JP2005526523A - 生体吸収性ポリマー移植体及び同移植体を使用して閉塞を創る方法 - Google Patents

Abstract

【課題】
新しい塞栓形成剤である生体吸収性ポリマー材料（ＢＰＭ）をググリエルミ着脱自在コイル（ＧＤＣ）に組み入れて、頭蓋内動脈瘤の血管内処置の長期間にわたる解剖学的結果を改善する。
【解決手段】
塞栓形成剤は、少なくとも部分的に少なくとも１種の生体適合性でかつ生体吸収性のポリマー及び増殖因子で構成され、ハイブリッド生理活性コイルで運ばれ、実験動脈瘤において、未器質化クロットの線維性結合組織への組織病理学的変換を加速するために使用される。血管内細胞の操作と炎症性反応は、血管領域内又は脈管内位置に移植することから誘発されてる。生体適合性でかつ生体吸収性ポリマーの血栓形成性は、そのポリマーの組成によって制御される、さらに、コイルは、少なくとも部分的に増殖因子、すなわちより詳しくは、血管内皮増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子又はその他の増殖因子で構成されている。例示した実施態様では、生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーは、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸／ポリ−Ｌ−乳酸コポリマー類、ポリカプロラクティブ、ポリヒドロキシブチレート／ヒドロキシバレレートコポリマー類、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリジオキサノンポリカーボネート類及びポリ酸無水物類からなる群から選択される少なくとも１種のポリマーである。

Description

この発明は、概しては、外科手術用の血管内介入器具に関し、具体的には、血管又は動脈瘤を閉塞するための血管内移植体に関する。

頭蓋内動脈瘤の破裂から起こるくも膜下出血は、大きな障害をもたらす疾病を残す。破裂及び未破裂の頭蓋内動脈瘤をググリエルミ着脱自在コイル(Guglielmi detachable coil)（ＧＤＣ）技法を使用して血管内閉塞を行う方法は、標準の顕微外科切離法に代わる低侵襲性治療法として、近年、世界的に容認されている。しかし、金属コイルで処置された動脈瘤の長時間にわたる解剖学的結果に対する厳しい評価は、三つの限界を示している。第一に、コンパクション(compaction)と動脈瘤の再開通が起こることがある。この技術的限界は、頸部の幅が広い小動脈瘤及び大きいかまたは巨大な動脈瘤に見られることが多い。第二に、大きいか又は巨大な動脈瘤内に金属コイルを緊密に充填すると、隣接する脳実質及び脳神経に対する質量効果が増大する。第三に、標準の白金金属コイルは、比較的生体に対して不治性である。金属コイルの生理活性を有利に高める方法に関する最近の諸報告は、従来の金属コイルシステムのこれら現在の生物学上の限界を克服するための革新的な解決法を見つけることに関心が増大していることを強く示している。

最近の動物実験と死後のヒトの組織病理学的研究は、金属コイルで処置された患者の頭蓋内動脈瘤に起こる組織病理学的変化に関する価値ある情報を提供している。動物とヒトの両者の研究結果は、金属コイルを配置して血行状態が変わった後、続いて生体細胞プロセスが動脈瘤に起こって、器質化結合組織が発生するという仮説を支持している。金属コイルによって閉塞した後、動脈瘤に観察される組織学的変化が、血管壁の創傷の治癒の一般的パターンを踏襲すると想定されている。金属コイルが有利な組織病理学的変換を誘発することを支持するものとして、報告された最大の死後のヒトの研究において、金属コイルを充填されたいくつかの動物瘤が、処置後６週間以内に、動脈瘤本体内に反応性線維が生成し、かつオリフィスが解剖学的に排除されたことを示した。

今必要なのは、この生物的反応を、より早くかつ強力な創傷の治癒又はスカーリング(scarring)に変換することができる何らかの方法である。

今必要なのは、質量効果を減らして、動脈瘤の炎症性反応と治癒を促進する方法である。

この発明は、分離可能なコイル又は移植体を含んでなり、その分離可能なコイル又は移植体は、少なくとも一種の生体適合性でかつ生体吸収体のポリマー又は非膠原性タンパク質で構成されている。また、この発明は、その移植体を選択された身体管腔又は体腔内に配置するように適合させた分離可能な移植体を伴う配置装置を含んでいる。例示した実施様態は、神経血管外科での用途を記述しているが、この発明は、安定した閉塞が要望されるいかなる身体の用途にも有利に使用できると解すべき旨、ここに明言する。また、例示の実験態様は、表面に生理活性層を配置された可撓性コイルを記述しているが、この発明は、制限なく物理的形態又は物理的構造を有する移植体でもって使用できる。例えば、コイルは、生理活性材料で全体を作ることができるし、又は他の非生理活性材料と組み合わせて複合体として製造することができる。移植体は、移植カテーテルの末端にどんな押出しダイが提供されるかによって決定される断面形状を有する自接着性押出し移植体として、系内で形成することさえできる。

生体適合性でかつ生体吸収性のポリマー又は非膠原性タンパク質は、動脈瘤内の炎症性反応と動脈瘤の治癒を促進する。この器具は、血管内皮増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子又は何種類かの増殖因子もしくはサイトカインの混合物などの増殖因子を運ぶことができる。

例示の実施様態では、生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーは、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸／ポリ−Ｌ−乳酸コポリマー類、ポリカプロラティブ(polycaprolactive)ポリヒドロキシブチレート／ヒドロキシバレートコポリマー類、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリジオキサノン、ポリカーボネート類及びポリ酸無水物類からなる群から選択される少なくとも１種のポリマーである。

生体適合性でかつ生体吸収性のタンパク質は、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン及びゼラチンからなる群から選択される少なくとも１種のタンパク質である。

一実施様態では、その移植体は、生体適合性でかつ生体吸収性のポリマー又は非膠原性タンパク質で構成され、その上に放射線不透過性材料が配置されている。あるいは、移植体は、放射線不透過性材料で構成され、その上に生体適合性でかつ生体吸収性のポリマー又は非膠原性タンパク質が配置されている。

この発明は、また、血栓形成方法の発明でもあり、少なくとも部分的に少なくとも１種の生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーまたは膠原性タンパク質で構成された分離可能な移植体を提供するステップと、その分離可能な移植体を、上述の各種組合せ及び例を含めて、身体管腔又は体腔中に配置するステップを含んでいる。

この方法は、さらに、移植体に増殖因子、特に血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、又はその他の増殖因子、を付与するステップ含んでいる。

この発明を、以上により簡単に概要説明してきたが、この発明及びその各種実施様態は、添付の図面（同じ要素は、同じ番号で参照してある）に進むことによって、よりよく視覚化されるであろう。

実験ブタの動脈瘤の場合、この発明の生理活性コイルは、親動脈の狭窄又は血栓症を起こすことなく、動脈瘤の線維形成を加速しかつ動脈瘤頸部の新生内膜形成を増大させた。生理活性コイルは、器質化された繊維性組織でコイルが原位置に強力に固定されているため動脈瘤の再開通が減少することによって、標準金属コイルの長期間の解剖学的結果を改善することができる。また、このスカー組織が収縮することは、動脈瘤の大きさを小さくしかつ大動脈瘤又は巨大動脈瘤にみられる質量効果の臨床発現を少なくすることができる。

さらに概要すると、標準金属コイルと比べて、ハイブリッド生理活性コイルは、動脈瘤内未器質化クロットのスカー組織への変換を加速した。この組織学的試験結果は、塞栓形成してから１４日後では劇的に異なり、３ヶ月後では小さい差であった。ハイブリッド生理活性コイルは、臨床設定する際に、現在利用されている金属コイル技法と技術的に有意差なしに利用することができ、そして、ハイブリッド生理活性コイルを使用することによって、動脈瘤への密なる充填を行う必要なしに、長期間の完全な解剖学的治癒を達成することができる。

生体吸収性ポリマー材料だけで製造されているコイルは、コイルの再構築(remodeling)や動脈瘤の再開通をさらに減らすことによって、破裂した頭蓋内動脈瘤及び破裂していない頭蓋内動脈瘤を持っている患者の長期間の解剖学的結果を改善するであろう。全体を生体吸収性ポリマー材料で製造されているコイルは、また、動脈瘤による脳実質又は脳神経に対する圧縮に関連する質量効果を有する患者に対し、正の臨床衝撃を与えるであろう。

この発明とその各種実施態様は、好ましい実施態様についての下記の例証説明に進むことによってより良く理解できるであろう。

頭蓋内動脈瘤を血管内治療する際の長時間の解剖学的結果を改善するため、新しい塞栓形成剤の生体吸収性ポリマー材料（ＢＰＭ）を、グリエルミ着脱自在コイル（ＧＤＣ）に組み入れる。少なくとも１種の生体適合性でかつ生体吸収性のポリマー及び増殖因子類で少なくとも一部分を構成されている塞栓形成剤を、ハイブリッド生理活性コイルに運ばせて、実験動脈瘤内における未器質化クロットの線維性結合組織への組織病理学的変換を促進するために使用する。血管内細胞の操作と炎症性反応が、血管領域又は血管内領域への移植から誘発される。生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーの血栓形成性(thrombogenicity)は、ポリマーの組成によって、すなわち、コイル又は移植体内のポリマーとコポリマーの量を調整することによって制御される。そのコイルは、さらに、少なくとも一部分が増殖因子、より詳しく述べると、血管内増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子などの増殖因子で構成されている。例示実施態様では、生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーは、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸／ポリ−Ｌ−乳酸コポリマー類、ポリカプロラクティブ、ポリヒドロキシブチレート／ヒドロキシパレレートコポリマー類、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリジオキサノン、ポリカーボネート類及びポリ酸無水物類からなる群から選択される少なくとも１種のポリマーである。

動脈瘤スカーリングの過程を生理活性材料で加速し調整すると、金属コイルシステムの現在の長時間にわたる解剖学的限界が克服される。生体吸収性のポリマー又はタンパク質は、血管内に配置するのに有利な機械的特性を有するように製造することができる。ある種のポリマー及びタンパク質は、隣接する組織や細胞の反応を調整するため、構築して変えることができる。さらに、選択されたポリマー又はタンパク質が、送達媒体（例えば、増殖因子の連続的局所送達）として使用することもできる。ポリグリコール酸及びポリグリコール酸／ポリ−Ｌ−乳酸コポリマー類などの生体吸収性ポリマー材料（ＢＰＭ）は、充分に研究されており、組織工学の用途に使用されている前途有望な生体適合性物質である。生体吸収性ポリマー材料は、生分解している間に細胞反応を促進する。生体吸収性ポリマー材料によって誘発される組織反応の程度は、ポリマーの組成を選ぶことによって制御することができる。生体吸収性ポリマー材料は、頭蓋内動脈瘤を血管内治療するのに使う新しい生体吸収性塞栓形成物質として利用できる。金属コイルと比べて、生体吸収性ポリマー材料は、動脈瘤のスカーリングの加速及び負の質量効果という利点を提供する。純粋のＢＰＭコイルを製造する前に、実現可能性の研究の一部として、白金ワイヤ製内側コアと生体吸収性ポリマー材料製の外側ブレードで構成されたハイブリッドコイルを開発した。一般に、生体吸収性ポリマー材料製の任意の形態の糸条は、任意の方式で、白金製のワイヤ又はコイルに結合させることができる。また、そのコイルは、白金に限定される必要はなく、生体吸収性ポリマー材料を運ぶために、任意の生体適合性で好ましくは生体吸収性の材料で代替えすることができる。例えば、生体適合性プラスチックは、金属もしくは非金属のコイルのコーティングとして使用することができ、又はそのプラスチックでコイル全体を作ることができる。

この実験の目的は、ハイブリッド生理活性コイルが、ブタの動脈瘤モデル内で、標準金属コイルと比べて、動脈瘤内の未器質化クロットの線維形成への組織病理学的変換を加速するかどうか及び動脈瘤オリフィス全体に新生内膜が生成するのを高めるかどうかを研究することであった。

この発明では、生体吸収性ポリマー（又はタンパク質）を、白金製コイルが時として不満足なものであることが分かることの多い脳動脈瘤の血栓症を抑制したり創傷治療を加速したりするのに使用する。

この発明の別の側面は、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）など、創傷治療の長く続く効果を促進する増殖因子を組み合わせて生体吸収性ポリマー（又はタンパク質）を用いる医療送達システムの方法である。

これらの生体吸収性コイルは、巨大脳動脈瘤を治療して、スカーリング動脈瘤の収縮によって、脳実質又は脳神経に対する質量効果を防ぐのに有用である。

＜この発明を実施する方法＞
この発明の移植体は、ヒトを含む哺乳動物の種の身体管腔、例えば血管、卵管などの中に入れることができる。その移植コイルは、生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーまたはタンパク質で製造される。体管内移植体を製造するために例証実施態様に使用されている生体吸収性ポリマーの例としては、限定されないが、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸／ポリ−Ｌ−乳酸コポリマー類、ポリカプロラティブ、ポリヒドロキシブチレート／ヒドロキシバレレートコポリマー類、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリジオキサノン、ポリカーボネート類及びポリ酸無水物類がある。体管内移植体を製造するために例証実施様態に使用されている生体吸収性タンパク質の例としては、限定されないが、コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン及びゼラチンがある。

放射線不透過性を達成するため、生体吸収性ポリマー製コイルは、タンタル又は白金などの放射線不透過性材料をコート又は混合してもよい。生体吸収性のポリマー又はタンパク質自体を白金又はニトノールなどの金属製のコイル又はワイヤに取り付けるか又はコートしてもよい。

この発明に使用するのに好ましい増殖因子は、ＶＥＧＦ又はｂ−ＦＧＦなどの天然に産する哺乳類新生促進因子である。このような増殖因子の混合物も、必要であれば、使用できる。

この発明の生体吸収性ポリマー製コイルは、当該技術分野で周知の手続（手法）を使用して、身体管腔、脈管系又は血管の中に入れることができる。一般に、血管内の所望の部位は、カテーテルでアクセスする。小直径の蛇行血管の場合、カテーテルは、ガイドワイヤを使用して、その部位に案内される。その部位に到達したならば、カテーテル内腔は、ガイドワイヤを取り出すことによって空にする。ポリマーの塞栓コイルの場合、そのコイルは、プッシャーワイヤ(pusher wire)によって装填される。そのコイルは、開裂可能なジョイント（例えば、熱、電気分解、電気力学的作動などの手段で切離することができるジョイント）又は移植体を機械的操作によってプッシャーワイヤの遠位末端から外すことができる機械的ジョイントを介して、プッシャーの遠位末端に取りつけることができる。あるいは、これらのコイルは、プッシャーワイヤからフリーに分離させておいて、単に、カテーテルを通して押して、カテーテルの遠位末端から放出させることもできる。

ここで、１２頭のブタに創った２４個の実験動脈瘤を例示してこの発明を考察する。各動物について、下記のようにして、一つの動脈瘤にこの発明の生理活性コイルで塞栓を形成して、他方の動脈瘤に金属製コイルで塞栓を形成させた。ハイブリッド生理活性コイルは、白金フレーム製の内側コアと生体吸収性ポリマー材料製の外側コアで構成されている。図１は、従来の金属コイル１０及び生理活性材料の層を従来の金属コイルの１２上に配置したコイルを示す。現在知られているか又は今後案出される、生理活性材料をコイル上に配置する方法は、この発明の範囲内にあると考える。例えば、その生理活性層は、金属コイルに、コートし、塗装し、スプレーし、モールドし、キャストし、接着し、浸漬し、ロールし、織り付け、シーズ（鞘覆）し又は固着することができる。

この実施態様では、ポリグリコール酸／ポリ−Ｌ−乳酸コポリマー類（ＰＬＧＡ）を、生体吸収性ポリマー材料として使用した。マルチフィラメントでブレードした(muliti-filament braided)ポリグリコール酸／ポリ−Ｌ−乳酸コポリマー類は、９０／１０モル比のグリコール酸／Ｌ−乳酸を含有していた。このポリマーを加熱してコアの白金フレームに固定した。白金の容積パーセントは約３０％で、ポリマーの容積パーセントは約７０％であったが、その比率は、設計上の選択の問題である。内側白金フレームは、放射線不透過性とコイルの形状記憶を提供した。標準の金属コイル系の剛性に整合させるため、直径が０．００１７５インチの白金ワイヤを採用した。これも、やはり、自由な設計選択のパラメータである。通常の生体適合性潤滑剤の薄いコートを、上記生体吸収性ポリマー材料を覆って配置して、コイル送達中の摩擦を減らした。ハイブリッド生理活性コイルは、直径が０．３２ｍｍであった（ＧＤＣ−１８は、直径０．３８ｍｍである）。生体外での評価では、９０／１０ＰＬＧＡが５週間後に引張り強度を失い始めて、１０〜１２週間以内に完全に吸収されたことを示した。

１２頭のヨークシャーブタを試験に使用した。これらの動物は、３〜４ヶ月齢で体重が３０〜４０ｋｇ、性別は混合しており、標準の実験室飼料で飼育した。一夜絶食させて後、各ブタに、筋肉内注射で２０ｍｇ／ｋｇのケタミンと２ｍｇ／ｋｇのキシラジンを前投与した。気管内挿管を行った後、機械的換気と０．５％〜１．５％のハロタンの吸入によって、全身麻酔を維持した。

２４個の側壁実験動脈瘤を、１２頭のブタの両側総頚動脈内に、顕微手術で作った。動脈瘤の嚢（８〜１２ｍｍ）及び頸部（７ｍｍ）は、両側に等しい大きさで創った。動脈瘤の寸法は、創生時に記録し（高さ、幅、長さ）、次に動脈瘤の容積及び充填密度(packing density)を推定するのに使用した。

血管内の手続（処置）は、全て、動脈瘤を創った直後に実施した。合計２４個の実験動脈瘤を、標準の金属コイル（ｎ＝１２）又はハイブリッド生理活性コイル（ｎ＝１２）で塞栓形成を行った。各ブタについて、第一の動脈瘤を閉塞するためのコイルのタイプ、すなわち、ハイブリッド生理活性コイルか又は金属コイルかは、ランダムに選んだ。次に、反対側の動脈瘤を別のタイプのコイルで閉塞形成した。６−Ｆシース(sheath)を、標準のセルディンガー法を利用して右大腿動脈中に入れた。６ＦのFasguide案内カテーテル（米国カリフォルニア州フリーモント所在のBoston Scientific／Target Therapeutics）を使用して選択的総頸動脈造影像を撮り、複数投影で動脈瘤を示した。血栓塞栓形成合併症を防ぐため、３０００Ｕのヘパリンの静脈内ボーラスを注射した。Excel１４−マイクロカテーテルとMizzen１０マイクロガイドワイヤの組合せ（米国カリフォルニア州フリーモント所在のBoston Scientific/Target Therapeutics）を案内カテーテルを通して前進させて、マイクロカテーテルの先端を動脈瘤の中心に配置した。これら動脈瘤に各種の大きさのコイルを高密度に充填した。ハイブリッド生理活性塞栓形成の目標は、動脈瘤内にコイルを均一に入れて、流動の停滞を達成することであるから、図２Ａの血管造影図に示すように、密な充填は必ずしも行わなかった。なお、図２Ａは、複数のコイル１２を入れられた動脈瘤１６が血管１４に接続しているのを描写している。

金属コイルを充填した動脈瘤１８は、全て、図２Ｂの血管造影図に示すように密に充填されていた。ハイブリッド生理活性コイル１２の機械的特性を血管内処置中に評価した（トラッカビリティ(trackability)、プッシャビリティ(pushability)、平滑性など）。１４日経過後の血管造影図を全ての場合に撮り、次に、１２頭の動物のうち８頭を標準の改良法を利用して安楽死させた。残りの４頭の動物は、３ヶ月生存させた。これら４頭のブタは、犠牲前に、３ヶ月経過後の血管造影図を撮った。

これら血管造影図上で、動脈瘤頸部中心のレベルでのコイル塊と親動脈１４との距離を、新生内膜生成の血管造影上の兆候として測定した。動脈瘤頸部のレベルでの親血管の動脈狭窄／閉塞及び血管内血栓の存在を記録した。動脈瘤の容積は、式：Ｖａ＝（４／３）π（ａ／２）（ｂ／２）（ｃ／２)ｍｍ³ を使って推定した。ここに、Ｖａは瘤の容積、ａは高さ、ｂは幅、そしてｃは長さである。なお、これらの値は、動脈瘤創生の時点で得た値である。コイルの容積は、式：Ｖｃ＝π（ＯＤ／２）² ×Ｌを利用して推定した。こ
こに、Ｖｃはコイルの容積、ＯＤはコイルの外直径（ＧＤＣ−１８の場合０．３８１ｍｍ、ＧＤＣ−１０の場合０．２５４ｍｍ、生理活性ハイブリッドコイルの場合０．３２ｍｍ）、そしてＬは動脈瘤内に配置されたコイルの全総合長さである。各動脈瘤の充填密度（ＰＤ）は、式：ＰＤ＝（Ｖｃ／Ｖａ）×１００％を使用して計算した。

標準の改良された手法を使用して動物を安楽死させた後、動脈瘤の親動脈１４を切り離して、動脈瘤の頸部を肉眼で分析した。採取した動脈瘤を２％ホルムアルデヒドで固定し、次いで独立した評価を行うため、外部機関（ＰＡＩ：Pathology Associte Inc.米国メリーランド州フレデリック所在）に送った。これらの試料は、メタクリル酸メチル中に埋め込まれた。ダイアモンド帯のこぎりで組織学的切片を切り取った。動脈瘤の長さ方向の切片を頸部の中心を通って約５０μｍの厚さで作り、ポリッシュし、次いでヘマトキシリンとエオシンで表面染色を行った。その組織病理学的影像を、高分解能スキャナ（１０００ドット／インチ）を使用してデジタル化した。低倍率の図を使用して、動脈瘤内の未器質化血栓の面積をプログラム：NIH Image 1.60（Freeware、http://www.rbs.info.nih.gov/nih-image）を使って計算した。動脈瘤頸部の新生内膜の組織病理学的厚さを、親血管１４に最も近い接合線間をトレースしたライン（７−０プロライン）から親血管内腔までの垂直方向の距離と定義した。この距離は、ＧＤＣ−１８コイルの既知直径０．３８ｍｍ及びハイブリッド生理活性内側白金の既知直径０．２１ｍｍによって較正した。高倍率の図を使用して、コイルの周りの細胞反応度を、一人の独立した病理学者が、１［最低（minimal）］、２［軽度（mild）］、３［中度（moderate）］、４［顕著（marked）］及び５［重度（severe）］と格付けした。

新生内膜の厚さの血管造影を行う組織病理学的方法、未器質化動脈瘤血栓の百分率の方法及び充填密度の方法を、片側対スチューデントｔ検査法によって統計的に分析した。コイルグループについての細胞反応の平均格付けをウィルコクソンの符号付き順位検査法を利用して比較した。血管造影図について、各コイルグループにおける、コイル塊と親血管の間の距離の比率を、フィシャーの直接確率(Fisher's exact probality)で比較した。Ｐ＜０．０５で有意差ありとみなした。

ハイブリッド生理活性コイルの機械的特性は、標準の金属コイルと比べて差は僅かであった。そのハイブリッド生理活性コイルは、コイルを動脈瘤中に送達中、マイクロカテーテルを通して押すため、僅かに軟らかくかつ滑らかであった。コイルの摩擦を増やすことなく又は不都合なコイルの延伸を起こすことなしに、必要な回数何回でも、ハイブリッド生理活性コイルを動脈瘤に送達して動脈瘤から引き出すことができた。そのハイブリッド生理活性コイルは、放射線不透過性なので、この手法全体を通して蛍光透視法で優れた視覚化ができた。

各動脈瘤群の充填密度を表１に示す。生理活性ハイブリッドコイルで塞栓を形成された動脈瘤は、金属コイルで処置された動脈瘤と比べて、充填密度が有意に小さかった（Ｐ＜０．０２）。

塞栓形成して１４日後の血管造影の結果を表２にまとめた。ハイブリッド生理活性コイルで処置した動脈瘤は、充填密度が小さいにもかかわらず、図２Ｃに示すように完全な閉塞を示した。図２Ｃに示すようにコイル塊と親動脈１４が血管造影図で明らかに分離していることは、肥厚した新生内膜が発生したことを裏付けているが、８個の生理活性コイルで処置された動脈瘤の内６個に認められ、金属コイルで処置された動脈瘤には全く認められなかった（Ｐ≦０．０１）。ハイブリッド生理活性コイルで処置した群の場合、血管造影図で測定した新生内膜の平均の厚さは、０．２８±０．２１ｍｍ（平均値±ＳＤ）であった。金属コイルで処置したグループの場合、コイル塊と親動脈との間の有意な分離は、血管造影図で認められなかった。ハイブリッド生理活性コイルで処置した動脈瘤は、コイルのコンパクション又は再開通が起こっている証拠を全く示さなかった。金属コイルで処置した動脈瘤は、密に充填されているにもかかわらず、金属コイルで塞栓が形成された８個の動脈瘤の内３個は、図２Ｄに示したように小さな頸部残留組織(neck remnants)を示した。ハイブリッド生理活性コイルで処置した群では、不都合な血栓の生成又は親動脈の狭窄は全く認められなかった。

表３に、処置してから３ヶ月の４頭の動物の血管造影図による試験結果をまとめた。金属コイルで処置した動脈瘤とハイブリッド生理活性コイルで処置した動脈瘤の両者ともに完全に閉塞されていた。ハイブリッド生理活性コイルで処置した動脈瘤は、全て、コイル塊と親動脈１４の間の分離を示した（平均値±ＳＤ：０．４５±０．１２ｍｍ）（Ｐ＝０．０５）が、金属コイルで処置した動脈瘤は、どれも、図２Ｅと２Ｆに示すように、この分離を全く示さなかった。不都合な親動脈の狭窄又は血栓の生成の証拠は、全く認められなかった。ハイブリッド生理活性コイルで塞栓形成された動脈瘤は、全て、その元の大きさと比べてある程度の収縮を示した。金属コイルで処置した動脈瘤は、図２Ｇと２Ｈに示すように、大きな形態の変化又は大きさの低下を受けなかった。

１４日経過後に、動脈瘤頸部の比較巨視的検査（肉眼検査）は、図３Ａと３Ｂに示すように、標準の金属コイル群とハイブリッド生理活性コイル群の間に有意な差を示した。従来の金属コイルで塞栓を成形された８個の動脈瘤の内５個は、頸部が赤味を帯びた線維性物質と薄い膜の混合物で完全に覆われていた。金属コイルで塞栓を形成された残りの３個の動脈瘤は、頸部の一部が白色の膜状物質で覆われていることを示した。ハイブリッド生理活性コイルから生成した群には、高密度でかつ厚い白色線維性組織の反応が動脈瘤の頸部に観察された。その動脈瘤のオリフィスは、動脈瘤の頸部の端縁から生じている新生内皮で裏付けされた強力な白色線維性組織で覆われていた。

３ヶ月経過後、従来の金属コイルで塞栓を形成された動脈瘤は、固形物であり、周りの組織らか容易に分離した。ハイブリッド生理活性コイルで塞栓を形成された動脈瘤は、著しく小さくて柔軟であり、コイル塊／動脈瘤が収縮したことを示唆している。金属コイル及びハイブリッド生理活性コイルで閉塞された動脈瘤は、ともに、頸部が厚い白色結合組織で完全に覆われていることを示した。親動脈の狭窄、血栓症及び閉塞は、いずれの群にも発生しなかった。

表４と表５に、塞栓を形成してから、それぞれ１４日後と３ヶ月後の組織学的低倍率の試験結果をまとめてある。１４日後には、金属コイルで塞栓を形成された動脈瘤は、図４Ａに示すように、動脈瘤内未器質化血栓が３７±１５％（平均値±ＳＤ）であることを示した。ハイブリッド生理活性コイルで閉塞された動脈瘤は、図４Ｂに示すように、未器質化血栓が１６±１２％であることを示した（Ｐ＜０．０１）。３ヶ月後には、金属コイルで閉塞された動脈瘤は、図４Ｃに示すように、器質化された結合組織で完全に満たされ、未器質化血栓の証拠は、全く示さなかった。ハイブリッド生理活性コイルで処理した動脈瘤は、図４Ｄに示すように、類似の組織学的試験結果を示した。

１４日後、金属コイル処置動脈瘤の頸部の新生内膜の厚さは、図５Ａに示すように、高倍率で測定した結果、０．２４±０．２１ｍｍ（平均値±ＳＤ）であった。ハイブリッド生理活性コイル処置動脈瘤の頸部新生内膜の厚さは、図５Ｂに示すように、０．６５±０．２６ｍｍ（Ｐ＜０．０１）であった。３ヶ月後、金属コイルで閉塞した動脈瘤の頸部新生内膜の厚さは０．１６±０．１４ｍｍであり、ハイブリッド生理活性コイルで閉塞した動脈瘤の頸部新生内膜の厚さは０．７３±０．３７ｍｍ（Ｐ＜０．０２）であった。

１４日後、高倍率光学顕微鏡による検査結果は、動脈瘤の頸部の近くに標準金属コイルを囲む軽度に器質化した結合組織と線維芽細胞を示した。このコイルの周りの細胞反応の程度は、図５Ｃに示すように、１．６±０．７に格付けされた。ハイブリッド生理活性コイルで閉塞した動脈瘤は、そのコイルの周りに、中度〜顕著の結合組織および軽度〜中度の炎症性細胞反応を示し、３．０±０．９（Ｐ＜０．０２）と格付けされた。主な細胞は、線維芽細胞とマクロファージであった。少数の異物の巨細胞も発見された。壁の線維性浸潤も、図５Ｄに示すように、中度〜顕著に格付けされた。

３ヶ月後、金属コイルで閉塞された動脈瘤は、図５Ｅに示すように、コイルの周りに最低〜中度の炎症性反応を示した。嚢は、充分に器質化された成熟間葉線維組織で占められていた。また、その間葉組織内に小さな新生血管チャンネルが発生したことによる軽度〜中度の新生血管形成の証拠があった。その動脈瘤の頸部は、滑らかな繊維性新生内膜で覆われていた。ハイブリッド生理活性コイルによって生成した閉塞部に、炎症細胞の軽度〜中度の浸潤が依然としてコイルの周りに残っていた。生体吸収性ポリマー材料は、図５Ｆに示すように、完全に又はほぼ完全に吸収されていた。結合組織内の新生血管形成は、軽度であった。サンプルサイズが小さい場合、３ヶ月後、平均細胞反応の格付けの差は、有意な差ではなかった。すなわち、ハイブリッド生理活性コイルによって誘発された閉塞部の格付けは、金属コイルによって誘発された閉塞部の格付け１．３±０．５に比べて、２．３±１．０であった（Ｐ＝０．１９）。

上記の解剖学的及び組織学的な試験結果は、ハイブリイッド生理活性コイルが、標準の金属コイルと比べて、動脈瘤スカーリングと頸部新生内膜形成の程度を加速し強化するという仮説を支持している。これらの好都合な組織学的試験結果は、親の総頸部動脈１４の不都合な血栓症機械的狭窄や閉塞なしでもたらされた。血管内処置を行ってから１４日後に実施した組織学的な比較評価は、ハイブリッド生理活性コイルで処置した動脈瘤内に、未器質化クロットの線維性組織への加速された一番強い動脈瘤内変換と頸部新生内膜の形成の増大を示した。特に、ハイブリッド生理活性コイルによって誘発された閉塞部の場合、動脈瘤の嚢内の未器質化血栓の大きさは有意に小さく、かつコイルの周りの細胞反応の程度は有意に大きかった。３ヶ月後、ハイブリッド生理活性コイルによって形成された閉塞部において、動脈瘤内の器質化結合組織の存在と頸部全域での新生内膜の形成は、より強力なままであった。

ハイブリッド生理活性コイルで閉塞された動脈瘤は、充填密度が比較的低いにもかかわらず、スカー組織の発生に関連する動脈瘤とコイル塊の一貫した収縮が３ヶ月後に観察された。全ての動脈瘤は、金属コイル又はハイブリッド生理活性コイルのどちらで処置されても、３ヶ月後、完全に閉塞されて、ハイブリッド生理活性コイルによって処置された群では新生内膜の厚さが増大したことを除いて、組織学的有意差は全く示さなかった。両群におけるこれらの類似の動脈瘤内の長期間の組織学的試験結果は、予想外のものではなく、ブタの実験動脈瘤が自然に閉塞する自然の傾向によって一部説明することができる。ブタの動脈瘤モデルにおけるより長い期間の炎症と組織修復において、細胞反応の同等化が、金属コイル及びハイブリッド生理活性コイルで閉塞された動脈瘤に起こるようであった。ブタの実験の外側静脈嚢動脈瘤（lateral venous pouch aneurysms）という限界があるにもかかわらず、閉塞形成後のこれら動脈瘤は、成功裡の治療過程すなわちこの発明の発明者らが閉塞形成で処置されたヒト動脈瘤において刺激し加速したいと考えている過程の後で新しい動脈壁が再構築されることを示してきた。さらに重要なことであるが、この発明の発明者らのブタの実験動脈瘤モデルで観察された組織学的変化が、急性期から慢性期まで（１〜６週）金属コイルで処置された限定されたヒトの死後動脈瘤に観察されたのと顕著に類似しているようであった。

ハイブリッド生理活性コイルで起こった動脈クロットからスカー組織へのより早くかつより強い器質化は、コイルのコンパクション、動脈瘤の再開通及び動脈瘤の再発を減らすことができるという仮説が立てられる。この加速された組織学的反応は、頸部の幅が広い小動脈瘤と大きい又は巨大な動脈瘤に明らかな臨床上の利点をもたらす。ヒトの頭蓋内動脈瘤中の金属コイルの存在に対する分子の反応と細胞の反応は、理解され始めている。標準の白金金属コイルが相対的に生物学上不活性であるにもかかわらず、動脈瘤スカーリングに逐次向かうプロセスが起こっている。金属コイルで閉塞を形成することによる動脈瘤の閉塞は、多種類の外傷症状又は病理症状に続く血管壁の創傷治癒の生物学的パターンを踏襲するとみなされている。この主張を支持しているのは、金属コイルで処置された頭蓋内動脈瘤の最大の利用可能なヒトの組織病理学的シリーズである（１６名の患者から集めた１７個の死後の動脈瘤と１個の外科手術で切り取った動脈瘤）。未器質化血栓内に埋め込まれている裸の金属コイルから（１週間まで）、線維性組織による血管内血液クロットの不完全な置換及び動脈瘤オリフィスの部分的な膜被覆まで（１〜６週間）の可能性のある変化が、処置された動脈瘤に示唆されている。金属コイルで処置されてから３〜４０日後に試験した１６個の動脈瘤のうち６個の動脈瘤は、そのオリフィスを覆う薄い膜が形成して完全に閉塞され、そして、追加の５個の動脈瘤は、動脈瘤の頸部を覆う薄い不完全な膜を示した。注目すべきことは、金属コイル処置を行ってから５４ヶ月後に試験した一個の巨大で頸部の幅が大きい動脈瘤は、部分的閉塞だけを示した。しかし、その金属コイルは、動脈瘤壁内に高密度で組み入れられて白色線維性塊の中に埋め込まれていた。頸部が細い一つの小さい動脈瘤は、金属コイルを血管造影法で見て１００％充填してから４０日後、動脈瘤嚢の完全な線維形成及び内皮ライニングを含む新生内膜による動脈瘤オリフィスの完全な被覆が記録された。また、いくつかの動物実験が、金属コイルによる閉塞の後に動脈瘤がスカーリングするという概念を支持している。

生体医療工学で生体吸収性ポリマー材料を使用することは、それら材料の特性が興味深くて充分に研究されているので、過去１０年間で劇的に増大している。生体吸収性ポリマー材料は、徐々に吸収されかつ移植部位に残留物を残さないので、強い長期間の異物反応を誘発しない。一般に、より速く分解する生体吸収性ポリマー材料は、より強力な炎症性反応をもたらす。ポリマーの組織を変えて分解時間を変えることによって、血管内の炎症性反応を制御することができる。マクロファージなどの免疫細胞の相互作用によって、組織を再生することができるある種の生体吸収性ポリマー材料が見出されている。

頭蓋内動脈瘤を処置するのに用いる塞栓形成材料としての生体吸収性ポリマー材料は、金属コイル系の現在の解剖学的限界を克服できる三つの主な利点を提供することができる。第一に、生体吸収性ポリマー材料は、動脈瘤内の線維形成を加速できる分解の過程で軽度〜強度の細胞浸潤と細胞増殖を刺激する。動脈瘤内の線維形成が加速されると、恐らく、コイルのより強力な固定がもたらされる。結合組織が多くなって未器質化クロットが少なくなればなるほど、動脈瘤は、拍動血液の「水撃」効果に対する耐性が高くなる。したがって、加速されたスカー形成が、コイルのコンパクションと動脈瘤の再開通を潜在的に防止できる。第二に、動脈瘤を満たす器質化結合組織は、コラーゲン線維（スカー組織）が成熟することによって、時間の経過とともに収縮する傾向がある。この結合組織の収縮は、動脈瘤の大きさを小さくすることができ、かつ脳実質又は脳神経に対する動脈瘤の圧迫を減らすことができる。この概念は、この発明の発明者らの動物実験で支持されている。ハイブリッド生理活性コイルで処理した動脈瘤は、全て、３ヶ月後に大きさの低下を示した。症状の持続期間が、動脈瘤の質量効果を蒙っている患者の臨床上の改善の主な解決因子であるが、動脈瘤のスカーの収縮は、永久的な金属移植体より良好に許容される筈である。第三に、コイルの血栓形成性は、塞栓形成器具の重要な特性である。放射能の標識をつけた小板（インジウム）を使用した生体外試験において、生体吸収性ポリマー材料は、金属コイルより血栓形成性が５０％小さいことが分かった。生体吸収性ポリマー材料は血栓形成性小さいことで、動脈瘤の治癒を加速することができる。生体吸収性ポリマー材料の他の利点としては、それらの形状に融通が利くこと、製造コストがより低いこと、及び医薬送達ベヒクルとして使用可能性もあることである。各種のタンパク質、サイトカイン及び増殖因子が、生体吸収性ポリマー材料内に入れ込まれて、生体吸収中にゆっくりと送達することができる。生体吸収性ポリマー材料を使用した医薬送達システムの概念は、動脈瘤の制御された治癒に将来使用される可能性が高い。

この実験動物の試験で、この発明の発明者らは、生体吸収性ポリマー材料として９０／１０ＰＬＧＡを使用した。この材料は、ゆっくり分解しかつ生体吸収時間が長く、そして比較的軽度の炎症性反応を誘発する。したがって、狭窄又は閉塞を起こす、親血管の不都合な過度に強い炎症性応答が起こりうる危険性は、最小限であり、また殆どあり得ない。グリコリド／ラクチドベースの生体吸収性ポリマーは、医療に広く使用されている。このポリマーは、縫合系、頭蓋形成術材料、医薬送達システム及びステントとして使用されている。生体吸収性ポリマー材料は、発明者らの動物の体内で３ヶ月以内に完全に吸収されることが分かった。

ハイブリッド生理活性コイルは、金属コイルを送達し脱着する充分に確立されたシステムを利用し、白金コアの放射線不透過性から利益を得る。ハイブリッド生理活性コイルは、コイル送達中に従来の金属コイルより僅かに柔らかくかつ摩擦が少なく、そして固有の記憶が少ない。

以上、まとめとして、塞栓形成をしてから２週間後と３ヶ月後に分析して得た血管造影のデータと組織病理学的データの比較データは、表４及び表５にまとめたように、以下のことを示した。１４日後に、生理活性コイルで処置された動脈瘤８個のうち６個に、動脈瘤頸部に新生内膜が生成した血管造影の証拠が見られたが、これと比べて金属コイルで処置した８個の動脈瘤のうちどれも動脈瘤頸部に新生内膜が生成しなかった（Ｐ＜０．０５）。３ヶ月後に、生理活性コイルで処置した動脈瘤４個の内４個が小さくなりかつ頸部に新生内膜が生成した血管造影の証拠が見られたが、これに比べて金属コイルで処置された４個の動脈瘤のどれもそうではなかった（Ｐ＝０．０５）。１４日後に、動脈瘤治癒の組織学的分析の結果は、生理活性コイルで処置した動脈瘤の方が好成績であった（全てＰ＜０．０５）。すなわち、コイルについての細胞反応の格付けは、生理活性コイルで処置した動脈瘤が３．０±０．９（平均値±ＳＤ）で、それに比し、金属コイルで処置した動脈瘤は１．６±０．７であり、未器質化血栓の百分率は、生理活性コイルで処置した動脈瘤が１６％±１２％で、それに比し、金属コイルで処置した動脈瘤は３７％±１５％であり、動脈瘤頸部の新生内膜の厚さは、生理活性コイルで処置した動脈瘤が０．６５±０．２５ｍｍであり、それに比し、金属コイルで処置した動脈瘤は０．２４±０．２１ｍｍであった。３ヶ月後に、動脈瘤頸部新生内膜の厚さのみ有意差（Ｐ＜０．０５）があった。すなわち、生理活性コイルで処置した動脈瘤が０．７３±０．３７ｍｍで、それに比し、金属コイルで処置した動脈瘤は０．１６±０．１４ｍｍであった。

当業技術者は、この発明の精神と範囲からの逸脱することなく、多くの変形と改変を行うことができる。したがって、例示した実施様態は、例示の目的でのみ記述されていると解すべきであり、前掲の請求項で定義される発明を限定するように解すべきではない。

例えば、この発明による閉塞は、コイル又は移植物体の上又は中の閉塞材料中にいかなるタンパク質をも含有させることなしに、充分に達成できることが分かったのである。したがって、この発明は、閉塞物体の一部として非膠原性タンパク質の存在を意図しているが、この発明は、どのタンパク質の不存在をもまた意図していると解すべき旨を、ここに言明する。

この発明及びその各種実施様態を記述するためこの明細書で使用された用語は、その一般に定義されている意味においてだけでなく、この明細書での特別ら定義により、その一般に定義されている意味の範囲を越える構造体、材料又は行為を含むと解すべきである。したがって、要素が、この明細書の文脈から見て、２以上の意味を含んでいると解することができる場合、請求項におけるその要素の使用は、この明細書及びその用語自体で支持される全ての可能性な意味を包括していると解されなければならない。

したがって、前掲の請求項の用語又は要素の定義は、文字どおりに記述されている要素の組合せのみならず、実質的に同じ機能を実質的に同じ要領で果たして実質的に同じ結果を得るための均等な構造体、材料又は行為を含むように、この明細書において定義されている。したがって、この意味で、前掲の請求項の要素のいずれの一つについても２以上の要素による均等な置換を行うことができ、又は一請求項の２以上の要素を単一の要素で置換することができると意図している。

当業技術者から見て、特許請求されている主題からの非実質的な変更は、現在知られていても後に案出されても、この出願の請求項の範囲内に均等的に入ることを意図している旨を、ここに明言する。したがって、当業技術者に現在知られているか又は後に知られる自明の置換は、定義された要素の範囲内に入っていると定義される。

したがって、各請求項は、上記に具体的に例示され記述されているもの、概念上均等なもの、明らかに置換できるもの、及びこの発明の本質的アイデアを本質的に組み入れているものを含むと解すべきである。

二つのコイルの写真であり、上にこの発明によるハイブリッド生理活性コイルを示し、下に従来の金属コイルを示す。両者は、類似の機械的構造及び同一の取外しシステムを有する。 塞栓形成直後のデジタルサブトラクション血管造影図（ＤＳＡ）であり、ハイブリッド生理活性コイルを弛く充填された側壁動脈瘤を示す。動脈瘤頸部の残留組織が存在している。 塞栓形成直後のＤＳＡであり、金属コイルを密に充填された動脈瘤を示す。小さな頸部残留組織が存在している。 １４日経過後のＤＳＡであり、ハイブリッド生理活性コイルによって完全に閉塞されてコイル塊と親動脈とが際立って分離している動脈瘤を示す。これは、新生内膜層が形成したことを示唆している。頸部残留組織は、全く存在していない。 １４日経過後のＤＳＡであり、金属コイルで処置した動脈瘤のコイル閉塞を示す。コイル塊と親動脈は、全く分離しておらず、動脈瘤頸部の残留組織が存続している。 塞栓形成直後の血管造影図であり、金属コイルを密に充填された側壁動脈瘤を示す。小さな頸部残留組織が存在している。 ハイブリッド生理活性コイルによる塞栓形成直後を示す。比較的弛い充填が認められる。 ３ヶ月経過後の血管造影図であり、金属コイルで処置された動脈瘤の完全閉塞を示する。コイル塊と親動脈の明確な分離は、血管造影図に全く見られない。コイル塊は、形態が有意に変化していない。 ３ヶ月経過後の血管造影図であり、ハイブリッド生理活性コイルによる動脈瘤の完全閉塞を示す。コイル塊と親動脈との明確な分離が発生した。コイル塊のはっきり認められる平坦化と固結に留意。 動脈内腔から見た動脈瘤頸部の巨視的図(macroscopic view)である。この動脈瘤は、従来の金属コイルで処置したが、その頸部が薄い白色の膜で一部が覆われていることを示している。金属コイルの部分がいくつかそのまま眼に見える。金属コイル間のギャップが輪になっていることに留意。 ハイブリッド生理活性コイルで塞栓を形成された動脈瘤の巨視的図であり、その動脈瘤は、頸部が厚い白色の組織で完全に覆われていることを示している。その動脈瘤頸部には、巨視的ギャップは全くない。 金属コイルで処置して、塞栓を形成し、１４日後の動脈瘤の低倍率光学顕微鏡写真である。動脈瘤内の未器質化クロットが流入領域(inflow zone)と嚢の近くに存在している。 ハイブリッド生理活性コイルで処置して塞栓を形成し、１４日後の動脈瘤の低倍率光学顕微鏡写真である。流入領域の近くの未器質化クロットが明らかに少ない。動脈瘤頸部全域にわたる器質化された結合組織に留意。外科縫合糸が見えるが、内膜の厚さを測定するのに利用した。 金属コイルで処置して塞栓を形成し、３ヶ月後の動脈瘤の低倍率光学顕微鏡写真である。その動脈瘤嚢は、器質化線維性組織で完全に閉塞されており、動脈瘤頸部を薄い新生内膜が覆っている。 ハイブリッド生理活性コイルで処置して塞栓を形成し、３ヶ月後の動脈瘤の低倍率光学顕微鏡写真である。その動脈瘤嚢は、成熟線維性組織で満たされている。その動脈瘤頸部全域に肥厚新生内膜が形成されていることに留意。 金属コイルで処置して塞栓を形成させ、１４日後の動脈瘤の高倍率光学顕微鏡写真である。頸部に部分的に新生内膜（矢印で示す）が生成している。未器質化血栓がコイルセグメントを囲んでいる。 ハイブリッド生理活性コイルで処置して塞栓を形成させて、１４日後の動脈瘤の高倍率光学顕微鏡写真である。器質化した結合組織の厚い層が動脈瘤の頸部を覆っている。 金属コイルで処置して塞栓を形成させ、１４日後の動脈瘤の高倍率光学顕微鏡写真である。軟結合組織が金属コイルを囲み、軽度に器質化したコラーゲンと線維芽細胞が存在している。 ハイブリッド生理活性コイルを使って塞栓を形成させて、１４日後の動脈瘤の高倍率光学顕微鏡写真である。生体吸収性ポリマーの外側のブレードが内部白金コアのまわりに見られる。中程度の炎症性反応が見られ、主として異物の巨細胞とマクロファージで構成されている。線維芽細胞を有するいくらかの結合組織が、コイルのループの間と周縁の方に見られる。 金属コイルで塞栓を形成させて、３ヶ月後の動脈瘤の高倍率光学顕微鏡写真である。充分に器質化された結合組織が金属コイルを囲んでおり、軽度の炎症性反応及び中度の新脈管形成の発生が見られる。内皮細胞で覆われた新生血管チャネルが見られる。 ハイブリッド生理活性コイルで塞栓を形成させて、３ヶ月後の動脈瘤の高倍率光学顕微鏡写真である。生体吸収性ポリマー材料は、ほとんど完全に再吸収されている。高密度の器質化結合組織が上記コイルを囲み、その組織に隣接して軽度の炎症性反応と血管形成反応が見られる。

Claims (39)

1. 細胞操作によって体腔内に炎症性反応を発生させる血管内装置であって、
   少なくとも一部分が少なくとも１種の生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーで構成された分離可能な移植体、及び
   前記分離可能な移植体を前記体腔中に配置するように配置構成された、前記移植体を伴う血管内配置器具
   を含んでなる装置。
2. 請求項１に記載の装置において、
   前記移植体が、さらに、少なくとも部分的に非膠原性タンパク質で構成されている
   ことを特徴とする装置。
3. 請求項１に記載の装置において、
   前記移植体が、さらに、少なくとも部分的に増殖因子で構成されている
   ことを特徴とする装置。
4. 請求項３に記載の装置において、
   前記移植体が、さらに、少なくとも部分的にＶＥＧＦ、ｂ−ＦＧＦ、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ又はその混合物からなる群から選択される一つで構成されている
   ことを特徴とする装置。
5. 請求項３に記載の装置において、
   前記移植体が、さらに、少なくとも部分的に塩基性線維芽細胞増殖因子で構成されている
   ことを特徴とする装置。
6. 請求項４に記載の装置において、
   前記移植体が、さらに、少なくとも部分的に前記血管内皮増殖因子及び塩基性線維芽細胞増殖因子の混合物で構成されている
   ことを特徴とする装置。
7. 請求項１に記載の装置において、
   前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸／ポリ−Ｌ−乳酸コポリマー類、ポリカプロラクティブ、ポリヒドロキシブチレート／ヒドロキシバレレートコポリマー類、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリジオキサノン、ポリカーボネート類及びポリ酸無水物類からなる群から選択される少なくとも１種のポリマーである
   ことを特徴とする装置。
8. 請求項２に記載の装置において、
   前記生体適合性でかつ生体吸収性のタンパク質が、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン及びゼラチンからなる群から選択される少なくとも１種のタンパク質である
   ことを特徴とする装置。
9. 請求項１に記載の装置において、
   前記移植体上に放射線不透過性材料が配置されている
   ことを特徴とする装置。
10. 請求項１に記載の装置において、
    前記移植体が放射線不透過性材料で構成され、そして前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマー又はタンパク質がその材料の上に配置されている
    ことを特徴とする装置。
11. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、細胞操作、制御された炎症性反応及び血管治癒を促進する
    ことを特徴とする装置。
12. 体腔内に炎症性反応を起こさせる方法であって、
    少なくとも部分的に少なくとも１種の生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーで構成された分離可能な移植体を提供し、次いで、
    前記分離可能な移植体を前記体腔中に配置する
    ことを含んでなる方法。
13. 請求項１２に記載の方法であって、
    さらに、前記移植体に非膠原性タンパク質を付与する
    ことを特徴とする方法。
14. 請求項１２に記載の方法であって、
    さらに、前記移植体に増殖因子を付与する
    ことを特徴とする方法。
15. 請求項１４に記載の方法において、
    前記移植体に増殖因子を付与することが、前記移植体に血管内皮増殖因子を付与することを含む
    ことを特徴とする方法。
16. 請求項１４に記載の方法において、
    前記移植体に増殖因子を付与することが、塩基性線維芽細胞増殖因子を付与することを含む
    ことを特徴とする方法。
17. 請求項１５に記載の方法において、
    前記移植体に増殖因子を付与することが、前記移植体に血管内皮増殖因子及び塩基性線維芽細胞増殖因子の混合物を付与することを含む
    ことを特徴とする方法。
18. 請求項１２に記載の方法において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーで構成された前記分離可能な移植体を提供することが、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸／ポリ−Ｌ−乳酸コポリマー類、ポリカプロラクティブ、ポリヒドロキシブチレート／ヒドロキシバレレートコポリマー類、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリジオキサノン、ポリカーボネート類及びポリ酸無水物類からなる群から選択される少なくとも１種のポリマーで構成された前記移植体を提供することを含む
    ことを特徴とする方法。
19. 請求項１３に記載の方法において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のタンパク質で構成された前記分離可能な移植体を提供することが、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン及びゼラチンからなる群から選択される少なくとも１種のタンパク質を提供することを含む
    ことを特徴とする方法。
20. 請求項１２に記載の方法において、
    前記移植体を提供することが、放射線不透過性材料が上に配置されている前記生体適合性でかつ生体吸収性ポリマーで構成された移植体を提供する
    ことを特徴とする方法。
21. 請求項１２に記載の方法において、
    前記移植体を提供することが、前記生体適合性でかつ生体吸収性ポリマーが上に配置されている放射線不透過性材料で構成された移植体を提供する
    ことを特徴とする方法。
22. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、強い長期の異物反応を誘発しない
    ことを特徴とする装置。
23. 請求項１に記載の装置において、
    前記血管内配置器具が、前記移植体を移植部位に配置するのに使用され、そして、前記生体適合性でかつ生体吸収性ポリマーが徐除に吸収されで前記移植部位に残留物を残さない
    ことを特徴とする装置。
24. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、金属コイルより速く分解しかつ一層強い炎症性反応を行う
    ことを特徴とする装置。
25. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、分解時間を制御して血管内炎症性反応を制御する選択された組成を有する
    ことを特徴とする装置。
26. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、免疫細胞の相互作用によって組織を再生する
    ことを特徴とする装置。
27. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、分解の過程で細胞の浸潤と増殖を刺激して線維形成を加速する
    ことを特徴とする装置。
28. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、動脈瘤内の線維形成を加速して、前記移植体を金属コイルを固定するより強く固定する
    ことを特徴とする装置。
29. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、金属コイルの場合より、生成する結合組織の量が多くかつ生成する未器質化クロットの量が少なく、その結果、前記移植体が配置されている動脈瘤が、金属コイルで処置されたときより、拍動流血液の水槌効果に対して一層耐性になる
    ことを特徴とする装置。
30. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、加速されたスカー形成によってコイルのコンパクションを制止する
    ことを特徴とする装置。
31. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、加速されたスカー形成によって動脈瘤の再開通を制止する
    ことを特徴とする装置。
32. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、器質化結合組織を誘発して、動脈瘤を満たしそして時間の経過とともにコラーゲン線維の成熟によって前記動脈瘤を収縮させて、動脈瘤の大きさを小さくしかつ脳実質又は脳神経に対する動脈瘤による圧迫を減らす
    ことを特徴とする装置。
33. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、金属コイルよりトロンボグン形成性が低く、その低いトンボゲン形成性によって動脈瘤の治癒を加速する
    ことを特徴とする装置。
34. 請求項１に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーが、グリコール酸／Ｌ−乳酸のモル比が９０／１０であるポリグリコール酸／ポリ−Ｌ−乳酸コポリマー類の混合物を含んでいる
    ことを特徴とする装置。
35. 請求項１に記載の装置において、
    前記移植体がハイブリッド生理活性コイルである
    ことを特徴とする装置。
36. 請求項３５に記載の装置において、
    前記ハイブリッド生理活性コイルが、前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーと不活性の生体適合性コイルとの複合体である
    ことを特徴とする装置。
37. 請求項３６に記載の装置において、
    前記不活性の生体適合性コイルが白金製コイルである
    ことを特徴とする装置。
38. 請求項３６に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーと不活性の生体適合性コイルとの前記複合体が、前記不活性の生体適合性コイル上に前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーの層を備えている
    ことを特徴とする装置。
39. 請求項３６に記載の装置において、
    前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーと不活性の生体適合性コイルとの前記複合体が、前記不活性の生体適合性コイルに結合した前記生体適合性でかつ生体吸収性のポリマーの糸条を含んでいる
    ことを特徴とする装置。

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