JP2005176836A - 核酸検出カセット、核酸検出装置及び核酸検出システム - Google Patents
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Abstract
【課題】核酸増幅およびその他の必要な処理と目標核酸の検出までを一貫して自動的に処理する。
【解決手段】核酸検出カセット100は、容積が可変で試薬を保持可能でかつ核酸検出カセット100外部と連通可能な開状態と閉鎖可能な閉状態を選択可能な出入口孔を有する保持流路111と、この保持流路111に接続され保持流路111と連通可能な開状態と閉鎖可能な閉状態を選択可能な連結流路116,117と、出入口孔を閉状態で維持可能な出入パッド404,405と、連結流路116,117を閉状態で維持可能な連結パッド406,407とを備える。
【選択図】 図3
Description
核酸増幅から検査までの一連の過程を一貫して実施可能な流路構造において、液体内に気泡が取り込まれると以下のような悪影響が発生する。
4)加圧・吸引による送液時に、気泡があると気泡の体積が変化するので送液困難となる。
特許2536945号公報には、パウチ型のキュベットを利用した核酸増幅から検査までの一連の過程を一貫して実施可能な流路構造が示されている。しかしながらパウチ型のキュベットでは、形状が不安定で、注液時に気泡の混入が避けられない。また送液には、キュベット内に複数のピストンを必要とする実施例が示されているが、これでは、使い捨てに対して望ましくない。
特開平8-62225号公報には、遠心力を利用した核酸増幅から検査までの一連の過程を一貫して実施可能な流路構造が示されている。遠心力を利用すれば、気相と液相とを分離でき気泡を除去できるが、装置の複雑化、大型化からまぬがれない。さらに、遠心力と逆方向への送液ができない。したがって液体の往復動ができず、試薬混合、検出での洗浄が困難になる。
特表平9-511407号公報には、固定基板上の微細流路利用した、核酸増幅から検査までの一連の過程を一貫して実施可能な流路構造が示されている。しかしながら、初期的に気体で充填されている流路内に、気泡を巻き込まずに流路内に試薬の注入する方法については開示されていない。また送液に関しては、全流路の端部に位置する入出力ポートからの加圧・吸引による送液方法が開示されているが、気泡があると気体の体積が変動する可能性があるので、実施に際しては制御が困難である。さらに、細く長い流路の端部での、圧力による液体の移動制御は流体の移動時の抵抗が大きくなり制御困難である。
オペレータによる反応の実施においては、試薬の混合は公知の加振器等で行なわれてきたが、このとき試薬を保持するチューブには液層と気層が存在しているので、振動によって気泡が液体中に多数取り込まれる。このため、混合の後には遠心分離機を用いて、チューブ内を液層と気層の2つに分離する必要があった。ところが、これまでの技術では、特開平8-62225号公報に示されるような、遠心力利用の自動検出装置以外では、使い捨て可能な閉鎖型検出容器において、気泡を巻き込まずに試薬を混合する有効な方法が開示されていない。
特開平8-62225号公報に示されるような、遠心力利用の自動検出装置以外では、送液、混合のため、長く曲がりくねった複雑な流路構造のみが開示され、流体の移動制御が容易な流路を構成する技術は開示されていない。
(1)カセット基本構造
図1は本発明の第1実施形態に係る核酸検出カセット100の概観斜視図である。この核酸検出カセット100は、大別して固定基板1と、可撓性シート2と、カバープレート3からなる流路閉鎖型のカセットである。固定基板1は固定部材により構成され、連続している流路を形成する。可撓性シート2は、固定基板1により形成された流路の上面を覆うもので、可撓性部材により構成されている。カバープレート3は、固定基板1との間に可撓性シート2を挟んで支持するとともに、可撓性シート2を局部的に押圧し変形させる押圧ブロック4を備えている。
次に、図3〜図28を用いて、押圧ブロック4により可撓性シート2を変形させ、流路の所要部分の容積を可変させるための構造及び動作について説明する。
図3は中間部ブロック101を他のブロックから切断して部分的に示した斜視図である。図3に示すように、ほぼ長方形の保持流路111の流路開始端部と流路終了端部には、出入流路114及び115がそれぞれ接続されている。これら出入流路114及び115は、試薬および核酸を含む試料を核酸検出カセット100内に注入し、あるいは核酸検出カセット100外に排出するのに用いられる。また、流路開始端部にはさらに連結流路116が、流路終了端部にはさらに連結流路117が接続されている。これら連結流路116及び117は、中間部ブロック101の周縁まで延びており、隣接して結合される他のブロックに設けられた流路と連結可能に構成されている。これら連結流路116、保持流路111、連結流路117の順に連結した流路が構成される。すなわち、これら連結流路116及び117の一方を通じて、他のブロックからの液体や気体(以下、単に流体と呼ぶ)を受け入れて保持流路111に送り込み、かつ連結流路116及び117の他方を通じて、他のブロックに保持流路111内の流体を送り出すことができる。
図4は中間部ブロック101、端部ブロック102、103及び検出部ブロック106の詳細を示す斜視図である。
上記図3及び図4に示される各構成の寸法例は以下の通りである。
図3にはさらに、可撓性シート2と押圧部材すなわち押圧ブロック4が固定基板1へ接着される前の分離した状態で示されている。なお、説明の便宜のため、図3では押圧ブロック4の一部としてパッドのみを示している。可撓性シート2及び押圧ブロック4は、他のブロック上に設けられるものから切断して部分的に示してある。中間部ブロック101には、保持流路111、出入流路114及び115、連結流路116及び117が設けられている。可撓性シート2はこれら各流路開口面を覆い閉鎖流路を形成する。また、この可撓性シート2上には複数のパッドが配置される。
(2)−5−1 A−A断面
図5は図3の中間部ブロック101をA−A部分で切断した要部断面図であり、出入口部の構成を詳細に示すものである。図5(a)は開状態、図5(b)は閉状態を示す図である。出入流路114及び115の底面の一部には、開口部121及び122が連結されている。この開口部121及び122は固定基板1の裏面まで貫通して形成されており、試薬などを外部から注入することができる。
図6は図3の中間部ブロック101をB−B部分で切断した要部断面図であり、連結流路112及び113近傍の構造を詳細に示すものである。図6(a)は開状態、図6(b)は半開半閉状態、図6(c)は閉状態を示す図である。
図7は図3の中間部ブロック101をC−C部分で切断した要部断面図であり、連結流路112及び113から離れた部分の構造を詳細に示すものである。図7(a)は開状態、図7(b)は閉状態を示す図である。図7(a)に示すように、中央パッド401が可撓性シート2に対して押し込まれていない状態では、保持流路111底面と可撓性シート2とで形成される空間で流体の保持が可能である。図7(b)に示すように、中央パッド401が不図示の外部駆動力により同図矢印に示す方向に押し込まれている状態では、可撓性シート2が変形し、保持流路111は閉鎖される。このとき保持流路111底面と可撓性シート2とで形成される連結流路112及び113から離れた部分の流路容積を、ほぼゼロにし、保持流路111全体の流路容積をおよそ1/4とすることができる。
図8は図3の中間部ブロック101をD−D部分で切断した要部断面図であり、連結流路117の構造を詳細に示すものである。図8(a)は開状態、図8(b)は閉状態を示す図である。図8(a)に示すように、右連結パッド407が可撓性シート2に対して押し込まれていない状態では、連結流路117底面と可撓性シート2とで形成される空間で流体の保持が可能である。図8(b)に示すように、右連結パッド407が不図示の外部駆動力により同図矢印に示す方向に押し込まれている状態では、可撓性シート2が変形し、連結流路113が閉鎖される。このとき連結流路117底面と可撓性シート2とで形成される流路容積を、ほぼゼロにすることができる。また、連結流路116についても同様に流路容積を変えることができる。
(2)−6−1 押圧ブロック基本構造
次に、図9〜図28を用いて、押圧ブロック4とカバープレート3の各部の連動で動作する、押圧ブロック4の開閉機構について中間部ブロック101を例にとり説明する。
次に、図18〜図24を用いて保持流路111及び退避流路131の開閉動作の詳細を説明する。
図25(a)は、可動ロッド416がロック部436によってロックされ、連結流路116が全閉状態で維持されている状態を示している。この状態でロックを外すと図25(b)のようになる。すなわち、図25(b)は、外部駆動力によってロック部436が変形し、可動ロッド416がロック部436から開放され、連結流路112が全開状態で維持されている状態を示している。
図26(a)は、可動ロッド414がロック部434によってロックされ、出入流路114が全閉状態で維持されている状態を示している。より具体的には、ロック部434が可動ロッド414とカバープレート3との間に挿入されているため、可動ロッド414のパッドが形成されている側と支点部414bを挟んで反対側の部分を押し上げる力が働く。これに対応して、支点部414bを挟んで反対側の左出入パッド404は押し下がり、全閉状態が維持される。
これまで述べてきた流路およびその容積を可変する押圧機構を使用して、流路内を移動する流体制御方法について説明する。
(3)−1−1 試薬送液
保持流路111に試薬を注入するためには、核酸検出カセット100の裏面に設けられた開口部121及び122を利用する。
まず、図27(a)に示すように、連結バルブ316及び317を閉じたままで、出入バルブ314及び315を開く。次に、中央パッド401を押し込み、保持流路111の幅を狭くし流路容積を初期状態に必要な大きさに設定する。このとき保持流路111内部の気体304は、出入バルブ314及び315を通って開口部121及び122から、可変した容積に対応した量の流体が保持流路111外に排出される。このときの保持流路111要部断面は図28(a)に示される。
上記a.の工程で保持流路111の初期容積が定まると、試薬送液が開始される。図29は開口部121及び122の要部断面図である。図29(a)は試薬送液時の断面を示す図である。図29(a)に示すように、開口部121及び122が保持流路111に対して上側になるように核酸検出カセット100を配置する。そして、注入すべき試薬303の容量よりわずかに多い量が充填されたピペット300の先端チップ301を開口部121に挿入する。同時に、試薬を充填したピペット300を挿入した側とは反対側の開口部122に、試薬が充填されず外部に開放された先端チップ302を挿入する。図29(b)はこれらピペット300及び先端チップ302の挿入時の開口部121及び122の要部断面を示している。
図27(c)に示すように、気体出口側の先端チップ302内に試薬303が到達するまで、試薬303を注液する。このときの試薬量が所定の値であれば、注液を終了し「出入バルブ閉鎖」工程に移行する。あるいは、試薬量が保持流路111の最大容積である場合には次の「試薬補充注液」工程に移行する。
図27(d)に示すように、気体出口側の出入バルブ315を閉じ、中央パッド401を開放し、試薬303をさらに注液する。中央パッド401を開放したときは、保持流路111内はわずかに負圧となるが、ピペット300内には十分な試薬の量があるので気体を試薬液体内に巻き込むことはない。このときの保持流路111の要部断面は図28(c)に示される。
最後に、図27(e)に示すように、出入バルブ314、315を閉じ、先端チップ301、302を開口部121、122から外す。
あらかじめ所定の量の試薬が充填されている保持流路111内に、新たに検査すべき核酸材料を含む液体試料305を注入する方法について説明する。
図30(a)に示すように、連結バルブ316及び317は閉じたままで、出入バルブ314及び315を開く。
図30(b)に示すように、出口側の先端チップ302内に試薬303が押し出されて到達するまで、試料305を注液する。
最後に、図30(c)に示すように、出入バルブ314及び315を閉じ、先端チップ301及び302を開口部121及び122から外す。
注液工程を使用して試薬を注入された複数の保持流路111間での流体の移動方法について説明する。流体移動方法として、以下では一定量送液の場合と最大保持量送液との場合について説明する。ここでは、保持流路111aと保持流路111bとの間での送液について説明する。
一定量送液では、最大保持量を保持している保持流路111aから最少量保持している保持流路111bに対して一定量を送液し、保持流路111bの液量がその最大保持量となるようにする。最少量保持は、前述の図27(c)に示された左翼パッド402及び右翼パッド403が開状態で、中央パッド401が閉状態の場合の容積であり、最大量は、左翼パッド402、右翼パッド403、中央パッド401がすべて開状態の場合の容積である。
図31(a)に示すように、保持流路111aと保持流路111b間の連結バルブ317を開状態にする。その他の連結バルブおよび出入バルブは閉状態のままにしておく。
図31(b)に示すように、保持流路111bの中央パッド401bを開状態にした直後に、保持流路111aの中央パッド401aを押し込み、送液を開始する。
図31(c)に示すように、保持流路111a
の中央パッド401aを全閉状態とし、次に連結流路117を全閉状態とする。このとき、連結流路117内のわずかな量の液体は保持流路111aおよび保持流路111b内に送液され、連結流路117内の液体はほぼ完全に排除される。
送液体積Vt=保持流路最大保持量Vmax−保持流路最小保持量Vmin
の関係を満たしている。
最大保持量送液では、最大保持量を保持している保持流路111aから全閉状態の保持流路111bに対して最大保持量の液体を送液し、保持流路111bの液量が保持流路の最大保持量となるようにする。
図32(a)に示すように、保持流路111aと保持流路111b間の連結バルブ317を開状態にする。その他の連結バルブおよび出入バルブは閉状態のままにしておく。
図32(b)に示すように、保持流路111bの中央パッド401bおよび左翼パッド402bを開状態にした直後に、保持流路111aの中央パッド401aを押し込み、送液を開始する。
図32(c)に示すように、保持流路111aの中央パッド401aが全閉状態となった後、保持流路111bの右翼パッド403bを開状態とし、その後保持流路111aの左翼パッド402aの押し込みを開始する。これは、保持流路111a内部の液体が円滑に連結バルブ317の方向に向かうようにするためである。保持流路111aの左翼パッド402aと右翼パッド403aを同時に押し込む場合には、加工精度や外部駆動力の位置精度の関係で、右翼パッド403aが先に全閉状態となる場合がある。この場合、左翼パッド402a下のわずかな液体が連結バルブ317の方向に移動できなくなってしまう恐れがある。
図32(d)に示すように、左翼パッド402aが全閉状態となった後、さらに右翼パッド403aの押し込みを開始し、最終的に右翼パッド403aも全閉状態とする。これで保持流路111aの押圧パッドはすべてを全閉状態となるので、次に連結流路117を全閉状態とする。
保持流路最大保持量Vmax=保持流路全注入量Vi−保持流路残渣量Vr
の関係を満たしている。
以上のような送液方法により、
(i)低圧力差で等容積の送液が可能である。
連結部分の無気泡閉鎖を確実にするために、予め保持流路注液時もしくはその前に、わずかな量の試薬を連結流路に導き、わずかな空隙でも液体で充填しておくことが可能である。この場合には、連結流路両側の保持流路でのそれぞれの反応に対して、両方に悪影響を及ぼさない液体であることが必要となる。
核酸を含む試料の投入から、核酸増幅およびその他の必要な処理と目標核酸の検出までを一貫して処理する過程においては、複数の反応が必要とされている。本実施形態の流路系においては、例えば、
a.前の保持流路での反応の生成物を次の保持流路に移送する。
図33(a)は流路系を模式的に示すもので、液体を保持流路111aから保持流路111bに一定量送液し、保持流路111aの中央パッド401aが全閉状態となった後、連結バルブ317を全閉状態としたときを示している。送液量は本実施形態で示した寸法に従う場合には約36μlとなる。
保持流路111aから保持流路111bへ送液する場合に、保持流路111bの内部圧力をあまり大きくせずに保持流路111b内部で液体の移動量を大きくするためには、以下で説明する工程により送液量を2段階にし、1流路内で等圧で液体を移動させることができる。
図34(a)に示すように、保持流路111aの左翼パッド402aのみを押圧し、約24μlを送液する。
約24μlを送液した後に、連結バルブ317を全閉状態にし、図33(b)〜(d)に連続的に示すように、保持流路111bの左翼パッド402b、右翼パッド403b、中央パッド401bを順次所定量押し込み、保持流路111b内部で液体の移動を発生させる。
図34(b)に示すように、保持流路111aの左翼パッド402aを解除し、最終目標状態である保持流路111aの中央パッド401aを全閉状態とし、連結バルブ317を全閉状態とする。このとき、残りの約12μlが送液され、合計約36μlが送液される。
この状態での混合は、図33(a)に示す状態と同様であり、図33(b)、(c)及び(d)に連続的に示す加圧状態での混合が実施される。
液体を保持流路111aから保持流路111bに一定量送液する際に、中間段階として、液体を保持流路111bから保持流路111aに逆流させても差し支えない場合には、2流路間内液体往復移動が可能となる。
保持流路111a内の生成物の量をA0、最終保持量をA1、保持流路111b内の試薬の量をB0とすると、
逆流が不可の場合、試薬:生成物=B0:A1
逆流が可能の場合、試薬:生成物=B0:A0
となる。
従来、気液2層系において複数の反応を逐次処理する場合には、1つの反応チャンバに反応ごとに必要な試薬を逐次投入する方法が用いられてきた。この場合、反応チャンバ内の液量が反応ごとに増えていくので、廃液チャンバが必要になり、複雑な流路系を必要とした。また、試薬の量が少なくなると送液制御が困難であり、特に少ない試薬が長い送液流路に残留するので、試薬の無駄、送液量の不均一が問題であった。
上述した試薬・試料注入や、送液、混合工程において、押圧パッドをより多数に分割する、また押圧パッドの固定に使用するロックを多段にすると、さらに多種の保持容積、送液量、送液パターン、混合パターンの実施が可能であり、液体や反応の条件への適合が容易になる。
(4)−1 検出流路
1)核酸検出方法
目標核酸の検出方法は、検出流路内部に固定化された、検出すべき目標核酸に対して相補的な塩基配列を有する一本鎖の核酸プローブを使用するものなら、周知の光学的方式、電気化学的方式等が使用できる。
検出センサである核酸検出チップ500は固定部材からなる基板が用いられる。より具体的には、特開2002−195997号公報に開示されるような核酸検出センサを使用した。検出方法、使用材料、電極構造等は同じであるが、検出基板の構造だけが同公報の従来例として示される構造を採用してある。
図37は、検出流路シール520を核酸検出チップ500上に位置決めし載置した図である。可撓性部材である検出流路シール520は、可撓性シート2と同一の材料が使用できるが、押圧パッドによる局部的変形がないので、比較的硬いゴム硬度のものが使用できる。図37に示すように、検出流路シール520は蛇行した流路開口521を有している。核酸固定化電極501、対抗電極503、参照電極504がすべて流路開口521の内部に位置し、各電極501,503,504が検出流路シール520で隠れないように位置決めされて核酸検出チップ500と検出流路シール520は接している。
図38は検出部ブロック106を表面側から見た斜視図であり、図40は、図38に示す検出部ブロック106を裏面側から見た斜視図である。検出部ブロック106の裏面には、核酸検出チップ500の厚さとほぼ同じ深さを有し、核酸検出チップ500の面積とほぼ同面積のチップレセス128が形成されている。このチップレセス128の一部には接点部開口151が貫通形成されている。
図38に示す検出部ブロック106は退避流路131を含むブロックであり、検出流路531はこの退避流路131の下部に配置される。検出流路531には、検出部ブロック106にその表裏を貫通して形成される左導入流路126及び右導入流路127が含まれ、一条の流路を形成している。
図38に示すように検出部ブロック106には、核酸検出チップ500上の核酸固定化電極用接点511、対抗電極用接点513、参照電極用接点514をカセット外部の検査装置と接続するための接点部開口151が設けられている。この接点部開口151にあわせて各接点511,513,514が検出部ブロック106で隠れないように位置決めし固定されて用いられる。
図42は、本実施形態で使用した核酸検出カセット100の流路系の模式図を示す。
保持流路811aでは、核酸を含んだ試料からポリメラーゼ連鎖反応(PCR)等を行い、試料内の核酸を増幅する。核酸の増幅方法に関しては特にこれに限るものではなく、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)などの温度変化を伴う方法や等温増幅方法など種々の核酸増幅方法が実施可能である。核酸を含む試料としては、血液、血清、尿、唾液、口腔粘膜等の生体試料等、を用いることができる。例えば、PCR法においては、以下のような熱循環を施し、核酸の増幅を連続させる。
保持流路811bでは、保持流路811aの核酸増幅工程で増幅された2本鎖核酸を、周知のλエキソヌクレアーゼ法等によって1本鎖核酸に調整する。このとき酵素反応を維持するため、35〜39℃で、約30分〜3時間にわたって保持し、最後に酵素を失活するために92〜95℃で、約3〜6分にわたって加熱する。この過程で使用されるエキソヌクレアーゼおよび緩衝液の全試薬量約12μlが注入される。
保持流路811cでは、特開平6−70799号公報に開示されている方法を用いて、試料としての1本鎖核酸に、核酸プローブ502に相補的でない部分の配列に対して相補的な核酸鎖を保護鎖として添加する。これにより、核酸試料のセルフハイブリダイゼーションを防止し、検出感度を向上させることができる。このとき、必要であれば核酸試料を95〜98℃で約1〜5分にわたって保持し核酸を熱変性したのち、毎分2℃ずつ25℃まで緩やかに冷却することで保護鎖と核酸試料のハイブリダイゼーション反応を行う。この過程で使用される全試薬量約12μlが注入される。
検出流路531では、増幅され前処理された核酸試料と、核酸固定化電極501上の核酸プローブ502と所定の反応温度(たとえば、20〜40℃、30〜60分)を保持し、ハイブリダイゼーション反応を行う。核酸プローブ502は乾燥して保存することが可能で、検出流路531内は浄化・滅菌された窒素や空気等の気体が充填されている。ハイブリダイゼーション時には核酸試料を含む液体で検出流路531が充填されることになる。閉鎖系カセットにおいては、初期充填されていた気体を外部に排出できないので、この気体を退避させる容積が退避流路811dに設定されている。退避流路811dの初期状態はほぼ容積ゼロで、完全閉鎖されている。もしくは検出流路531内には気体の充填物に代えて緩衝液あるいは生理食塩水等の液体を充填しても良い。
検出流路531では、ハイブリダイゼーション反応が終了した後、核酸固定化電極501上の洗浄を行い、ハイブリダイズしなかった核酸試料を核酸固定化電極501上から除去する。この過程では緩衝液が洗浄液として使用される。使用される洗浄液は、保持流路811eに注入され、使用時に、検出流路531まで送液される。保持流路811eには、全試薬量約48μlが注入される。
検出流路531では、洗浄後、ハイブリダイズした2本鎖部分に選択的に結合する2本鎖認識体である、挿入剤(インターカレータ)を作用させ電気化学的測定を行う。測定では、挿入剤が電気化学的に反応する電位以上の電位を印加し、挿入剤に由来する反応電流値を測定する。このとき電位は定速で掃引される。得られた電流値を元に、目標核酸検出を判定する。また、測定中は温度をたとえば、20〜25℃に保持する。使用される挿入剤は、保持流路811fに注入され、使用時に、検出流路531まで送液される。保持流路811fには、全試薬量約48μlが注入される。
検査用の核酸検出カセット100は、図42で模式的に示された必要試薬充填状態で、使用者に提供される。
まず、出入バルブ814及び815を開いて、核酸を含む試料を注入する。試料注入後、出入バルブ814及び815を閉じる。次に図42に示すように、連結バルブ831が閉じられた状態で、保持流路811aに、図示しない熱伝達手段から所定の温度サイクルを付与し、核酸の増幅を行う。
図43に示すように、核酸増幅終了後連結バルブ831を開き、保持流路811aの中央パッド401aを押込む。これにより、反応後の生成物である増幅された核酸試料を保持流路811aから保持流路811bに約36μl送液する。このとき、保持流路811bにある試薬と送液された生成物とを十分に混合させる。混合が終了した後、連結バルブ831を閉鎖する。次に保持流路811bに所定の温度を付与し、1本鎖化の反応を開始する。
図44に示すように、1本鎖化反応終了後連結バルブ832を開き、保持流路811bの中央パッド401bを押込み、反応後の生成物である1本鎖化された核酸試料を保持流路811bから保持流路811cに約36μl送液する。このとき、保持流路811cにある試薬と送液された生成物とを十分に混合させる。混合が終了した後、連結バルブ832を閉鎖する。この後、必要であれば、保持流路811cに所定の温度を付与し、保護鎖付与の反応を開始する。
ハイブリダイゼーション工程は、詳細には以下の4a)ハイブリダイゼーション、4b)エアパージその1、4c)使用済生成物の送液その1、4d)使用済生成物の送液その2からなる。
図45に示すように、保護鎖付与反応終了後、連結バルブ833及び835を開き、保持流路811cの中央パッド401c、左翼パッド402c及び右翼パッド403cを押込み、反応後の生成物である保護鎖付与された核酸試料を保持流路811cから検出流路531に約48μl送液する。同時に、退避流路811dの中央パッド401d、左翼パッド402d、右翼パッド403dの各々に対応するロック部を開放し、検出流路531にある充填気体を約48μl退避流路811dに退避させる。
図46に示すように、ハイブリダイゼーション反応終了後、連結バルブ835及び833を開き、退避流路811dの中央パッド401d、左翼パッド402d及び右翼パッド403dを押込み、退避流路811dにある充填気体を検出流路531に約48μl充填する。このとき、同時に保持流路811cの中央パッド401c、左翼パッド402c、右翼パッド403cの各々に対応するロック部を開放し、ハイブリダイゼーション反応終了後の核酸試料を検出流路531から保持流路811cに約48μl送液する。送液が終了した後、連結バルブ833及び835を閉鎖する。これにより、検出流路531のエアパージその1が終了する。
図47に示すように、検出流路531のエアパージその1が終了後、連結バルブ831を開き、保持流路811bにある左翼パッド402b及び右翼パッド403bをさらに押込み全閉状態とする。これにより、保持流路811bにある残留液体約12μlが保持流路811aに送液される。このとき保持流路811aでは左翼パッド402aのみが閉状態であり、保持流路811aの容積状態約24μlを維持している。これにより、保持流路811aが負圧になることはない。送液が終了した後、連結バルブ831を閉鎖する。
図48に示すように、保持流路811bにある残留液体の送液後、連結バルブ832を開き、保持流路811cの中央パッド401c、左翼パッド402c及び右翼パッド403cを押込む。これにより、ハイブリダイゼーション反応終了後の核酸試料が保持流路811cからさらに保持流路811bに約48μl送液される。このとき同時に、保持流路811bの中央パッド401b、左翼パッド402b、右翼パッド403bのロック部が開放状態にある。送液が終了した後、連結バルブ832を閉鎖する。
洗浄工程は、以下の5a)洗浄、5b)エアパージその2からなる。
図49に示すように、保持流路811cにある残留液体の送液後、連結バルブ834及び836を開き、保持流路811eの中央パッド401e、左翼パッド402e及び右翼パッド403eを押込み、洗浄液を保持流路811eから検出流路531に約48μl送液する。同時に、退避流路811dの中央パッド401d、左翼パッド402d及び右翼パッド403dのロック部を開放し、検出流路531にある充填気体を約48μl退避流路811dに退避させる。
図50に示すように、洗浄終了後、連結バルブ835及び833を開き、退避流路811dの中央パッド401d、左翼パッド402d及び右翼パッド403dを押込む。これにより、退避流路811dにある充填気体が検出流路531に約48μl充填される。このとき同時に保持流路811cの中央パッド401c、左翼パッド402c及び右翼パッド403cのロック部を開放し、洗浄終了後の洗浄液を検出流路531から保持流路811cに約48μl送液する。送液が終了した後、連結バルブ833及び835を閉鎖する。これにより、検出流路531のエアパージその2が終了する。
この電気化学的測定は、6a)挿入剤の移送、6b)挿入および電気化学的測定からなる。
図51に示すように、エアパージその2の後、連結バルブ837を開き、保持流路811fの中央パッド401f、左翼パッド402f及び右翼パッド403fを押込み、挿入剤を保持流路811fから保持流路811eに約48μl送液する。このとき同時に、保持流路811eの中央パッド401e、左翼パッド402e及び右翼パッド403eのロック部が開放状態である。送液が終了した後、連結バルブ837を閉鎖する。
図52に示すように、挿入剤の移送後、連結バルブ834及び836を開き、保持流路811eの中央パッド401e、左翼パッド402e及び右翼パッド403eを押込み、挿入剤を保持流路811eから検出流路531に約48μl送液する。同時に、退避流路811dの中央パッド401d、左翼パッド402d及び右翼パッド403dの各々に対応するロック部を開放し、検出流路531にある充填気体を約48μl退避流路811dに退避させる。
以上のように、可変流路構造を有する閉鎖型の核酸検出カセット100による効果は以下のようにまとめられる。
次に、図53〜図56に基づき熱伝達ユニットの詳細な構成を説明する。
図54に示すように、熱伝達ユニット600はPCRでの温度循環の付与に使用されるので、加熱と冷却を行なえるものでなくてはならない。そこで熱伝達ブロック600aは、ペルチェ素子601a、アルミや銅のような熱伝導率のよい金属からなる接触パッド604a、ヒートシンク602a及び冷却ファン603aからなる。ペルチェ素子601aと接触パッド604a、ペルチェ素子601aとヒートシンク602aは、シリコーンオイルを基油にアルミナなど熱伝導性のよい粉末を配合したグリースで接合されている。図54には示されていないが、核酸検出カセット100もしくは熱伝達ブロック600a、600bの所定部分の温度を測定し、核酸検出カセット100もしくは熱伝達ブロック600a、600b、610a及び610bの温度制御を行なう温度センサを備えている。熱伝達ブロック600a、600b、610a及び610bの構造は同一である。
図54は、熱伝達ユニット600の初期配備状態を示す。保持流路111に対応する中央パッド401、左翼パッド402及び右翼パッド403からなる押圧ブロック4は閉状態である。この状態で熱伝達ユニット600及び610は核酸検出カセット100に対して相対的に移動可能で、核酸検出カセット100の任意の位置で配備できる。
1)流路内部に変形することにより流路内部の流体に圧力を加え、
連結流路117を介して隣接する保持流路111bに流路内部の流体を送液する。
図53に、核酸検出カセット100に対する熱伝達ブロック600a、600b、610a、610bの接触状況を示す。図53で、熱伝達ブロック600a、600bが配置されているのは、核酸増幅を行なう保持流路811aの位置である。例えば、核酸増幅をPCRで実施した場合、98℃付近まで保持流路811aの温度が上昇する。また、等温増幅反応であるLAMP法では60〜65℃に保持流路811aは置かれる。このとき隣接する保持流路811bには、酵素を含む試薬がすでに充填されている。保持流路811bに充填されている酵素は50℃以上になると機能が劣化し始めるので、核酸増幅が実施されている保持流路811aからの熱伝導で、保持流路811bの温度が50℃以上になることを防止しなければならない。このため、隣接する保持流路811bに接している熱伝達ユニット610a、610bは、冷却ユニットとして隣接保持流路811bを冷却する。
また保持流路811cの試薬、特に検出流路531の核酸プローブは熱に弱いので、核酸増幅実施時には隣接保持流路811bだけでなく、保持流路811c、検出流路531の冷却も必要になる。図53に示すように、核酸検出カセット100は、各保持流路111および退避流路131などの保持流路が直列に配置されているので、核酸増幅実施時でも隣接する保持流路のみを冷却することで、現在加熱下にある保持流路からの熱の移動を、隣接保持流路で吸収(吸熱)することが可能である。これにより、隣接保持流路以降の保持流路の温度上昇を抑制することができる。
以上のように、熱伝達ユニット600及び610と可変流路構造を有する核酸検出カセット100の組合せによる効果は以下のようにまとめられる。
図57は上記各構成を自動制御するための構成を含めた核酸検出システムのブロック図である。図57に示すように、ホストパーソナルコンピュータ751からの指令に基づき、核酸検出カセット100に対して各種操作を行い自動で核酸検出を行うことができる。検査装置本体752には、ホストパーソナルコンピュータ751からの指令に基づき各種構成に制御信号を出力して制御する制御部753が設けられている。制御部753は、メインコントローラ754と、このメインコントローラ754からの指令に基づき動作するアクチュエータドライバ755、温度制御ドライバ756及び電流測定ドライバ757を備える。メインコントローラ754は制御部753外に設けられた電源・ファン758により動作する。
固定基板1、可撓性シート2、カバープレート3の材料は、例示した材料に限定されない。
本実施形態は第1実施形態の変形例に関わる。本実施形態は、カセット構造や流路パターンの変形例に関わる。本実施形態で特に言及しない限り、第1実施形態と同様の構成が適用される。
図60〜図64はそれぞれ変形例に関するカセット構造の断面図であり、第1実施形態の図41の断面図の符号Fで囲まれた部分に対応する。
図65は退避流路と検出流路の変形例に係る核酸検出カセット790の模式図である。図65(a)は図42〜図52の模式図に対応して示されているものであり、図65(b)はその保持流路近傍の断面図である。
本実施形態は第1及び第2実施形態の変形例に関わる。本実施形態は、保持流路や退避流路などの可変流路の形状の変形例に関わる。第1実施形態の例ではほぼ長方形の形状を備えた流路構成を示したが、本実施形態のように、例えばU字型の可変流路を用いてもよい。本実施形態で特に言及しない限り、第1実施形態と同様の構成が適用される。
100…核酸検出カセット、101…中間部ブロック、102、103…端部ブロック、06…検出部ブロック、111…保持流路、112,113…連結流路、114,115…出入流路、116〜117…連結流路、118〜119…検出流路端部、121,122…開口部、125…シールレセス、126…左導入流路、127…右導入流路、128…チップレセス、131…退避流路、151…接点部開口、300…ピペット、301,302…先端チップ、303…試薬、304…気体、305…試料、314,315…出入バルブ、316,317…連結バルブ、401〜408…押圧パッド、411〜417…可動ロッド、414a…棒状部材、414b…支点部、431〜437…ロック部、444a,444b…前方支点部、446…後方支点部、451,461…支点部、452,462…棒状部材、453,463…爪状部材、500…核酸検出チップ、501…核酸固定化電極、501,503,504…電極、502…核酸プローブ、511,513,514…接点、520…検出流路シール、521…流路開口、531…検出流路、600,610…熱伝達ユニット、601a…ペルチェ素子、602a…ヒートシンク、603a…冷却ファン、604a…接触パッド、701,702…駆動ユニット、703…電気コネクタ、711…Z駆動装置、713a…可動Yステージ、713b…可動取付板、714…X駆動装置、720…支持台、721…カセットホルダ、721a,721b…レール、722…固定Xステージ、723…可動Xステージ、724…Zステージ取付板、725…固定Zステージ、726…可動Zステージ、727…取付板、732…Y駆動装置、741…取付台、751…ホストパーソナルコンピュータ、752…検査装置本体、753…制御部、754…メインコントローラ、755…アクチュエータドライバ、756…温度制御ドライバ、757…電流測定ドライバ、758…電源・ファン、761…電流測定端子部、762…送液アクチュエータ、763…着脱アクチュエータ、764…位置センサ、765…クーラ、766…温度センサ、771…固定基板、772…流路、773…可撓性シート、776…固定基板、777…流路、778…可撓性シート、779…可撓性シート、780…流路、781…コーティング部材、790…核酸検出カセット、791a〜791h…流路、792a〜792g…連結バルブ、793a,793b,794a〜794h…バルブ、795…固定基板、796…可撓性シート、797…核酸検出カセット、811a〜811f…流路、814…出入バルブ、831〜837…連結バルブ、900…核酸検出カセット、901…チップホルダ、902…核酸検出チップ、903…チップカバー、904…流路ブロック、905…可撓性シート、906…シールブロック、911…流路、912…検出流路シール、913…U字型流路、914…連結バルブ、916a〜916g…連結バルブ、917a…自己封止型ポート、918…検出流路、918a〜918c…圧縮用加圧パッド、920a…注液チップ、920b…逆止弁付チップ、921a〜921f…流路加圧パッド、922a〜922g…連結加圧パッド、923a〜923l…出入加圧パッド、924a,924b…出入バルブ、925…連結流路、926…個別試薬保持部、933…送液モジュール、934…加圧パッド開閉ローラ、937…フィルタ
Claims (22)
- 試料に含まれる核酸を検出するために固定部材と可撓性部材との組合せにより流路が構成された核酸検出カセットであって、
前記流路は、容積が可変で試薬を保持可能でかつ前記核酸検出カセット外部と連通可能な開状態と閉鎖可能な閉状態を選択可能な出入口孔を有する保持流路と、この保持流路に接続され保持流路と連通可能な開状態と閉鎖可能な閉状態を選択可能な連結流路とを備え、
前記核酸検出カセットは、
前記出入口孔を閉状態で維持可能な出入口開閉手段と、
前記連結流路を閉状態で維持可能な連結流路開閉手段と
を備えることを特徴とする核酸検出カセット。 - 前記核酸検出カセットは、検出対象の核酸に対して相補的な塩基配列を有する一本鎖の核酸プローブを固定化可能な検出流路を備え、
前記連結流路は、前記保持流路および前記検出流路に接続されていることを特徴とする請求項1記載の核酸検出カセット。 - 前記保持流路の出入口孔は、保持流路の流路開始端部と流路終了端部にそれぞれ備えられていることを特徴とする請求項1又は2記載の核酸検出カセット。
- 前記連結流路は、前記保持流路の流路開始端部と流路終了端部の少なくともいずれか一方に備えられていることを特徴とする請求項1又は2記載の核酸検出カセット。
- 前記出入口開閉手段は、前記可撓性部材の可動によって前記出入口孔を開閉する手段を含むことを特徴とする請求項1、2及び3のいずれか1項に記載の核酸検出カセット。
- 前記連結流路開閉手段は、前記可撓性部材が可動することによって前記連結流路を開閉する手段を含むことを特徴とする請求項1、2及び4のいずれか1項に記載の核酸検出カセット。
- 前記検出流路には所定の充填物が充填可能であり、前記検出流路における核酸の検出時に充填されている充填物を退避させる退避流路をさらに備え、前記退避流路の流路容積が核酸の検出動作開始前には縮小された状態で維持され、検出動作開始時には拡大可能で、拡大時と縮小時の流路容積の差が前記検出流路内の充填物の体積以上である前記退避流路を特徴とする請求項2記載の核酸検出カセット。
- 前記検出流路には所定の充填物が充填可能であり、前記保持流路が検出流路における核酸の検出時に充填されている充填物を退避させる退避流路として作用することを特徴とする請求項2記載の核酸検出カセット。
- 前記検出流路が固定部材と可撓性部材との組合せにより構成されていることを特徴とする請求項2記載の核酸検出カセット。
- 前記検出流路が、前記保持流路および前記連結流路を構成する前記固定部材と前記可撓性部材のうち少なくとも1つを共有して構成されていることを特徴とする請求項9記載の核酸検出カセット。
- 前記検出流路は、流路開始端部と流路終了端部にそれぞれ第1及び第2の連結流路が備えられていることを特徴とする請求項2記載の核酸検出カセット。
- 前記検出流路は、流路開始端部と流路終了端部にそれぞれ第1及び第2の連結流路が備えられ、第1の連結流路は前記保持流路に連結され、第2の連結流路は前記退避流路に連結されていることを特徴とする請求項7記載の核酸検出カセット。
- 前記保持流路を構成する可撓性部材を前記核酸検出カセットの外部から押圧する押圧部材を備え、前記押圧部材により、前記保持流路の容積を縮小、もしくは前記保持流路内部の流体に圧力を印加することを特徴とする請求項1記載の核酸検出カセット。
- 前記請求項2記載の核酸検出カセットと、
前記核酸検出カセットの保持流路内に充填された試薬と、
前記核酸検出カセットの検出流路内に固定化され、検出対象の核酸に対して相補的な塩基配列を有する一本鎖の核酸プローブと
を具備してなることを特徴とする核酸検出装置。 - 前記核酸検出カセットの検出流路内には、所定の充填物が充填されていることを特徴とする請求項14記載の核酸検出装置。
- 前記保持流路内部の圧力増加により、前記可撓性部材が前記核酸検出カセットの外部に膨張し、前記保持流路の容積を拡大することを特徴とする請求項14記載の核酸検出装置。
- 前記請求項2記載の核酸検出カセットと、
この核酸検出カセットを保持するカセット保持手段と、
このカセット保持手段により保持された前記核酸検出カセット内の前記保持流路の第1の領域に対して前記可撓性部材を変形させて前記保持流路を変形させる第1の駆動機構と、
前記カセット保持手段により保持された前記核酸検出カセット内の前記保持流路の第2の領域に対して前記可撓性部材を変形させて前記保持流路を変形させる第2の駆動機構と、
前記連結流路開閉手段を駆動する連結流路開閉駆動機構と、
前記保持流路及びまたは前記検出流路の温度を制御する温度制御手段と
を具備してなることを特徴とする核酸検出システム。 - 前記核酸検出システムの前記第1の駆動機構、前記第2の駆動機構、前記連結流路開閉駆動機構のうち少なくとも2つを共通の駆動機構で構成することを特徴とする請求項17記載の核酸検出システム。
- 前記保持流路は第1及び第2の保持流路を有し、
前記連結流路は前記第1の保持流路と前記第2の保持流路を連結するものであって、
前記温度制御手段は、前記第1の保持流路の温度を制御する第1の温度制御手段と、前記第2の保持流路の温度を制御する第2の温度制御手段と
を具備してなることを特徴とする請求項17又は18記載の核酸検出システム。 - 前記連結流路は前記保持流路と前記検出流路を連結するものであって、
前記温度制御手段は、前記保持流路の温度を制御する第1の温度制御手段と前記検出流路の温度を制御する第2の温度制御手段と
を具備してなることを特徴とする請求項17又は18記載の核酸検出システム。 - 前記核酸検出カセットは、前記保持流路を構成する可撓性部材を前記核酸検出カセットの外部から押圧する押圧部材を備え、この押圧部材は、保持流路を構成する可撓性部材表面に対向する位置と、退避する位置とに移動可能であり、
前記押圧部材が退避位置にある時に、前記可撓性部材表面に対して、前記温度制御手段を近接もしくは接触もしくは圧接することを特徴とする請求項17記載の核酸検出システム。 - 前記核酸検出カセットは、少なくとも2つ以上の前記保持流路と前記検出流路が直列に配置されているものであって、
前記温度制御手段は、1つの前記保持流路または前記検出流路の温度を制御する第1の温度制御手段と隣接するもう1つ前記保持流路または前記検出流路の温度を制御する第2の温度制御手段とを具備してなることを特徴とする請求項17記載の核酸検出システム。
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