JP2005506880A - 吸入器用薬剤を調剤する方法及び装置 - Google Patents

Abstract

薬剤ブリスタパック（１４）を使用している複数の薬剤を送出するための装置（５０）及び方法。ブリスタパック（１４）の容器（１０，１２）は、薬剤の混合を防止することによって薬剤の安定性を保つ。薬剤は、一回の吸入投与によって送出されるのが好ましい。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸系疾患、全身性疾患及び局所的疾患の治療のため、遺伝子治療のため、ワクチン投与のため並びに抗原及びアジュバントの投与（すなわち、産児制限）のための吸入器において使用するための薬剤の組み合わせのための薬剤送出装置に関する。更に特定すると、本発明は、呼吸器系の病気、例えば、内因性（非アレルギー性）及び外因性（アレルギー性）慢性閉塞性肺疾患、気道疾患又は肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）、気腫、気管支炎、急性肺炎（ＡＬＩ）、塵肺症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性繊維症（ＣＦ）、アレルギー性鼻炎及び他の薬剤治療の結果として起こる気道の増悪の活動過剰を含むあらゆる型又は起源の喘息の治療のための治療薬の組み合わせの使用のための薬剤送出装置に関する。吸入器に使用するための薬剤の他の組み合わせは、肺癌及びその他の癌、インフルエンザを含む感染症、糖尿病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の例を含む免疫無防備病、喘息、特に夜間喘息を含む全身性又は局所的疾患を治療するために使用することもできる。
【背景技術】
【０００２】
市販によって入手可能な吸入器の大部分は、例えば、喘息のような呼吸系疾患の治療において使用される。喘息は、米国及び世界中のより多くの国において、多数の人々を襲う慢性の疾患である。喘息は、典型的には、抗原を吸入することによって惹き起こされるが（敏感な患者）、ある種の患者においては、抗原に伴わない喘息を起こす、特徴が明確でないメカニズムが存在する。喘息は、患者の呼吸能力を阻害して、ゼイゼイ音、咳及び胸の締め付けを生じる炎症及び気管支の気道狭窄を特徴とする状態である。
【０００３】
喘息を治療するために使用される多くの異なる薬剤が存在する。ある種の患者は、一つのタイプの薬剤又は他のタイプの薬剤に十分良好に応答するけれども、重い喘息患者に対して１以上の薬剤を使用することは、穏健な人にとっては一般的である。典型的には、コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン又はその誘導体及び溶媒化合物は、気道の超敏感性及び炎症を少なくすることによって、喘息症状を最少にするために使用され、一方、気管支拡張薬、例えば、アルブテロール又はその塩は、肺の機能を増大させ且つ気管支の狭窄の発生を低減させる。しかしながら、気管支拡張薬は短期作用の苦痛除去を提供するので、気管支拡張薬は、頻繁に、すなわち一日に４回乃至６回投与されなければならず、これは、患者の追従を低下させるかも知れない。更に、気管支拡張薬製品は、普通の睡眠時間中を通して有効ではないかも知れないので、夜間喘息には余り好適ではない。
【０００４】
伝統的には、気管支拡張薬及びステロイド製品は、別個の薬剤吸入器内に設けられて来た。例えば、一つの吸入器は、コルチコステロイドのために使用することができ、一方、気管支拡張薬に対しては、別個の吸入器が使用される。しかしながら、２つの吸入器の使用は不利であることが判明している。特に、２つの吸入器を使用する患者は、患者が治療プロトコルに従わないか又は薬剤のうちの一つを飲むのを忘れる可能性を増す。
【０００５】
最近、より多くの効力があり及び／又は長期作用のコルチコステロイド、例えば、フルチカゾーネ・プロピオネート及びベータ２−アゴニスト気管支拡張薬、例えば、サルメテロール又はその塩が開発された。これは、改良された患者の順応性につながり、これによって、緊急治療室へ行くことが少なくなり且つ夜間喘息に伴う危険性を減じることができる。
【０００６】
１９９３年に、サルメテロール（長期作用ベータ２−アゴニスト）及びフルチカゾーネ・プロピオネート（ステロイド）を含む薬剤組成物に対する米国特許第５，２７０，３０５号がＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．に対して発行された。この薬剤組成物は、計量投与吸入器（ＭＤＩ）又は乾燥粉末吸入器（ＤＰＬ）を介する吸入による、同時、連続又は別個の投与を含む、呼吸系疾患の治療のための組み合わせられた調合物である。この組み合わせによる治療は、極めて大きな効用を有し且つ既に知られている組み合わせよりも気管支拡張作用の期間が長い。更に、これは、例えば、喘息、特に夜間喘息の治療において一貫した実質的な利点を備えた１日に２回の投与養生法の確立を可能にした。
【０００７】
１９９７年に、Ａｓｔｒａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇに対して、ＭＤＩ、ＤＰＩ又は噴霧による送出を含む弱い喘息ばかりでなく強い喘息及びその他の呼吸系疾患の治療のためのホルメテロール（長期作用ベータ２−アゴニスト）及びブデソニド（ステロイド）からなる組み合わせ製品に対して、米国特許第５，６７４，８６０号が発行された。肺疾患の治療のための組み合わせ製品を包含する付加的な特許としては、米国特許第５，９７２，９１９号、第６，０３０，６０４号及び第６，１８３，７８２号が含まれる。
【０００８】
最近、ステロイド及び気管支拡張剤のこれらの組み合わせは、乾燥粉末吸入器、すなわち、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）ＤＰＩにおけるＡｄｖａｉｒ（登録商標）及びＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）ＤＰＩにおけるＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）において商品化されて来ている。２つの薬剤を一緒に使用することによって患者の治療が改良されることが判明している。更に、患者がより多くの限定された数の薬剤の適用を忘れないようにすることのみが必要とされるので、患者に単一の吸入器を使用することを要求することによって患者が追従する見込みが増大される。
【０００９】
２つの薬剤が一緒に投与されるときには、薬剤の組み合わせによる共同性作用が存在する場合が多いことが上記の議論から明らかである。患者がより多くの限定された数の薬剤の適用を忘れないようにすることのみが必要とされるので、患者に単一の吸入器を使用することを要求することによって患者が追従する見込みが増大されることも同様に上記の議論から明らかである。
【００１０】
薬剤を組み合わせることは、ある点では有利であるけれども、これはまた問題も惹き起こす。多くの薬剤は、ラクトースのような坦体上に配置される。坦体は、特定の薬剤に対して注意深く選択することができるけれども、多くの薬剤又は多くの坦体の存在は、薬剤及び／又は坦体を不安定にさせるかも知れない。このことは、次いで、一緒に使用することができる薬剤の組み合わせに対して制限を加える。しかしながら、貯蔵中の薬剤同士の相互作用を排除することによって、広範囲の薬剤をほぼ同時に投与することができる。
【００１１】
従って、本発明の目的は、米国特許第６，２０９，５３８号におけるＤＰＩ装置及びその他の装置のような乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から、呼吸系、全身性及び局所的な疾患の治療のための薬剤の組み合わせを送出するという問題を処理することである。
【発明の開示】
【００１２】
本発明の目的は、２以上の薬剤の組み合わせのための吸入による薬剤の送出の改良された方法を提供することである。
本発明のもう一つ別の目的は、呼吸系及び全身性の疾患を治療するためのこのような方法を提供することである。
【００１３】
本発明のもう一つ別の目的は、一回の吸入によって２つの薬剤を送出するための装置を提供することである。
本発明の上記の及びその他の目的は、薬剤の組み合わせを小分けするか又は分散するための薬剤包装器具及び吸入器によって達成される。各々の薬剤の調合物が、薬剤のパッケージ上の別個の容器部材内に調合され、充填され、密封される。パッケージが吸入器内に一体化されている場合に、薬剤容器部材は、各薬剤調合物の容器部材が一回の吸入によって利用できるようにパッケージ内に配置される。
【００１４】
容器部材は、限定的ではないが、全て閉塞部材を備えたブリスタ、カプセル、バイアル、アンプル、チューブ、パウチ、ブリスタパッケージ又は壜のような群から選択される。上記したように、結合された乾燥粉末薬剤調合物は、乾燥粉末吸入器からなる送出装置が薬剤の導入の制御と患者が吸い込んだ空気の流れの中への薬剤の導入の制御を提供するための“呼気による誘発”の特徴を備えた又は備えていない一回に吸い込まれた呼気内に同時に又は引き続いて送出されても良い。しかしながら、薬剤は別個に貯蔵され且つ吸入の直前まで混合されないので、薬剤又は坦体のうちの一つの劣化の危険性が実質上は排除される。
【００１５】
本発明の一つの特徴に従って、１以上の薬剤は、限定的ではないが、アルブテロール、硫酸アルブテロール、臭化フェノテロール、フマル酸フォルモテロール、硫酸メタプロテレノール、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム及びクリモリン・ナトリウムを含む気管支拡張剤又は予防薬の群から選択される。
【００１６】
本発明の更に別の実施形態に従って、１以上の薬剤は、限定的ではないが、ブデソナイド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾーネ・プロピオネート、モメタゾーネ・フロネート、フルニソライド、トリアムシノロン・アセトニド、デヒドロエピアンドロステロン及びその誘導体並びにシクレソニドのようなステロイド、アンドロゲン及びグルココルチコステロイドの群から選択される。
【００１７】
本願発明の更に別の実施形態に従って、１以上の薬剤は、限定的ではないが、合成又は天然の肺界面活性物質、アルファ−１抗トリプシン、ドルナーゼ・アルファ、ポラクタント・アルファ、オリゴヌクレオチド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、肥満細胞安定薬、ロイコトリエン・アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、抗−ＩＬ４及びＩＬ５アンタゴニスト、ノイロキニン・アンタゴニスト、抗−ＩｇＥモノクローナル抗体、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、抗−Ｌ５モノクローナル抗体、エンドセリン・アンタゴニスト、タチキニン・アンタゴニスト、エラスターゼ・アンタゴニスト、インテグリン・アンタゴニスト、レチノイド・アゴニスト並びにアデノシン・アゴニストを含む呼吸系疾患を治療するために使用される化合物の群から選択される。
【００１８】
本発明の更に別の特徴に従って、１以上の薬剤は、限定的ではないが、塩化ナトリウム、ウリジン５’−トリフォスフェート、メチルコリン及びヒスタミンのような呼吸系疾患を診断するために使用される化合物の群から選択される。
【００１９】
本発明の更に別の特徴に従って、１以上の薬剤は、限定的ではないが、モルヒネ及びその塩、フェンタニール及びその塩、スフェンタニル及びその塩、パクリタクセル、ビノレルビン及びその塩、サーモン・カルシトニン、甲状腺ホルモン、人成長ホルモン、インターフェロン、インスリン、ラミブジン・ディゾブジン、塩酸メトホルミン、セフロキシム・アクセチル、アモキシリン、ラミプリル、ジゴキシン、ザナミビール、オセタミビール及びその塩、ブプロピオン及びその塩、シタロプラム及びその塩、ドネペジル及びその塩、アミロライド及びその塩並びにリバスティグミン及びその塩のような、典型的には経口的又は非経口的に投与される化合物の群から選択される。
【００２０】
本発明のもう一つ別の特徴に従って、１以上の薬剤化合物は、実質的に１０ミクロン未満の大きさを有する。
本発明のもう一つ別の特徴に従って、１以上の薬剤化合物は、実質的に１ミクロン未満の大きさを有している。
【００２１】
本発明の更に別の特徴に従って、１以上の薬剤調合物は、実質的には、坦体又は賦形剤を含まない。
本発明の更に別の特徴に従って、薬剤は、５乃至２５０ミクロンの範囲の大きさの塊として存在している。
【００２２】
本発明の更に別の特徴に従って、１以上の薬剤調合物は、限定的ではないが、ラクトース、グルコース、ラフィノース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール及びグリシンのような１以上の坦体を含んでいる。
【００２３】
本発明のもう一つ別の特徴に従って、１以上の薬剤は、粒子の大きさがほぼ１０ミクロン未満であるように、適当なポリマー材料によるマイクロスフィア又はマイクロカプセルとして調合される。マイクロスフィア又はマイクロカプセルは、１以上の薬剤を肺に対して即座に又は持続的に放出するように使用することができる。
【詳細な説明】
【００２４】
本発明の上記及びその他の目的、特徴及び利点は、添付図面と組み合わせて提供される以下の詳細な説明を考慮することによって明らかとなるであろう。
以下、本発明を、当業者が本発明を作り且つ使用することができるように説明する。以下の説明は、本発明の原理の例示に過ぎず、特許請求の範囲を狭めるものと考えられるべきではないことは理解されるべきである。更に、種々の実施形態及び例は、本発明の種々の特徴に関するものであり、全ての実施形態が、本発明の全ての目的を達成するために必要なわけではないことも理解されるべきである。
【００２５】
本発明に従って、呼吸系及び全身性の疾患を治療するために、比較的多数の薬剤が、乾燥粉末吸入薬剤送り出し装置内で組み合わせられる。個々の薬剤の粉末を同じパッケージ内の別個の容器部材内に配置し且つこのパッケージを乾燥粉末吸入器内に組み込むことによって、患者が吸い込む空気の流れの中への薬剤の導入の制御を提供するための“呼気による誘発”という特徴により又はよらないで、個々の薬剤が、患者によって１つの吸入器によって、同時に又は連続的に送り出され、このようにして、改良された効用を達成するための追従の可能性を増大させることができる。更に、各薬剤化合物を別個の容器部材内に調合し、混ぜ合わせ、充填することによって、空気の流れ内への導入に続いて、賦形剤又は担体及び製造方法を、各薬剤の粉末の化学的安定性、物理的安定性及び細かい粒子質量に対して理想化することができる。このことにより、各薬剤の貯蔵寿命の最長化及び肺に狙いを定めることが可能になる。
【００２６】
例１
１０ミクロン未満の粒子が９９％の硫酸アルブテロールの調合物を、ラクトースに対するアルブテロールのベースの比が２：２５０の重量比となるように、吸入用のラクトースと調合する。１０ミクロン未満の粒子が９９％のフルチカゾーネ・プロピオネートの第２の調合物を、ラクトースに対する薬剤の重量比が２：２５０となるように、吸入用のラクトースと調合する。両方の調合物を、５０ｍｇの粉末の公称調合によって異なるカプセル内に包装する。このカプセルを乾燥粉末吸入器内に挿入して穴を開ける。６０Ｌ／分において４秒パルスによる多段式インパクションによって測定した一回の吸気作用からの呼吸に適する用量は、アルブテロルのベース及びフルチカゾーネ・プロピオネートに対して、各々、２５マイクログラム及び６２マイクログラムである。
【００２７】
例２
１０ミクロン未満の粒子が９９％のフマル酸フォルモテロールの調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。１０ミクロン未満の粒子が９９％のフルチカゾーネ・プロピオネートの第２の調合物を、７０乃至８０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のブリスタのみが利用できるように、カード上に配列する。吸入器に対する誘発は、フォルモテロール・プロピオネート調合物が、フルチカゾーネ・プロピオネート調合物より前に空気の流れの中へ導入されるように調節する。
【００２８】
例３
１０ミクロン未満の粒子が９９％のフマル酸フォルモテロールの調合物を、７０乃至８０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。５ミクロン未満の粒子が９９％の臭化イプラトロピウムの第２の調合物を、７０乃至８０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた別個の密封されたチューブ内に包装する。これらのチューブを、一度の吸入において各調合物の単一のチューブのみが利用できるように、吸入器内に配列する。吸入器に対する誘発は、両方の調合物が、空気の流れの中に同時に導入されるように調節する。
【００２９】
例４
１０ミクロン未満の粒子が９９％の（マイクロスフェア又はマイクロカプセルとして）マイクロカプセル化されたシクレソニドの調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。１０ミクロン未満の粒子が９９％の臭化イプラトロピウムの第２の調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するトレハロースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：５０になるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のチューブのみが利用できるように、カード内に配列する。吸入器に対する誘発は、臭化イプラトロピウムの調合物が、シクレソニド調合物よりも前に空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００３０】
例５
５ミクロン未満の粒子が９９％のクエン酸フェンタニールの調合物を、５ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が５０：５０になるように、調合する。５ミクロン未満の粒子が９９％のクエン酸スフェンタニルの第２の調合物を、７０乃至８０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のチューブのみが利用できるように、カード内に配列する。吸入器に対する誘発は、両方の調合物が、空気の流れの中に同時に導入されるように調節する。
【００３１】
例６
１０ミクロン未満の粒子が９９％のマイクロカプセル化されたシクレソニドの調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。１０ミクロン未満の粒子が９９％のマイクロカプセル化されたトリアムシノロン・アセトニドの第２の調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１０：１００になるように調合する。両方の調合物を、吸入器内に組み込まれた異なるバイアル内に包装する。これらのバイアルを、一度の吸入において各調合物の単一のバイアルのみが利用できるように、吸入器内に配列する。吸入器に対する誘発は、両方の調合物が、同時に空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００３２】
例７
１０ミクロン未満の粒子が９９％のパクリタクセルの調合物を、１００乃至１２０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。１０ミクロン未満の粒子が９９％の酒石酸ビノレルビンの第２の調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１０：１００になるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のブリスタのみが利用できるように、カード上に配列する。吸入器に対する誘発は、酒石酸ビノレルビンの調合物が、パクリタクセルの調合物より前に空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００３３】
例８
１０ミクロン未満の粒子が９９％のサーモン・カルシトニンの調合物を、１００乃至１２０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。１０ミクロン未満の粒子が９９％の甲状腺ホルモンの第２の調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１０：１００になるように調合する。両方の調合物を、吸入器内に組み込まれた異なるカプセル内に包装する。これらのカプセルを、一度の吸入において各調合物の単一のカプセルのみが利用できるように、吸入器内に配列する。吸入器に対する誘発は、サーモン・カルシトニンの調合物が、甲状腺ホルモンの調合物より前に空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００３４】
例９
１０ミクロン未満の粒子が９９％のラミブジンの調合物を、１００乃至１２０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。１０ミクロン未満の粒子が９９％のディゾブジンの第２の調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１０：１００になるように調合する。１０ミクロン未満の粒子が９９％のインターフェロン・アルファ−２ｂの第３の調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１０：１００になるように調合する。３つの調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のブリスタのみが利用できるように、カード上に配列する。吸入器に対する誘発は、両方の調合物が、同時に空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００３５】
例１０
１０ミクロン未満の粒子が９９％のインスリンの調合物を、ほぼ１０乃至２００ミクロンの中央粒径を有する凝集物又は凝集塊を形成するように調合する。１０ミクロン未満の粒子が９９％の塩酸メトホルミンの第２の調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するラフィノースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１０：１００になるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード内に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のブリスタのみが利用できるように、カード上に配列する。吸入器に対する誘発は、両方の調合物が、同時に空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００３６】
例１１
１０ミクロン未満の粒子が９９％のセフロキシム・アクセチルの調合物を、ほぼ１００乃至２００ミクロンの中央粒径を有するマンニトールによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。１０ミクロン未満の粒子が９９％のアモキシリンの第２の調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するグルコースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１０：１００になるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード内に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のブリスタのみが利用できるように、カード上に配列する。吸入器に対する誘発は、両方の調合物が、同時に空気の流れの中に導入されるように調節する。当業者は、本開示を参考にして、ブリスタパック上に２以上の抗生物質を備えることによって、代替的な抗生物質の投与が可能になることも理解するであろう。これは、次いで、抗生物質抵抗性の細菌が増殖する危険性を劇的に減らすために使用することができる。
【００３７】
例１２
１０ミクロン未満の粒子が９９％のラミプリルの調合物を、５０乃至７０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。１０ミクロン未満の粒子が９９％のマイクロカプセル化されたジゴキシンの第２の調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するラフィノースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１０：１００になるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のブリスタのみが利用できるように、カード上に配列する。吸入器に対する誘発は、両方の調合物が、同時に空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００３８】
例１３
１０ミクロン未満の粒子が９９％のザナミビールの調合物を、５０乃至７０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。５ミクロン未満の粒子が９９％のリン酸オセタミビールの第２の調合物を、薬剤成分が１００％ｗ／ｗとなるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のブリスタのみが利用できるように、カード上に配列する。吸入器に対する誘発は、両方の調合物が、同時に空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００３９】
例１４
５ミクロン未満の粒子が９９％のザナミビールの調合物を、５０乃至７０ミクロンの中央粒径を有するグリシンによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。５ミクロン未満の粒子が９９％のリン酸オセタミビールの第２の調合物を、薬剤成分が１００％ｗ／ｗとなるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のブリスタのみが利用できるように、カード上に配列する。吸入器に対する誘発は、両方の調合物が、同時に空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００４０】
例１５
１０ミクロン未満の粒子が９９％の塩酸ブプロピオンの調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。５ミクロン未満の粒子が９９％の臭化水素酸シタロプラムの第２の調合物を、薬剤成分が１００％ｗ／ｗとなるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のブリスタのみが利用できるように、カード上に配列する。吸入器に対する誘発は、臭化水素酸シタロプラム調合物の前に塩酸ブプロピオン調合物が空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００４１】
例１６
１０ミクロン未満の粒子が９９％の塩酸ドネペジルの調合物を、５０乃至６０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。１０ミクロン未満の粒子が９９％の酒石酸リバスティグミンの第２の調合物を、７０乃至８０ミクロンの中央粒径を有するラクトースによって、ラクトースに対する薬剤の重量比が１：１００になるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のブリスタのみが利用できるように、カード上に配列する。吸入器に対する誘発は、両方の調合物が、同時に空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００４２】
例１７
１０ミクロン未満の粒子が９９％のギャバペンテノイド（ｇａｂａｐｅｎｔｅｎｏｉｄ）の調合物を、薬剤成分が１００％ｗ／ｗとなるように調合する。５ミクロン未満の粒子が９９％のナプロキセンの第２の調合物を、薬剤成分が１００％ｗ／ｗとなるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のブリスタのみが利用できるように、カード上に配列する。吸入器に対する誘発は、ナプロキセンの前にギャバペンテノイドが空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００４３】
例１８
１０ミクロン未満の粒子が９９％のテルミサルタンの調合物を、薬剤成分が１００％ｗ／ｗとなるように調合する。５ミクロン未満の粒子が９９％のラシジピンの第２の調合物を、薬剤成分が１００％ｗ／ｗとなるように調合する。両方の調合物を、同じブリスタカード上に組み込まれた異なるブリスタ内に包装する。これらのブリスタを、一度の吸入において各調合物の単一のブリスタのみが利用できるように、カード上に配列する。吸入器に対する誘発は、ラシジピンの前にテルミサルタンが空気の流れの中に導入されるように調節する。
【００４４】
本発明に従って包装された薬剤調合物は、ブリスタパック又は分散塊状薬剤の使用によるもののような一般的な吸入器によって患者に送出することができる。更に、吸入器は、特に、薬剤がユーザーに送出されるときに流速を制御するような構造とすることができる。
【００４５】
上記の１８個の例は典型的なものであるけれども、いかなる薬剤も本発明に従ってブリスタパック内に調合し、充填し、密封することができることは理解されるべきである。薬剤調合物内の活性薬剤の所望の比率は、使用されている特定の薬剤及び患者に対する医療上の必要度に依存するであろう。
【００４６】
上記したように、調合物は、伝統的な吸入器において使用することができる。言い換えると、調合物は、使用容易性を増すために、単一投与又は複数投与によるブリスタパックによって分散させることができる。用量は、単一の吸入によって送出される各薬剤粉末の量として規定される。更に、調合物は、同調合物が特定の体積流量によって空気の流れと混合されて、１以上の薬剤を肺の中に深く狙いを定めることができる可能性を増大させるようになされた装置から分散させることができる。このような分散を提供する吸入器の１つの例が、米国特許第５，９８，１６３号（Ｃａｓｐｅｒ等による）に記載されたような吸入器によって送出することができる。
【００４７】
図面を参照すると、薬剤又はそれらの担体が他のものの安定性を妨害する危険性がない状態で、単一の装置からユーザーへ２つの異なる薬剤を送り出すための多くの異なる構造が示されている。
【００４８】
更に、本発明は、簡素化のために、２つの薬剤を有するものとして説明されているけれども、共通の吸入器によって吸入される３つ以上の薬剤を含むことができることもまた理解されるであろう。
【００４９】
図１．Ａ、１．Ｂ及び１．Ｃは、薬剤が、薬剤パッケージ１４内に保持されている一対のカプセル１０及び１２内に包装されている一つの実施形態を示している。カプセルは、互いに隣接しているが、各々のカプセル１０、１２が、他方のカプセルの内容物を妨害することなく内容物を保持するように配設されている。使用時には、ユーザーは、カプセル１０、１２を穿孔するか又は破壊し、マウスピース１８を介して吸入し、それによって、２つの薬剤の適当な用量を同時に受け取る。
【００５０】
図２．Ａは、本発明の原理に従って作られた吸入器の吸入サイクルの初期における平面図である。吸入器３０は、第１の流入チャネル３４と第２の流入チャネル３８とを含んでいる。流入チャネルの各々がブリスタ４２と連通するように配置されており、ブリスタ４４ａと４４ｂとが各々の流入チャネルと連通するように配置されている。
【００５１】
第１の流入チャネル３４と第２の流入チャネル３８とは、マウスピースにつながっている吸入チャネル５０と連通状態に配置されている。第１の流入チャネル３４と第２の流入チャネル３８とは、ブリスタ４４ａ及び４４ｂ内の薬剤が同時に吸入されるのを可能にするように配置することができるけれども、弁５８が、第２の流入チャネル３８の端部に設けられている。弁５８は、最初は、吸入によって生じる第２の流入チャネル３８を通る空気の流れを阻止する。従って、吸入によって、最初は、ブリスタ４４ｂから第１の吸入チャネル３４内へ薬剤が抜き取られる。吸入によって抜き取られるとき、弁５８は開くので、ブリスタ４４ａ内の薬剤が、第２の流入チャネル３８内を流れることができる。開放に対する弁５８の抵抗に応じて、ブリスタ４４ｂ内の薬剤の吸入が完了するとき又は完了した後まで、ブリスタ４４ａ内の薬剤の送出が遅らせ得るか又は単にしばらくの間遅らせることができる。更に、弁５８は、薬剤が肺の適当な部分へ送出される可能性を増すのに十分な速い吸入速度を保証する助けとなる。
【００５２】
図３．Ａを参照すると、本発明の原理に従って作られた単一のブリスタの側方断面図が示されている。単一のブリスタ６０は、ブリスタが切開されるまで、２つの薬剤６４ａと６４ｂとを分離された状態に維持する第１の区画室６０ａと第２の区画室６０ｂとを含んでいる。切開機構に応じて、薬剤は、互いに一緒に送り出すか又は別個に送り出すことができる。単一のブリスタ６０は、現存の吸入器において使用することができるので、特に有利である。ブリスタ６０はまた、３つの別個の薬剤を送出することが望ましい場合には、３つの区画室に分割することもできる。
【００５３】
図３．Ｂは、本発明の原理に従って作られた２つのブリスタ７０の側方断面図である。この２つのブリスタは、第１の薬剤７８ａを有している第１の区画室７４ａと、第２の薬剤７８ｂを有している第２のブリスタ７４ｂとを含んでいる。図３．Ｃに示されているように、２つのブリスタは、穿孔機構８０によって同時に穿孔することができ又は別個に穿孔することができる。ブリスタ７４ａ及び７４ｂ内を通る空気の流れは、次いで、薬剤７８ａ及び７８ｂを搬送することができる。
【００５４】
図４．Ａ及び４．Ｂは、ブリスタパックディスク８４を示しており、このブリスタパックディスクにおいては、複数の薬剤を含んでいるブリスタ８８の全てがブリスタパックディスク上の共通の半径位置に配置されている。上記したように、これらのブリスタは、次いで、薬剤を送り出すための一対のチャネルと整合させることができる。
【００５５】
図５．Ａ及び５．Ｂは、ブリスタパックディスク９０の代替的な実施形態の頂面図及び同ブリスタパックディスクのブリスタ９４の側面図である。ディスクは、複数のブリスタ９４を有しており、その各々が、薬剤を保持するための２つの区画室９８ａ及び９８ｂを有している。ブリスタ９４の並列した区画室は、単一の空気流によって薬剤にアクセスするのを可能にする。
【００５６】
図６．Ａ乃至６．Ｃは、ブリスタパックディスクの代替的な構造の頂面図及び同ブリスタパックディスク内のブリスタの２つの側面図である。ブリスタパックディスク１００は、外側のブリスタのリング１０４と、内側のブリスタのリング１０８とを有している。外側ブリスタ１０４は第１の薬剤が充填されており、内側ブリスタ１０８は第２の薬剤が充填されている。図６．Ａに示されているように、内側ブリスタ１０８と外側ブリスタ１０４とは、これらが共通の空気流のチャネルと一直線となるように径方向に整合させて配置することができる。ブリスタ１０４、１０８の配置及びブリスタの構造を制御することによって（図６．Ｂ及び図６．Ｃを参照）、吸入された空気内への薬剤の吸い込みを制御することができる。
【００５７】
図７は、ブリスタパックディスク１１２の代替的な構造の頂面図である。ブリスタパックディスク１１２は、第１の薬剤を収容するための複数のブリスタ１１４と、第２の薬剤を収容するための少なくとも１つのブリスタ１１８とを有している。この構造によって、単一の吸入器からの異なる投与計画を有する２つの薬剤の送出が可能になる。例えば、ブリスタ１１４内の薬剤は毎日送出することができ、一方、ブリスタ１１８内の薬剤は週毎に送出される。第２のブリスタ１１８は適切な時間に整合するだけであるので、これは、患者が異なる投与計画を追跡する必要なく達成することができる。残りの時間に、切開機構は単にディスクを穿孔することができる。
【００５８】
図８．Ａ及び８．Ｂは、ブリスタパックディスク１２０の代替的な構造の頂面図及び側面図である。ブリスタパックディスクは、ブリスタ１２４、１２６及び１２８の複数の群を有しており、各群は、ディスクの中心から異なる半径の位置に配設されている。このことにより、複数の薬剤を周期的な基準で送出することができる。
【００５９】
図９．Ａ及び９．Ｂは、第１の薬剤を備えた第１のブリスタ１３４と、並列に配置された第２の薬剤を備えた第２のブリスタ１３６とを有しているブリスタカードの頂面図及び側面図である。ブリスタカード１３４は、図２．Ａ及び２．Ｂに示されているような別個のチャネルを使用するか又は単一のチャネルに沿って直列に配置される吸入器内に挿入することができる。
【００６０】
図１０．Ａは、本発明に従って作られた概して符号１５０によって示された更に別のブリスタパックディスクの分解図である。ブリスタパックディスク１５０は、第１の薬剤を含んでいる外側のブリスタディスク１５４と、第２の薬剤を含んでいる内側のブリスタディスク１５８とによって形成されている。吸入器の構造に応じて、外側のブリスタディスク１５４と内側のブリスタディスク１５８とは、図１０．Ｂに示されているように整合させることもでき、又は互いにずらすこともできる。
【００６１】
図１１．Ａ及び１１．Ｂは、更に別のブリスタカード１６２の分解図である。ブリスタカード１６２は、第１の十字形状のカード１６４と第２の十字形状のカード１６６とによって形成されている。２つのカードは、次いで、図１１．Ａに示されているような別の代替的なパターンの薬剤を備えた吸入器内に取り付けるように互いに融着されるか又は接着される。本発明に従って２つの部品によって形成されることによって、ブリスタカード１６２は、多くの異なる薬剤の組み合わせによって形成することができる。一方のディスクが他のブリスタを受け入れるための複数の孔を有するように２つのディスクを形成することができることも理解されるであろう。従って、２つのディスクは、２つの薬剤の間での汚染を防止するために別個に形成し、次いで、結合してブリスタ内に代替的な薬剤を有するディスクを提供するようにすることができる。
【００６２】
図１２．Ａ及び１２．Ｂを参照すると、ブリスタパックディスクのもう一つ別の実施形態１７０が示されており、このブリスタパックディスクは、第１の薬剤を備えた複数のブリスタ１７８を有する第１の半体１７４と、第２の薬剤を備えた複数のブリスタ１８４を有する第２の半体１８０とによって形成されている。これらの半体は、結合されると、異なる薬剤を有する対向するブリスタを備えた単一のディスクを形成することができる。２つの半体１７４及び１８０は、当業者に容易に明らかとなるような多くの異なる方法で、融着し、両端を結合し又は接着することができる。
【００６３】
このように、呼吸系の病気、全身性の病気及び局部性の病気を治療し且つ診断するための改良された結合された薬剤吸入送出装置が開示されている。当業者は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく作ることができる多くの変形例がわかるであろう。特許請求の範囲は、このような変形例を包含することを意図している。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１．Ａ】図１．Ａは、本発明の原理に従って形成された薬剤パッケージの側面図である。
【図１．Ｂ】図１．Ｂは、図１．Ａの薬剤パッケージの端面図である。
【図１．Ｃ】図１．Ｃは、マウスピース内に配設された図１．Ａの薬剤パッケージの側面図である。
【図２．Ａ】図２．Ａは、本発明の原理に従って作られた吸入器の吸入サイクル初期における平面図である。
【図２．Ｂ】図２．Ｂは、図２．Ａの吸入器の吸入サイクル後期における図である。
【図３．Ａ】図３．Ａは、本発明の原理に従って作られ、２つの異なる薬剤を隔離するために２つの副−ブリスタを有している単一のブリスタの側方断面図である。
【図３．Ｂ】図３．Ｂは、本発明の原理に従って作られた双ブリスタの側方端面図である。
【図３．Ｃ】図３．Ｃは、穿孔ユニットによって穴が開けられた図３．Ｂの双ブリスタの側方断面図である。
【図４．Ａ】図４．Ａは、本発明の原理に従って形成されたブリスタパックの頂面図である。
【図４．Ｂ】図４．Ｂは、図４．Ａのブリスタパックディスクの側面図である。
【図５．Ａ】図５．Ａは、本発明によりブリスタパックディスクの異なる実施形態の頂面図である。
【図５．Ｂ】図５．Ｂは、図５．Ａに示されたブリスタの側面図である。
【図５．Ｃ】図５．Ｃは、図５．Ａに示されたブリスタの端面図である。
【図６．Ａ】図６．Ａは、ブリスタパックディスクの代替的な構造の頂面図である。
【図６．Ｂ】図６．Ｂは、図６．Ａに示されたブリスタの一つのタイプの側面図である。
【図６．Ｃ】図６．Ｃは、図６．Ａに示されたブリスタのもう一つ別のタイプの側面図である。
【図７】図７は、異なる薬用量計画における２つの薬剤のためのブリスタパックディスクの代替的な構造の頂面図である。
【図８．Ａ】図８．Ａは、ブリスタパックディスクの代替的な構造の頂面図である。
【図８．Ｂ】図８．Ｂは、図８．Ａのブリスタパックディスクの側面図である。
【図９．Ａ】図９．Ａは、本発明の原理に従って作られたブリスタカードの頂面図である。
【図９．Ｂ】図９．Ｂは、図９．Ａのブリスタカードの側面図である。
【図１０．Ａ】図１０．Ａは、本発明に従って作られた更に別のブリスタパックディスクの分解図である。
【図１０．Ｂ】図１０．Ｂは、組み立てられた状態の図１０．Ａのブリスタパックディスクを示している。
【図１１．Ａ】図１１．Ａは、本発明による更に別のブリスタカードの分解図である。
【図１１．Ｂ】図１１．Ｂは、本発明による更に別のブリスタカードの組み立てられた図である。
【図１２．Ａ】図１２．Ａは、２つのタイプの薬剤を有するディスクを形成するために２つのディスク半体が結合されている代替的な実施形態を示している。
【図１２．Ｂ】図１２．Ｂは、２つのタイプの薬剤を有するディスクを形成するために２つのディスク半体が結合されている代替的な実施形態を示している図である。

Claims (40)

1. ２以上の異なる薬剤調合物が単一の吸入呼吸において送出される乾燥粉末薬剤吸入送出装置であって、
   患者の吸入空気の流れ内への薬剤の導入の制御を提供するための乾燥粉末吸入器と、
   ２以上の異なる薬剤調合物の各々の少なくとも一回の用量を含む薬剤包装装置と、を含む乾燥粉末薬剤吸入送出装置。
2. 請求項１の乾燥粉末薬剤吸入装置であって、
   前記薬剤包装が、単一のブリスタカード上の２以上の異なる薬剤調合物の各々の単一の用量からなる、乾燥粉末薬剤吸入装置。
3. 請求項１に記載の乾燥粉末薬剤吸入装置であって、
   前記薬剤包装が２以上の薬剤からなり、同薬剤の少なくとも１つが、円形パターンで配置されたブリスタ内に設けられている、乾燥粉末薬剤吸入装置。
4. 請求項３に記載の乾燥粉末薬剤吸入装置であって、
   前記薬剤が２つの薬剤を含んでおり、同薬剤の各々が、円形パターンで配列されたブリスタ内に配置されている、乾燥粉末薬剤吸入装置。
5. 請求項４に記載の乾燥粉末薬剤吸入装置であって、
   前記ブリスタが同心円状に配置された、乾燥粉末薬剤吸入装置。
6. 請求項１に記載の乾燥粉末薬剤吸入装置であって、
   投与位置を含んでいる異なる薬剤からなる個々のブリスタが、個々のブリスタの各々を穿孔することによって、吸入のために露出されるようになされた、乾燥粉末薬剤吸入装置。
7. 吸入のための薬剤を送出するためのブリスタパックであって、異なる薬剤を含んでいる少なくとも２つのブリスタからなる、ブリスタパック。
8. 請求項７に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
   円形パターンに配置された複数のブリスタを含んでいる、ブリスタパック。
9. 請求項８に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
   第１の薬剤を有している第１の円形パターンのブリスタと、第２の薬剤を有している第２の円形パターンのブリスタと、を含んでいる、ブリスタパック。
10. 請求項９に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    前記第１の円形パターンと前記第２の円形パターンとが重なっている、ブリスタパック。
11. 請求項９に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    前記円形パターンが同心円である、ブリスタパック。
12. 請求項７に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    前記薬剤の少なくとも１つが、呼吸系疾患を治療するための薬剤を含んでいる、ブリスタパック。
13. 請求項７に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    前記薬剤のうちの少なくとも１つが、腫瘍疾患のための薬剤を含んでいる、ブリスタパック。
14. 請求項７に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    前記薬剤のうちの少なくとも１つが、感染症を治療するための薬剤を含んでいる、ブリスタパック。
15. 請求項７に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    前記薬剤のうちの少なくとも１つが、骨変性疾患を治療するための薬剤を含んでいる、ブリスタパック。
16. 請求項７に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    前記薬剤のうちの少なくとも１つが、神経変性疾患を治療するための薬剤を含んでいる、ブリスタパック。
17. 請求項７に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    前記薬剤のうちの少なくとも１つが、ペインマネージメントのための薬剤を含んでいる、ブリスタパック。
18. 請求項７に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    前記薬剤のうちの少なくとも１つが、心臓血管疾患を治療するための薬剤を含んでいる、ブリスタパック。
19. 請求項７に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    前記薬剤のうちの少なくとも１つが、関節炎を治療するための薬剤を含んでいる、ブリスタパック。
20. 請求項７に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    前記薬剤のうちの少なくとも１つが、高血圧症を治療するための薬剤を含んでいる、ブリスタパック。
21. 請求項７に記載の薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    前記薬剤のうちの少なくとも１つが、神経障害を治療するための薬剤を含んでいる、ブリスタパック。
22. 薬剤を送出するための方法であって、
    互いに隔離された少なくとも第１の薬剤と第２の薬剤を有する薬剤パックを選択することと、
    前記第１の薬剤と前記第２の薬剤との吸入を一回の吸入によって可能にするために、前記薬剤パックを開くことと、を含む方法。
23. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記薬剤パックを吸入器内に配置することを含む、方法。
24. 請求項２３に記載の方法であって、
    前記第１の薬剤及び第２の薬剤を同時に吸入することを含む、方法。
25. 請求項２３に記載の方法であって、
    前記第２の薬剤の吸入に先立って前記第１の薬剤の殆どを吸入することを含む、方法。
26. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記第１の薬剤が、腫瘍疾患を治療するために選択されている、方法。
27. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記第１の薬剤が、感染症を治療するために選択されている、方法。
28. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記第１の薬剤が、骨変性疾患を治療するために選択されている、方法。
29. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記第１の薬剤が、神経変性疾患を治療するために選択されている、方法。
30. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記第１の薬剤が、ペインマネージメントのために選択されている、方法。
31. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記第１の薬剤が、心臓血管疾患を治療するために選択されている、方法。
32. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記第１の薬剤が、関節炎を治療するために選択されている、方法。
33. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記第１の薬剤が、高血圧症を治療するために選択されている、方法。
34. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記第１の薬剤が、呼吸系疾患を治療するために選択されている、方法。
35. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記第１の薬剤が、神経性障害を治療するために選択されている、方法。
36. 請求項２２に記載の方法であって、
    前記第１の薬剤が、呼吸系疾患を診断するために選択されている、方法。
37. 薬剤を送出するための吸入器であって、
    第１の薬剤と連通している使い捨て可能な第１の流入チャネルと、
    第２の薬剤と連通している使い捨て可能な第２の流入チャネルと、
    第１の薬剤及び第２の薬剤を吸入するために第１の流入チャネル及び第２の流入チャネルと連通している吸入チャネルと、を含む吸入器。
38. 請求項３７に記載の吸入器であって、
    前記吸入チャネルと、前記第１の流入チャネル及び前記第２の流入チャネルのうちの少なくとも１つとの間の空気の流れを選択的に制限するための弁を更に含んでいる、吸入器。
39. 薬剤を送出するための吸入器であって、
    薬剤が吸入されるための少なくとも１つの空気流チャネルと、
    第１の薬剤と、
    同第１の薬剤と別個に包装された第２の薬剤と、を含む吸入器。
40. 吸入のための薬剤を送出するためのブリスタパックであって、
    粉末、マイクロカプセル及びマイクロスフェアからなる群から選択された少なくとも第１の薬剤と、
    粉末、マイクロカプセル及びマイクロスフェアからなる群から選択された少なくとも第２の薬剤と、を含み、
    同第１の薬剤と第２の薬剤とが、別個のブリスタ内に配置されている、ブリスタパック。