遺伝子含有組織又は細胞を、SAMDC 遺伝子、最も好ましくは対応のDNA 又はmRNAに由来する選定のDNA 又はRNA に特異的にハイブリダイズ可能な5〜50ヌクレオチド単位、好ましくは10〜35、最も好ましくは18〜20ヌクレオチド単位を含んで成るオリゴヌクレオチド誘導体と接触させることを含んで成る。
これは関連のin vitro実験において、約 0.2〜約20μg/ml、例えば約5μg/mlに範囲する濃度で好適に存在する。
実施例
以下の実施例は本発明の例示であり、限定を意図するものではない。
実施例1〜15及び参照例16のオリゴヌクレオチド誘導はAppliedBiosystems 392 DNA−RNA シンセサイザー(Applied Biosystems Inc., Foster City, California, USA)で、標準のシアノエチルホスホラミジット化学を利用し、末端ジメトキシトリチル基を除去することなく合成する。コントロール孔質ガラスを担体材料として用いる(Applied Biosystems Inc., Foster City, USA)。ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドに関しては、ホスフィット結合の段階式チア化(thiation) のために、標準酸化ボトルを周囲温度の 0.1Mのジイソプロポキシ−チオリン酸ジスルフィドのピリジン/アセトニトリル(1:3;v/v)溶液に置き換える。チア化工程の後にキャッピング工程が続く(無水酢酸/2,6−ルチジン/N−メチルイミダゾール(12%/12%/14%(v/v/v))のテトラヒドロフラン溶液)。得られる粗オリゴヌクレオチドを33%の水性水酸化アンモニウムを用い、55℃で一夜脱保護する。その後の精製はNucleosil(登録商標)C18カラム(10μmの平均ビーズ直径のオクタデシルシラン誘導化シリカゲル;Macherey & Nagel, Duren, FRG由来)を利用するWaters HPLC システムでの逆相HPLCを含む(溶出剤:0.05Mのトリエチルアンモニウムアセテート、pH7.0 ;10容量%のアセトニトリルを含み、50分以内で45容量%にまで高める;カラムの長さ: 250mm;直径20mm;流速15ml/min ;検出: 254nmでのUV吸収)。次いで5’末端ジメトキシトリチル基を80%の酢酸での処理により外し、次いでジエチルエーテルによる抽出にかける)。得られるオリゴヌクレオチドを分子量カットオフ値 1,000の再生セルロース透析膜(Spetra/Por Multiple Dialyzer(登録商標);Spectrum Medical Industries, Inc., Los Angeles, USA)を用い、 100mMのNaCl(1回)及び水(2回)に対して透析する。正確な分子量を MALDI−TOF 質量スペクトルにより確認する。
実施例17:i.v.投与用溶液
実施例9の活性成分を 0.9%の塩化ナトリウム水溶液と無菌条件で混合し、以下の濃度にする:
a)0.6mg/ml
b)0.06mg/ml
c)0.006mg/ml
(i)出願人:
(A)名称:CIBA−GEIGY AG
(B)通り:Klybeckstr. 141
(C)市:Basel
(E)国:Switzerland
(F)郵便番号:4002
(G)電話番号:+41 61 69 11 11
(H)ファックス番号:+41 61 696 79 76
(I)テレックス番号:962 991
(ii)発明の名称:抗腫瘍性アンチセンスオリゴヌクレオチド
(iii )配列の数:16
(iv)コンピューター読取フォーム:
(A)媒体タイプ:フロッピー(登録商標)ディスク
(B)コンピューター:IBM PC コンパチブル
(C)作動システム:PC−DOS/MS−DOS
(D)ソフトウェア:パテントイン・リリース #1.0 ,
バージョン #1.25(EPO)
(2)SEQ ID NO : 1についての情報:
(i)配列の特徴:
(A)長さ:20塩基対
(B)タイプ:核酸
(C)鎖の数:一本鎖
(D)トポロジー:直鎖
(ii)分子のタイプ:DNA(ゲノム)
(iii )アンチセンス:YES
(viii)ゲノムでの位置
(B)地図位置:−192
(C)単位:bp
(ix)特徴:
(A)名称/キー:misc 特徴
(B)位置:1..20
(D)その他の情報:/備考=「ヌクレオチドは全てホスホロ
チオエート型である」
(xi)配列の詳細:SEQ ID NO : 1:
AATTTTCCCG GCTTTGTGTG 20
(2)SEQ ID NO : 2についての情報:
(i)配列の特徴:
(A)長さ:20塩基対
(B)タイプ:核酸
(C)鎖の数:一本鎖
(D)トポロジー:直鎖
(ii)分子のタイプ:DNA(ゲノム)
(iii )アンチセンス:YES
(viii)ゲノムでの位置
(B)地図位置:−80
(C)単位:bp
(ix)特徴:
(A)名称/キー:misc 特徴
(B)位置:1..20
(D)その他の情報:/備考=「ヌクレオチドは全てホスホロ
チオエート型である」
(xi)配列の詳細:SEQ ID NO : 2:
CCCGCCGCTG CCGCCGCCGC 20
(2)SEQ ID NO : 3についての情報:
(i)配列の特徴:
(A)長さ:20塩基対
(B)タイプ:核酸
(C)鎖の数:一本鎖
(D)トポロジー:直鎖
(ii)分子のタイプ:DNA(ゲノム)
(iii )アンチセンス:YES
(viii)ゲノムでの位置
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(B)位置:1..20
(D)その他の情報:/備考=「ヌクレオチドは全てホスホロ
チオエート型である」
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(2)SEQ ID NO : 16についての情報:
(i)配列の特徴:
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(vi)起源:
(A)生物:単純ヘルペスウィルス
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Claims (15)
- ヒトを除く動物についてS−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ(SAMDC)発現に関係する症状を診断する方法であって、SAMDC 発現に関係する症状を有すると推定された動物由来の細胞又は組織又は体液を、SAMDC 遺伝子に由来する選定のDNA 又はRNA に特異的にハイブリダイズできるオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその塩、又はその対立遺伝子と接触させ、そしてハイブリダイゼーションが起こるか否かを決定することを含んで成り、
ここで当該オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその塩、又はその対立遺伝子はヒトSAMDC cDNAの塩基位置1065(5’)から1105(3’)に至る配列の一部に対応する又はヒトSAMDC cDNAの塩基位置−248(5’)から−20(3’)に至る配列の一部に対応する配列を有する、又は当該配列と3個までのヌクレオチドもしくはヌクレオチド類似体で相違する配列を有し、かつ15個以上のヌクレオチド単位に対応する長さを有する、方法。 - 前記オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその塩、又はその対立遺伝子がSEQ ID NO : 2、9及び10から成る群から選択される配列を有する、請求項1記載の方法。
- ヒトSAMDC をコードする遺伝子に由来するmRNAにハイブリダイズでき、ヒトSAMDC cDNAの塩基位置1065(5’)から1105(3’)に至る配列の一部に対応する配列を有する、又は当該配列と3個までのヌクレオチドもしくはヌクレオチド類似体で相違する配列を有し、かつ15個以上のヌクレオチド単位に対応する長さを有するオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその塩、又はその対立遺伝子。
- SEQ ID NO : 10に示す配列の請求項3記載のオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその塩、又はその対立遺伝子。
- SEQ ID NO : 9に示す配列の請求項3記載のオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその塩、又はその対立遺伝子。
- ヒトSAMDC をコードする遺伝子に由来するmRNAにハイブリダイズでき、ヒトSAMDC cDNAの塩基位置−248(5’)から−20(3’)に至る配列の一部に対応する配列を有する、又は当該配列と3個までのヌクレオチドもしくはヌクレオチド類似体で相違する配列を有し、かつ15個以上のヌクレオチド単位に対応する長さを有するオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその塩、又はその対立遺伝子。
- SEQ ID NO : 2に示す配列の請求項6記載のオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその塩、又はその対立遺伝子。
- 少なくとも一種の次の式の構成単位:式I又はI*
(IIa), ホスホロチオエート X=SH Y=O
(IIa* )
(IIb), ホスホロジチオエート X=SH Y=S
(IIb* )
(IIc), メチルホスホネート X=CH3 Y=O
(IIc* )
(IId), ホスホラミデート X=NH−R Y=O
(IId* )
(IIe), ボラノホスフェート X=BH3 Y=O
(IIe* )
(IIf), ホスホトリエステル X=O−R Y=O;
(IIf* )
(ここでRは低級アルキルである);
III a〜III h又はIII a* 〜III h*
(III a), スルフェート 2 O S
(III a* )
(III b), スルホネート 2 O CH2
(III b* )
(III c), スルファメート 2 O NH
(III c* )
(III d), スルホンアミド 2 NH CH2
(III d* )
(III e), スルホン 2 CH2 CH2
(III e* )
(III f), スルフィット 1 O O
(III f* )
(III g), スルホキシド 1 CH2 CH2
(III g* )
(III h), スルフィド 0 CH2 CH2 ;
(III h* )
式IVa〜IVd又はIVa* 〜IVd*
(IVa), (IVa* ) ホルムアセタール O O
(IVb), (IVb* ) 3'−チオホルムアセタール S O
(IVc), (IVc* ) 5'−チオホルムアセタール O S
(IVd), (IVd* ) チオエーテル CH2 S;
式Va〜Vc又はVa* 〜Vc*
(Va), (Va* ) ヒドロキシルアミン N-H O
(Vb), (Vb* ) メチレン(メチルイミノ) N-CH3 O
(Vc), (Vc* ) メチレンオキシ(メチルイミノ) O N-CH3;
式VIa〜VIb又はVIa* 〜VIb*
(VIa), (VIa* ) カルボネート O O
(VIb), (VIb* ) 5'−N−カルバメート O NH
(VIc), (VIc* ) アミド CH2 NH
(VId), (VId* ) アミドII NH CH2
(VII ), (VII * ) アミドIII NH CH2
(VIII), アミドIV NH
(VIII* )
IX,IX* モルホリノ−カルバメート
X,X* ペプチド核酸
(ここで、Bは下記に定義する塩基性基であり、QはH,OH, SH,SCH3,F,N3 ,CN,OCN ,O(CH2)z NH2 又はO(CH2)z CH3 〔ここでzは1〜約10である〕、O(CH2CH2O)v CH3 〔ここでvか0〜12である〕であるか、又は類似の特性を有する別の置換基でもあり;そしてその他の成分は関連の式の後に示している意味を有する);
そしてここでその他の構成単位は、前述したものに加えて、更に式I又はI* の構成単位(式中、QはH又はOHであり、そしてBはアデニン、グアニン、チミン、シトシン及び5−メチルシトシンより選ばれる塩基の基である)を含んで成ってよく;そして
Bは、特定していないとき、式XI,XIa,XIb,XIc,XId,XIe又はXIfのプリン基又はその類似体である。
Rb1はH,Cl,Br,OH又は−O−C1 −C12アルキルであり、
Rb2,Rb3及びRb5はそれぞれ互いと独立してH,OH, SH, NH2 ,NHNH2 ,NHOH, NHO−C1 −C12アルキル、−N=CH−N(C1 −C12アルキル)2 ,F,Cl,Br,C1 −C12アルキル、ヒドロキシ−C1 −C12アルキル、アミノ−C1 −C12アルキル、C1 −C12アルコキシ、ベンジルオキシ又はC1 −C12アルキルチオ(そのヒドロキシ及びアミノ基はそのまま、又は保護基により置換されている);又はフェニル、ベンジル、1〜20個の炭素原子を有する第一級アミノ基又は2〜30個の炭素原子を有する第二級アミノ基であり、
Rb4は水素、CN又は−C≡C−Rb7であり、そして
Rb6及びRb7は水素又はC1 −C4 アルキルのそれぞれである)、
又は次式XII,XIIa,XIIb,XIIcに係るチミン又はシトシン基又はその類似体
を含んで成る、請求項3記載のオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその塩、又はその対立遺伝子。 - 式IIa及び/又はIIa* のホスホロチオエート構成単位のみを含み、ここでXがSHであり、そしてYがOであり、そしてBがアデニン、グアニン、シトシン、5−メチルシトシン又はチミンの基であり、そしてQがOH又はHである、請求項8記載のオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその塩、又はその対立遺伝子。
- SEQ ID NO : 9に示す配列のホスホロチオエート類似体である請求項5記載のヌクレオチド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項8に記載のホスホロチオエートオリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、
次式XIの5’末端フラグメントを含む出発材料(又はその互変異性体)
得られる任意の異性体混合物を個々の異性体に分離し、及び/又は得られる遊離のホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを塩へと変換し、及び/又は得られる塩を遊離形態もしくは別の塩へと変換する、
ことを特徴とする方法。 - SAMDC の調節に応答とする障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とするヒトを除く動物に上記の障害に対して有効な量の請求項3記載のオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその薬理学的に許容される又はその対立遺伝子を投与することを含んで成る方法。
- ヒトを除く動物においてSAMDC の発現を調節する方法であって、遺伝子含有組織又は細胞を、請求項3記載のオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその薬理学的に許容される又はその対立遺伝子と接触させることを含んで成る方法。
- 細胞又は組織中のSAMDC をコードするDNA 又はRNA の存在を検出する方法であって、この細胞又は組織を請求項3記載のオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその薬理学的に許容される又はその対立遺伝子と接触させ、次いでハイブリダイゼーションが起きたか否かを検出することを含んで成る方法。
- 温血動物の診断又は治療処置のための請求項3記載のオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体もしくは塩形成基があるならその薬理学的に許容される又はその対立遺伝子。
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