JP2020536500A - 溶質キャリアファミリー14メンバー1(slc14a1)の変異型及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、101キロバイトのサイズの2018年9月6日に作成した、18923800902SEQという名称のテキストファイルとして電子提出した配列表を含む。配列表は参照によって本明細書に組み入れられる。
本開示は一般に遺伝学の分野に関する。さらに詳しくは、本開示は、たとえば、冠状動脈疾患(CAD)に対する防御に関連する溶質キャリアファミリー14メンバー1(SLC14A1)における遺伝子変異及びポリペプチド変異型に関する。
本開示の態様に関係する種々の用語が本明細書及びクレームの全体を通して使用されている。そのような用語は、特に指示されない限り、当該技術における普通の意味を与えられるものとする。他の特定的に定義された用語は本明細書で提供されている定義と一致するように解釈されるものとする。
MyCodeコミュニティ健康イニシアチブは、匿名化された電子カルテ(EHR)及び研究目的でのゲノム情報へのアクセスを提供することに同意している125,000人を超えるGeisinger医療制度(GHS)の患者のコホートである。Regeneron遺伝学センターとGHSの間でのDiscovEHR共同研究の一部として、大部分が欧州系の90,000人を超えるGHSの参加者における全エクソームの配列決定を完了した。この凝固試験の第1段階では、内因性凝固経路の生体外測定である活性化部分トロンボプラスチン時間についての遺伝子関連づけ試験を17,630人の欧州系の個人において完了した(図1を参照)。多数の患者で複数のaPTT測定が記録されたので、各患者についてaPTTの最少有効期間の測定値を選択し(抗凝固剤使用の影響の可能性を最小にするため)、静脈血栓塞栓症の既往歴がある個人はすべて解析から除外した。この発見解析の知見を再現するためにaPTTを追加の5,892人の欧州系のGHS参加者において解析した。凝固性亢進は静脈及び動脈の血栓形成の潜在的なリスク因子なので、我々は、96,180人(GHS及びRegeneron遺伝学センターで配列決定した2つの追加の試験から集めたアフリカ系アメリカ人及び欧州系の個人)における冠状動脈疾患(CAD)に対するSLC14A1 V76Iの寄与、ならびにRegeneron遺伝学センターで同様に配列決定した13,963人の台湾人におけるCADリスクに対するSLC14A1の予測された機能喪失変異型(c.510−1G>A)の寄与も評価した。
ゲノムDNAを末梢血試料から抽出し、全エクソーム配列決定のためにRegeneron遺伝学センター(RGC)に転送し、自動化バイオタンクにて−80℃で保存した。蛍光に基づく定量を行って、配列決定目的のための適切なDNAの量と質を確保した。
最小読み取り深度(10超)、遺伝子型品質(30超)及び対立遺伝子バランス(15%超)に対する標準の品質管理フィルターをコールした変異型に適用した。RGCが開発した注釈及び解析パイプラインを用いて、合格した変異型を分類し、それらの潜在的な機能的効果(同義、非同義、スプライス、フレームシフトまたは非フレームシフトの変異型であるかどうか)に基づいて注釈をつけた。遺伝子データからの家系同一性(IBD)に由来する測定基準を介して家族関係を検証し、PRIMUS(Staples et al.,Amer.J.Human Genet.,2014,95,553−564)及びこの家族について報告された家系図との相互参照を用いてコホートにおける近縁性及び関係性を推測した。
対象におけるある特定の遺伝子変異型の存在は、対象が凝血障害または冠状動脈疾患を有するまたは発症する高いリスクを有することを示すことができる。血液試料のような試料を対象から得ることができる。一般的な核酸抽出キットを用いて試料から核酸を単離することができる。対象から得られた試料から核酸を単離した後、遺伝子変異型が存在するかどうかを判定するために核酸を配列決定する。核酸の配列を対照配列(野生型配列)と比べることができる。対象から得られた試料から得られた核酸と対照配列との間で差異を見いだされることは、遺伝子変異型の存在を示す。これらのステップは上記の実施例にて及び本開示の全体を通して記載されているように実施することができる。1以上の遺伝子変異型の存在は、血栓事象または冠状動脈疾患を有するまたは発症する対象の高いリスクを示すものである。
Claims (124)
- ヒト溶質キャリアファミリー14メンバー1(SLC14A1)タンパク質をコードするcDNAであって、
配列番号9と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である核酸配列であって、前記核酸配列が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むアミノ酸配列をコードすることを条件する、前記核酸配列、またはその相補体を含む、前記cDNA。 - 前記核酸配列が配列番号9を含む請求項1に記載のcDNA。
- ヒト溶質キャリアファミリー14メンバー1(SLC14A1)タンパク質をコードするcDNAであって、
配列番号10と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である核酸配列であって、前記核酸配列が配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むアミノ酸配列をコードすることを条件とする、前記核酸配列、またはその相補体を含む、前記cDNA。 - 前記核酸配列が配列番号10を含む請求項3に記載のcDNA。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のcDNAを含むベクター。
- さらに、外来性ドナー配列を含む請求項5に記載のベクター。
- 前記ベクターがプラスミドを含む請求項5または6に記載のベクター。
- 前記ベクターがウイルスを含む請求項5または6に記載のベクター。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のcDNAと担体とを含む組成物。
- 請求項5〜8のいずれか1項に記載のベクターと担体とを含む組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のcDNAを含む宿主細胞。
- 請求項5〜8のいずれか1項に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記cDNAが前記宿主細胞にて活性があるプロモーターに作動可能に連結される請求項11または12に記載の宿主細胞。
- 前記プロモーターが誘導性プロモーターである請求項13に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が細菌細胞、酵母細胞、または昆虫細胞である請求項11〜14のいずれか1項に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が哺乳類細胞である請求項11〜14のいずれか1項に記載の宿主細胞。
- 少なくとも約15のヌクレオチドを含み、且つSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列とハイブリッド形成する単離された変異特異的なプローブまたはプライマーであって、
前記変異特異的なプローブまたはプライマーが、配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンをコードする、前記SLC14A1タンパク質をコードする核酸配列の部分、またはその相補体と相補性である核酸配列を含む、前記単離された変異特異的なプローブまたはプライマー。 - 少なくとも約15のヌクレオチドを含み、且つSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列とハイブリッド形成する単離された変異特異的なプローブまたはプライマーであって、
前記変異特異的なプローブまたはプライマーが、配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンをコードする、前記SLC14A1タンパク質をコードする核酸配列の部分、またはその相補体と相補性である核酸配列を含む、前記単離された変異特異的なプローブまたはプライマー。 - 単離された変異特異的なプローブまたはプライマーであって、
配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを有するSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列と相補性である、及び/または配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを有するSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列と相補性である核酸配列を含み、
前記変異特異的なプローブまたはプライマーが、配列番号2に係る6963位〜6965位に相当する位置を含む核酸配列の部分、もしくはその相補体と相補性である核酸配列を含む;配列番号5に係る226位〜228位に相当する位置を含む核酸配列の部分、もしくはその相補体と相補性である核酸配列を含む;配列番号6に係る394位〜396位に相当する位置を含む核酸配列の部分、もしくはその相補体と相補性である核酸配列を含む;配列番号9に係る226位〜228位に相当する位置を含む核酸配列の部分、もしくはその相補体と相補性である核酸配列を含む;または配列番号10に係る394位〜396位に相当する位置を含む核酸配列の部分、もしくはその相補体と相補性である核酸配列を含む、前記変異特異的なプローブまたはプライマー。 - ヒト対象がヒト対象にてSLC14A1変異型の核酸分子を保有するかどうかを判定する方法であって、
対象から得られた試料をアッセイして、前記試料における核酸分子が、配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を含むかどうか、及び/または前記試料における核酸分子が配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を含むかどうかを判定することを含む、前記方法。 - 前記試料にて配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を含む核酸分子が同定される場合、及び/または前記試料にて配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を含む核酸分子が同定される場合、前記ヒト対象は凝血症状または冠状動脈疾患(CAD)を発症するリスクが低いと分類される請求項20に記載の方法。
- 前記試料にて配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含まないSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を含む核酸分子が同定される場合、及び/または前記試料にて配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含まないSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を含む核酸分子が同定される場合、前記ヒト対象は凝血症状またはCADを発症するリスクが高いと分類される請求項20または21に記載の方法。
- 前記凝血症状が、血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞(MI)、静脈血栓塞栓症(VTE)、深部静脈血栓症(DVT)、脳動脈瘤、及び脳卒中から選択される請求項21または22に記載の方法。
- 前記アッセイが
前記試料にてSLC14A1のゲノム核酸配列の一部を配列決定することであって、その際、配列決定される前記一部が配列番号2に係る6963位〜6965位に相当する位置を含む、前記決定すること;
前記試料にてSLC14A1のmRNA核酸配列の一部を配列決定することであって、その際、配列決定される前記一部が配列番号5に係る226位〜228位に相当する位置を含む、前記決定すること;
前記試料にてSLC14A1のmRNA核酸配列の一部を配列決定することであって、その際、配列決定される前記一部が配列番号6に係る394位〜396位に相当する位置を含む、前記決定すること;
前記試料にてSLC14A1のcDNA核酸配列の一部を配列決定することであって、その際、配列決定される前記一部が配列番号9に係る226位〜228位に相当する位置を含む、前記決定すること;及び/または
前記試料にてSLC14A1のcDNA核酸配列の一部を配列決定することであって、その際、配列決定される前記一部が配列番号10に係る394位〜396位に相当する位置を含む、前記決定すること
を含む請求項20〜23のいずれか1項に記載の方法。 - 前記アッセイが
(a)(i)配列番号2に係る6963位〜6965位に相当するSLC14A1のゲノム配列の位置に最も近いSLC14A1のゲノム核酸配列の一部;(ii)配列番号5に係る226位〜228位に相当するもしくは配列番号6に係る394位〜396位に相当するSLC14A1のmRNAの位置に最も近いSLC14A1のmRNA核酸配列の部分;または(iii)配列番号9に係る226位〜228位に相当するもしくは配列番号10に係る394位〜396位に相当するSLC14A1のcDNAの位置に最も近い、mRNAから得られるSLC14A1のcDNA核酸配列の部分とハイブリッド形成するプライマーに前記試料を接触させることと;
(b)(i)配列番号2に係る6963位〜6965位に相当するSLC14A1のゲノム核酸配列の位置;(ii)配列番号5に係る226位〜228位に相当するもしくは配列番号6に係る394位〜396位に相当するSLC14A1のmRNA核酸配列の位置;または(iii)配列番号9に係る226位〜228位に相当するもしくは配列番号10に係る394位〜396位に相当するSLC14A1のcDNA核酸配列の位置を少なくとも介して前記プライマーを伸長させることと;
(c)前記プライマーの前記伸長産物が、(i)配列番号2に係るSLC14A1のゲノム核酸配列の6963位〜6965位に相当する;(ii)配列番号5に係るSLC14A1のmRNA核酸配列の226位〜228位に相当するもしくは配列番号6に係るSLC14A1のmRNA核酸配列の394位〜396位に相当する;または(iii)配列番号9に係るSLC14A1のcDNA核酸配列の226位〜228位に相当するもしくは配列番号10に係るSLC14A1のcDNA核酸配列の394位〜396位に相当する位置にて、配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンをコードする、または配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンをコードするヌクレオチドを含むかどうかを判定すること
とを含む請求項20〜23のいずれか1項に記載の方法。 - 前記アッセイが、
ストリンジェントな条件下でSLC14A1変異型のゲノム核酸配列、SLC14A1変異型のmRNA核酸配列またはSLC14A1変異型のcDNA核酸配列と特異的にハイブリッド形成し、且つ対応する野生型SLC14A1の核酸配列とはハイブリッド形成しないプライマーまたはプローブに前記試料を接触させることであって、前記SLC14A1変異型のゲノム核酸配列、SLC14A1変異型のmRNA核酸配列またはSLC14A1変異型のcDNA核酸配列が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むアミノ酸配列をコードする、または配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むアミノ酸配列をコードする、前記接触させることと
ハイブリッド形成が生じているかどうかを判定することとを含む請求項20〜23のいずれか1項に記載の方法。 - 前記方法が試験管内の方法である請求項20〜26のいずれか1項に記載の方法。
- ヒト対象がSLC14A1 Val76Ileタンパク質及び/またはSLC14A1 Val132Ileタンパク質を保有するかどうかを判定する方法であって、
ヒト対象から得られた試料に対してアッセイを行い、前記試料におけるSLC14A1タンパク質が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むかどうか、及び/または前記試料におけるSLC14A1タンパク質が配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むかどうかを判定することを含む、前記方法。 - 前記試料にて配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むSLC14A1タンパク質が同定される場合、及び/または前記試料にて配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むSLC14A1タンパク質が同定される場合、前記ヒト対象は凝血症状または冠状動脈疾患(CAD)を発症するリスクが低いと分類される請求項28に記載の方法。
- 前記試料にて配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含まないSLC14A1タンパク質が同定される場合、及び/または前記試料にて配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含まないSLC14A1タンパク質が同定される場合、前記ヒト対象は凝血症状またはCADを発症するリスクが高いと分類される請求項28または29に記載の方法。
- 前記凝血症状が、血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞(MI)、静脈血栓塞栓症(VTE)、深部静脈血栓症(DVT)、脳動脈瘤、及び脳卒中から選択される請求項29または30に記載の方法。
- 前記試料におけるSLC14A1タンパク質が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むかどうか、及び/または前記試料におけるSLC14A1タンパク質が配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むかどうかを判定するために酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)が使用される請求項28〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が試験管内の方法である請求項28〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 凝血症状または冠状動脈疾患(CAD)を発症することに対するヒト対象の易罹患性を判定する方法であって、
(a)前記ヒト対象から得られた試料をアッセイして、前記試料における核酸分子が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を含むかどうか、及び/または前記試料における核酸分子が配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を含むかどうかを判定することと;
(b)前記試料おける核酸分子が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を含む場合、及び/または前記試料おける核酸分子が配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を含む場合、凝血症状またはCADを発症するリスクが低いとヒト対象を分類すること、または
前記試料おける核酸分子が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含まないSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を含む場合、及び/または前記試料おける核酸分子が配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含まないSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を含む場合、凝血症状またはCADを発症するリスクが高いとヒト対象を分類すること
とを含む、前記方法。 - 前記アッセイが
前記試料にてSLC14A1のゲノム核酸配列の一部を配列決定することであって、その際、配列決定される前記一部が配列番号2に係る6963位〜6965位に相当する位置を含む、前記決定すること;
前記試料にてSLC14A1のmRNA核酸配列の一部を配列決定することであって、その際、配列決定される前記一部が配列番号5に係る226位〜228位に相当する位置を含む、前記決定すること;
前記試料にてSLC14A1のmRNA核酸配列の一部を配列決定することであって、その際、配列決定される前記一部が配列番号6に係る394位〜396位に相当する位置を含む、前記決定すること;
前記試料にてSLC14A1のcDNA核酸配列の一部を配列決定することであって、その際、配列決定される前記一部が配列番号9に係る226位〜228位に相当する位置を含む、前記決定すること;及び/または
前記試料にてSLC14A1のcDNA核酸配列の一部を配列決定することであって、その際、配列決定される前記一部が配列番号10に係る394位〜396位に相当する位置を含む、前記決定すること
を含む請求項34に記載の方法。 - 前記アッセイが、
(a)(i)配列番号2に係る6963位〜6965位に相当するSLC14A1のゲノム配列の位置に最も近いSLC14A1のゲノム核酸配列の部分;(ii)配列番号5に係る226位〜228位に相当するもしくは配列番号6に係る394位〜396位に相当するSLC14A1のmRNA核酸の位置に最も近いSLC14A1のmRNA核酸配列の部分;または(iii)配列番号9に係る226位〜228位に相当するもしくは配列番号10に係る394位〜396位に相当するSLC14A1のcDNAの位置に最も近い、mRNAから得られるSLC14A1のcDNA核酸配列の部分とハイブリッド形成するプライマーに前記試料を接触させることと;
(b)(i)配列番号2に係る6963位〜6965位に相当するSLC14A1のゲノム核酸配列の位置;(ii)配列番号5に係る226位〜228位に相当するもしくは配列番号6に係る394位〜396位に相当するSLC14A1のmRNA核酸配列の位置;または(iii)配列番号9に係る226位〜228位に相当するもしくは配列番号10に係る394位〜396位に相当するSLC14A1のcDNA核酸配列の位置を少なくとも介して前記プライマーを伸長させることと;
(c)前記プライマーの前記伸長産物が、(i)配列番号2に係るSLC14A1のゲノム核酸配列の6963位〜6965位に相当する;(ii)配列番号5に係るSLC14A1のmRNA核酸配列の226位〜228位に相当するもしくは配列番号6に係るSLC14A1のmRNA核酸配列の394位〜396位に相当する;または(iii)配列番号9に係るSLC14A1のcDNA核酸配列の226位〜228位に相当するもしくは配列番号10に係るSLC14A1のcDNA核酸配列の394位〜396位に相当する位置にて、配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンをコードする、または配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンをコードするヌクレオチドを含むかどうかを判定すること
とを含む請求項34に記載の方法。 - 前記アッセイが
ストリンジェントな条件下でSLC14A1変異型のゲノム核酸配列、SLC14A1変異型のmRNA核酸配列またはSLC14A1変異型のcDNA核酸配列と特異的にハイブリッド形成し、且つ対応する野生型SLC14A1の核酸配列とはハイブリッド形成しないプライマーまたはプローブに前記試料を接触させることであって、その際、前記SLC14A1変異型のゲノム核酸配列、SLC14A1変異型のmRNA核酸配列またはSLC14A1変異型のcDNA核酸が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むアミノ酸配列をコードする、または配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むアミノ酸配列をコードする、前記接触せることと
ハイブリッド形成が生じているかどうかを判定することとを含む請求項34に記載の方法。 - 前記凝血症状が、血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞(MI)、静脈血栓塞栓症(VTE)、深部静脈血栓症(DVT)、脳動脈瘤、及び脳卒中から選択される請求項34〜37のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、凝血症状を発症する高いリスクを有する対象のために前記凝血症状を治療するまたは抑制する治療剤を投与することを含む請求項34〜38のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、CADを発症する高いリスクを有する対象のためにCADを治療するまたは抑制する治療剤を投与することを含む請求項34〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が試験管内の方法である請求項34〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 凝血症状または冠状動脈疾患(CAD)を発症することに対するヒト対象の易罹患性を判定する方法であって、
(a)ヒト対象から得られた試料におけるSLC14A1タンパク質が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むかどうか、及び/または前記試料におけるSLC14A1タンパク質が配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むかどうかを判定するために前記試料をアッセイすることと;
(b)前記試料おけるSLC14A1タンパク質が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含む場合、及び/または前記試料おけるSLC14A1タンパク質が配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含む場合、凝血症状またはCADを発症するリスクが低いとヒト対象を分類すること、または
前記試料おけるSLC14A1タンパク質が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含まない場合、及び/または前記試料おけるSLC14A1タンパク質が配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含まない場合、凝血症状またはCADを発症するリスクが高いとヒト対象を分類すること
とを含む、前記方法。 - 前記凝血症状が、血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞(MI)、静脈血栓塞栓症(VTE)、深部静脈血栓症(DVT)、脳動脈瘤、及び脳卒中から選択される請求項42に記載の方法。
- 前記試料におけるSLC14A1タンパク質が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むかどうか、及び/または前記試料におけるSLC14A1タンパク質が配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むかどうかを判定するために酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)が使用される請求項42または43に記載の方法。
- 前記方法が試験管内の方法である請求項42〜44のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、凝血症状を発症する高いリスクを有する対象のために前記凝血症状を治療するまたは抑制する治療剤を投与することを含む請求項42〜45のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、CADを発症する高いリスクを有する対象のためにCADを治療するまたは抑制する治療剤を投与することを含む請求項42〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞に発現ベクターを導入することを含む前記細胞を修飾する方法であって、
前記発現ベクターが、配列番号2に係る6963位〜6965位に相当する位置にてイソロイシンをコードするコドンを含むヌクレオチド配列を含む組換えSLC14A1遺伝子を含む、前記方法。 - 前記方法が試験管内の方法である請求項48に記載の方法。
- 細胞に発現ベクターを導入することを含む前記細胞を修飾する方法であって、
前記発現ベクターが、配列番号13と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、且つ配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むSLC14A1ポリペプチドをコードする核酸分子を含む、前記方法。 - 前記方法が試験管内の方法である請求項50に記載の方法。
- 細胞に発現ベクターを導入することを含む前記細胞を修飾する方法であって、
前記発現ベクターが、配列番号14と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、且つ配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むSLC14A1ポリペプチドをコードする核酸分子を含む、前記方法。 - 前記方法が試験管内の方法である請求項52に記載の方法。
- SLC14A1ポリペプチドまたはその断片を細胞に導入することを含む前記細胞を修飾する方法であって、
前記SLC14A1ポリペプチドが配列番号13と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、且つ配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含む、前記方法。 - 前記方法が試験管内の方法である請求項54に記載の方法。
- SLC14A1ポリペプチドまたはその断片を細胞に導入することを含む前記細胞を修飾する方法であって、
前記SLC14A1ポリペプチドが配列番号14と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、且つ配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含む、前記方法。 - 前記方法が試験管内の方法である請求項56に記載の方法。
- 単離された核酸分子であって、
核酸配列が配列番号2に係る6963位〜6965位に相当する位置にてイソロイシンをコードするコドンを含むという条件で、配列番号2と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である前記核酸配列またはその相補体を含む、前記単離された核酸分子。 - 前記核酸配列が配列番号2に係る6963位〜6965位に相当する位置にてイソロイシンをコードするコドンを含む請求項58に記載の単離された核酸分子。
- 前記核酸配列が配列番号2を含む請求項58または59に記載の単離された核酸分子。
- 請求項58〜60のいずれか1項に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
- さらに、外来性ドナー配列を含む請求項61に記載のベクター。
- 前記ベクターがプラスミドを含む請求項61または62に記載のベクター。
- 前記ベクターがウイルスを含む請求項61または62に記載のベクター。
- 請求項58〜60のいずれか1項に記載の単離された核酸分子と担体とを含む組成物。
- 請求項61〜64のいずれか1項に記載のベクターと担体とを含む組成物。
- 請求項58〜60のいずれか1項に記載の単離された核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項61〜64のいずれか1項に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記単離された核酸分子が前記宿主細胞にて活性があるプロモーターに作動可能に連結される請求項67または68に記載の宿主細胞。
- 前記プロモーターが誘導性プロモーターである請求項69に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が細菌細胞、酵母細胞、または昆虫細胞である請求項67〜70のいずれか1項に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が哺乳類細胞である請求項67〜70のいずれか1項に記載の宿主細胞。
- 単離された核酸分子であって、
核酸配列であって、配列番号5と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であり、前記核酸配列が配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むアミノ酸配列をコードすることを条件とする、前記核酸配列、またはその相補体を含む、前記単離された核酸分子。 - 前記核酸配列が配列番号5の配列を含む請求項73に記載の単離された核酸分子。
- 単離された核酸分子であって、
配列番号6と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一である核酸配列であって、前記核酸配列が配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むアミノ酸配列をコードすることを条件とする、前記核酸配列、またはその相補体を含む、前記単離された核酸分子。 - 前記核酸配列が配列番号6の配列を含む請求項75に記載の単離された核酸分子。
- 請求項73〜76のいずれか1項に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
- さらに、外来性ドナー配列を含む請求項77に記載のベクター。
- 前記ベクターがプラスミドを含む請求項77または78に記載のベクター。
- 前記ベクターがウイルスを含む請求項77または78に記載のベクター。
- 請求項73〜76のいずれか1項に記載の単離された核酸分子と担体とを含む組成物。
- 請求項77〜80のいずれか1項に記載のベクターと担体とを含む組成物。
- 請求項73〜76のいずれか1項に記載の単離された核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項77〜80のいずれか1項に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記単離された核酸分子が前記宿主細胞にて活性があるプロモーターに作動可能に連結される請求項83または84に記載の宿主細胞。
- 前記プロモーターが誘導性プロモーターである請求項85に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が細菌細胞、酵母細胞、または昆虫細胞である請求項83〜86のいずれか1項に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が哺乳類細胞である請求項83〜86のいずれか1項に記載の宿主細胞。
- 単離された核酸分子であって、
配列番号13と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であるポリペプチドをコードする核酸配列であって、前記ポリペプチドが配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むことを条件とする、前記核酸配列、またはその相補体を含む、前記単離された核酸分子。 - 前記核酸配列が配列番号13に係るポリペプチド配列をコードする請求項89に記載の単離された核酸分子。
- 単離された核酸分子であって、
配列番号14と少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であるポリペプチドをコードする核酸配列であって、前記ポリペプチドが配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むことを条件とする、前記核酸配列、またはその相補体を含む、前記単離された核酸分子。 - 前記核酸配列が配列番号14に係るポリペプチド配列をコードする請求項91に記載の単離された核酸分子。
- 請求項89〜92のいずれか1項に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
- さらに、外来性ドナー配列を含む請求項93に記載のベクター。
- 前記ベクターがプラスミドを含む請求項93または94に記載のベクター。
- 前記ベクターがウイルスを含む請求項93または94に記載のベクター。
- 請求項89〜92のいずれか1項に記載の単離された核酸分子と担体とを含む組成物。
- 請求項93〜96のいずれか1項に記載のベクターと担体とを含む組成物。
- 請求項89〜92のいずれか1項に記載の単離された核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項93〜96のいずれか1項に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記単離された核酸分子が前記宿主細胞にて活性があるプロモーターに作動可能に連結される請求項99または100に記載の宿主細胞。
- 前記プロモーターが誘導性プロモーターである請求項101に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が細菌細胞、酵母細胞、または昆虫細胞である請求項99〜102のいずれか1項に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が哺乳類細胞である請求項99〜102のいずれか1項に記載の宿主細胞。
- 少なくとも約15のヌクレオチドを含む核酸配列を含む単離されたプローブまたはプライマーであって、
配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを有するヒトSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を有する核酸分子と特異的にハイブリッド形成する、及び/または配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを有するヒトSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列を有する核酸分子と特異的にハイブリッド形成する、またはこれらの核酸分子の少なくとも1つの相補体と特異的にハイブリッド形成する、前記単離されたプローブまたはプライマー。 - 前記プローブまたはプライマーがDNAを含む請求項105に記載のプローブまたはプライマー。
- 前記プローブまたはプライマーがRNAを含む請求項105に記載のプローブまたはプライマー。
- 前記プローブまたはプライマーが、ストリンジェントな条件下でSLC14A1タンパク質をコードする核酸配列またはその相補体と特異的にハイブリッド形成する請求項105〜107のいずれか1項に記載のプローブまたはプライマー。
- 前記プローブまたはプライマーが標識を含む請求項105〜108のいずれか1項に記載のプローブまたはプライマー。
- 前記標識が、蛍光標識、放射性標識、またはビオチンである請求項109に記載のプローブまたはプライマー。
- 請求項105〜110のいずれか1項に記載のプローブが連結される基材を含む支持体。
- 前記支持体がマイクロアレイである請求項111に記載の支持体。
- 凝血症状または冠状動脈疾患(CAD)を発症することに対するヒト対象の易罹患性を判定するための、請求項105〜110のいずれか1項に記載の単離されたプローブもしくはプライマー、または請求項17〜19のいずれか1項に記載の単離された変異特異的なプローブまたはプライマーの使用。
- 単離されたポリペプチドであって、
配列番号13のアミノ酸配列を有するSLC14A1変異型ポリペプチドと少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であるアミノ酸配列を含み、前記ポリペプチドが配列番号13に係る76位に相当する位置にてイソロイシンを含むことを条件とする、前記単離されたポリペプチド。 - 前記SLC14A1変異型ポリペプチドが配列番号13のアミノ酸配列を含む請求項114に記載のポリペプチド。
- 単離されたポリペプチドであって、
配列番号14のアミノ酸配列を有するSLC14A1変異型ポリペプチドと少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であるアミノ酸配列を含み、前記ポリペプチドが配列番号14に係る132位に相当する位置にてイソロイシンを含むことを条件とする、前記単離されたポリペプチド。 - 前記SLC14A1変異型ポリペプチドが配列番号14のアミノ酸配列を含む請求項116に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが異種ペプチドとさらに融合される請求項114〜117のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記異種分子が、免疫グロブリンFcドメイン、ペプチド精製タグ、蛍光タンパク質、または形質導入ドメインを含む請求項118に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがさらに標識に連結される請求項114〜117のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記標識が、ポリエチレングリコール、ポリシアル酸、またはグリコール酸を含む請求項120に記載のポリペプチド。
- 前記標識が、検出可能な蛍光標識または放射性標識を含む請求項120に記載のポリペプチド。
- 請求項114〜122のいずれか1項に記載のポリペプチドと担体または賦形剤とを含む組成物。
- 請求項114〜122のいずれか1項に記載のポリペプチドを発現する宿主細胞。
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