JP2005532277A - ジベンジルブチロラクトニックリグナンを得るための方法;抗−シャーガスの化学的予防活性及び治療的活性を有する、リグナンからの合成誘導体を得る方法。 - Google Patents
ジベンジルブチロラクトニックリグナンを得るための方法;抗−シャーガスの化学的予防活性及び治療的活性を有する、リグナンからの合成誘導体を得る方法。 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】本発明は、リグナンを得るための方法に関し、特に、サントキシラム・ナランジロ又はピペル・クベバの葉からクベビン及びメチルプルビアトリドを得るための方法に関する。また、クベビンの半合成誘導体、特に、ジベンジルブチロラクトニックリグナン:例えば、ヒノキニン、o-アセチルクベビン、o-メチルクベビン、6,6´-ジニトロヒノキニン及びo-ジメチルエチルアミンクベビン、並びに、メチルプルビアトリド誘導体を得るのと同様に得られる他の誘導体を得るための方法に関し、これは、血液処理及びシャーガス病の予防のために従来使用されているゲンチアナバイオレット及び他の化合物によって認められるよりも少なくとも5倍高い活性を与える薬物を製造するために用いられる。
Description
上記開示のために、ここで提案される本発明の目的は、サントキシラム・ナランジロ又はピペル・クベバの葉からクベビン及びメチルプルビアトリドを得ること、及び半合成クベビン誘導体、ジベンジルブチロラクトニックリグナン:ヒノキニン、o-アセチルクベビン、o-メチルクベビン、6,6´-ジニトロヒノキニン及びo-ジメチルエチルアミンクベビン及び、ここで開示される方法の手段によって、メチルプルビアトリド誘導体と同様に得られる他の誘導体を得ることであり、血液処理及びシャーガス病の予防のために従来使用されているゲンチアナバイオレット及び他の化合物によって認められるよりも少なくとも5倍高い活性を与える薬物を製造するために用いられる。
a)サントキシラム・ナランジロの葉の収集、及び、35〜55℃の温度でのオーブン乾燥;
b)サントキシラム・ナランジロの葉のナイフグリンダー(knife grinder)での粉砕;
c)サントキシラム・ナランジロの葉から得られた粉末の液浸軟化、及び25℃のヘキサンによる約5日間の徹底的な抽出;
d)前記液浸軟化産物のフィルタリングからの粗製抽出物の調製、及び、減圧下、温度30℃での、溶媒が完全に除去されるまでのその濃縮;
e)サントキシラム・ナランジロの葉から得られた粗製抽出物の、シリカゲルのクロマトグラフィーカラム、及び、ヘキサンによる開始、割合が上昇するAcOEt(AcOEt)及びエタノール、210のクロマトグラフィーの部分に各500mlの供給の溶媒系における反復精製;
f)結晶化(ヘキサン/アセトン(Me2CO, 4:1)又は薄層による分取クロマトグラフィー(ヘキサン/Me2CO, 4:1)による、クロマトグラフィーの一部からのクベビン(1)及びメチルプルビアトリド(2)の取得と単離;
g)1H及び13C 核磁気共鳴(NMR)データ分析 [α]D、質量、IVによる同定;
を含む。
a)ナイフグリンダーでのピペル・クベバの種の粉砕;
b)ピペル・クベバの種から得られた前記粉末の液浸軟化、及び90%エタノールによる72時間サイクルの徹底的な抽出;
c)前記液浸軟化産物のフィルタリングからの粗製抽出物の調製、及び、減圧下、温度40℃での、溶媒が完全に除去されるまでのその濃縮;
d)前記粗製エタノール抽出物の、9:1のメタノールの水アルコール溶液への可溶化、及び、n-ヘキサンによる、テルペン油部分を除去するための分配(partition);
e)水アルコール部分の分離、及び、完全な溶媒除去までの後濃縮、
f)次の溶媒系:100%ヘキサン、50%ヘキサン:ジクロロメタン;100%ジクロロメタン;50%ジクロロメタン:エチルアセテート、及び100%酢酸エチルを用いた、前記粗製水アルコール部分の、シリカゲルによる吸引下の液体クロマトグラフィーの実現(realization);
g)前記100%ジクロロメタンの部分からの、吸引下での溶媒の除去、及び続いて、4:1のヘキサン:アセトン中のクベビン(1)の精製のためのその再結晶化;
h)結晶化されたクベビンの、薄層クロマトグラフィー及び高効率液体クロマトグラフィーでの純度分析;
を含む。
I) O-アセチルクベビン
A)クベビンと無水酢酸との、ピリジン中(マイクロスケールにおいて、50mgのクベビンを3mlの無水物と、0.3mlのピリジン[容量の10%]中で、室温で24時間、振盪下)での反応;
B)前記反応に続くクロマトグラフィー分析;
C)トルエン添加で溶剤からピリジンを完全に除去することによる、o-アセチルクベビンの単離;
D)ジクロロメタンの添加及び続く減圧下での蒸発でトルエンの除去;
E)それによって、前記有機相の収集フラスコへの移転、続いて、分取環状クロマトグラフィー(preparative circular chromatography)[CCP](CROMATOTRON)での精製;
F)この手順の後に、前記生成物(3)を高効率液体クロマトグラフィー(CLAE)、純度指標>95%による純度測定に提示する;前記生成物(アセチルクベビン)は1H及び13C NMR分析及び[α]D 26に供される;
G)クベビンとメチルヨードとの、乾燥THF及びNaH中での反応(マイクロスケールにおいて、乾燥THF中のクベビン、NaH(1g)の添加、及び室温で1/2時間の振盪;その後、メチルヨードを添加し、N2雰囲気下で一晩反応させる);
H)前記反応に続くクロマトグラフィー分析;
I)1)水中メタノール(1:1)の添加による過剰のNaHの分解、続いて希HClの添加及びエチルアセテートによる抽出;2)5%NaHCO3溶液、NaCl生理食塩水溶液(10%)及び5%NaHCO3溶液による、得られた有機相の中和;3)無水MgSO4による溶媒の乾燥:により行われるo-メチルクベビン(4)の単離;
J)溶出剤として4:1のヘキサン:酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー;
K)それによる前記有機相の収集フラスコへ移送、続いて、分取環状クロマトグラフィー[CCP](CROMATOTRON)での精製;
L)この手順の後、前記生成物(4)は、高効率液体クロマトグラフィー(CLAE)、純度指標>95%による純度測定に提示される。前記生成物(メチルクベビン)は1H及び13C NMR分析及び[α]D 26に供される;
M)ナトリウムエトキシド中での塩化クベビンジメチルエチルアミンの反応(マイクロスケールにおいて、ナトリウムエトキシド中に50mgのクベビン(2時間の還流);続いて、5時間以上の還流を維持して塩化ジメチルエチルアミンの添加);
N)前記反応に続くクロマトグラフィー分析;
O)クベビンo-ジメチルエチルアミンの単離は、反応溶媒に30ml以上の水を注ぎ、溶媒がアルカリ化(pH=9〜10)されるまで粉末化NaHCO3を添加し、酢酸エチルによる抽出することによって行われる;
P)それによる前記有機相の収集フラスコへの移送、続いて、分取環状クロマトグラフィー[CCP](CROMATOTRON)で精製;
Q)この手順の後、前記生成物(4)は、高効率液体クロマトグラフィー(CLAE)、純度指標>95%による純度測定に提示される。前記生成物(ジメチルエチルアミンクベビン)は1H及び13C NMR分析及び[α]D 26に供される;
R)クベビンとPCCとの、乾燥ジクロロメタン中での反応(マイクロスケールにおいて、乾燥ジクロロメタンを含みフラスコ中に50mgのクベビン、及び不活性雰囲気(N2)を封入。3つのビーカー風船で、不活性雰囲気下、乾燥ジクロロメタン中1モル当量のpccを添加した;該DCM中クベビン溶液は皮下注射器によって添加され、常に不活性雰囲気下で、温度-6℃、及び一定の振盪下で24時間維持される);
S)前記反応に続くクロマトグラフィー分析;
T)1)反応溶媒を、もしあれば吸引ろ過により、MgSO4一水和物を含む焼結された(sinterized)プラーク n°2のクロマトグラフィーカラム(吸引下)に注入する、2)前記サンプル、及び次の溶媒勾配系を、シリカゲル60のクロマトグラフィーカラムに提示する:100%ヘキサン、8:2 ヘキサン:酢酸エチル、7:3 ヘキサン:酢酸エチル、6:4 ヘキサン:酢酸エチル、100%酢酸エチル及び100%メタノール;により行われるヒノキニン(6)の単離;
U)それによる前記有機相の収集フラスコへの移送、続いて、分取環状クロマトグラフィー[CCP](CROMATOTRON)での精製;
V)この手順の後、前記生成物(6)は、高効率液体クロマトグラフィー(CLAE)、純度指標>95%による純度測定に提示される。前記生成物(ヒノキニン)は1H及び13C NMR分析及び[α]D 26に供される;
X)ヒノキニンと硝酸の、クロロホルム中での反応(マイクロスケールにおいて、クロロホルム中50mgのヒノキニンを反応溶媒-6℃で維持し、6モル当量の硝酸をゆっくり滴下し、該反応を同様の条件、一定の振盪下、2時間維持し、その後、飽和Na2CO3溶液を添加し終了させる);
Y)前記反応に続くクロマトグラフィー分析;
Z)1)反応溶媒のクロロホルムによる抽出、続いて減圧下で蒸発、2)メタノールで再結晶化、により行われる6,6´-ジニトロヒノキニンの単離;
AA)それによる前記有機相の収集フラスコへの移送、続いて、分取環状クロマトグラフィー[CCP](CROMATOTRON)での精製;
BB)この手順の後、前記生成物(7)は、高効率液体クロマトグラフィー(CLAE)、純度指標>95%による純度測定に提示される。前記生成物(6,6´-ジニトロイノキニン)は1H及び13C NMR分析及び[α]D 26に供される;
Claims (11)
- ジベンジルブチロラクトニックリグナン、特に、構造式
サントキシラム・ナランジロを原材料とし、次の工程:
a)サントキシラム・ナランジロの収集、及び、35〜55℃の温度でのオーブン乾燥;
b)サントキシラム・ナランジロの葉のナイフグリンダー(knife grinder)での粉砕;
c)サントキシラム・ナランジロの葉から得られた粉末の液浸軟化、及び25℃のヘキサンによる約5日間の徹底的な抽出;
d)前記液浸軟化産物のフィルタリングからの粗製抽出物の調製、及び、減圧下、温度30℃での、溶媒が完全に除去されるまでのその濃縮;
e)サントキシラム・ナランジロの葉から得られた粗製抽出物の、シリカゲルのクロマトグラフィーカラム、及び、ヘキサンによる開始、割合が上昇するAcOEt(AcOEt)及びエタノール、210のクロマトグラフィーの部分に各500mlの供給の溶媒系における反復精製;
f)結晶化(ヘキサン/アセトン(Me2CO, 4:1)又は薄層による分取クロマトグラフィー(ヘキサン/Me2CO, 4:1)による、クロマトグラフィーの一部からのクベビン(1)及びメチルプルビアトリド(2)の取得と単離;
g)1H及び13C 核磁気共鳴(NMR)データ分析 [α]D、質量、IVによる同定;
から成る方法。 - ジベンジルブチロラクトニックリグナン、特にリグナンクベビン(1)を得るための方法であって、ピペル・クベバを原材料とし、次の工程:
a)ナイフグリンダーでのピペル・クベバの種の粉砕;
b)ピペル・クベバの種から得られた前記粉末の液浸軟化、及び90%エタノールによる72時間サイクルの徹底的な抽出;
c)前記液浸軟化産物のフィルタリングからの粗製抽出物の調製、及び、減圧下、温度40℃での、溶媒が完全に除去されるまでのその濃縮;
d)前記粗製エタノール抽出物の、9:1のメタノールの水アルコール溶液への可溶化、及び、n-ヘキサンによる、テルペン油部分を除去するための分配;
e)水アルコール部分の分離、及び、完全な溶媒除去までの後濃縮、
f)次の溶媒系:100%ヘキサン、50%ヘキサン:ジクロロメタン;100%ジクロロメタン;50%ジクロロメタン:エチルアセテート、及び100%酢酸エチルを用いた、前記粗製水アルコール部分の、シリカゲルによる吸引下の液体クロマトグラフィーの実現;
g)前記100%ジクロロメタンの部分からの、吸引下での溶媒の除去、及び続いて、4:1のヘキサン:アセトン中のクベビン(1)の精製のためのその再結晶化;
h)結晶化されたクベビンの、薄層クロマトグラフィー及び高効率液体クロマトグラフィーでの純度分析;
を含む方法。 - 合成リグナン誘導体、特にクベビン誘導体を得るための、請求項1及び2に記載の方法であって、次の工程:
a)クベビンと無水酢酸との、ピリジン中、室温で約24時間の振盪下での反応;
b)前記反応に続くクロマトグラフィー分析;
c)トルエン添加で溶剤からピリジンを完全に除去することによる、o-アセチルクベビン(3)の単離;
d)ジクロロメタンの添加及び続く減圧下での蒸発でトルエンの除去;
d)前記有機相の収集フラスコへの移転、続いて、分取環状クロマトグラフィー(preparative circular chromatography)[CCP](CROMATOTRON);
e)高効率液体クロマトグラフィー(CLAE)、純度指標>95%でO-アセチルクベビン(3)の純度の測定;生成物(アセチルクベビン)は1H及び13C NMR分析及び[α]D 26に供される;
- 合成リグナン誘導体、特にグベビン誘導体を得るための、請求項2に記載の方法であって、次の工程:
a)クベビンとメチルヨードとの、乾燥THF及びNaH中での、室温、1/2時間の振盪下での反応、続いて、メチルヨードの添加、該反応をN2雰囲気下で一晩放置;
b)前記反応に続くクロマトグラフィー分析;
c)1)水中メタノール(1:1)の添加による過剰のNaHの分解、続いて希HClの添加及びエチルアセテートによる抽出;2)5%NaHCO3溶液、NaCl生理食塩水溶液(10%)及び5%NaHCO3溶液による、得られた有機相の中和;3)無水MgSO4による溶媒の乾燥:により行われるo-メチルクベビン(4)の単離;
d)溶出剤として4:1のヘキサン:酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー;
e)前記有機相の収集フラスコへ移送、続いて、分取環状クロマトグラフィー[CCP](CROMATOTRON)での精製;
f)高効率液体クロマトグラフィー(CLAE)、純度指標>95%でo-メチルクベビン(4)の純度の測定;生成物(メチルクベビン)は1H及び13C NMR分析及び[α]D 26に供される;
- 合成リグナン誘導体、特にクベビン誘導体を得るための、請求項2に記載の方法であって、次の工程:
a)ナトリウムエトキシド中での塩化クベビンジメチルエチルアミンの反応、続いて塩化ジメチルエチルアミンの添加、還流下で約2〜7時間保持;
b)前記反応に続くクロマトグラフィー分析;
c)クベビンo-ジメチルエチルアミン(5)の水による単離、及び溶媒がアルカリ化(pH=9〜10)されるまで粉末化NaHCO3の添加、及び酢酸エチルによる抽出;
d)前記有機相の収集フラスコへの移送、続いて、分取環状クロマトグラフィー[CCP](CROMATOTRON)で精製;
e)高効率液体クロマトグラフィー、純度指標>95%でo-ジメチルエチルアミンクベビン(5)の純度の測定;生成物(ジメチルエチルアミンクベビン)は1H及び13C NMR分析及び[α]D 26に供される;
- 合成リグナン誘導体、特にクベビン誘導体を得るための、請求項2に記載の方法であって、次の工程:
a)クベビンとPCCとの、乾燥ジクロロメタン中での、不活性雰囲気下(N2)で24時間、温度約-6℃、一定の振盪下での反応;
b)前記反応に続くクロマトグラフィー分析;
c)1)反応溶媒を、もしあれば吸引ろ過により、MgSO4一水和物を含む焼結されたプラーク n°2のクロマトグラフィーカラム(吸引下)に注入する、2)前記サンプル、及び次の溶媒勾配系を、シリカゲル60のクロマトグラフィーカラムに提示する::100%ヘキサン、8:2 ヘキサン:酢酸エチル、7:3 ヘキサン:酢酸エチル、6:4 ヘキサン:酢酸エチル、100%酢酸エチル及び100%メタノール;により行われるヒノキニン(6)の単離;
d)前記有機相の収集フラスコへの移送、続いて、分取環状クロマトグラフィー[CCP](CROMATOTRON)での精製;
e)高効率液体クロマトグラフィー(CLAE)、純度指標>95%でヒノキニン(6)の純度の測定;生成物(ヒノキニン)は1H及び13C NMR分析及び[α]D 26に供される;
- 合成リグナン誘導体、特にクベビン誘導体を得るための、請求項2に記載の方法であって、次の工程:
a)ヒノキニンと硝酸の、クロロホルム中、一定の振盪下で2時間の反応、続いて、飽和Na2CO3溶液の添加;
b)前記反応に続くクロマトグラフィー分析;
c)1)反応溶媒のクロロホルムによる抽出、続いて減圧下で蒸発、2)メタノールで再結晶化、により行われる6,6´-ジニトロヒノキニン(7)の単離;
d)前記有機相の収集フラスコへの移送、続いて、分取環状クロマトグラフィー[CCP](CROMATOTRON)での精製;
e)高効率液体クロマトグラフィー(CLAE)、純度指標>95%で、6,6´-ジニトロイノキニン(7)の純度の測定;生成物(6,6´-ジニトロイノキニン)は1H及び13C NMR分析及び[α]D 26に供される;
- シャーガス病の予防のための、クベビン及びメチルプルビアトリド誘導体から得られる上記請求項の何れかの薬物。
- 請求項10に記載の薬物であって、血液処理及びシャーガス病の予防のために用いられるゲンチアナバイオレット及び他の化合物で認められるよりも少なくとも5倍高い活性を有することを特徴とする薬物。
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