JP2005320349A - β−アミロイド末端に特異的な組換え抗体、それをコードするDNA及びその使用法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、遺伝子送達手段と結合した、中枢神経系中で発現されるプロモーターに作動可能に連結された、アミロイド−βペプチドの遊離N末端または遊離C末端に遊離末端特異的な組換え抗体分子をコードする遺伝子を含有する組換えDNA分子および医薬的に許容し得る賦形剤を含有する、アミロイド−βペプチドの蓄積および脳内でアミロイド沈着を形成する該ペプチドの凝集を防止するのに有用なアルツハイマー病の進行を防止または抑制するための医薬組成物であって、ニューロンの細胞外環境でのアミロイド−βペプチドの蓄積を防止する、該医薬組成物に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、アミロイド−βペプチドに対して末端特異的な組換え抗体の脳での安定な発現により、アルツハイマー病の発症を防止する又はアルツハイマー病の進行を抑制する新しい方法に関する。アミロイド−βペプチドのN末端又はC末端に末端特異的で異所的に発現されるこれらの組換え抗体分子は、細胞外腔、間質液及び脳脊髄液でのアミロイド−βペプチドの蓄積と脳におけるそれらペプチドのアミロイド沈着への凝集を防止する。アミロイド−βの産生に寄与しうる数多くの考えうる機序と、慢性神経毒性を引き起こすことのできる細胞表面及び細胞外Aβ結合性分子とAβとの相互作用のはなはだしい多様性とを考慮して、本方法は、この異種病的カスケードの焦点として、冒されたニューロンの細胞外環境でのAβペプチドの蓄積を防止することに向けられる。また本発明は、血液脳関門の慢性的貫通を必要とする薬理学的物質の反復投与に伴う問題を回避する。
本発明の新規DNA分子は、AβペプチドのN末端又はC末端に末端特異的な組換え抗体分子をコードする遺伝子を含有する。そのような組換え抗体分子はAβペプチドと、それがタンパク質分解的に誘導される元となるβ−アミロイドタンパク質前駆体とを識別し、本明細書ではこれを「アンチセニリン(antisenilin)」ともいう。「アンチセニリン」とは、Aβペプチドの末端/先端に特異的に結合することにより、細胞外腔、間質液及び脳脊髄液におけるアミロイド−βペプチドの蓄積と老人性アミロイド沈着又は老人性アミロイド斑への凝集を減速又は防止し、またAβの神経毒性に寄与する他の分子とAβペプチドとの相互作用を遮断する分子を意味する。
免疫原ペプチドの合成
遊離のN末端又は遊離のC末端を組み込んだ様々な長さを持つ数種類のペプチドをApplied Biosystems製ペプチドシンセサイザー(430A)で調製する。その合成ペプチドをHPLCで精製し、アミノ酸組成分析とNH2末端微量配列分析で特徴づける。
Aβ(1−40及び1−42)の最初の5アミノ酸に相当するペプチド(図2に該当する線分で図示)を合成する。このペプチドはC末端にシステイン残基を含み、配列番号2の配列を持つ(図1参照)。
Aβ(1−40及び1−42)の最初の7アミノ酸に相当するペプチド(図2に該当する線分で図示)を合成する。このペプチドはC末端にシステイン残基を含み、配列番号3の配列を持つ。
Aβ(1−40)の最後の7アミノ酸に相当するペプチド(図2に該当する線分で図示)を合成する。このペプチドはN末端にシステイン残基を含み、配列番号4の配列を持つ。
Aβ(1−42)の最後の7アミノ酸に相当するペプチド(図2に該当する線分で図示)を合成する。このペプチドはN末端にシステイン残基を含み、配列番号5の配列を持つ。
精製したペプチドを、1−ヒドロキシル−2−ニトロ−4−ベンゼンスルホン酸のN−マレイミド−6−アミノカプロイルエステルを用いてウシ血清アルブミン(BSA)に接合する。
第一段階:各組10匹のBalb/cマウス4組を、標準的な免疫化プロトコール(Taggert及びSamloff,1983)を用いて上述の精製BSA接合ペプチドで免疫する。
Aβ1−42、Aβ1−40ならびにAβペプチドとそれらの派生源であるβAPP中に見出される残基1−52、1−11、−2[KM]−11、−1[M]−11、1−28、35−40、35−42及び35−44に対応する一組の合成ペプチドを使用して、モノクローナル抗体の特異性と結合親和力(Kd)をELISAアッセイ(Engvall及びPerlmann, 1971)で評価する。また、AβペプチドのN末端又はC末端に対応し、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)や卵白アルブミンなどの異なる担体タンパク質に接合した免疫原ペプチド配列を使用して、得られたモノクローナル抗体がAβペプチドに末端特異的でありかつ担体タンパク質又はシステイン架橋には非特異的であるかどうかを決定する。
A)Aβ原線維形成に対する効果:Jarrettら(1993)によって示されたように、Aβのカルボキシ末端は、アルツハイマー病でアミロイド斑形成速度が著しく加速される原因であろうアミロイド形成の「シーディング」にとって重要である(Yankner及びMesulam, 1991)。Aβ1−40などの速度論的に可溶なペプチドによるアミロイド形成は、重要なC末端残基41(Ile)と42(Ala)を含むAβ1−42などのペプチドを核又は「シード」とすることができる。本願が優先権の恩典を主張する米国仮出願の出願日である1997年4月9日より後で、Solomonら(1997)とFrenkelら(1997)はその抄録に、彼らの研究は、Aβペプチドの位置1−16のN末端領域に対する抗体が、形成された原線維に結合し脱凝集をもたらすことを示すと報告した。このような抗体の抗凝集性エピトープは、まさに残基位置3〜6の4つのアミノ酸Glu Phe Arg His(配列番号8)内にあると報告された。配列番号8のこれら4つのアミノ酸残基は、すべてAβのN末端用の免疫ペプチド中に存在する。C端又はN端末端特異Aβ抗体がAβ1−42によるシーディングを遮断する能力又はアミロイドペプチドの凝集を防止する能力は、標準的な凝集試験法(Woodら, 1996)を用いて試験される。Aβ1−40ペプチドを1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノールに5mg/mLになるように溶解する。そのペプチドを濃縮乾固し、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)に最終濃度が230μMになるように再溶解する。Aβ1−42(20μM)の溶液を3日間撹拌し、30分間超音波処理して,アミロイド原線維を生成させる。Aβ1−40の凝集を誘起するために、前もって凝集させた2nM濃度のAβ1−42を過飽和状態のpH7.4保温液に加える。マイクロタイタープレートに調製した各試料の濁度をマイクロタイタープレート読取装置を使って405nmでモニターすることにより、各Aβ末端特異モノクローナル抗体の不在下及び存在下での凝集体形成を決定する。この反応は、Woodら(1996)に記述されているように、チオフラビン−T蛍光でもモニターされる。N末端特異抗体がアミロイドペプチド原線維の脱凝集を促進する能力は、96ウェルマイクロタイタープラスチック被覆プレート上にコーティングされた非凝集ペプチドを含有するコラーゲンマトリックスからの[125I]標識アミロイド凝集ペプチドの脱離を調べることによって試験される。加えて、N末端特異抗体がAβ誘導性損傷からニューロンを保護する能力が、トリパンブルー排除法、細胞内カルシウム濃度測定、走査型及び透過型電子顕微鏡法及び共焦点顕微鏡法によって評価される。
ハイブリドーマからのmRNA単離とcDNA合成
GriffithsとMilstein(1985)が記述しているように5×108個のハイブリドーマ細胞からメッセンジャーRNA(mRNA)を調製する。標準的な方法(Maniatisら, 1989)に従って第一鎖cDNA合成を行なった。
ポリメラーゼ連鎖反応を使ってゲノムDNAとcDNAから免疫グロブリン可変ドメインをクローニングする技術は既に開発されている(Orlandiら, 1989;Wardら, 1989;Richardsonら, 1995)。また、マウス免疫グロブリンの重鎖(VH)とκ軽鎖(VK)のVドメインをコードするヌクレオチド配列の各末端にある保存された配列に基づくプライマーは、各鎖の可変領域を含有する増幅産物の強制クローニングを可能にする制限部位も組み込む。これらのプライマーはマウスレパートリーの大部分の免疫グロブリンmRNAを増幅することができる。
組み立てたScFvαAβ遺伝子を、AAVプラスミドpSSV9(psub201)中、ヒトβAPPプロモーター(huβAPPP)の制御下に連結する。プラスミドpSSV9は修飾全長2型AAVゲノムクローンである。また、huβAPPPが好ましいのではあるが、上述のように、Thy−1、シナプシンI、プリオンなどといった他の好適なプロモーターも使用できる。
アデノウイルス形質転換ヒト胚腎臓細胞株293(ATCC CRL-1573)を用いて、huβAPPPH/KAβAAVベクターを、Samulskiら(1989)が(Samulskiら, 1987, 1989)。トランスフェクションには、標準的なリン酸カルシウム沈殿法(Wiglerら, 1979)を使用し、トランスフェクション効率を向上させるためにクロロキン二リン酸を添加して行なう(Luthmanら, 1983)。終夜インキュベートした後、トランスフェクション溶液を、15%ウシ胎仔血清を含む新しい培地で置換する。感染の三日後に細胞を収集し、1000×gで10分間の遠心分離によりペレット化し、それを凍結−融解サイクルにかけて細胞に付随したウイルス粒子を放出させる。混入しているAd5は溶解液を56℃に加熱することによって失活される。次にその溶解液を遠心分離によって浄化し、残存するプラスミドDNAを完全に除去するために、25単位/mlのRNアーゼ・フリー・DNアーゼを用いて37℃で30分間処理する。
潜在的ベクターとしてのAAVの有用性はDuら(1996)によりヒトNTニューロンで明確に確立されている(Pleasureら, 1993)。これらのニューロンの前駆体は、レチノイン酸に被曝するとニューロンに最終分化するヒト奇形癌細胞NT2の亜系統である(Leeら, 1994;Pleasureら, 1993)。選択的播直しを行ないながら4週間のレチノイン酸処理で、ほぼ純粋な>95%のニューロン集団が得られる。これらの成熟ニューロンは培養中で何週間も生存可能でありつづける。明瞭な形態学的様相と数多くのニューロンマーカーの発現に加えて、ヒトNTニューロンは、天然CNSニューロンと類似するアミロイド前駆体タンパク質パターンを持ち、Aβペプチドを産生する(Wertkinら, 1993)。
細胞の生存度は、コントロールとhuβAPPPVH/KAβAAVベクター形質導入細胞のミトコンドリア機能に基づいて評価される。ミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性のレベルを3−(4,5−ジメチルチアゾール−3−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミドを基質として比較した。デヒドロゲナーゼによる紫色のホルマザン生成物へのその切断を、分光測光的に570nmで定量する。
分泌された組換え抗体(アンチセニリン)が、元のハイブリドーマ分泌抗体の結合特性を保っていることを確認するために、NT2形質導入細胞の培養培地を用いて、この実施例で前述したようにELISAアッセイを行なう。
分泌された抗体を、形質導入NT2細胞を培養した培養培地から単離する。生成した抗体と培養培地そのものを、Aβ凝集又はAβ誘導細胞毒性の阻害剤として、上記インビトロ生物検定の項に記述したように試験する。
ScFvアンチセニリン遺伝子を、PrPオープンリーディングフレーム(ORF)がアンチセニリン遺伝子ORFで置換されるように、ハムスタープリオンタンパク質(PrP)コスミドベクターに挿入する。Brinsterら(1981)、Harbersら(1981)、Wagnerら(1981)、Gordonら(1976)、Stewartら(1982)、Palmiterら(1983)及び米国特許第4,870,009号などの広く使用されている方法のいずれかに従い、C57B6SJLマウスの受精1細胞卵への微量注射によってトランスジェニックマウスを作出するために、上記導入遺伝子を使用する。得られた子孫(TGScFvA)を標準的なPCR増幅法を使った遺伝子型判別によって調べる。
インビボ抗Aβ抗体の発現について試験し、それらがアミロイド斑の蓄積を減速させる可能性を示して脳におけるAD様病変の発生を防止するかどうかを決定するには、動物モデルが必要である。ADはヒト独自の疾患であるが、ヒトβAPPを過剰発現させるいくつかのトランスジェニックマウスが有望である。
Lys670からAsn及びMet671からLeuへの突然変異を含有するアルツハイマーβAPPの695アミノ酸イソ型(Hsiao, K., 1996,米国特許第08/664,872号)を過剰発現させるトランスジェニック動物マウスモデルで、組換えAβ末端特異抗体のアンチセニリン機能を試験する。これらのトランスジェニックマウス(TG2576)におけるアルツハイマー病の行動的、生化学的及び病理学的異常の相関的出現は、この疾患のAβ誘導性の病態生理を減速又は防止する薬剤の有用性を探索する機会を与える。
Claims (3)
- 遺伝子送達手段と結合した、中枢神経系中で発現されるプロモーターに作動可能に連結された、アミロイド−βペプチドの遊離N末端または遊離C末端に遊離末端特異的な組換え抗体分子をコードする遺伝子を含有する組換えDNA分子および医薬的に許容し得る賦形剤を含有する、アミロイド−βペプチドの蓄積および脳内でアミロイド沈着を形成する該ペプチドの凝集を防止するのに有用なアルツハイマー病の進行を防止または抑制するための医薬組成物であって、
ニューロンの細胞外環境でのアミロイド−βペプチドの蓄積を防止する、
該医薬組成物。 - 該抗体はアミロイド−βペプチドの遊離N末端に遊離末端特異的である、請求項1記載の医薬組成物。
- 該抗体はアミロイド−βペプチドの遊離C末端に遊離末端特異的である、請求項1記載の医薬組成物。
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DE60031792T2 (de) * | 1999-12-08 | 2007-02-22 | Intellect Neurosciences, Inc. | Schimärische amyloid-beta peptide |
IL151378A0 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-10 | Univ Washington | Humanized antibodies that sequester amyloid beta peptide |
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US6815175B2 (en) | 2001-03-16 | 2004-11-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | Anti-amyloid peptide antibody based diagnosis and treatment of a neurological disease or disorder |
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EP1523499A2 (en) * | 2002-07-24 | 2005-04-20 | Innogenetics N.V. | Fragments of beta-amyloid as targets for vaccination against alzheimer disease |
WO2004029629A1 (en) * | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-11 truncated amyloid-beta nomoclonal antibodies, compositions, methods and uses |
CA2501945A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods of treating alzheimer's disease using antibodies directed against amyloid beta peptide and compositions thereof |
EP1596809B1 (en) | 2003-02-10 | 2010-05-26 | Applied Molecular Evolution, Inc. | Abeta binding molecules |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
PE20050627A1 (es) | 2003-05-30 | 2005-08-10 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo |
MX2007003906A (es) * | 2004-10-05 | 2007-05-21 | Wyeth Corp | Metodos y composiciones para mejorar la produccion de proteinas recombinantes. |
WO2007050359A2 (en) * | 2005-10-21 | 2007-05-03 | Merck & Co., Inc. | Anti-addl monoclonal antibody and use thereof |
GB0424563D0 (en) | 2004-11-05 | 2004-12-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20061329A1 (es) | 2004-12-15 | 2006-12-08 | Neuralab Ltd | Anticuerpos ab humanizados para mejorar la cognicion |
WO2006081171A1 (en) | 2005-01-24 | 2006-08-03 | Amgen Inc. | Humanized anti-amyloid antibody |
CN1329413C (zh) * | 2006-01-23 | 2007-08-01 | 南京医科大学 | 一种治疗或预防老年性痴呆的抗体及其表达载体和在制药中的应用 |
ATE451392T1 (de) * | 2006-03-30 | 2009-12-15 | Glaxo Group Ltd | Gegen amyloid-beta peptid gerichtete antikörper |
US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
CA2764852C (en) | 2007-01-05 | 2018-09-18 | University Of Zurich | Method of providing disease-specific binding molecules and targets |
IL199534A (en) | 2007-01-05 | 2013-01-31 | Univ Zuerich | An isolated human antibody capable of detecting a neoepitope in a disease-related protein, a polynucleotide encoding an antibody, a vector containing the polynucleotide, a host cell containing the polynucleotide or vector, a preparation containing the antibody and related methods and uses. |
US7939075B2 (en) | 2007-01-11 | 2011-05-10 | Philipps-Universitaet Marburg | Human monoclonal anti-amyloid-beta antibodies |
EP1944315A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-16 | Philipps-Universität Marburg | Prophylaxis and therapy of alzheimer's disease and other neurodementing diseases |
KR101160385B1 (ko) | 2007-01-18 | 2012-07-10 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 페길화된 Aβ FAB |
MX2009009234A (es) | 2007-03-01 | 2009-12-01 | Probiodrug Ag | Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo. |
EP2865670B1 (en) | 2007-04-18 | 2017-01-11 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
US8323654B2 (en) | 2007-05-14 | 2012-12-04 | Medtronic, Inc. | Anti-amyloid beta antibodies conjugated to sialic acid-containing molecules |
EP2152309B1 (en) | 2007-05-14 | 2013-07-10 | Medtronic, Inc. | Methods and device to neutralize soluble toxic agents in the brain |
PL2182983T3 (pl) | 2007-07-27 | 2014-10-31 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Leczenie chorób amyloidowych z wykorzystaniem humanizowanych przeciwciał specyficznych względem Abeta |
JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
SI2370466T1 (sl) | 2008-12-19 | 2015-11-30 | Biogen International Neuroscience Gmbh | Človeška avtoprotitelesa proti alfa-sinukleinu |
EP2258398A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-08 | Araclón Biotech, S. L. | Albumin-amyloid peptide conjugates and uses thereof |
ES2548913T3 (es) | 2009-09-11 | 2015-10-21 | Probiodrug Ag | Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa |
ES2586231T3 (es) | 2010-03-03 | 2016-10-13 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
AU2011226074B2 (en) | 2010-03-10 | 2015-01-22 | Vivoryon Therapeutics N.V. | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
EP2560953B1 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-06 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
CN103260743A (zh) * | 2010-07-30 | 2013-08-21 | 伯耶·塞勒格伦 | β-淀粉样肽的聚合物补体 |
EP2634253B1 (en) * | 2010-10-27 | 2016-05-11 | Jichi Medical University | Adeno-associated virus virions for transferring genes into neural cells |
US8530670B2 (en) | 2011-03-16 | 2013-09-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
EP2691393B1 (en) | 2011-03-31 | 2016-09-14 | Pfizer Inc | Novel bicyclic pyridinones |
WO2012172449A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Pfizer Inc. | Lactams as beta secretase inhibitors |
DK2723379T3 (en) | 2011-06-23 | 2018-10-15 | Biogen Int Neuroscience Gmbh | ANTI-ALPHA SYNUCLEIN BINDING MOLECULES |
JP6043355B2 (ja) | 2011-08-31 | 2016-12-14 | ファイザー・インク | ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン化合物 |
ES2585262T3 (es) | 2012-05-04 | 2016-10-04 | Pfizer Inc | Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2 |
CN105732639A (zh) | 2012-06-29 | 2016-07-06 | 辉瑞大药厂 | 作为LRRK2抑制剂的4-(取代的氨基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶类 |
JP2015529239A (ja) | 2012-09-20 | 2015-10-05 | ファイザー・インク | アルキル置換ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン化合物 |
UA110688C2 (uk) | 2012-09-21 | 2016-01-25 | Пфайзер Інк. | Біциклічні піридинони |
EP2931731A1 (en) | 2012-12-11 | 2015-10-21 | Pfizer Inc. | Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1 |
EP2935282A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Pfizer Inc. | CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS |
CA2897678A1 (en) | 2013-02-13 | 2014-08-21 | Pfizer Inc. | Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds |
US9233981B1 (en) | 2013-02-15 | 2016-01-12 | Pfizer Inc. | Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds |
CN105121439A (zh) | 2013-02-19 | 2015-12-02 | 辉瑞公司 | 作为pde4亚型抑制剂用于治疗cns和其他病症的氮杂苯并咪唑化合物 |
CA2925743C (en) | 2013-10-04 | 2018-03-06 | Pfizer Inc. | Novel bicyclic pyridinones as gamma-secretase modulators |
EP3083618B1 (en) | 2013-12-17 | 2018-02-21 | Pfizer Inc | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
SG11201607465UA (en) | 2014-04-01 | 2016-10-28 | Pfizer | Chromene and 1,1 a,2,7b-tetrahydrocyclopropa[c]chromene pyridopyrazinediones as gamma-secretase modulators |
KR20180078347A (ko) | 2014-04-10 | 2018-07-09 | 화이자 인코포레이티드 | 2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일-1,3-티아졸-4-일 아미드 |
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KR102061952B1 (ko) | 2014-08-06 | 2020-01-02 | 화이자 인코포레이티드 | 이미다조피리다진 화합물 |
HUE053239T2 (hu) | 2014-11-19 | 2021-06-28 | Axon Neuroscience Se | Humanizált tau-ellenanyagok Alzheimer-kór kezelésére |
MA41115A (fr) | 2014-12-02 | 2017-10-10 | Biogen Int Neuroscience Gmbh | Procédé de traitement de la maladie d'alzheimer |
EP3253755B1 (en) | 2015-02-03 | 2020-08-26 | Pfizer Inc | Novel cyclopropabenzofuranyl pyridopyrazinediones |
JP6827959B2 (ja) | 2015-06-17 | 2021-02-10 | ファイザー・インク | 三環式化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
AU2016322813B2 (en) | 2015-09-14 | 2021-04-01 | Pfizer Inc. | Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors |
WO2017051303A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Pfizer Inc. | Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors |
WO2017051294A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Pfizer Inc. | N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl] amides useful as bace inhibitors |
BR112018003489A2 (pt) | 2015-09-24 | 2018-09-25 | Pfizer | n-[2-(2-amino-6,6-dissubstituído-4,4a,5,6-tetra-hidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-8a(8h)-il)-1,3-tiazol-4-il]amidas |
PT3419979T (pt) | 2016-02-23 | 2020-03-26 | Pfizer | Compostos de 6,7-dihidro-5h-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida |
KR102470497B1 (ko) | 2016-07-01 | 2022-11-23 | 화이자 인코포레이티드 | 신경계 및 신경변성 질환을 치료하기 위한 5,7-디히드로-피롤로-피리딘 유도체 |
US11312713B2 (en) | 2017-03-10 | 2022-04-26 | Pfizer Inc. | Imidazo[4,5-C]quinoline derivatives as LRRK2 inhibitors |
AU2018230109B2 (en) | 2017-03-10 | 2022-05-12 | Pfizer Inc. | Cyclic substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives |
CN110997693A (zh) | 2017-06-07 | 2020-04-10 | 阿德克斯公司 | τ聚集抑制剂 |
WO2018234953A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Pfizer Inc. | DIHYDRO-PYRROLO-PYRIDINE DERIVATIVES |
EP3668886A2 (en) | 2017-08-18 | 2020-06-24 | Adrx, Inc. | Tau aggregation peptide inhibitors |
CA3073066A1 (en) | 2017-08-22 | 2019-02-28 | Biogen Ma Inc. | Pharmaceutical compositions containing anti-beta amyloid antibodies |
DK3461819T3 (da) | 2017-09-29 | 2020-08-10 | Probiodrug Ag | Inhibitorer af glutaminylcyklase |
US11524954B2 (en) | 2018-03-23 | 2022-12-13 | Pfizer Inc. | Piperazine azaspiro derivatives |
KR20230117641A (ko) * | 2018-05-08 | 2023-08-08 | 주식회사 뉴라클사이언스 | 항-fam19a5 항체의 아데노-연관 바이러스(aav) 전달 |
WO2020015637A1 (zh) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗Abeta抗体、其抗原结合片段及应用 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4185097A (en) | 1978-01-09 | 1980-01-22 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of combating Herpes simplex viruses with lignosulfonates |
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4870009A (en) | 1982-11-22 | 1989-09-26 | The Salk Institute For Biological Studies | Method of obtaining gene product through the generation of transgenic animals |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
GB8719963D0 (en) * | 1987-08-24 | 1987-09-30 | Cattaneo A | Recombinant dna products |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5096815A (en) | 1989-01-06 | 1992-03-17 | Protein Engineering Corporation | Generation and selection of novel dna-binding proteins and polypeptides |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
EP0683234B2 (en) * | 1993-01-25 | 2007-06-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibody against beta-amyloid or their derivative and use thereof |
US5877399A (en) | 1994-01-27 | 1999-03-02 | Johns Hopkins University | Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease |
US5688651A (en) * | 1994-12-16 | 1997-11-18 | Ramot University Authority For Applied Research And Development Ltd. | Prevention of protein aggregation |
US5786180A (en) | 1995-02-14 | 1998-07-28 | Bayer Corporation | Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide |
US5965614A (en) * | 1996-11-22 | 1999-10-12 | Athena Neurosciences, Inc. | N-(aryl/heteroaryl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
US8173127B2 (en) * | 1997-04-09 | 2012-05-08 | Intellect Neurosciences, Inc. | Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
US7964192B1 (en) * | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
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