JP2005535868A - マイクロ粒子の配列およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はマイクロ粒子の高単位密度配列およびこれを製造する方法に関する。本発明はまた、マルチチップ配列およびその製造方法に関する。本発明は更に、高単位密度配列とマルチチップ配列を用いた生物分析を行う方法を提供するものである。
生物学的及び化学的分析用の配列フォーマットは、人的労力を最小に抑え、かつ、正確な結果を迅速に提供するものである。(Nature Genetics, 1999 Vol. 21(1) supplement pp.3-4)。典型的には、DNA、RNA、あるいは蛋白質分子などの生物プローブの配列は、付着と、不動化あるいは不活性基体上のインサイチュ合成のいずれかによって形成される。これらの従来の方法では、配列の形成は、通常、有機材料(ニトロセルロースのようなポリマー性材料など)あるいは無機材料(ガラスあるいはシリコンなど)でできた基体に直接にプローブ分子を結合させることによって行われる。
本発明は、半導体製造方法の利点を取り入れた並行処理方法を提供するものである。更に、本発明の方法は、様々な品質および様々な分析要求に十分に対応できるものである。本発明は、高特徴密度を伴う配列内容を選択可能なフレキシビリティと、平行(バッチ)配列集成によってできるスケールの経済性を組み合わせたものである。本発明は、ランダムに符号化された、キャリア表示プローブ配列を有する複数のチップ内に分別される基体上に線引きされたコンパートメント内で所定の位置において、選択可能な組成の固相キャリア表示プローブ配列を集成するプロセスを提供する。他の実施例では、一あるいはそれ以上の基体から得た(固相キャリア表示プローブがない)切断チップが、所望の数の固相キャリア表示プローブに接触して、所望の配列を有するチップを形成する。マルチチップ配列は、数が異なるキャリア表示プローブを有する様々な基体から得られるチップを組み合わせることによって形成される。本発明は、、生化学分析テスト及び核酸、蛋白質、細胞,他などの生体分子を含む様々なターゲット検体用の分析において、チップ表示マイクロ粒子配列の性能を最大にするように化学的にタグを付したマイクロ粒子などの固層キャリアを表示する基体とチップの設計に関する。
本発明は、核酸や、蛋白質などの化学物質または生化学物質を具える所望の組成とレイアウトの配列を設計し製造するための組成と方法を提供するものである。特に、ここに記載する本発明の方法は、区画されたウエハコンパートメント(チップ)の所定の位置で、配列内容物をリアルタイムで選択するフレキシビリティと高特徴密度とを、組成が選択可能な多数のランダムに符号化された固相キャリア表示プローブ配列の集成のための平行プロセスで実現される規模の経済性とを、組み合わせたものである。本発明はまた、位置的におよび組成的に符号化されたこのようなチップ配列を形成する方法を含む。さらに、本発明は、生体分子及びセルを用いる生化学的テストおよび分析において、タグを付したマイクロ粒子(ビーズ)と、タグを付したチップ(タイル)などの固相キャリアのパフォーマンスを最適にするウエハおよびチップの設計を提供する。
プリ−アッセンブリの方法は、チップレイアウトの実行、このレイアウトに基づくウエハの製造、このウエハの好適なけがき(scribing)と、必要があればそれに続く洗浄および検査工程を含む。図1a及び図1bに示すとおり、切断(後述する)が、集成法(図1a)か、あるいはウエハ製造法(図1b)に続く。独立した個々のチップがウエハから得られる場合、結果物であるチップはグループ分けされ、後述するとおり各々のチップにラベルを付して、その機能化履歴に基づいてチップを同定するようにしても良い。
チップレイアウトの一例を図2に示す。「チップ」は3次元構造でも良いと解するべきである。各チップは、基体(例えば、層1(L1))を具え、ここでバイオ−機能化ビーズを集成しマイクロ粒子配列を形成することができる。様々なタイプの材料を基体に用いることができる。好ましい材料は、所定の好ましい特徴を有する。これらの特徴は、機械的特徴(例えば、強度)、電気的特徴(例えば、変更可能な界面インピーダンスを有する)、光学的特徴(例えば、平面性、透明性、境界線が明確にされた光吸収スペクトラム、最小自動−蛍光性、高反射率)、および化学的特徴(例えば、詳細な特徴を規定する、または誘電層に蒸着するプロセスになじみやすく、共有結合的架橋を可能とする表面反応性)に分けることができる。好ましい基体の、限定されない例は、半導体(例えばシリコン)、絶縁体(例えば、サファイア、マイカ、ルビー)、セラミック材料、およびポリマ(例えば、MylarTM、KaptonTM、及びLuciteTM)を含む。
例えば、ホトリソグラフィや、材料エッチングなどのウエハ技術を用いて選択したチップレイアウトをウエハ上に与えるいくつかの方法を、使用することができる。この方法は、ウエハ設計の要求によって選択される。ウエハは、様々な要求に応じて、一またはそれ以上の製造サイクルを経て、完全なウエハを生産する。この目的における各製造サイクルは、限定されるものではないが、3つのステップを具える。すなわち、(i)材料の成長及び/又は蒸着;(ii)リソグラフィ;及び(iii)エッチングである。各サイクルは、通常一つの構造的層を製造する。ウエハ上の目的とする構造に応じて、一又はそれ以上の層を、サイクル毎に製造するようにしても良い。
機能化を効率よく行うためには、ウエハ製造プロセスの後にチップ領域を線引きして、チップ領域がバッチ平行処理に適するようにする。このため、本発明は、ウエハをけがき(scribing)して、領域を線引きして、続けて、切断を行って個々のチップを独立にする。本発明の他の実施例では、チップはスクライビング(けがき)を必要としない技術を用いて分離することも可能である。このスクライブラインの目的は、ウエハ切断工程中に、個々のチップを傷つけたり壊したりすることなく、個々のチップを分離する分割可能なラインを設けることである。けがきラインは、後に分割するものではあるが、十分に丈夫でプロセスの順次のステップをチップを破壊することなく実行できるものである。例えば、けがきラインは、ウエハスクライビング機械(例えば、DISCO、Dynatex, or Loomis Industry)を用いて作り、ウエハの厚さの何分の一でしかないスクライブラインを引くことができる。続いて、スクライブラインに垂直な方向にローラをあてて、更に個々のチップに線引きを行う。ウエハは、ダイヤモンドチップスクライバを用いて線引きすることができ、シリコンウエハ上のチップ間にある溝は、例えば温度を上げた水酸化カリウム/水溶液などの、ウエット化学物質を用いた化学エッチングによって設けることができる。ウエハは、深い活性イオンエッチングによるドライエッチングを行って、チップ間にしっかり画定された溝を作ることができる。
ウエハスクライビング工程の間に、埃や粒子が発生することがある。ウエハの表面を保護するために、本発明の一実施例では、ウエハ表面に保護層を設けるようにしている。例えば、この層は、接着テープ(ウエハ表面を傷つけないのであれば)、ホトレジストコーティング、あるいは他の有機コーディングの形であってもよい。保護層は、スクライビングの後、ウエハから剥がすか、適当な溶剤で溶かして、除去する。例えば、ホトレジスト層は、アセトン中で溶かして除去し、ウエハをイソプロピルアルコールですすぐ。微量の保護被覆剤が残っているような場合は、より強い洗浄方法を用いるようにしてもよい。ある実施例では、ウエハを酸素プラズマで洗浄して、微量の有機材料を除去するようにしている。他の実施例では、ウエハは半導体工場での標準洗浄処理である、RCA洗浄で洗浄する。これは、水酸化アンモニウム/過酸化水素の混合物を約75℃に加熱したものを使用する。他の実施例では、ウエハを、濃縮硫黄酸と過酸化水素の混合物で、高温(約60℃)で洗浄する。
図7は、チップ(C3)のグループ分けの例を示す図である。符号C1は、半導体業界で使用されるようなバッチ製造に好ましいウエハあるいは基板ユニットであり;C2は、所望の数のチップでなるC1のサブユニット(C1全体でも良い);C3は、チップであり、バイオチップの最も小さいユニットである。通常、C2はチップ機能化用の集積ユニットである。機能化後、C2は、個々のC3に分離される。
「マイクロ球」、「マイクロ粒子」、「ビーズ」、および「粒子」の用語は、ここでは相互交換可能に使用されている。ビーズの組成は、限定されるものではないが、プラスチック、セラミックス、ガラス、ポリスチレン、メチルスチレン、アクリリックポリマ、パラマグネティック材料、トリアゾル、カーボングラファイト、二酸化チタニウム、ラテックス、又は、セファローズ、セルロース、ナイロン、架橋ミセル、テフロンなどの架橋デキストランなどである。(「Microphere Detection Guide」Bangs Laboratories, Fishers, IN、参照)。この粒子は球形でなくとも良く、また、多孔であってもよい。ビーズのサイズは、ナノメータ(例えば100nm)からミリメータ(例えば、1mm)の範囲とすることができ、約0.2マイクロンから200マイクロンのビーズが好ましく、より好ましくは、約0.5マイクロン〜5マイクロンが特に良い。
ビーズ配列は、ウエハあるいはウエハの一部の表面上にビーズを固定させることによって集成される。ウエハ表面へのビーズの固定に先立って、化学的な符号化または、励起波長、照射波長、励起状態のライフタイム、あるいは照射強度などの光学的に識別可能なタグセットでビーズを染色することによって、ビーズライブラリを形成することができる。光学的に識別可能なタグは、たとえば、米国特許第4,717,655号に記載されているように、特定の比率でビーズを染色するのに使用することができる。染色は、当業者には公知の方法により、粒子を膨張させて行うこともできる。(Molday, Dreyer, Rembaum & Yen, J. Mol Biol 64, 75-88 (1975); L. Bangs, “Uniform Latex Particles, Seragen Diagnostics, 1984)。例えば、12までの識別可能なビーズ母集団は、各々が、独立した4つの強度レベルにあり、4つの公称モル比で混合され、2色で膨張させたバルク染色することによって、コード化することができる。外部表面および内側表面用の組み合わせカラーコードが、ここに引用されている国際出願PCT/US/98/10719号に開示されている。カラーコードは、ここに引用されている米国特許第6,327,410号にも開示されている。
ポスト-アッセンブリの間、ビーズ配列を保護面で被覆しておくようにしても良い。ビーズを被覆する前あるいは後に、ビーズ配列を具えるウエハは、一またはそれ以上のビーズチップに切断される。
本発明の実施例では、ビーズ配列領域を覆うゲルを用いて、ビーズがとれないように保護することができる。他の実施例では、溝の底部および/または側壁の化学官能基を用いて、表面にビーズをリンクさせている。ビーズの付着に先立ってチップを被覆するのに荷電ポリマも使用することができる。ポリマコーティング剤の電荷は、ビーズの電荷と反対になるように選択されるので、ビーズがポリマに対して静電的にひきつけられる。ビーズが荷電ポリマで被覆された溝にあるとき、ビーズと溝の側壁および底部間のクーロン引力が、溝内にビーズを保持する働きをする。このようにして、処理中および分析中のビーズの保持率が上がる。いくつかの実施例では、ビーズが溝に位置した後に第2の荷電ポリマをチップ表面に蒸着するようにしている。第2のポリマの電荷はビーズの電荷と同じになるように選択されるので、ポリマはビーズには付着されないが、チップ表面の電荷が中性になる。コア処理という最小の変更で、この技術のいくつかの変形例を実行することができる。例えば、単一のポリ電解質層を使用するか、多層構造(正負のポリマ層を交互に有する)を構成して、より均一で、厚さを制御したコーティングを製造することができる。さらに、ポリマに変えて、荷電ポリマーナノ粒子単独で、あるいは、荷電ポリマとの組み合わせを使用することができる。非荷電であるが、ガラス繊維温度Tgが低いポリマおよび/または、ナノ粒子コーティングを用いて、チップ表面へのビーズの付着性を改善することもできる。
除去可能な被覆を行って、バイオチップへの切断前のウエハあるいは、切断したバイオチップ自体のうちのいずれかの配列中のバイオ−機能化したビーズを保護することができる。したがって、バイオチップあるいはウエハがストーレージに置かれている間の大気中の埃、ごみ、他の汚染からビーズ配列を保護することが望まれる。本発明は、バイオチップおよびウエハ用の保護被覆剤と、この被覆剤を製造する方法を提供するものである。好ましい実施例では、被覆剤はビーズ配列中のビーズを大気中の汚染から保護し、ビーズ表面上の生体分子(例えば、プローブ)の劣化を防止する。さらに、この被覆剤はバイオ分析を行う前にバイオチップ表面から容易に除去することができる。
機能化後、チップ群(ウエハまたはウエハのサブユニット)を切断する。ウエハが前もって、スクライブされている場合は、チップ同士の連結部を破断することによって切断することができる。これは、米国特許第3,790,051号に記載されているように、ウエハの背面に、スクライビングラインに直交する方向にローラをかけることによって行う。代替として、Dynates International(商標)社によって製造されたGSTスクライバ/ブレーカを使用するなどの他の方法で切断を行っても良い。このようにして得た個々のチップは、パッケージングされるようになる。ここに記載した切断方法に加えて、例えばレーザーカッティングなど、他のどのような切断方法を用いても、本発明の目的を達成することができる。
本発明の方法を用いて、符号化したビーズ上に表示されたブローブ分子のランダム符号化配列の集成によって、多数のチップを製造することができる。各チップは、均一に同一化されたウエハから切り出されており、一またはそれ以上のランダム符号化ビーズ配列を含んでいる。本発明のランダム集成方法は、ランダム符号化配列を含むチップ上のビーズ−表示プローブが、多数のウエハから選択されたタグを付したチップ上に表示された大型プローブライブラリの員である実施例を含む。異なるウエハからチップが選択され、集成されて、プールしたチップセットを形成する。好ましくは、チップは元のウエハを同定する復号可能なタグを表示する。符号化チップの配列は、図15に示されており、ここで、ランダムタイリングと呼ばれるプロセスにおける、平面上のランダム集成によって形成される。ランダムタイリングは、平面的アレンジメントもしくは配列に、集成または配列内の各チップのあるいは各チップ部分の光学的検査を行えるように、符号化チップセットを集成するプロセスのことである。
本実施例では、多数の切断されたウエハが、プローブ配列を表示する側を下に向けて、共通の大きな基体上に位置している。好ましい実施例では、プローブ配列に溝をつけて、基体との直接的な接触を防ぐようにしている。一またはそれ以上のチップが、各ウエハからランダムに選択され、卓上でコインをスライディングさせるのと同じようにして、所望の集成領域にチップをスライディングさせて、チップ配列を形成するように構成されている。このプロセスは、図8に示す行と列のマニュピレーションに一般化されている。本実施例では、このタイリングプロセスが、半導体の検査に使用される標準光学的および機械的ヴィジョン器具の使用によって、モニタされる。この器具の使用によって、その各々の元のウエハから各々の最終位置へチップを搬送して、集成したチップ配列の直接的な位置的符号化および復号化が可能となる。集成プロセスが終わると、マルチチップキャリア(ここに記載されているような)を、集成領域に配置されている一またはそれ以上のチップ配列に整列させ、下降させて、チップに結合させてマルチチップ集成を形成する。結合を行うために、キャリアは、接着剤をあらかじめ被覆しておくか、あるいは、チップがここで述べられている方法で磁化可能であれば磁性材料で被覆しておくようにしても良い。
本実施例では、個々のウエハから切り出されたチップは、微量のアジ化物を含む純度の高い水などの不活性保存バッファを用いてバルク懸濁液中に保持される。選択された懸濁液のアリコートを調剤して混合することによってチップのプールが形成される。選択的に、少量のグルコースか他の高水溶性の分子重量成分を、この懸濁液に加えて、粘度を上げ、フロー特性を改善するようにしても良い。ついで、シリンジ、ピペット、またはキャピラリを用いて、識別アリコートをスポットしてランダムに付着させるか、または、この技術分野で公知の方法を用いて、フロー動作とキャピラリ力を使ってコロイド状粒子の配列を製造するか、することによって、懸濁液を平面基体上に付着させる。(Adachi, E., et al, Langmuir, vol. 11, 1057−1060(1995);Science, Vol. 276, 233-235(1997)。
ビーズ配列を具える本発明のバイオチップは、さまざまな生化学解析的分析および化学分析を実行するのに有益である。いったん集成されると、本発明のバイオチップ上のビーズ配列は、分析信号を記録するために撮像され、配列内の個々のビーズに関連するプローブに結合したターゲット検体を同定するために復号される。このビーズ配列は、マルチステップ生化学分析または化学分析シーケンスの結果を読み取るのに使用することができるシステムを提供する。さらに、マルチターゲット検体は、配列を有する様々なターゲット検体に向けられた複数のプローブの存在により、同時に検出することが可能である。特定のターゲット検体の存在あるいは不存在を検出する能力を提供する一方で、本発明のビーズ配列は、プローブに結合するターゲット検体の親和力定数を決定する際の適合可能性がわかる。したがって、バイオチップは、例えば、TNF-アルファや、Il-6などの生体分子の検出に広い適用可能性を有する。この他の限定されないアプリケーションは、多形分析によるゲノタイピング、遺伝子発現分析、サイトカイン発現の量子論的多重プロファイリング、同一流体サンプル中の遺伝子および遺伝子生成物の分析、指紋の類似性;および反応動力学の多重分析を含む。ここに引用されている米国特許第6,327,410号に記載されているような他の分析および分析の決定は、本発明のバイオチップとともに使用するようにしても良い。
本発明は、以下の実験例からよりよく理解される。しかしながら、当業者には、ここで述べる特定の方法およびその結果が、請求項に記載された本発明の単なる例示であることは明らかである。
図4に示すようなビーズ配列を具えるチップの製造方法を、図11に示す。基体は直径100mm、厚さ0.5mmで、結晶配列(100)、燐でn型にドープした。これらのウエハの抵抗の好適な範囲は、1.5〜4Ω-cmである。ウエハは、通常、25のバッチで製造した。第1のステップは、SiO2の成長ステップを具える。まず、ウエハをRCA洗浄プロセスを用いて洗浄した。このプロセスは、(1)ウエハを、NH4OH:H2O2(30%):H2O、体積比1:1:5、温度75℃の混合液中に、10分間浸漬するステップと;(2)18MΩ-cmの水を用いてカスケードバッチクリーニングですすぐステップと;(3)ウエハを、Hcl(36%):H2O2(30%):H2O、体積比1:1:5、温度75℃の混合液中に10分間浸漬しておくステップと;(4)バスの中の水が少なくとも16MΩ-cmになるまで、カスケードバッチクリーニングですすぐステップと;を具える。ウエハは、SiO2を成長用の水平炉に入れる前に遠心脱水させた。ウエハを、水晶ボート上に縦において、1050℃の酸化炉に入れた。この炉は、760torrの圧力で、O2+HCl(4%)の雰囲気である。酸化時間は34分であった。この方法で、均一な1000Åの層を得た。この厚さは、エリプソメトリ(反射率:n=1.46、厚さ変動<5%)を用いて認証された。
カラー符号化した、直径3.2μmのトシル-機能化ビーズを、固相キャリアとして用いた。標準的な方法(Bangs. L.B. “Uniform Latex Particles”, Seragen Diagnostics Inc. p40)を用いて粒子を染色して、数セットの識別可能なカラーコードを生成した。染色したビーズを、ニュートラビジン(Neutravidin、Pierce、Rockford, IL)というビオチン結合たんぱく質で機能化し、ビオチン化したプローブあるいはプライマの不動化を行った。典型的な小スケールカップリング反応において、1%のビーズを含む200μlの懸濁液を、500μlの100mMホスフェートバッファ/pH7.4(バッファA)で3回洗浄し、このバッファ500μlで再度懸濁させた。このビーズ懸濁液に、20μlの、5mg/mlのニュートラビジンを加えたのち、37℃で一晩反応させた。次いで、結合したビーズ(すなわち、それに付着したバイオ−機能分子を有するビーズ)を、10mg/mlのBSAを伴う500μlのPBS/pH7.4 (バッファB)で一旦洗浄し、このバッファ500μl中で再度懸濁させて、37℃で1時間反応させ、ビーズ表面の未反応サイトをブロックした。ブロッキングの後、ビーズをバッファBで3回洗浄し、このバッファ200μl中で保存した。
ビーズスラリをチップ上の配列領域に直接に乗せた。湿った綿アプリケータ(K1)を用いて、配列表面のビーズスラリをそっとかき混ぜた。K1の動きは、円をかく、直線的に、あるいはその他の意味のあるモードで行ってもよく、通常チップ表面に平行になされる。スラリを数回かき混ぜた後、ビーズを配列中に移動させた。次いで、チップ表面をK1を用いて洗浄し、配列中にない余分なビーズをふき取った。このプロセスは、シングルチップからウエハスケールのマルチチップ集成まで、スケールを大きくして行い、また、自動化することができる。
(1)PBSからのマイクロ粒子を、遠心分離(14,000g、1分間)を行って、1.5mlの遠心分離管に集めた。他の収集法を用いることもできる。
(2)運搬ピペットを用いて吸引し、上澄み液を捨てた。
(3)粒子を、10mM Tris pH7.5中の5%のグリセロール5μlに再度懸濁させた。
(4)遠心分離によって、グリセロール溶液から粒子を集めた。他の収集法を用いることもできる。
(5)粒子パレットからグリセロール溶液を吸引した。
(6)パレットを、10mM Tris pH7.5中の5%のグリセロール1μlに再度懸濁させた。
(7)8つのシリコンチップを、顕微鏡スライドに設けた両面タップ上においた。
(8)体積0.1μlの粒子懸濁液を、各々のチップの4,000個のマイクロウエル領域にピペットした。
(9)綿アプリケータを洗浄ボトルの水で洗った。
(10)濡れた綿アプリケータを、圧縮エアを30秒間吹きつけて乾燥させた。このエアフローは、アプリケータの綿部分の余分な水を除去する。更に、綿玉をより毛羽立たせる表面らのファイバに、エアを吹きつけた。
(11)ビーズ懸濁液が空気中で蒸発することと、溶液中のグリセロールの吸湿性によって、ステップ9および10が完了するまで(約1−2分)に、ステップ8からの懸濁液中の水分が平衡になった。粘度が増すため、水滴はよりスラリ化した。マイクロ粒子配列を集成するために、ビーズスラリを濡れた綿アプリケーションのチップを用いて、何度かくるくる回す動作で、そっとかき混ぜた。綿玉の粗い繊維がビーズを表面上のマイクロウエル内に運んだ。
(12)マイクロウエルの粒子占有度を、蛍光顕微鏡を用いて測定した。この占有度が十分でない場合は、ステップ11を繰り返すことができる。
(13)綿アプリケータを用いて、チップから余分な粒子をそっとぬぐい取った。表面上に余分な水分を残さないために、綿アプリケータはチップに押し付けないようにした。
(14)チップ表面に圧縮窒素を吹きつけてチップを乾燥させた。
(15)この方法で準備した集成マイクロ粒子は、分析に用いるか、あるいは、後に使用するために、4℃の溶液中で保存することができる。
本願で開示している直接付着法は、マイクロ粒子配列を固相表面に効率よく集成するシンプルな方法である。例えば、体積0.25μlの1%のマイクロ粒子溶液(10mg/ml、これは168,000個のビーズに相当する)は、4000個のマイクロウエルを有し、占有度95%以上のシリコンチップ上に十分に配列を集成することができる。換言すると、表面上で、マイクロウエルを埋めるには、懸濁液中に約2%のビーズがあればよい。また、集成プロセスは、室温で、中性pHの水溶液中で行われる。このようなマイルドな条件は、DNA、RNA、ペプチド、たんぱく質などの分子が、粒子上に不動化される場合の反応性が、集成中に変化しないことを確かなものとする。このように、この方法を用いて集成されたマイクロ粒子配列は、さまざまな生化学分析と相溶である。また、組み立てプロセスは、シングルチップ集成から、ウエハスケールの集成にスケールアップすることができ、自動化して、大量のマイクロ粒子配列を製造することが可能である。
(1)PBSからのマイクロ粒子を、遠心分離(14,000g、1分間)を行って、エッペントフ管(eppentof tube)に集めた。他の収集法を用いることもできる。
(2)運搬ピペットを用いた吸引によって、上澄み液を捨てた。
(3)粒子を、10mM Tris pH7.5中の5%のグリセロール5μl中に再度懸濁させた。
(4)遠心分離によって、グリセロール溶液から粒子を集めた。他の収集法を用いることもできる。
(5)粒子パレットからグリセロール溶液を吸引した。
(6)パレットを、10mM Tris pH7.5中の5%のグリセロール1μl中に再度懸濁させた。
(7)8つのシリコンチップを、顕微鏡スライドに取り付けた両面タップ上においた。
(8)体積0.1μlの粒子懸濁液を、各々のチップの4,000個のマイクロウエル領域にピペットした。
(9)綿アプリケータを洗浄ボトルの水で洗った。
(10)濡れた綿アプリケータを、圧縮エアを用いて30行間吹きつけ乾燥させた。このエアフローは、アプリケータの綿部分からの余分な水を除去する。更に、綿玉をより毛羽立たせる表面のファイバに、エアを吹きつけた。
(11)ビーズ懸濁液が空気中に蒸発することと、溶液中のグリセロールの吸湿性によって、ステップ9および10が完了するまで(約1−2分)に、ステップ8からの懸濁液中の水分が平衡状態に「なった。粘度が増すために、水滴はよりスラリ化した。マイクロ粒子配列を集成するために、ビーズスラリを濡れた綿アプリケーションのチップを用いて、何度かくるくる回す動きを行って、そっとかき混ぜた。綿玉の粗い繊維がビーズを表面上のマイクロウエル内に運搬した。
(12)マイクロウエルの粒子占有度を、蛍光顕微鏡を用いて測定した。この占有度が十分でない場合は、ステップ11を繰り返すことができる。
(13)綿アプリケータを用いて、チップから余分な粒子をそっとぬぐい取った。表面上に余分な水分を残さないために、綿アプリケータはチップに押し付けないようにした。
(14)ステップ13を行った後、集成したマイクロ粒子は、分析に用いるか、あるいは、後に使用するために、4℃の溶液中で保存する。
遠心分離器 Sorvall遠心分離器 モデルRT6000B
ロータ Sorvallスイングバケット モデル H1000B
速 度 2000RPM
時 間 5分間
操 作 遠心分離器を10℃の冷蔵モードに設定ブレーキをオフに設定最初の2分間で速度を0−2000RPMに上げ、次いで、更に5分間2000RPMで遠心分離を行う。このプロセスには、均等の装置とセッティングを使用する。
本発明は、バイオチップ配列の平行集成方法を提供するものである。本実施例では、バイオチップ配列は、別々のウエハからとったチップから形成される。限定的でない例が図9に示されており、ここには、A、B、C、およびDの4つのタイプのチップにする4つの異なるウエハが示されている。チップの行と列は、どのジオメトリに組み合わせてもよく、中間チップマトリックスを形成する。好ましい実施例では、チップは、正規のジオメトリック形状を有しており(例えば、正方形または矩形)、対応する中間チップマトリックスも、正規のジオメトリ形状を有する。行および列は、行と列がタイプの異なるチップを具えるように、中間チップマトリックスから抽出される。アプリケーションによって、行または列の混合は、所定の型のバイオチップの一以上のコピーを含むことがある。この実施例で形成された、混合した行および/または列は、バイオ分析用のバイオチップ配列に取り込むことができる。好ましい実施例では、半導体チップ操作装置を用いて、中間チップマトリックスを組み立て、混合した行または列を抽出する。中間チップ配列を形成するべく長いチップの行または列を用いて、多くの混合した行または列を同時に製造することができる。このように、混合した量または列を大量生産することが可能である。
機能化したビーズを、標準的な手順でチップ上に組集成した。集成に続いて、チップ表面を洗浄して、脱イオン水中の、トレハローズ(アルファ−D−グルコピラノジール アルファ−D−グルコピラノサイド、自然−発生、ガラス形成コサッカライド)1%の水溶液を2〜4μlをmチップ(表面大きさ:1.75×1.75mm)の上において、大気状態で乾燥させた。乾燥中に、基体上にガラス上フィルムが形成され、集成されたビーズを封じ込めた。このフィルムは高湿度状態でも安定ではあるが、液体の水にさらすと、フィルムが即座に溶ける。
アガロースハイドロゲルは、後に取り出すことができるようにチップから粒子を除去するピーリング剤として使用することができる。このハイドロゲルは、ウエハと粒子を脱水状態および埃から守る保存料として使用することもできる。
洗浄した独立チップ(約5〜20個)の小バッチを、ポリアリラミンハイドロクロライド(Mw〜15,000)の1%溶液(1mg/ml)か、もしくは、0.1%のポリリジン溶液(Sigma Aldrich)を入れた小さなテフロン容器(体積、〜5ml)に入れた。このチップは、1〜2時間、室温でそっと振って、インキュベートした。その後、チップをポリマ溶液から取り出して、〜1時間50〜70度の温度で乾燥させた。この処置は、通常、チップ表面に、厚く不均一なコーティング膜を残す。このように変形したチップを、標準プロトコルを用いて、ビーズの集成に使用した。集成プロセスにおける表面洗浄ステップは、過剰ビーズとともに過剰なポリマをほとんど除去した。ポリマコーティングの存在が、チップ表面に対するビーズの接着性を改善し、この処置の後溝内のビーズの保持が有意に改善された。
特定のバイオチップ用のパッケージングタイプはアプリケーションに依存して選択される。通常、一またはそれ以上のバイオチップを便宜上チップキャリアに固定する。キャリアは、ガラススライドのように単純なものでよいが、液体の操作、温度制御、信号の記録、その他の機能を有する複雑なカートリッジにすることもできる。バイオチップは、のりで永久的にキャリアに連結することができ、あるいは、磁石あるいは機械的な力などのさまざまな手段でリバーシブルに連結するようにしてもよい。
キャリアとしてのスライドを作るには、丸い開口あるいはウエル(すなわち、テフロンで覆われていないガラス領域)を残してテフロンコーティングを行う。各ウエルは、直径6.5mmの円である。一またはそれ以上のチップをウエル内のガラス表面に接着させる。典型的なガラススライドは25×75mm、厚さ1mmで、2×5のウエルの配列を持つ。典型的なチップサイズは、1.75×1.75mmで、最大4つまでのチップが各ウエルのガラス表面に設けられている。同じウエル中の各チップは、キャリアに結合させる前に組み立てた識別可能なビーズ群を有していても良い。例えば、各チップが39の型のビーズ群を含む配列を有している場合、4つの識別チップを有するウエルは、トータルで4×39=156の型のビーズを有することになる。一方、より大きなチップ(例えば4.5×4.5mm平方)であれば、ウエル全体が単一チップで占められる。ここに記載されているウエルの大きさでは、各ウエルが40μlの液体(通常水溶液)を保持できる。典型的には20μlのサンプル溶液を、各ウエルに加えて生化学反応を行い、各チップはサンプル溶液で全体的にカバーされる。ウエルの外側を被覆するテフロンは疎水性であるため、水性サンプルがこぼれることはない。キャリアスライドのフォーマットは、所定のアプリケーションに合うように設計することができる。例えば、スライド上の8つのウエルの一の列を、8つのサンプルの分析に使用することができる。更に、4×8のウエルの配列は、32のサンプルを分析することができる。同様に、より多いウエル(例えば96、384、1536)を単一のスライド上に配置して、より多くのサンプルを分析するようにしても良い。
移動チップキャリアのある実施例では、チップをガラス、ステンレススチール、プラスチック素材、半導体、セラミック素材などの基体に結合させる。キャリアユニット全体は移動可能であり、チップを、さまざまな反応媒体に暴露させる処理の間に反応チャンバ、洗浄チャンバ、信号読み取りステージなどに移送することができる(図14参照)。
ビーズ上に表示されたプローブのランダム符号化配列の集成によって、多数のチップを製造することができる。各チップは、一またはそれ以上のランダム符号化ビーズ配列を含んでおり、独自に同定されたウエハから切り出される。図15(a,b,c,d)に示すように、チップのランダム符号化配列は、タイリングプロセス中に製造される。このプロセスは、整列を容易にし、内部結合位置を最大にして配列間の距離を小さくするために、適当なチップ形状を選択することによって、容易に行うことができる。
Claims (44)
- バイオチップを製造する方法において、
ウエハ基体をパターン化して、複数のチップ領域を形成するステップと;
少なくとも一のビーズ配列を集成するステップであって、少なくとも一のチップ領域内のウエハ表面に、機能化され、符号化されたビーズを具えるステップと;
前記ウエハを切断して、複数の独立したバイオチップを形成するステップと;
を、具えることを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法において、前記方法が、更に、線引きされたチップ領域にしたがって、前記ウエハ基体をけがきするステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記方法が、更に、前記チップ領域間の境界線に沿って前記パターン化したウエハに溝をカットするステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項3に記載の方法において、前記カッティングが、液状化学物質で行われることを特徴とする方法。
- 請求項3に記載の方法において、前記カッティングが、ドライエッチングで行われることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記ビーズ配列が、切断前に除去可能な保護コーティング剤で保護されていることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載のバイオチップを製造する方法において、前記方法が更に、前記チップ領域中にビーズ封じ込め構造を作るステップを具え、当該ビーズ封じ込め構造が、ビーズの移動を制限する溝を具えることを特徴とする方法。
- 請求項7に記載の方法において、前記溝をホトリソグラフィによって画定し、反応イオンエッチングで形成することを特徴とする方法。
- 請求項7に記載の方法において、前記各溝が、まっすぐな側壁と所定の深さを持つことを特徴とする方法。
- 請求項9に記載の方法において、前記溝が、凹角形状の側壁を具え、当該形状が、まっすぐな側壁を持つ溝を、順次、当該側壁に接着する材料層を付着させて、所望の凹角形状の側壁を形成するように変形することによって形成することを特徴とする方法。
- 請求項10に記載の方法において、前記材料が、二酸化シリコンであることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法が、更に、ビーズを光学的に撮像して、チップ領域に形成された溝が実質的にビーズで占められることを確実なものとするバイオチップの評価および制御ステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法によって製造したバイオチップをパッキングする方法において、当該方法が複数のウエハ基体から得たバイオチップを選択するステップと、これらのバイオチップを平面上で集成して、プールとしたバイオチップセットを形成するステップとを備えることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法によって製造したバイオチップを罰金具する方法において、前記プールとしたバイオチップセットが分析装置を形成することを特徴とする方法。
- 請求項13に記載の方法において、前記バイオチップが、共通の基体上にある多数のウエハ基体から前記バイオチップをスライドさせることによって、集成エリア内で集成されることを特徴とする方法。
- 請求項15に記載の方法において、前記バイオチップが、もともとのウエハ基体を同定するタグが付されていることを特徴とする方法。
- 請求項16に記載の方法において、前記バイオチップが、ランダムに組み立てられることを特徴とする方法。
- 請求項16に記載の方法において、多数のウエハ基体から得たバイオチップが、懸濁液中に存在し、前記懸濁液が平面基体上に付着されることを特徴とする方法。
- 請求項13に記載の方法において、多数のウエハ基体からバイオチップを取り出して、共通の平面に位置させることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法で製造したバイオチップをパッケージングする方法において、当該方法が少なくとも一のウエハ基体から少なくとも一のバイオチップを選択するステップと、当該少なくとも一のバイオチップを、キャリア基体上の液体封じ込め領域に位置させるステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項20に記載の方法において、前記キャリア基体が、親水性主表面と、パターン化した疎水性層を具えることを特徴とする方法。
- 請求項21に記載の方法において、前記キャリア基体上の前記パターン化した疎水性層が液体封じ込め領域を画定することを特徴とする方法。
- 前記方法によって製造した複数のバイオチップが、
複数のチップ領域を形成するウエハ基体をパターン化するステップと;
少なくとも一のチップ領域中のウエハ基体表面に機能化され、符号化したビーズを具える少なくとも一のビーズ配列を集成するステップと;
前記ウエハを切断して、前記複数の独立したバイオチップを形成するステップと;
を具えることを特徴とするバイオチップ。 - 請求項23に記載の複数のバイオチップにおいて、前記ウエハ基体が、線引きされたチップ領域に応じてけがきする工程を具えることを特徴とするバイオチップ。
- 請求項23に記載の複数のバイオチップにおいて、前記ウエハ基体が、前記チップ領域間の境界にそって前記パターン化したウエハに分ける溝を具えることを特徴とするバイオチップ。
- 複数のウエハ基体から得たプールバイオチップであって、当該バイオチップが請求項1に記載の方法で製造されたものであることを特徴とするバイオチップ。
- 移動チップキャリアと、液体保持用の機能デバイスを備える分析装置において、当該移動チップキャリアが、共通基体に結合した複数のバイオチップを具え、前記移動チップキャリアに取り付けたバイオチップが、分析中に前記機能デバイスによって保持されている液体を接触させる位置にあることを特徴とする方法。
- 少なくとも一のバイオチップを具える少なくとも一のチャンバを具える移動チップキャリアにおいて、当該移動チップキャリアが、更に、
前記少なくとも一のチャンバの熱力学的特性を変更する手段を具えることを特徴とする方法。 - キャリア基体を結合させた複数のバイオチップを具える移動チップキャリアを、少なくとも一の検体を具える溶液に接触させるステップであって、前記溶液が液体を保持する機能デバイス内に保持されている、ステップと;
ターゲット検体が前記バイオチップと反応したかどうかを検出するステップと;
を具えることを特徴とする分析。 - 請求項29に記載の分析において、前記移動チップキャリアを複数の機能デバイスに保持された異なる反応媒体に接触させるマルチ処理ステップを具えることを特徴とする分析。
- 請求項29または30に記載の方法において、前記機能デバイスが、反応チャンバ、洗浄チャンバ、または信号読み取りステージからなる群から選択されたものであることを特徴とする方法。
- バイオチップ上の前記ビーズ配列を保護するための除去可能なコーティングを具えるビーズ配列において、前記ビーズ配列が、分子プローブが付着した表面に機能化され、符号化された複数のビーズを具え、前記コーティングが、ビーズ表面の分子プローブに対して非活性である特性を備えることを特徴とするビーズ配列。
- パターン化したウエハ基体表面にビーズを蒸着させてビーズ配列を形成するプロセスにおいて、前記ウエハ基体の表面がパターン化された層を具え、当該パターン化された層がビーズ封じ込め表面構造を伴う領域を有し、前記プロセスが、ビーズ懸濁液アリコートを前記ウエハ基体上に位置させるステップと、当該ビーズ懸濁液を機械的に攪拌してビーズをビーズ封じ込め表面構造を有する前記領域に沈降させて、前記ビーズ配列を形成するステップとを具えることを特徴とするプロセス。
- 請求項33に記載のプロセスにおいて、前記ビーズ懸濁液を機械的に攪拌するステップが、湿った綿アプリケータで前記懸濁液を攪拌して、前記ビーズ封じ込め領域中のビーズの占有を増加させるステップを具えることを特徴とするプロセス。
- 少なくとも一のチップ領域を具える半導体ウエハ基体において、前記チップ領域が:
ビーズの動きを前記基体上に封じ込める溝配列と;
前記基体がビーズ溶液に接触するときに電解質絶縁体半導体構造のインピーダンスを変更する光学的にパターン化された絶縁誘電層であって、前記パターン化された誘電層が、交流電界が前記ビーズに印加されたときに、前記ビーズ溶液が前記溝配列にたまるようにドライブされるように位置づけられている絶縁誘電層と;
前記基体表面を被覆する光学的保護パッシベーション層と;
を具えることを特徴とする半導体ウエハ基体。 - 請求項35に記載の半導体ウエハ基体が、更に、複数のチップ領域を具えることを特徴とする半導体ウエハ基体。
- 請求項35に記載の半導体ウエハ基体において、前記パターン化された絶縁誘電層が、周辺星型の領域を画定することを特徴とする半導体ウエハ基体。
- 請求項37に記載の半導体ウエハ基体において、前記溝配列が、三角形、五角形、六角形、円からなる群から選択された形状を有する溝を具えることを特徴とする半導体ウエハ基体。
- ビーズでできた配列を集成する方法において、前記方法が:
請求項35に記載の半導体ウエハ基体であって、前記パターン化された誘電層が誘電体を伴う、あるいは、伴わない前記基体上で領域を画定し、前記溝配列が誘電体を伴わない領域中に位置している、半導体ウエハ基体を提供するステップと;
前記パターン化された誘電層を具える基体表面にビーズ溶液を加えるステップと;
LEAPSを用いてビーズ配列を集成するステップであって、第1の周波数の電界を、ビーズを前記誘電体を伴う領域へ移動させるように、第2の周波数の電界を、ビーズを前記溝配列へ配置するように印加するステップと;
を具えることを特徴とする方法。 - 前記ウエハ基体をパターニングし、光学的にけがくことによって画定した複数のチップ領域を具え、前記チップ領域が少なくとも一のビーズ保持領域を具え、前記スクライビングが、前記チップ領域を分割可能として一またはそれ以上のチップ領域を具えるバイオチップを形成することを特徴とするウエハ基体。
- 請求項40に記載のウエハ基体が、さらに、前記基体の少なくとも一のチップ領域の表面に固定された少なくとも一のビーズサブ母集団を具え、前記ビーズサブ母集団が、プローブライブラリから選択され、複数のビーズに固定された少なくとも一のバイオ機能化分子を形成していることを特徴とするウエハ基体。
- 請求項41に記載の少なくとも一のビーズ基体を破断して前記チップ領域に分割して前記複数のバイオチップを形成することによって、前記バイオチップを製造することを特徴とする複数のバイオチップ。
- 請求項42に記載の複数のバイオチップにおいて、前記バイオチップが異なるビーズサブ母集団を具える2またはそれ以上のウエハ基体を破断して得ることを特徴とするバイオチップ。
- 半導体ウエハ基体の表面の所定位置に荷電ビーズ母集団を保持する方法が、前記半導体ウエハ基体表面に第1の荷電ポリマを蒸着し、前記第1の荷電ポリマが荷電ビーズと反対の電荷を有するステップと;前記半導体ウエハ基体の表面に前記ビーズを蒸着するステップと、半導体ウエハ基体の表面に第2の荷電ポリマを蒸着し、当該第2の荷電ポリマが、前記第1の荷電ポリマと反対の電荷を有するステップと;
を具えることを特徴とする方法。
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