JPH0259525A - アセトゲニンより成る治療用駆虫薬 - Google Patents
アセトゲニンより成る治療用駆虫薬Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、アセトゲニン系の化合物より成る駆虫薬に
関するものである。
関するものである。
以下に記載するアセトゲニン(acetogenin)
は、主としてバンレイシ科(annonaceae f
amily)に属する植物、特にロリニア(Rolli
nia) 、ウヴアリア(Uvaria) 、アノーナ
(八Inona) 、アシミナ(As1m1na)属の
植物より抽出される物質である。
は、主としてバンレイシ科(annonaceae f
amily)に属する植物、特にロリニア(Rolli
nia) 、ウヴアリア(Uvaria) 、アノーナ
(八Inona) 、アシミナ(As1m1na)属の
植物より抽出される物質である。
ビス(テトラヒドロフリル)基を分子中に含み、以下の
式に対応する脂肪酸ラクトンの細胞毒性および抗腫瘍特
性について開示した文献はすでに存在している。
式に対応する脂肪酸ラクトンの細胞毒性および抗腫瘍特
性について開示した文献はすでに存在している。
特に、この式■(この式中、Z、はZs H,ZzはO
H,Z、はOCOCH,である)のアセトゲニンが知ら
れているが、これはウヴアリアアキュミナタ(IJya
liB accuminata)から抽出されたもので
あり゛ラバリシン′” (uvarjcin)と呼称さ
れている(JOLADその他J、Org、Ches+、
、i7.3151〜3153ページ、1982年)。
H,Z、はOCOCH,である)のアセトゲニンが知ら
れているが、これはウヴアリアアキュミナタ(IJya
liB accuminata)から抽出されたもので
あり゛ラバリシン′” (uvarjcin)と呼称さ
れている(JOLADその他J、Org、Ches+、
、i7.3151〜3153ページ、1982年)。
また、一般式H(Zl とZ、はH,Z、とZ。
はOH)のアセトゲニンが、“デサセチルウバリシン”
じdesacetyluvaricin )として知
られている(JOLADその他J、Nat、Prod、
4B (NO,4) 、 644〜545ページ、1
985年)。
じdesacetyluvaricin )として知
られている(JOLADその他J、Nat、Prod、
4B (NO,4) 、 644〜545ページ、1
985年)。
さらにまた、一般式11 (Zl はH,zzとZ3と
Z4はOH)の二つの立体異性体〔以下、゛ロリニン’
(Rollinin)および“イソロリニン” (I
s。
Z4はOH)の二つの立体異性体〔以下、゛ロリニン’
(Rollinin)および“イソロリニン” (I
s。
rollinin) と呼ぶ〕が知られている。これ
らは、ロリニアパピリオネラ(Rollinia pa
pilionella)から抽出されたものであり、細
胞毒性活性を備えている(DABIIAHその他+ P
hytochemistryJL(No。
らは、ロリニアパピリオネラ(Rollinia pa
pilionella)から抽出されたものであり、細
胞毒性活性を備えている(DABIIAHその他+ P
hytochemistryJL(No。
9)、 2013〜2016ページ、 1984年)。
この他にも、“ロリノン”(Rollinon)がある
。
。
これは、一般弐■(式中、Zlは11、Z2とZ。
はOHであり、Zlはオキソ機能(OXOfuncti
on)を示し、ラクトン環では、C1−〇1.結合は完
全に飽和している)の化合物である(DABRAI+そ
の他。
on)を示し、ラクトン環では、C1−〇1.結合は完
全に飽和している)の化合物である(DABRAI+そ
の他。
J、Nat、Prod、、47 (NO,4) 、
652〜657ページ、 1984年)。
652〜657ページ、 1984年)。
さらにまた、アノーナケリモリア(Annona ch
erimol lia )から抽出された、以下の式の
アセトゲニンが知られている(CORTESその他、
TetrahedronLetters 25 (NO
,35)、3199〜3202ページ、1984年)。
erimol lia )から抽出された、以下の式の
アセトゲニンが知られている(CORTESその他、
TetrahedronLetters 25 (NO
,35)、3199〜3202ページ、1984年)。
ただし以下の式中、Z5は、3−(2−オキソ−5メチ
ル−2,5−ジヒドロフリル基〔いわゆる、“′チェリ
モリン”(cherimolin ) 〕もしくは、3
(2−オキソ−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロフリル基〔いわゆる、゛″ジヒドロチエリモリン(
dihydrocherimolin) )であり、こ
れらは、ダラム陰性のバクテリヤおよびカンジダ属(C
andida )のバクテリアに対して、抗菌特性を有
すると指摘されている。
ル−2,5−ジヒドロフリル基〔いわゆる、“′チェリ
モリン”(cherimolin ) 〕もしくは、3
(2−オキソ−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロフリル基〔いわゆる、゛″ジヒドロチエリモリン(
dihydrocherimolin) )であり、こ
れらは、ダラム陰性のバクテリヤおよびカンジダ属(C
andida )のバクテリアに対して、抗菌特性を有
すると指摘されている。
w=1もしくは2
である。
A3は以下のものから選ばれた基を表わしている。
また、アメリカ特許第4712727号により、以下の
式のアセトゲニンを、農薬として用いることが示唆され
ている。
式のアセトゲニンを、農薬として用いることが示唆され
ている。
この式中、カップル(AI At )は、AIおよびA
2基のオキシ置換の総数が6を越えないという条件で、
カップル(H,旧、(H2C旧、(H,0AC)および
(−〇)から選択されている。すなわち、 m=9−15゜ n =10−18゜ 「−1゜ 上記アメリカ特許4721727号の推奨する好ましい
農薬用化合物は、パアシミシン’ (asimicin
)と呼称され、以下の構造式を有するアシミナトリロバ
^5iIaina trHoba の樹皮と種子か
ら抽出された(立体異性体の混合物)である。
2基のオキシ置換の総数が6を越えないという条件で、
カップル(H,旧、(H2C旧、(H,0AC)および
(−〇)から選択されている。すなわち、 m=9−15゜ n =10−18゜ 「−1゜ 上記アメリカ特許4721727号の推奨する好ましい
農薬用化合物は、パアシミシン’ (asimicin
)と呼称され、以下の構造式を有するアシミナトリロバ
^5iIaina trHoba の樹皮と種子か
ら抽出された(立体異性体の混合物)である。
二の発明の第1の特徴は、上記アメリカ特許47217
27号に記載の一般式(上記の弐■を見よ)に含まれる
もしくは含まれないアセトゲニン化合物を、駆虫薬とし
て用いるアセトゲニン化合物の新規な用法を提供するこ
とにある。
27号に記載の一般式(上記の弐■を見よ)に含まれる
もしくは含まれないアセトゲニン化合物を、駆虫薬とし
て用いるアセトゲニン化合物の新規な用法を提供するこ
とにある。
特に、式中に、以下のものを含む(テトラヒドロフリル
)−ラクトンより成る群から選択した物質の使用を提供
するものである。
)−ラクトンより成る群から選択した物質の使用を提供
するものである。
(a) 置換される場合もある末端のガンマ−ラクト
ン基、 b)必要な場合、エーテルもしくはエステルの形態で保
護されまた他方オキソの形態に変換される1〜6の二次
OH基から成り、その原子価の一つにより前記ガンマ−
ラクトン基に結合されている、Ca−Cz。で線状炭化
水素鎖を有する2価のアルキレン基、 C) サイクルの位置2で前記アルキレン基に結合され
、置換される場合もある少なくとも一つの2価のテトラ
ヒドロフリル基、 d)必要な場合、エーテルもしくはエステルの形態で保
護されまた他方オキソの形態に変換される二次OH基を
6つまで含むことができ、その原子価によって前記テト
ラヒドロフリル基のリングの位置5で、このテトラヒド
ロフリル基に結合しているC? Ca、で線状炭化水
素鎖を有する1価のアルキル基(ただし、前記の線状ア
ルキレン基と前記の線状アルキル基に含まれ、オキソ基
の形態で保護されもしくは変換されうるOH基の総数は
、8もしくはそれ以下である)。
ン基、 b)必要な場合、エーテルもしくはエステルの形態で保
護されまた他方オキソの形態に変換される1〜6の二次
OH基から成り、その原子価の一つにより前記ガンマ−
ラクトン基に結合されている、Ca−Cz。で線状炭化
水素鎖を有する2価のアルキレン基、 C) サイクルの位置2で前記アルキレン基に結合され
、置換される場合もある少なくとも一つの2価のテトラ
ヒドロフリル基、 d)必要な場合、エーテルもしくはエステルの形態で保
護されまた他方オキソの形態に変換される二次OH基を
6つまで含むことができ、その原子価によって前記テト
ラヒドロフリル基のリングの位置5で、このテトラヒド
ロフリル基に結合しているC? Ca、で線状炭化水
素鎖を有する1価のアルキル基(ただし、前記の線状ア
ルキレン基と前記の線状アルキル基に含まれ、オキソ基
の形態で保護されもしくは変換されうるOH基の総数は
、8もしくはそれ以下である)。
この発明は、ヒトや動物の、寄生虫性伝染病の治療に用
いることのできる駆虫薬を製造するために、前記物質を
使用する。
いることのできる駆虫薬を製造するために、前記物質を
使用する。
前記の(テトラヒドロフリル)−ラクトンは、一般に、
ハンレイノ科(Annonaceae family
)に属する植物から抽出される。
ハンレイノ科(Annonaceae family
)に属する植物から抽出される。
また、この発明の第2の特徴は、既存文献には開示され
ていない(テトラヒドロフリル)−ラクトンの新規な工
業製品を提供することにある。
ていない(テトラヒドロフリル)−ラクトンの新規な工
業製品を提供することにある。
さらに、この発明の第3の特徴は、前記の新規な工業製
品の製法を教示することにある。
品の製法を教示することにある。
この発明の、さらに別の特徴は、有効成分として、いわ
ゆるアセトゲニン化合物を少なくとも一つ含む治療用組
成物を、特に、駆虫薬として推奨することにある。
ゆるアセトゲニン化合物を少なくとも一つ含む治療用組
成物を、特に、駆虫薬として推奨することにある。
この発明が、駆虫薬として用いるアセトゲニンは、以下
のものよりなる群から選ばれた化合物である。すなわち
、 (a) 次の式により表わされる(テトラヒドロフリ
ル)−ラクトンと、 〔ただし、この式中、CZ、Z、基は、同一であっても
相違していてもよく、それぞれCH,基、CHOH基、
CHOR基もしくはCO基を表わし、Rは、OH機能(
OHfunction )を保護する基であり、 Z、は、以下の基より選ばれたラクトン基を表わし、 Aは、CHs もしくはCZ + Z t CHs (
ただし、CZ、Z、は、上述のように定義されるもので
ある)を表わし、 2は、Ca −Ca O)いずれかで、H基、OH基、
OR基(ただし、Rは上述のように定義されている)も
しくはアルキル基を表わし、 X′はc、−Cmのいずれかで、H基、OH基、OR基
(ただし、Rは上記のように定義されている)もしくは
アルキル基を表わし、 Xは、6から16の整数を表わし、(cZ、Z3)x基
に含まれる酸素化されたC HOH基、CHOH基およ
びOH基の総数は、1から6の整数であり、yは、1か
ら2の整数を表わし、 2は、9から20の整数を表わし、(CZI22)2基
に含まれた酸素化されたCHOH基、CHOH基および
OH基の総数は、Oから6であり、CHOH,CHOR
およびCOの形態で酸素を含有するCZ、Z基の総数は
、x、zおよびAの価からして、8に等しいかもしくは
8以下である。](bl 前記(テトラヒドロフリル
)−ラクトンの光学的および幾何学的立体異性体。
のものよりなる群から選ばれた化合物である。すなわち
、 (a) 次の式により表わされる(テトラヒドロフリ
ル)−ラクトンと、 〔ただし、この式中、CZ、Z、基は、同一であっても
相違していてもよく、それぞれCH,基、CHOH基、
CHOR基もしくはCO基を表わし、Rは、OH機能(
OHfunction )を保護する基であり、 Z、は、以下の基より選ばれたラクトン基を表わし、 Aは、CHs もしくはCZ + Z t CHs (
ただし、CZ、Z、は、上述のように定義されるもので
ある)を表わし、 2は、Ca −Ca O)いずれかで、H基、OH基、
OR基(ただし、Rは上述のように定義されている)も
しくはアルキル基を表わし、 X′はc、−Cmのいずれかで、H基、OH基、OR基
(ただし、Rは上記のように定義されている)もしくは
アルキル基を表わし、 Xは、6から16の整数を表わし、(cZ、Z3)x基
に含まれる酸素化されたC HOH基、CHOH基およ
びOH基の総数は、1から6の整数であり、yは、1か
ら2の整数を表わし、 2は、9から20の整数を表わし、(CZI22)2基
に含まれた酸素化されたCHOH基、CHOH基および
OH基の総数は、Oから6であり、CHOH,CHOR
およびCOの形態で酸素を含有するCZ、Z基の総数は
、x、zおよびAの価からして、8に等しいかもしくは
8以下である。](bl 前記(テトラヒドロフリル
)−ラクトンの光学的および幾何学的立体異性体。
ここで言う立体異性体(stereoisomer)と
は、いくつかの不斉炭素原子、とくにOHもしくはOR
置換基を含む不斉炭素原子があるために生じる光学異性
体を指し、これは、R立体配置もしくはS立体配置を有
し、また他方では、各サイクルの置換基の立体配置(特
に、EもしくはZ)により生じる塩基性の幾何異性体(
basic geometric is。
は、いくつかの不斉炭素原子、とくにOHもしくはOR
置換基を含む不斉炭素原子があるために生じる光学異性
体を指し、これは、R立体配置もしくはS立体配置を有
し、また他方では、各サイクルの置換基の立体配置(特
に、EもしくはZ)により生じる塩基性の幾何異性体(
basic geometric is。
mers)を指している。
式Iの化合物の定義に関与するR基は、ヒドロキシル機
能の適切な保護基である。適切なR基としては、特に、
アルキル基(たとえば、C,−C。
能の適切な保護基である。適切なR基としては、特に、
アルキル基(たとえば、C,−C。
でのアルキル基)、アリル基(たとえば、フェニル基、
α〜ナフチル基、β−ナフチル基、O−トリル基、m−
トリル基、p−トリル基)、アラルキル基(たとえば、
ベンジル基、p−クロロベンジル基、および3.4−メ
チレンジオキシベンジル基)を、エーテルの形態のOH
基の保護のために、また、アシル基(たとえば、特に、
フォルミル基、アセチル法、ベンゾイルL p−クロロ
ベンジル基、3.4−メチレンジオキシベンゾイル基)
をエステル形態のOHiを保護するために挙げることが
でき、さらにまたシリル基、特にトリメチルシリルを挙
げることができる。
α〜ナフチル基、β−ナフチル基、O−トリル基、m−
トリル基、p−トリル基)、アラルキル基(たとえば、
ベンジル基、p−クロロベンジル基、および3.4−メ
チレンジオキシベンジル基)を、エーテルの形態のOH
基の保護のために、また、アシル基(たとえば、特に、
フォルミル基、アセチル法、ベンゾイルL p−クロロ
ベンジル基、3.4−メチレンジオキシベンゾイル基)
をエステル形態のOHiを保護するために挙げることが
でき、さらにまたシリル基、特にトリメチルシリルを挙
げることができる。
この発明が推奨する式■の化合物は、Xが11、yが2
、Zが13であり、Z、がエラレンに関して非飽和の次
式のラクトン基を表わし、かつCHOH,CHORもし
くはCOの形態で3〜4の酸素化されたcz、z、基を
有する化合物である。
、Zが13であり、Z、がエラレンに関して非飽和の次
式のラクトン基を表わし、かつCHOH,CHORもし
くはCOの形態で3〜4の酸素化されたcz、z、基を
有する化合物である。
−C,で、それぞれ一つのH基、OH基、OR基、もし
くはアルキル基を表わし、 Rは、上述したように保護基を表わす。)(bl 前
記生成物の光学的および幾何学的立体異性体。
くはアルキル基を表わし、 Rは、上述したように保護基を表わす。)(bl 前
記生成物の光学的および幾何学的立体異性体。
これらの好ましい化合物のうち、薬理学的応用の観点か
ら見てもっとも興味深いのは、以下のものよりなる群か
ら選択される。すなわち、(a) 次の一般式で表さ
れる生成物とCHOR,(位置24で)、CHORx(
位置15で)、CHR3(位置11テ)およびCHOH
4(位置4で)の少なくとも一つが、COカルボニル基
により置き換えられる、式Iaの化合物が望ましい。
ら見てもっとも興味深いのは、以下のものよりなる群か
ら選択される。すなわち、(a) 次の一般式で表さ
れる生成物とCHOR,(位置24で)、CHORx(
位置15で)、CHR3(位置11テ)およびCHOH
4(位置4で)の少なくとも一つが、COカルボニル基
により置き換えられる、式Iaの化合物が望ましい。
R3が、■1でなく、またR3が、HであるときXSY
、Zのうち少なくとも一つが11でないような式Iaの
化合物は、新規な化合物である。
、Zのうち少なくとも一つが11でないような式Iaの
化合物は、新規な化合物である。
(この式中、R+ 、Rz 、R4は、同一であっても
相違していてもよく、それぞれ一つのHもしくはRを表
し、 R1はH1OH2もしくはORを表わし、X、Y、Zは
、同一もしくは相違しており、C1この発明を実施する
最良の方法は、駆虫薬として、以下のテトラヒドロキシ
レート化された化合物(式Iaの表示に従って、位置4
.11.15および24で)と以下のトリヒドロキシレ
ート化された化合物(式Iaの表示に従って、位置4.
15.24で)を使用する: a) 2(5−(2−ヒドロキシウンデシル)−2テ
トラヒドロフリル) −5−(14−(5−メチル2−
オキソ−2,5,−ジヒドロ−3−フリル)1.5.1
2−トリヒドロキシテトラデシル)−テトラヒドロフラ
ン(これは、R1、R2、R4がHであり、X、Y、Z
がHである式Iaの化合物である)およびその光学的・
幾何学的立体異性体(これは、テトラヒドロキシレート
化された化合物である)と、 b) l−リヒドロキシレート化された類似の化合物
(これは、R1、R2、R1、R4がHであり、X、、
Y、ZがHである式Iaの化合物である)およびその光
学的・幾何学的立体異性体。
相違していてもよく、それぞれ一つのHもしくはRを表
し、 R1はH1OH2もしくはORを表わし、X、Y、Zは
、同一もしくは相違しており、C1この発明を実施する
最良の方法は、駆虫薬として、以下のテトラヒドロキシ
レート化された化合物(式Iaの表示に従って、位置4
.11.15および24で)と以下のトリヒドロキシレ
ート化された化合物(式Iaの表示に従って、位置4.
15.24で)を使用する: a) 2(5−(2−ヒドロキシウンデシル)−2テ
トラヒドロフリル) −5−(14−(5−メチル2−
オキソ−2,5,−ジヒドロ−3−フリル)1.5.1
2−トリヒドロキシテトラデシル)−テトラヒドロフラ
ン(これは、R1、R2、R4がHであり、X、Y、Z
がHである式Iaの化合物である)およびその光学的・
幾何学的立体異性体(これは、テトラヒドロキシレート
化された化合物である)と、 b) l−リヒドロキシレート化された類似の化合物
(これは、R1、R2、R1、R4がHであり、X、、
Y、ZがHである式Iaの化合物である)およびその光
学的・幾何学的立体異性体。
この発明のアセトゲニン化合物は、すでに知らされてい
る方法により、既存の反応、抽出メカニズムを用いて、
fI製する。このアセトゲニン化合物を分離するための
方法は、ロリニア(Rollinia)属の一種もくし
はバンレイシ(Annonaceae )科に属する同
類種の植物を、少なくとも一つの適切な溶媒を用いて、
抽出作用に付し、KEDDE試薬を使い、陽性反応を示
す分画(fraction)を保持し、そしてこの分画
を分離する、と言う工程よりなるものである。
る方法により、既存の反応、抽出メカニズムを用いて、
fI製する。このアセトゲニン化合物を分離するための
方法は、ロリニア(Rollinia)属の一種もくし
はバンレイシ(Annonaceae )科に属する同
類種の植物を、少なくとも一つの適切な溶媒を用いて、
抽出作用に付し、KEDDE試薬を使い、陽性反応を示
す分画(fraction)を保持し、そしてこの分画
を分離する、と言う工程よりなるものである。
KEDDE試薬は、3,5−ジニトロベンゾイック酸を
エタノールにとかした2%(W/V)?8液である。ま
ず、KOH6%(w/v)のエタルール溶液数滴中にあ
らかじめ入れておいたテスト用サンプルに、この試薬を
数滴入れる。ピンクから濃い紫にかけての色が現われる
。これは、このテスト用サンプル中に、ガンマ−ラクト
ン基を含む分子が存在していることを示している。この
点については、E、5TAHLの”Th1n−laye
r Chromatography°゛中のKGKRE
BBSその他による論文”5pray Reagant
”を参照せよ(Springer−Verlag、
Berlin、Heidelberg、 New yo
rk 1969 )。
エタノールにとかした2%(W/V)?8液である。ま
ず、KOH6%(w/v)のエタルール溶液数滴中にあ
らかじめ入れておいたテスト用サンプルに、この試薬を
数滴入れる。ピンクから濃い紫にかけての色が現われる
。これは、このテスト用サンプル中に、ガンマ−ラクト
ン基を含む分子が存在していることを示している。この
点については、E、5TAHLの”Th1n−laye
r Chromatography°゛中のKGKRE
BBSその他による論文”5pray Reagant
”を参照せよ(Springer−Verlag、
Berlin、Heidelberg、 New yo
rk 1969 )。
R1、R2、R4がHであり、R3がHもしくはOHで
あり、X、Y、ZがHであるような式Iaの化合物を得
るには、以下のような抽出工程を実行すればよい。まず
、ロリニア(Rollinia)属の一種の、もしくは
これと同類のバンレイシ科(Annonaceae f
amily )の一種の植物を、あらかじめ粉砕して乾
燥させておき、これを以下のような工程に付す。
あり、X、Y、ZがHであるような式Iaの化合物を得
るには、以下のような抽出工程を実行すればよい。まず
、ロリニア(Rollinia)属の一種の、もしくは
これと同類のバンレイシ科(Annonaceae f
amily )の一種の植物を、あらかじめ粉砕して乾
燥させておき、これを以下のような工程に付す。
l) エーテル、飽和脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪
族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲ
ン化芳香族炭化水素、C,−C,でのアルコール、Cy
C7でのケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、エステル、およびこれらの混合物から成る
群より選択された溶媒により、抽出し、 2) この抽出媒質を分離して、不溶性物質を捨て、液
状の抽出媒質を集め、 3) この液状の抽出媒質を減圧化で濃縮し、4) こ
の濃縮物を0.5−1.5Nの稀無機酸で洗浄し、次に
蒸留水で洗浄し、 5) このように洗浄した濃縮物に含まれている抽出溶
媒を蒸発させて、この溶媒をほとんど含まない残留物を
得、 6) この残留物を溶媒勾配(solvent gra
dien2)を用いて、シリカカラムの上で、クロマト
グラフィーに付し、KEDDε試薬に対して陽性反応を
示す溶出分画(eluate fraction)のみ
を保持し、7) このKEDDE試薬に陽性反応を示す
分画を精製して、R,、R,、R,がHであり、R1が
HもしくはOHであり、X、、Y12がHであるような
式Iの化合物を分離する。
族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲ
ン化芳香族炭化水素、C,−C,でのアルコール、Cy
C7でのケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、エステル、およびこれらの混合物から成る
群より選択された溶媒により、抽出し、 2) この抽出媒質を分離して、不溶性物質を捨て、液
状の抽出媒質を集め、 3) この液状の抽出媒質を減圧化で濃縮し、4) こ
の濃縮物を0.5−1.5Nの稀無機酸で洗浄し、次に
蒸留水で洗浄し、 5) このように洗浄した濃縮物に含まれている抽出溶
媒を蒸発させて、この溶媒をほとんど含まない残留物を
得、 6) この残留物を溶媒勾配(solvent gra
dien2)を用いて、シリカカラムの上で、クロマト
グラフィーに付し、KEDDε試薬に対して陽性反応を
示す溶出分画(eluate fraction)のみ
を保持し、7) このKEDDE試薬に陽性反応を示す
分画を精製して、R,、R,、R,がHであり、R1が
HもしくはOHであり、X、、Y12がHであるような
式Iの化合物を分離する。
この工程において、出発物質として用いる粉砕し乾燥さ
せた植物性物質は、植物の部分(根、樹皮、木質、葉、
茎、種子)もしくは、植物の全部より形成されるもので
ある。また、好ましくは、あらかじめ粉砕し乾燥させた
ロリニア(Roll 1nia )の葉もしくは種子あ
るいはバンレイシ科の一種の葉もしくは種子を用いると
よい。
せた植物性物質は、植物の部分(根、樹皮、木質、葉、
茎、種子)もしくは、植物の全部より形成されるもので
ある。また、好ましくは、あらかじめ粉砕し乾燥させた
ロリニア(Roll 1nia )の葉もしくは種子あ
るいはバンレイシ科の一種の葉もしくは種子を用いると
よい。
ロリニア属(Rollinia genus)の植物に
ついては、よく知られている。これには、特に南アフリ
カ、より特殊には、ペルーおよびエクアドルに育つ種が
属している。すなわちロリニアウレイ(R。
ついては、よく知られている。これには、特に南アフリ
カ、より特殊には、ペルーおよびエクアドルに育つ種が
属している。すなわちロリニアウレイ(R。
月111」佳1−)種(特にDIELSによりVerh
、Bot。
、Bot。
Vereins Prov、 Brandenburg
、 41.136 、1905年に記載されている)
、また、ロリニアミクロカルバ(Rollinta l
l1crocar a )種(特にFl?IESにより
、Acta Horti Berg、、 12 (NO
,1)1871937に記載されている)、ロリニアル
ボイデス(Rollinia roboides)種、
ロリニアパピリオネラ(」虹旦紅虹り紅匹虹n)種、お
よびロリニアシルバティカ(Rollinia s I
varica)種が、このロリニア属に属している。
、 41.136 、1905年に記載されている)
、また、ロリニアミクロカルバ(Rollinta l
l1crocar a )種(特にFl?IESにより
、Acta Horti Berg、、 12 (NO
,1)1871937に記載されている)、ロリニアル
ボイデス(Rollinia roboides)種、
ロリニアパピリオネラ(」虹旦紅虹り紅匹虹n)種、お
よびロリニアシルバティカ(Rollinia s I
varica)種が、このロリニア属に属している。
これと同類の種としては、特に、アシミナトリロバ(A
s1m1na triloba) 、ウヴアリアアクミ
ナタ(Uvar4a accuminata) 、アノ
ーナケリモリア(Annona Cherimolia
)およびアノーナデンシコマ(Annona den
sicoma)がある。
s1m1na triloba) 、ウヴアリアアクミ
ナタ(Uvar4a accuminata) 、アノ
ーナケリモリア(Annona Cherimolia
)およびアノーナデンシコマ(Annona den
sicoma)がある。
この発明が好ましいと見なす種類は、ロリニアウレイ(
Rollinia vlei) 4mに属しており、以
降これをロリニアウレイ(MAAS 5972 )種も
しくはRollinia sp MAAS (5972
)と呼称する。
Rollinia vlei) 4mに属しており、以
降これをロリニアウレイ(MAAS 5972 )種も
しくはRollinia sp MAAS (5972
)と呼称する。
この植物については、P、J、M、MASS教授がすで
に述べており、’ Systematic Plant
Catalog″中にNO,5972を付されて記録
されている。この“Systematic Plant
Catalog″は、オランダ、ユトレヒト国立大学
の組織植物学研究所に所蔵されている。
に述べており、’ Systematic Plant
Catalog″中にNO,5972を付されて記録
されている。この“Systematic Plant
Catalog″は、オランダ、ユトレヒト国立大学
の組織植物学研究所に所蔵されている。
前記の式Iaの化合物を得るには、植物の部分として、
主に葉もしくは種子を用いるのが望ましい。
主に葉もしくは種子を用いるのが望ましい。
第1工程を実行するのに用いることのできる抽出溶媒と
しては、次のものを挙げることができる。
しては、次のものを挙げることができる。
エーテル(たとえば、特にジメチルエーテル、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル)、脂肪族炭化水素
(特に、たとえば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石
油エーテル)、ハロゲン化脂肪酸炭化水素(たとえば、
特に、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、1
,1−ジクロロエタン、■、2−ジクロロエタン、1.
2−ジクロロエチレン)、脂環式炭化水素(たとえば、
特に、サイクロペンタン、サイクロヘキサン)、芳香族
炭化水素(たとえば、特に、ベンゼン、トルエン、0−
1ルエン、m−トルエン、f)−トルエン)、ハロゲン
化芳香族炭化水素(たとえば、特に、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン)、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、C,−C,でのアルコー
ル(特に、たとえば、メタノール、エタノール、n−プ
ロパツール、イソプロパノール)、C3C?でのケトン
(特にたとえば、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルプロピルケトン)、エステル(特にたとえば、C,−
C,での低アルカリアセテート、たとえばエチルアセテ
ート)およびこれらの混合物である。
エーテル、ジイソプロピルエーテル)、脂肪族炭化水素
(特に、たとえば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石
油エーテル)、ハロゲン化脂肪酸炭化水素(たとえば、
特に、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、1
,1−ジクロロエタン、■、2−ジクロロエタン、1.
2−ジクロロエチレン)、脂環式炭化水素(たとえば、
特に、サイクロペンタン、サイクロヘキサン)、芳香族
炭化水素(たとえば、特に、ベンゼン、トルエン、0−
1ルエン、m−トルエン、f)−トルエン)、ハロゲン
化芳香族炭化水素(たとえば、特に、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン)、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、C,−C,でのアルコー
ル(特に、たとえば、メタノール、エタノール、n−プ
ロパツール、イソプロパノール)、C3C?でのケトン
(特にたとえば、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルプロピルケトン)、エステル(特にたとえば、C,−
C,での低アルカリアセテート、たとえばエチルアセテ
ート)およびこれらの混合物である。
溶媒には、クロロホルム、ジクロロホルム、メタノール
、エタノール、水とメタノールの混合物、水とエタノー
ルの混合物、エチルアセテート、そしてとりわけ石油エ
ーテル、もしくは、これらの混合物が、好ましい。
、エタノール、水とメタノールの混合物、水とエタノー
ルの混合物、エチルアセテート、そしてとりわけ石油エ
ーテル、もしくは、これらの混合物が、好ましい。
第1工程での抽出作業は、10℃と抽出媒質の還流温度
との間の温度で、特に15”Cから30℃の間の温度で
、大気圧下で(すなわち、約10’ Pa) 、実行す
る。必要であれば、この抽出作業は、減圧下で実行して
もよい。
との間の温度で、特に15”Cから30℃の間の温度で
、大気圧下で(すなわち、約10’ Pa) 、実行す
る。必要であれば、この抽出作業は、減圧下で実行して
もよい。
出発物質である粉砕した乾燥物質90gから180gに
対して、1リットルの抽出溶媒を用いるのが望ましい。
対して、1リットルの抽出溶媒を用いるのが望ましい。
第2の工程すなわち分離工程では、不溶性物質を除去し
て液状の抽出物ずなわら液状の抽出媒質を保持するため
に、普通の仕方で’dlUを実行する。
て液状の抽出物ずなわら液状の抽出媒質を保持するため
に、普通の仕方で’dlUを実行する。
この濾過作業は、重力を利用して実行するのが望ましい
。
。
第3の工程では、濃縮を減圧化で実行する。この濃縮は
、第1工程で用いた抽出溶媒1体積から、0.07〜0
.15体積の濃縮物を得られるような仕方で、また効率
の良い場合には、第1工程の抽出溶媒1体積から0.1
体積の濃縮物を得られるような仕方で、実行する。特に
、減圧化で作動する回転式蒸発器を、40℃〜70℃の
温度で使用する。
、第1工程で用いた抽出溶媒1体積から、0.07〜0
.15体積の濃縮物を得られるような仕方で、また効率
の良い場合には、第1工程の抽出溶媒1体積から0.1
体積の濃縮物を得られるような仕方で、実行する。特に
、減圧化で作動する回転式蒸発器を、40℃〜70℃の
温度で使用する。
第4工程では、稀無機酸を用いて洗浄し、次に蒸留水を
用いて洗浄する。稀無機酸は、II CL、H,SO,
、もしくはHNO3であってもよい。稀無機酸としては
、第3の工程で得られた濃縮物4体積当り、1体積の0
.5−1.5Nの塩酸、より望ましくは1体積のIN塩
酸を用いる。蒸留水としては、第3工程で得られた4体
積の濃縮物当たり少なくとも1体積の蒸留水を用いる。
用いて洗浄する。稀無機酸は、II CL、H,SO,
、もしくはHNO3であってもよい。稀無機酸としては
、第3の工程で得られた濃縮物4体積当り、1体積の0
.5−1.5Nの塩酸、より望ましくは1体積のIN塩
酸を用いる。蒸留水としては、第3工程で得られた4体
積の濃縮物当たり少なくとも1体積の蒸留水を用いる。
第5工程では、蒸発作業を減圧下で実行し、第4工程実
行後に得られた洗浄済みの濃縮物に含まれている抽出溶
媒をすべて事実上、除去する。
行後に得られた洗浄済みの濃縮物に含まれている抽出溶
媒をすべて事実上、除去する。
第6エ程では溶媒勾配(golvent gradie
n2)を用いてクロマドグフィーを実行し、上述した手
順に従って、KEDDE試薬に対して陽性反応を示す溶
出分画(eluate fraction)を保持する
。
n2)を用いてクロマドグフィーを実行し、上述した手
順に従って、KEDDE試薬に対して陽性反応を示す溶
出分画(eluate fraction)を保持する
。
要するに、第6エ程は、一連の連続溶出作業から成って
いる。この連続溶出作業は、フラッシュクロマトグラフ
ィーにより行なう。つまり、ti、c。
いる。この連続溶出作業は、フラッシュクロマトグラフ
ィーにより行なう。つまり、ti、c。
5TILLその他により’J、Org、Chem、
、43.pp、2923−2925 (1978)に述
べられた方法に従って、カラム上で加圧下でクロマトグ
ラフィーを実行するのが好ましい。この場合に使用する
カラムは、粒度の小さなシリカ例えば直径の平均が、8
0μに等しいかもしくはそれ以下の粒度のシリカに備え
付けるのが好ましい。
、43.pp、2923−2925 (1978)に述
べられた方法に従って、カラム上で加圧下でクロマトグ
ラフィーを実行するのが好ましい。この場合に使用する
カラムは、粒度の小さなシリカ例えば直径の平均が、8
0μに等しいかもしくはそれ以下の粒度のシリカに備え
付けるのが好ましい。
第7エ程つまり精製工程では、フラッシュクロマトグラ
フィーを実行し、次にシリカプレートの上で分離する。
フィーを実行し、次にシリカプレートの上で分離する。
第6、第7エ程のクロマトグラフィーは、以下の溶離剤
を用いて、連続的に実行するのが望ましい。
を用いて、連続的に実行するのが望ましい。
11!鮎視1合
a) ヘキサン/エチルアセテート混合物。各成分の量
は、比率を変えて用いてもよい(特に、体積比60対4
0のヘキサン/エチルアセテート混合物が適切である)
。
は、比率を変えて用いてもよい(特に、体積比60対4
0のヘキサン/エチルアセテート混合物が適切である)
。
b) 純粋のエチルアセテート。
C) エチルアセテート/メタノール混合物。各成分の
量は比率を変えて用いてもよい(体積比98対2のエチ
ルアセテート/メタノール混合物が特に好ましい)。
量は比率を変えて用いてもよい(体積比98対2のエチ
ルアセテート/メタノール混合物が特に好ましい)。
第ユ」」bDML合
(dl)トルエン/イソプロパノール混合物。各成分の
量は比率を変えて用いてもよく(特に、体積比88対1
2のトルエン/イソプロパノール混合物が好ましい)、
もし必要ならば、少量の(前記混合物に対して体積比5
%もしくはそれ以下の量)のジエチルアミンを含んでも
よい。
量は比率を変えて用いてもよく(特に、体積比88対1
2のトルエン/イソプロパノール混合物が好ましい)、
もし必要ならば、少量の(前記混合物に対して体積比5
%もしくはそれ以下の量)のジエチルアミンを含んでも
よい。
dX)クロロホルム/アセトン/エタノール混合物。
各成分の量は、比率を変えて用いてもよい。
dZ)前記a+)の溶離剤とd3)の?8離剤の混合物
。
。
各成分の比率は可変であってもよい。
この他にも、第6エ程においては、前記dl)、dZ)
あるいはd3)の溶離剤を一つもしくはいくつか用いて
もよく、また第7エ程においては、極性の小さな前記d
l) 、dX) 、もしくはd3)の78fId剤を一
つ用いてもよい。
あるいはd3)の溶離剤を一つもしくはいくつか用いて
もよく、また第7エ程においては、極性の小さな前記d
l) 、dX) 、もしくはd3)の78fId剤を一
つ用いてもよい。
また、第6、第7エ程でフランシュクロマトグラフィー
を実行するさいに、溶出カラムのガス圧は、溶離剤とし
てトルエン/イソプロパノール混合物を用いる場合には
、0.2から0.25バールの間に設定するのがよく、
また溶離剤にトルエン/イソプロパノール混合物が含ま
れていない場合には、0.18から0.22バールの間
に設定するのが望ましい。
を実行するさいに、溶出カラムのガス圧は、溶離剤とし
てトルエン/イソプロパノール混合物を用いる場合には
、0.2から0.25バールの間に設定するのがよく、
また溶離剤にトルエン/イソプロパノール混合物が含ま
れていない場合には、0.18から0.22バールの間
に設定するのが望ましい。
抽出工程を実行するには、粉砕し乾燥させたR。
11inia sp MAAS (5972)の葉を、
次のような操作に付すのが、最良の方法である。
次のような操作に付すのが、最良の方法である。
1) 10℃と抽出媒質の還流温度(つまり、抽出溶
媒の沸騰温度)との間の温度で、石油エーテルを用いて
、抽出を実行する。このとき、粉砕し乾燥させた植物性
物質90gから180 g当たり、1リットルの石油エ
ーテルを使用する。
媒の沸騰温度)との間の温度で、石油エーテルを用いて
、抽出を実行する。このとき、粉砕し乾燥させた植物性
物質90gから180 g当たり、1リットルの石油エ
ーテルを使用する。
2) ill過により、不溶性物質を除去して、石油
エーテル抽出物を集める。
エーテル抽出物を集める。
3) 第1工程で用いた石油エーテル1体積に対して体
積比0.07から0.15の濃縮物を得られるように、
この石油エーテル抽出物を、減圧下で濃縮する。
積比0.07から0.15の濃縮物を得られるように、
この石油エーテル抽出物を、減圧下で濃縮する。
4) この濃縮物を稀塩酸を用いて、そして次に水を用
いて、洗浄する。11ii塩酸としては、第3工程で得
た濃縮物4体積当たり0.5〜1.5Nの塩酸1体積を
少なくとも2回用い、また、水としては蒸留水1体積を
少なくとも1回用いる。
いて、洗浄する。11ii塩酸としては、第3工程で得
た濃縮物4体積当たり0.5〜1.5Nの塩酸1体積を
少なくとも2回用い、また、水としては蒸留水1体積を
少なくとも1回用いる。
5) この洗浄済みの濃縮物に含まれている石油エーテ
ルを実際上全て除去するために、この濃縮物を減圧下で
蒸発させる。
ルを実際上全て除去するために、この濃縮物を減圧下で
蒸発させる。
6) 得られた蒸発残留物のクロマトグラフィーを、溶
媒勾配(solvent gradien2)を利用し
て、シリカカラムの上で、加圧下で実行する。シリカの
粒度は80−かそれ以下である。また、前記溶媒は、連
続的に次のものより成っている。
媒勾配(solvent gradien2)を利用し
て、シリカカラムの上で、加圧下で実行する。シリカの
粒度は80−かそれ以下である。また、前記溶媒は、連
続的に次のものより成っている。
a) へキサン/エチルアセテート混合物。各成分の量
は、比率を変えてもよい(特に、体積比60対40のヘ
キサン/エチルアセテート混合物が、適切である)。
は、比率を変えてもよい(特に、体積比60対40のヘ
キサン/エチルアセテート混合物が、適切である)。
b) 純粋のエチルアセテート。
C) エチルアセテート/メタノール混合物(各成分の
量は、比率を変えてもよく、特に、体積比98対2のエ
チルアセテート/メタノール混合物が好ましい)あるい
はこれに類似の溶媒。
量は、比率を変えてもよく、特に、体積比98対2のエ
チルアセテート/メタノール混合物が好ましい)あるい
はこれに類似の溶媒。
前記のクロマトグラフィーにより、にEDDE試薬に対
して陽性反応を示す溶出分画のみを保持する。
して陽性反応を示す溶出分画のみを保持する。
7) 粒度の小さなシリカを含むシリカカラムの上で加
圧下で実行したクロマトグラフィーにより得られた、K
EDDE試薬に対して陽性反応を示す前記分画を、溶離
剤として次のものを用いて精製し、次に、細かく分割し
たシリカ層の上でのクロマトグラフィーにより分離工程
を実行して、R,、R2、R1が[■であり、R3がH
もしくはOHであり、X、Y、ZがHである式Iaの化
合物を少なくとも一つ単離する。
圧下で実行したクロマトグラフィーにより得られた、K
EDDE試薬に対して陽性反応を示す前記分画を、溶離
剤として次のものを用いて精製し、次に、細かく分割し
たシリカ層の上でのクロマトグラフィーにより分離工程
を実行して、R,、R2、R1が[■であり、R3がH
もしくはOHであり、X、Y、ZがHである式Iaの化
合物を少なくとも一つ単離する。
d、)トルエン/イチブロバノール混合物。混合物の各
成分の量は、比率を変えて用いてもよく(特に、体積比
88対12のトルエン/イソプロパノール混合物)、ま
たこの混合物は少量の(この混合物に対して体積比5%
もしくはそれ以下の)ジエチルアミンを含存してもよい
。
成分の量は、比率を変えて用いてもよく(特に、体積比
88対12のトルエン/イソプロパノール混合物)、ま
たこの混合物は少量の(この混合物に対して体積比5%
もしくはそれ以下の)ジエチルアミンを含存してもよい
。
d3) 90ロホルム/アセトン/工タノール混合物、
混合物の各成分の量は、比率を変えてもよい。
混合物の各成分の量は、比率を変えてもよい。
di)前記d+)およびd3)の溶離剤の混合物(その
比率は、変化してもよい)もしくは、それに回位の溶離
剤。
比率は、変化してもよい)もしくは、それに回位の溶離
剤。
実際には、第1、第2工程は、ソックスレー抽出器を用
いて連続的に実行してもよい。
いて連続的に実行してもよい。
R,、R2,R,基の少なくとも一つがHではなく、R
,l基がHでもOHでもなく、あるいは、x、y、z基
の少なくとも一つがHではない式■aの化合物は、従来
の反応機構に従って、R,、Rz、RaがHであり、R
3がHもしくはOHであり、X、Y、ZがHである式I
aの化合物から、半合成(hemisynthesis
)により得ることができる。
,l基がHでもOHでもなく、あるいは、x、y、z基
の少なくとも一つがHではない式■aの化合物は、従来
の反応機構に従って、R,、Rz、RaがHであり、R
3がHもしくはOHであり、X、Y、ZがHである式I
aの化合物から、半合成(hemisynthesis
)により得ることができる。
ところでこの発明は、ヒトや家畜に用いられる治療用化
合物を従供するものでもある。この化合物は、この発明
によるアセトゲニン化合物、特にバンレイシ(Anno
naceae )から抽出された化合物と、式■の化合
物(あるいはより好ましくは式Iaの化合物)およびこ
れの光学的・幾何学的立体異性体より成る群から選択し
た化合物を少なくとも一つ、生理学的に容認しうる賦形
剤とともに含む化合物である。
合物を従供するものでもある。この化合物は、この発明
によるアセトゲニン化合物、特にバンレイシ(Anno
naceae )から抽出された化合物と、式■の化合
物(あるいはより好ましくは式Iaの化合物)およびこ
れの光学的・幾何学的立体異性体より成る群から選択し
た化合物を少なくとも一つ、生理学的に容認しうる賦形
剤とともに含む化合物である。
ヒトおよび家畜、特に吐乳動物の治療に適切に用いるこ
とのできるこの化合物には、無論のこと、有効成分が薬
学的に有効な鼠だけ含まれている。
とのできるこの化合物には、無論のこと、有効成分が薬
学的に有効な鼠だけ含まれている。
この発明のこれ以外の利点や特徴は、以下の実施例およ
び薬理学テストの結果から、より明瞭になるであろう。
び薬理学テストの結果から、より明瞭になるであろう。
ただし、以下の実施例やテスト結果は、何ら限定的な性
格のもではない。
格のもではない。
(コードNo、 : OL 261087)粉砕し乾燥
させたRollinia sp MAAS (597
2)の葉250gを、2リットルの石油エーテルにより
、ソックスレー抽出器中で、抽出工程にかける。得られ
た石油エーテルの溶液を、減圧下で200mLまで?!
4縮し、INの塩酸50mシて2回洗浄し、蒸留水50
mLで1回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せる。石油エーテルが蒸発して11.3gの残留物が得
られる(収率4.4%)。この石油エーテル抽出物8g
を体積比60対40のヘキサン/エチルアセテートの混
合物に溶かし、加圧化で、190gのシリカ(Kies
e1gel=シリカゲル、Merckg385)上で、
クロマトグラフィーに付す。そして、前記のヘキサン/
エチルアセテート混合物(60/40、v/v)により
、次に純粋のエチルアセテートにより、最後に、体積比
98対2のエチルアセテート/メタノール混合物により
、溶離する。この結果、KEDDE試薬に対し陽性反応
を示す二つの分画(fraction) A、 Bを得
る。前記のエチルアセテート/メタノール混合物(0,
5g)により溶離された分画Aは、KEDDE試薬に対
して高い陽性反応を示した。この第1の分画を、トルエ
ン/イソプロパノールから成る溶媒(体積比88/12
)を用いて、シリカカラム(95g )上で、加圧下で
、再度クロマトグラフィーに付した。このようにして得
られた第2の溶出分画を集めた。この溶出分画は、純粋
な0L2610B?化合物200gよ゛り成るものであ
った〔シリカプレート上でのCCMによる値Rf0゜(
13、溶媒:トルエン/イソプロパノール/ジエチルア
ミン(体積比87.5/10/2.5) )。全収率は
、出発物質である粉砕し乾燥させた植物性物質1kg当
り1.1gであった。
させたRollinia sp MAAS (597
2)の葉250gを、2リットルの石油エーテルにより
、ソックスレー抽出器中で、抽出工程にかける。得られ
た石油エーテルの溶液を、減圧下で200mLまで?!
4縮し、INの塩酸50mシて2回洗浄し、蒸留水50
mLで1回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せる。石油エーテルが蒸発して11.3gの残留物が得
られる(収率4.4%)。この石油エーテル抽出物8g
を体積比60対40のヘキサン/エチルアセテートの混
合物に溶かし、加圧化で、190gのシリカ(Kies
e1gel=シリカゲル、Merckg385)上で、
クロマトグラフィーに付す。そして、前記のヘキサン/
エチルアセテート混合物(60/40、v/v)により
、次に純粋のエチルアセテートにより、最後に、体積比
98対2のエチルアセテート/メタノール混合物により
、溶離する。この結果、KEDDE試薬に対し陽性反応
を示す二つの分画(fraction) A、 Bを得
る。前記のエチルアセテート/メタノール混合物(0,
5g)により溶離された分画Aは、KEDDE試薬に対
して高い陽性反応を示した。この第1の分画を、トルエ
ン/イソプロパノールから成る溶媒(体積比88/12
)を用いて、シリカカラム(95g )上で、加圧下で
、再度クロマトグラフィーに付した。このようにして得
られた第2の溶出分画を集めた。この溶出分画は、純粋
な0L2610B?化合物200gよ゛り成るものであ
った〔シリカプレート上でのCCMによる値Rf0゜(
13、溶媒:トルエン/イソプロパノール/ジエチルア
ミン(体積比87.5/10/2.5) )。全収率は
、出発物質である粉砕し乾燥させた植物性物質1kg当
り1.1gであった。
(コード随: OL291087およびOL 3010
87 )実施例1で石油エーテル抽出物を単離すること
により得られた分画Bは、KEDDB試薬に対して陽性
の反応を示した。この分画B(0,8g)を、体積比7
5/ 6 /19のトルエン/イソプロパノール/アセ
トン混合物を溶離剤として用いて、シリカカラム(95
g )上で、加圧下で、再び、クロマトグラフィーに付
した。得られた幾つかの分画のうち、分画3と5を画集
した。
87 )実施例1で石油エーテル抽出物を単離すること
により得られた分画Bは、KEDDB試薬に対して陽性
の反応を示した。この分画B(0,8g)を、体積比7
5/ 6 /19のトルエン/イソプロパノール/アセ
トン混合物を溶離剤として用いて、シリカカラム(95
g )上で、加圧下で、再び、クロマトグラフィーに付
した。得られた幾つかの分画のうち、分画3と5を画集
した。
分画3は、純粋のOL 291087化合物155mg
より成るものであった。(シリカプレート上でのCCM
によるRf値は0.25、溶離剤は体積比87.5/1
0/ 2.5のトルエン/イソプロパノール/ジエチル
アミン)、収率は、出発物質である粉砕し乾燥させた植
物性物質1kg当り、0.8gであった。
より成るものであった。(シリカプレート上でのCCM
によるRf値は0.25、溶離剤は体積比87.5/1
0/ 2.5のトルエン/イソプロパノール/ジエチル
アミン)、収率は、出発物質である粉砕し乾燥させた植
物性物質1kg当り、0.8gであった。
分画5は、純粋のOL301087化合物95Il1g
から成っていた。(溶離剤としては体積比87.5/l
o/ 2 。
から成っていた。(溶離剤としては体積比87.5/l
o/ 2 。
5のトルエン/イソプロパノール/アセトンを用い、シ
リカプレート上でのCCMによるRf値は、0.2−0
.23であった)。この生成物と0L291087化合
物とは、CCMにより、わずかに区別することができた
。収率は、出発物質である粉砕し乾燥させた・植物性物
11kg当り、0.5gであった。
リカプレート上でのCCMによるRf値は、0.2−0
.23であった)。この生成物と0L291087化合
物とは、CCMにより、わずかに区別することができた
。収率は、出発物質である粉砕し乾燥させた・植物性物
11kg当り、0.5gであった。
(コードNo、 : OL 161187、OL171
187および0L実施例1に記載した手順に従い石油エ
ーテルを用いて、ロリニアウレイ(MAAS5972
)の葉260gを抽出工程に付したあと、その残留物を
換気されたフードの下で、2力月間にわたり、乾燥させ
た。
187および0L実施例1に記載した手順に従い石油エ
ーテルを用いて、ロリニアウレイ(MAAS5972
)の葉260gを抽出工程に付したあと、その残留物を
換気されたフードの下で、2力月間にわたり、乾燥させ
た。
そして、半稀アンモニア(half−diluted
anv+onia)を用いて摩砕した。この植物性粉末
を、アルカリ化し、次に2.5リットルのジクロロメタ
ンによりソックスレー抽出器の中で、抽出工程に付した
。
anv+onia)を用いて摩砕した。この植物性粉末
を、アルカリ化し、次に2.5リットルのジクロロメタ
ンによりソックスレー抽出器の中で、抽出工程に付した
。
このジクロロメタン?8液を減圧化で蒸発器を回転させ
ながら、体積1リットルまで濃縮した。得られた濃縮物
を、INの塩酸200m1で3回、200m lの蒸留
水で2回、洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。この洗浄した濃縮物の色素の一部を、植物性の炭
の存在下で、撹拌しながら除去し、続いて“″セライト
”上で濾過し、前記クロロメタンは、回転式蒸発器によ
り減圧下で蒸発させた。その残留物(8,5g)を、体
積比95/4/lのクロロホルム/アセトン/エタノー
ル混合物中に、再び溶解して、19gのシリカ(Kie
selgel、Merck 938 )上で、加圧化で
、クロマトグラフィーに付した。体積比95/ 4 /
lのクロロホルム/アセトン/エタノール混合物によ
り、溶離を行った。得られた16の分画のうち、三つの
分画すなわち分画10.11.13が、KEDDE試薬
に対して高い陽性反応を示した。
ながら、体積1リットルまで濃縮した。得られた濃縮物
を、INの塩酸200m1で3回、200m lの蒸留
水で2回、洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。この洗浄した濃縮物の色素の一部を、植物性の炭
の存在下で、撹拌しながら除去し、続いて“″セライト
”上で濾過し、前記クロロメタンは、回転式蒸発器によ
り減圧下で蒸発させた。その残留物(8,5g)を、体
積比95/4/lのクロロホルム/アセトン/エタノー
ル混合物中に、再び溶解して、19gのシリカ(Kie
selgel、Merck 938 )上で、加圧化で
、クロマトグラフィーに付した。体積比95/ 4 /
lのクロロホルム/アセトン/エタノール混合物によ
り、溶離を行った。得られた16の分画のうち、三つの
分画すなわち分画10.11.13が、KEDDE試薬
に対して高い陽性反応を示した。
分画11(1゜5g)を、体積比90/10のトルエン
/イソプロパノール混合物を用いて、シリカ(112g
)を含むカラム上で、加圧下で、再びクロマトグラフィ
ーにかけた。このクロマトグラフィーを実行することに
より、三つの純粋な化合物、即ぢOL 161187
(40■) 、OL1’rl187 (405■)、0
L1181187 (219mg)が連続的に得られ
た。それぞれのRf値は、溶離剤として体積比87.5
/10/2.5のトルエン/イソプロパノール/ジメチ
ルアミン混合物を用いたシリカプレート上でのCCMに
より、0.22.0.20.0.15であった。出発物
質である粉砕し乾燥させた植物性物W 1 kg当たり
の収率は、それぞれ0.158 (OL161187、
実施例4)、1.15 g (OLI71187、実施
例5)、0.8g (OL181187、実施例6)で
あった。
/イソプロパノール混合物を用いて、シリカ(112g
)を含むカラム上で、加圧下で、再びクロマトグラフィ
ーにかけた。このクロマトグラフィーを実行することに
より、三つの純粋な化合物、即ぢOL 161187
(40■) 、OL1’rl187 (405■)、0
L1181187 (219mg)が連続的に得られ
た。それぞれのRf値は、溶離剤として体積比87.5
/10/2.5のトルエン/イソプロパノール/ジメチ
ルアミン混合物を用いたシリカプレート上でのCCMに
より、0.22.0.20.0.15であった。出発物
質である粉砕し乾燥させた植物性物W 1 kg当たり
の収率は、それぞれ0.158 (OL161187、
実施例4)、1.15 g (OLI71187、実施
例5)、0.8g (OL181187、実施例6)で
あった。
(コードNo、OL3OH87)
実施例4〜6に記載されている手順により、ジクロロメ
タン抽出物のクロマトグラフィーで得られた分画13を
、溶離剤として体積比87.5/12.5のトルエン/
イソプロパノール混合物を用いて、シリカ(112g)
を含有するカラム上で、加圧下で、再度、クロマトグラ
フィーに付した。保持された第2の分画は、純粋の01
.3OH87化合物78■より成っていた。(シリカプ
レート上でのCCMによるRf値は0.25、?、g離
剤としては、体積比87,5/10/2.5のトルエン
/イソプロパノール/ジエチルアミンを用いた)。全収
率は、出発物質である粉砕し乾燥させた植物性物質1k
g当り、0L3OH87約3gであった。
タン抽出物のクロマトグラフィーで得られた分画13を
、溶離剤として体積比87.5/12.5のトルエン/
イソプロパノール混合物を用いて、シリカ(112g)
を含有するカラム上で、加圧下で、再度、クロマトグラ
フィーに付した。保持された第2の分画は、純粋の01
.3OH87化合物78■より成っていた。(シリカプ
レート上でのCCMによるRf値は0.25、?、g離
剤としては、体積比87,5/10/2.5のトルエン
/イソプロパノール/ジエチルアミンを用いた)。全収
率は、出発物質である粉砕し乾燥させた植物性物質1k
g当り、0L3OH87約3gであった。
災施±工
2−(5−(2−ヒドロキシウンデシル)−2テトラヒ
ドロフリル) −5−[14−(5−メチル−2−オキ
ソ−2,5−ジヒドロ−3−フリル)112−ジヒドロ
キシテトラデシル〕−テトラヒドロフラン (コードNo、 OL 051187 )実施例4〜5
に記載の手順に従い、ジクロロメタン抽出物のクロマ1
−グラフィーにより得られた分画10を、溶離剤として
体積比87.5/12.5のトルエン/イソプロパノー
ル/混合物を用いて、シリカ(112g)を含有するカ
ラム上で、加圧下で、再度、クロマトグラフィーに付し
た。保持された第2の分画は、76■の純粋のOL05
1187より成っていた(溶離剤として体積比87.5
/10/ 2.5のトルエン/イソプロパノール/ジエ
チルアミンを用いた。シリカプレート上でのCCMによ
るRf値は、0.3)、全収率は、出発物質として粉砕
し乾燥させた植物性物質1 kg当り、○L3OH87
約3Gであった。
ドロフリル) −5−[14−(5−メチル−2−オキ
ソ−2,5−ジヒドロ−3−フリル)112−ジヒドロ
キシテトラデシル〕−テトラヒドロフラン (コードNo、 OL 051187 )実施例4〜5
に記載の手順に従い、ジクロロメタン抽出物のクロマ1
−グラフィーにより得られた分画10を、溶離剤として
体積比87.5/12.5のトルエン/イソプロパノー
ル/混合物を用いて、シリカ(112g)を含有するカ
ラム上で、加圧下で、再度、クロマトグラフィーに付し
た。保持された第2の分画は、76■の純粋のOL05
1187より成っていた(溶離剤として体積比87.5
/10/ 2.5のトルエン/イソプロパノール/ジエ
チルアミンを用いた。シリカプレート上でのCCMによ
るRf値は、0.3)、全収率は、出発物質として粉砕
し乾燥させた植物性物質1 kg当り、○L3OH87
約3Gであった。
1圧7的−皮評
この発明の化合物を用いて実行したテスト結果を、以下
に要約する。
に要約する。
従来方法により、KB細胞(KB cell)に対する
、細胞毒性と細胞性塞栓を測定し、毒性を評価した。以
下のプロトコルに従って、ドノヴアンリーシュマニアプ
ロマスティゴー) (Leishmam凰donova
ni promastigots)に対する駆虫性活性
(antiparasitic activity)を
試験管内(in vitrO)で測定した。
、細胞毒性と細胞性塞栓を測定し、毒性を評価した。以
下のプロトコルに従って、ドノヴアンリーシュマニアプ
ロマスティゴー) (Leishmam凰donova
ni promastigots)に対する駆虫性活性
(antiparasitic activity)を
試験管内(in vitrO)で測定した。
に る
テス Te5t 5tock
ヒトの口の頚表皮癌に由来する上皮KB細胞を使用した
。これは、11.EAGLEによる゛ヒトの類表皮癌株
KB (21811) ” [Proc、Soc、E
xp、1lio1.andMed、、 89. pp、
362−364 (1955) 〕に従って得られるも
のであり、EUROBIO社により市販されている。
。これは、11.EAGLEによる゛ヒトの類表皮癌株
KB (21811) ” [Proc、Soc、E
xp、1lio1.andMed、、 89. pp、
362−364 (1955) 〕に従って得られるも
のであり、EUROBIO社により市販されている。
]−に匹
以下の成分を有する培養基を使用した。
培養基199 90体積%、SVF
培養基 10体積%、−[IEPE
S緩衝液(N−2−ヒドロキシ−エチルピペラジン=N
′−2−エタンスルホン酸)培養4100m1当り2m
1 膳茄山口1針1里辺」DL 接種(seeding)は、それぞれが2mlの培養基
を含む12枚の皿から成る皿のセット−組の中で、行っ
た。テスト物質を、ジメチルスルホキシド(D門SO)
溶液中に入れて、前記の培養基を用いて稀釈した。この
結果得られた溶液を培養基に加えて、培養基1ml当り
、それぞれ5.10.20.30.40、50モルのテ
スト物質の濃縮物を得た。細胞は、テスト物質を含む溶
液と同時に、添加した。
培養基 10体積%、−[IEPE
S緩衝液(N−2−ヒドロキシ−エチルピペラジン=N
′−2−エタンスルホン酸)培養4100m1当り2m
1 膳茄山口1針1里辺」DL 接種(seeding)は、それぞれが2mlの培養基
を含む12枚の皿から成る皿のセット−組の中で、行っ
た。テスト物質を、ジメチルスルホキシド(D門SO)
溶液中に入れて、前記の培養基を用いて稀釈した。この
結果得られた溶液を培養基に加えて、培養基1ml当り
、それぞれ5.10.20.30.40、50モルのテ
スト物質の濃縮物を得た。細胞は、テスト物質を含む溶
液と同時に、添加した。
このように接種し処理した培養基を、3日間に亘って、
37″′で保温した(incubated)。 次いで
、いわゆるクリスタルバイオレット法(R,J、GIL
LIERその他が”口etermination of
Ce1l Number inMonolayer
Cu1tures″に開示した方法(Analytic
al Biochemistry 159 、 p、p
、l09−[3(1986) )により、細胞を固定し
た。590nmでの光学密度を読みとり、細胞性塞栓活
性を測定した。得られた値を、テスト物質を含まない対
照(s tandard)と比較した。
37″′で保温した(incubated)。 次いで
、いわゆるクリスタルバイオレット法(R,J、GIL
LIERその他が”口etermination of
Ce1l Number inMonolayer
Cu1tures″に開示した方法(Analytic
al Biochemistry 159 、 p、p
、l09−[3(1986) )により、細胞を固定し
た。590nmでの光学密度を読みとり、細胞性塞栓活
性を測定した。得られた値を、テスト物質を含まない対
照(s tandard)と比較した。
Jll「十 −のパ;
先の条件下で、細胞毒性量は、細胞のすべて(100%
)に対する致死量(細胞生長の完全な消失)に等しい。
)に対する致死量(細胞生長の完全な消失)に等しい。
猪果
得られた結果を以下の表1に示す。
狙ま立夏仇討
丈メ」」1株
ドノヴアンリーシュマニアLRCl52 細胞(0M
Sコレクションより)を用いた。
Sコレクションより)を用いた。
且i基
以下の成分から成る培養基を使用した。
−DtlBBELCO修正型EAGLE培養基 45
体積%−25ミリモル%のHEPES緩衝液を含むRP
M1164045体積% 一熱により不体積化した胎児性子牛の血清(fetal
calf serum)10体積% 5■u/ff+1ノヘニシリン5μg/lll1−力ナ
イマシン 5μg/ml−盲−シュマニ
ア の 接種は、それぞれが500μmの培養基を含む24枚の
皿を一組とする複数組のセットに、行なった。
体積%−25ミリモル%のHEPES緩衝液を含むRP
M1164045体積% 一熱により不体積化した胎児性子牛の血清(fetal
calf serum)10体積% 5■u/ff+1ノヘニシリン5μg/lll1−力ナ
イマシン 5μg/ml−盲−シュマニ
ア の 接種は、それぞれが500μmの培養基を含む24枚の
皿を一組とする複数組のセットに、行なった。
皿−枚当り500.000のプロマスティボートを用い
て培養基に接種し、そして、二酸化炭素雰囲気中で、2
6@で3〜4時間に亘って保温した。
て培養基に接種し、そして、二酸化炭素雰囲気中で、2
6@で3〜4時間に亘って保温した。
次に、このテスト物質を、皿−枚当り、25〃1の体積
で、様々な濃度で、D?ISO溶液に添加した。
で、様々な濃度で、D?ISO溶液に添加した。
テスト物質を接種し、テスト物質で処理した皿は、3〜
4日間にわたって、保温した。血球計中で細胞の数を数
えて活性を測定し、このようにして得た数値を、テスト
物質を添加しなかった対照と比較した(細胞の100%
、すなわち0%の成長抑制率)。各作業はそれぞれ2回
実行した。
4日間にわたって、保温した。血球計中で細胞の数を数
えて活性を測定し、このようにして得た数値を、テスト
物質を添加しなかった対照と比較した(細胞の100%
、すなわち0%の成長抑制率)。各作業はそれぞれ2回
実行した。
皆釆
得られた結果を以下の表1に示す。この表には、50%
の抑制量(+050)および最大抑制量(It1MA×
)を表示した。
の抑制量(+050)および最大抑制量(It1MA×
)を表示した。
この発明のアセトゲニンを使えば、寄生虫による感染、
特に、人のビルハルツ住血吸虫症や犬のレブトスラヒ症
の治療にすぐれた効果が得られた。
特に、人のビルハルツ住血吸虫症や犬のレブトスラヒ症
の治療にすぐれた効果が得られた。
表1
統計的に非常に重要
統計的に重要
KB細胞に対して
単位μg/m1
Claims (14)
- (1)構造式中に、 a)置換可能な末端のガンマ−ラクトン基、 b)C_9−C_2_0の線状炭化水素鎖を有する2価
のアルキレン基であって、必要に応じて、エーテルもし
くはエステルの形態で保護されまた他方、オキソの形態
に変換される1〜6の二次OH基から成り、その原子価
の一つにより前記ガンマ−ラクトン基に結合されている
アルキレン基、 c)サイクルの位置2で前記アルキレン基に結合され、
置換可能な少なくとも一つの2価のテトラヒドロフリル
基、 d)C_7−C_1_7の線状炭化水素鎖を有する1価
のアルキル基であって、必要に応じて、エーテルもしく
はエステルの形態で保護され他方、オキソの形態に変換
される二次OH基を6つまで含むことができ、その原子
価によって前記テトラヒドロフリル基のリングの位置5
でこのテトラヒドロフリル基に結合しているアルキル基
(ただし前記線状アルキレン基と前記線状アルキル基に
含まれ、オキソ基の形態で保護されもしくは変換されう
るOH基の総数は、8もしくはそれ以下である)、を有
する(テトラヒドロフリル)−ラクトン群より選択され
た物質から成るヒトや家畜の寄生虫感染の治療用駆虫薬
。 - (2)ロリニア(¥Rollinia¥)属に属する種
もしくはバンレイシ(Annonaceae)科に属す
る同類種の植物から、前記物質(テトラヒドロフリル)
−ラクトンを抽出することを特徴とする請求項1記載の
治療用駆虫薬。 - (3)ロリニアウレイ(¥Rollinia ulei
¥)、ロリニアミクロカルパ(¥Rollinia m
icrocarpa¥)、ロリニアルボイデス(¥Ro
llinia ruboides¥)、ロリニアパピリ
オネラ(¥Rollinia papilionell
a¥)、ロリニアシルヴァティカ(¥Rollinia
sylvatica¥)、アシミナトリロバ(¥As
imina triloba¥)、ウヴァリアアキュミ
ナタ(¥Uvaria accuminata¥)、ア
ノーナケリモリア(¥Annonacheri mol
ia¥)、およびアノーナデシコマ(¥Annonad
ensicoma¥)から成る群より、前記物質(テト
ラヒドロフリル)−ラクトンを抽出することを特徴とす
る請求項1記載の治療用駆虫薬。 - (4)ロリニアウレイ(¥Rollinia ulei
¥)の変種(MAAS5972)より前記物質(テトラ
ヒドロフリル)−ラクトンを抽出することを特徴とする
請求項1記載の治療用駆虫薬。 - (5)(a)次式により示される(テトラヒドロフリル
)−ラクトンと、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (ただしこの式中、 CZ_1Z_2基は同一である場合も相違する場合もあ
り、それぞれCH_2基、CHOH基、もしくはCO基
を表わし、RはOH機能の保護基であり、Z_3は以下
の群より選択されたラクトン基を表わし、▲数式、化学
式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があ
ります▼ AはCH_3もしくはCZ_1Z_2CH_3(CZ_
1Z_2は前記のように定義されている)を表わし、 Zは、C_1−C_4での、H基、OH基、OR基(R
は前記のように定義されている)もしくはアルキル基を
表わし、 X′はC_1−C_4でのH基、OH基、OR基(Rは
前記のように定義されている)もしくはアルキル基を表
わし、 xは、値が6から16の整数を表わし、(CZ_1Z_
2)_x基に含まれる酸素化されたCHOH基、CHO
R基およびCO基の総数は、値が1から36の整数であ
り、 yは、値が1から2の整数であり、 zは、値が9から20の整数を表わし、(CZ_1Z_
2)_z基に含まれる、酸素化されたCHOH基、CH
OR基およびCO基の総数は、0から6の間であり、C
HOR、CHORおよびCOの形態で酸素を含むCZ_
1Z_2基の総数は、x、zおよびAの値からして8も
しくはそれ以下である。) (b)その光学的および幾何学的立体異性体と、から成
る群より前記物質(テトラヒドロフリル)−ラクトンを
選択することを特徴とする請求項1記載の治療用駆虫薬
。 - (6)前記物質(テトラヒドロフリル)−ラクトンが、
xが11、yが2、zが13であり、Z_3が以下の式
のエチレンに関して非飽和のラクトン基を表わし、3〜
4の酸素化されたCZ_1Z_2基をCHOH、CHO
RもしくはCOの形態で含む式 I の化合物であること
を特徴とする請求項5記載の治療用駆虫薬。 ▲数式、化学式、表等があります▼ - (7)(a)次式により表わされる(テトラヒドロフリ
ル)−ラクトンと、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) (ただし、この式中、 R_1、R_2、R_4は同一であるか、もしくは相違
しており、それぞれ一つのHもしくはRを表わし、R_
3はH、OHもしくはORを表わし、 X、Y、Zは、同一であるかもしくは相違しており、そ
れぞれC_1−C_4でのH基、OH基、OR基もしく
はアルキル基を表わし、RはOH機能の保護基である。 ) ii)その光学的および幾何学的立体異性体と、より成
る群より駆虫薬を選択したことを特徴とする請求項5記
載の治療用駆虫薬。 - (8)駆虫性物質を、 a)2〔5−(2−ヒドロキシウンデシル)−2−テト
ラヒドロフリル)−5−〔14−(5−メチル−2−オ
キソ−2,5−ジヒドロ−3−フリル)−1,5,12
−トリヒドロキシテトラデシル〕−テトラヒドロフラン
およびその光学的および幾何学的立体異性体と、 b)2−〔5−2−ヒドロキシウンデシル)−2−テト
ラヒドロフリル〕−5−〔14−(5−メチル−2−オ
キソ−2,5−ジヒドロ−3−フリル)−1,12−ジ
ヒドロキシテトラデシル〕−テトラヒドロフランおよび
その光学的および幾何学的立体異性体と、 から成る群より選択することを特徴とする請求項7記載
の治療用駆虫薬。 - (9)請求項1もしくは2記載の(テトラヒドロフニル
)−ラクトンから成る群より選択された駆虫性化合物を
少なくとも一つ、生理学的に容認しうる賦形剤と共に含
有することを特徴とする治療用駆虫薬。 - (10)ロリニア(¥Rollinia¥)属に属する
種もしくはバンレイシ(Annonaceae)科に属
する同類種の植物を、少くとも一つの適切な溶媒を用い
て、抽出工程に付し、KEDDE試薬に対して陽性反応
を示す部分を保持し、次にこの部分を単離することを特
徴とする、請求項1ないし2記載の(テトラヒドロフリ
ル)−ラクトンから成る群より選択されたアセトゲニン
の製造方法。 - (11)あらかじめ粉砕して乾燥させたロリニア(¥R
ollinia¥)属に属する種もしくはバンレイシ(
Annonaceae)科の同類種の植物を、 1)エーテル、飽和脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族
炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン
化芳香族炭化水素、C_1−C_5でのアルコール、C
_3−C_7でのケトン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、エステルおよびこれらの混合物からな
る群より選択した溶媒により抽出工程に付し、 2)この抽出媒質を単離して、不溶性物質を捨て、液状
抽出媒質を集め、 3)この液状抽出媒質を減圧下で濃縮し、 4)この濃縮物を、0.5−1.5Nの稀無機酸で、次
に蒸留水で洗浄し、 5)このようにして洗浄した濃縮物に含まれている抽出
溶媒を蒸発させて、この抽出溶媒をほとんど含まない残
留物を得、 6)この残留物を、溶媒勾配(solventgrad
ient)を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィ
ーに付し、KEDDE試薬に対して陽性反応を示す溶出
分画だけを保持し、 7)KEDDE試薬に対して陽性反応を示す前記の分画
を精製して、R_1、R_2、R_4がHでR_3がH
もしくはOHで、X、Y、ZがHである式 I aの化合
物を単離する、 ことを特徴とする請求項10項記載の製造方法。 - (12)変種のロリニアウレイ(¥Rollinia
ulei¥)(MAAS5972)の粉砕し乾燥させた
葉を、 1)10℃と、抽出溶媒の還流温度(抽出溶媒の沸騰温
度)との間の温度で、粉砕し乾燥させた植物性物質90
〜180g当り石油エーテル1リットルの割合で石油エ
ーテルを用いて抽出工程に付し、 2)これを濾過して、不溶性物質を除去し、石油エーテ
ル抽出物を保持し、 3)この石油エーテル抽出物を減圧下で濃縮して、第1
工程で用いた石油エーテル1体積から0.07〜0.1
5体積の濃縮物を得、 4)第3工程で得られた濃縮物4体積当り0.5−1.
5Nの塩酸1体積を用いて少なくとも2度洗浄しまた、
蒸留水1体積を用いて少なくとも1度洗浄し、 5)このように洗浄した濃縮物を減圧下で蒸発工程に付
して、この濃縮物中に含まれていた石油エーテルを実際
上、除去し、 6)このようにして得られた蒸発残留物を、連続的に以
下のものより成る溶媒と共に、溶媒勾配を用いたシリカ
カラム上で(シリカの粒度は80μmかもしくはそれ以
下)、加圧下で、クロマトグラフィーに付して、KED
DE試薬に対して陽性反応を示す溶出分画だけを保持し
、 a)ヘキサン/エチルアセテート混合物(各成分の量は
比率を変えて用いてもよい。特に、体積比60/40の
ヘキサン/エチルアセテート混合物が好ましい)、 b)純粋のエチルアセテート、 c)エチルアセテート/メタノール混合物(各成分の量
は比率を変えて用いてもよい。特に、体積比98/2の
エチルアセテート/メタノール混合物が好ましい)もし
くはこれに類似の溶媒。 7)溶離剤として以下のものを用いて、粒度の小さなシ
リカを含むシリカカラムの上で、加圧下で、クロマトグ
ラフィーを実行して、KEDDE試薬に対して陽性反応
を示す前記の分画を精製し、 d_1)少量(トルエン/イソプロパノール混合物の体
積に対して体積比5%もしくはそれ以下)のジエチルア
ミンを含んでいる場合もあるトルエン/イソプロパノー
ル混合物(各成分の量は、比率を変えて用いてもよい)
。特に、体積比88/12のトルエン/イソプロパノー
ル混合物、 d_2)クロロホルム/アセトン/メタノール混合物、
(各成分の量は比率を変えてもよい)、d_3)前記d
_1)およびd_2)の溶媒から成る混合物(各溶媒の
比率は、変化させてもよい)もしくは類似の溶離剤。 次に、細かく分割したシリカ層の上でのクロマトグラフ
ィーにより分離して、R_1、R_2、R_4がHで、
R_3がHもしくはOHで、X、Y、ZがHである式
I aの化合物を少なくとも一つ単離する、という工程か
ら成る請求項10記載のアセトゲニンの製造方法。 - (13)i)次式の(テトラヒドロフリル)−ラクトン
と、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) (ただし、この式中、 R_1、R_2、R_4は、同一であるかもしくは相違
しており、それぞれ一つのHもしくはRを表わし、R_
3はH、OHもしくはORを表わし、 X、Y、Zは、同一であるかもしくは相違しており、そ
れぞれC_1−C_4で、H基、OH基、OR基もしく
はアルキル基を表わし、R_3はOHもしくはORを表
わし、R_3は、少なくともR_1、R_2、R_4、
X、YおよびZがHでないとき、Hを表わし、 Rは、OH機能の保護基である) ii)前記(テトラヒドロフリル)−ラクトンの光学的
および幾何学的立体異性体とから成る群より選択したこ
とを特徴とするアセトゲニン化合物。 - (14)2−〔5−(2−ヒドロキシウンデシル)−2
−テトラヒドロフリル)−5−〔14−(5−メチル−
2−オキシ−2,5−ジヒドロ−3−フリル)−1,5
,12−トリヒドロテトラデシル〕テトラヒドロフラン
とその光学的および幾何学的立体異性体とから成る群よ
り選択されたことを特徴とする請求項13記載のアセト
ゲニン化合物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8809674A FR2634123A1 (fr) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | Utilisation d'acetogenines en therapeutique en tant que substances antiparasitaires |
FR8809674 | 1988-07-18 |
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Publication Number | Publication Date |
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JPH0259525A true JPH0259525A (ja) | 1990-02-28 |
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Family Applications (1)
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO1993021895A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-11-11 | Shiseido Company, Ltd. | Scalp care product composition |
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CA1328661C (en) * | 1987-07-09 | 1994-04-19 | George Robert Pettit | Rolliniastatin 1 and means and methods for inhibiting cell growth therewith |
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-
1989
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- 1989-07-12 DE DE8989402004T patent/DE68902036T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 1989-07-18 JP JP1185818A patent/JPH0259525A/ja active Pending
-
1992
- 1992-10-06 GR GR920402223T patent/GR3005890T3/el unknown
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO1993021895A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-11-11 | Shiseido Company, Ltd. | Scalp care product composition |
US8582994B2 (en) | 2010-07-16 | 2013-11-12 | Ricoh Company, Ltd. | Image forming system for improved image formation on both sides of a recording medium |
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Publication number | Publication date |
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DE68902036T2 (de) | 1992-12-10 |
ATE77949T1 (de) | 1992-07-15 |
EP0363230B1 (fr) | 1992-07-08 |
DE68902036D1 (de) | 1992-08-13 |
GR3005890T3 (ja) | 1993-06-07 |
EP0363230A2 (fr) | 1990-04-11 |
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