JP2005172533A - 試験用具及び測定方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】血液中の特定成分に作用する酵素を含有する試験片と血球分離可能な血液滴下部が毛細管で連結された試験用具を用いて測定を行う。
【選択図】 図1
Description
そこで診療現場では安価、かつ、簡便に糖化アルブミンを測定する試験用具が望まれてきたが、これまで糖化アルブミンの酵素法を用い、全血を検体とし、試験用具内で血漿、血清を分離した試験用具は知られていない。
そこで本発明者らは、前記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、血球分離可能な血液滴下部と試験片を毛細管で連結することにより、毛細管力により簡便に血漿成分が分離され、血漿成分が試験片へと導かれることを見出した。更に本発明者らは、酵素/試薬を保持した試験片により血漿中の特定成分を検出できること、試験片上の反応は加熱冷却により制御できること、試験片上をカバーすることにより検体や試薬の蒸発、吸湿を防ぐこと、毛細管力に寄与している通気孔が試験片への検体量の制御機構にも使えること、試験片の発色は白色の光学反射層を利用した反射光の測定により簡便に行えることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の構成を有する。
(1)血液中の特定成分を測定可能な試験片を備えた試験用具であって、試験片と毛細管で連結した血球分離可能部を有することを特徴とする試験用具。
(2)試験片が、血液中の特定成分と反応する酵素を含むことを特徴とする上記(1)に記載の試験用具。
(3)血液中の特定成分と反応する酵素は、糖化アルブミンと反応する酵素であることを特徴とする上記(2)に記載の試験用具。
(4)糖化アルブミンと反応する酵素がプロテアーゼ及び糖化アミノ酸に作用する酵素である上記3に記載の試験用具。
(5)試験片を複数有し、少なくとも、糖化アルブミンと反応する酵素を含む試験片と、アルブミンと反応する試薬を含む試験片とを備えている上記(1)又は(2)に記載の試験用具。
(6)さらに、糖化アミノ酸を含む試験片を備えている上記(5)に記載の試験用具。
(7)試験片の反応を温度制御する手段をさらに備えていることを特徴とする上記(1)〜(6)のいずれかに記載の試験用具。
(8)試験片の上面にカバーを有することを特徴とする上記(1)〜(7)のいずれかに記載の試験用具。
(9)カバーが透明であることを特徴とする上記(8)に記載の試験用具。
(10)試験片上の反応物を検出する検出手段を備えていることを特徴とする上記(1)〜(9)のいずれかに記載の試験用具。
(11)白色の光学反射板を試験片の下面に配置してなることを特徴とする上記(1)〜(10)のいずれかに記載の試験用具。
(12)毛細管中の液体の流れを制限する制御手段を含むことを特徴とする上記(1)〜(11)のいずれかに記載の試験用具。
(13)制御手段が、試験片に対する液体の流れに先行して毛細管から通気を行うために試験片毎に配置された通気孔であり、かつ、通気孔が試験片から所定の位置に配置されることにより試験片へ分配される液量を制御しうることを特徴とする上記(12)に記載の試験用具。
(14)以下の工程を含む血液成分の測定方法。
1)滴下された血液から血球を分離除去する工程と、
2)血球が分離除去された血液を毛細管現象を利用して試験片に導く工程と、
3)試験片上で血液中の特定成分と試験片に含まれる成分が反応する工程と
4)反応物を検出する工程と
(15)試験片は、血液中の特定成分と反応する酵素を含む上記(14)に記載の血液成分の測定方法。
(16)試験片は、血液中の少なくとも糖化アルブミンと反応する酵素を含む試験片とアルブミンと反応する試薬を含む試験片とを含む上記(15)に記載の血液成分の測定方法。
(17)反応物の検出は比色法によることを特徴とする上記(14)〜(16)のいずれかに記載の血液成分の測定方法。
(18)反応物の検出を反射光を用いて測定することを特徴とする上記(14)〜(17)のいずれかに記載の血液成分の測定方法。
(19)血液中の特定成分の濃度/割合を決定するための方法において、以下の工程を含む方法。
1)血液を請求項1〜13のいずれかに記載の試験用具に滴下して、一定の反応物を前記試験用具上に形成する工程
2)前記反応物を検出する工程
3)前記検出した反応物を前記血液中の成分の濃度に対して関連付ける工程
4)得られた前記濃度から求めたい成分の割合を計算する工程
<試験用具の構成材料>
本発明に用いることができる血球分離可能部としては、血球分離膜を用いることができる。血球分離膜の材質は、特に限定されないが、例えばセルロース、ポリエーテルスルホン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ナイロン、ポリスルホン、ポリアミドなどのポリマー素材やガラス繊維などが挙げられる。簡便には一般に市販されているポリエチレン製膜やポリスルホン製膜などが使用可能である。血液が血球分離膜を通過することで、血液から血球が分離されることになる。
ポリスチレン,ポリエステル,ポリエチレンテレフタレート、酢酸セルロースなどの高分子プラスチックを主成分とするフィルム,シート、板状成形品等が好ましく、光学的には反応測定時に支持体を反射層として用いるため、光非透過性のもの、例えば白色ポリエチレンテレフタレート(PET)等が望ましい。
試験片へ試薬及び酵素類を保持させるには、必要な組成から成る液状の試薬を作成し、その液に試験片を、例えば、室温好ましくは冷蔵にて、0.1分〜1日、好ましくは1分から8時間程度浸し、乾燥させればよい。
乾燥方法は、常圧あるいは減圧条件で、温度は、例えば4℃〜60℃程度で1分〜2日程度行えばよいが、好ましくは、酵素類が失活しにくい4℃〜30程度が好ましい。更に好ましくは、13〜17℃の低温、10%以下の低湿度の冷風を当てることにより、より効率よく安全に試験紙を製造することができ好ましい。
また、本発明におけるプロテアーゼの使用に関しては、プロテアーゼを単独で使用することはもちろんであるが、他のエンドプロテアーゼ、または他のエキソプロテアーゼを同時に使用しても良い。
検出を助ける発色系の試薬成分としては、例えば糖化アミノ酸に作用する酵素としてデヒドロゲナーゼを用いた場合には例えば補酵素であるNAD等を用いることができ、その場合は生成される還元型補酵素である還元型NADをその極大吸収波長域である340nm付近の波長で検出すればよい。また各種ジアフォラーゼ、またはフェナジンメトサルフェート等の電子キャリアー及びニトロテトラゾリウム、WST−1、WST−8(以上、同人化学研究所社製)に代表される各種テトラゾリウム塩等の発色試薬を用いる事もでき、生じた還元型補酵素を色に変換して検出してもよい。またこれ以外の公知の方法により直接あるいは間接的に測定してもよい。
上記過酸化水素の量を検出できる成分としては、例えばパーオキシダーゼ等を用いて色素等を生成し、比色、発光、蛍光等に変換し検出すればよい。
過酸化水素の発色系は、パーオキシダーゼの存在下で4−AA若しくは3−メチル−2−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン(MBTH)等のカップラーとフェノール等の色原体との酸化縮合により色素を生成するトリンダー試薬、パーオキシダーゼの存在下で直接酸化、呈色するロイコ型試薬(N−(カルボキシメチルアミノカルボニル)−4,4−ビス(ジメチルアミノ)ビフェニルアミン(DA64)、10−(カルボキシメチルアミノカルボニル)−3,7−ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン(DA67);以上、和光純薬社製等)等を用いることが出来る。
本発明の血液中の特定成分を測定可能な試験片、及び該試験片と毛細管で連結した血球分離可能部を有することを特徴とする試験用具としては、少なくとも血液中の特定成分と反応する試験片が構成要素に含まれていればいかなる試験用具を用いても良い。例えば、本発明の試験用具の血球分離可能部は、血液滴下部と、血液分離膜と、血液滴下部から一定量の血液を血液分離膜を介して吸引しうる毛細管とからなる。また、試験片は、血液中の特定成分と反応する酵素を含有する。
反応の検出は試薬の発色した試験片に対して光をあて、その反射光を検出することが最も簡便であるが、これ以外の方法を用いても良い。例えば照射する光源としてはUVランプやハロゲンランプ等の通常の透過率測定に用いる光源はもちろんであるが、発行ダイオード、レーザーなどを使用することができる。光の照射角度は何れでも良いが、反射光の検出は検出面に対して45°あるいは垂直が好ましい。検出はフォトダイオードや市販の積分球等を用いれば簡便に行う事ができる。
試験片は、通常、乾燥しているが、検体の水分により試薬成分が溶解し、反応が自動的に進行する。反応の温度は、通常、室温であるが、保温あるいは加熱機能を持つ温度制御手段を備えることにより、反応性、再現性が良くなる。
次に、本発明の実施例を詳しく述べるが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。
糖化アルブミン測定試薬試験片は、厚さ0.4mm、50mm×50mmのろ紙(ワットマン社製クロマトグラフィ用ろ紙)を、下記組成のうち酵素濃度を変化させた試薬に室温にて5分間浸し、その後、37℃20分間風乾し、糖化アルブミン測定試薬試験片を作製した。乾燥後、室温にて2時間処理した後、乾燥剤と共に遮光密閉し、使用時まで冷蔵保存した。
50mM トリス緩衝液 pH7.5
2000U/ml プロテアーゼタイプXXVII(シグマ社製)
4mM 4−アミノアンチピリン(4-AA;同仁化学研究所社製)
2mM N-エチル-N-(2-ヒドロキシ-3- スルホプロピル)-m-トルイジン
(TOOS;同人化学研究所社製)
4000mU/ml ケトアミンオキシダーゼ (旭化成社製)
4U/ml パーオキシダーゼ(ロシュ社製)
糖化アミノ酸測定試薬試験片は、下記組成の試薬を用い、上記糖化アルブミン検出試薬試験片の作製と同じ方法で作製し、保存した。
50mM トリス緩衝液 pH7.5
4mM 4−アミノアンチピリン(4-AA;同仁化学研究所社製)
2mM N-エチル-N-(2-ヒドロキシ-3- スルホプロピル)-m-トルイジン
(TOOS;同人化学研究所社製)
4000mU/ml ケトアミンオキシダーゼ (旭化成社製)
4U/ml パーオキシダーゼ(ロシュ社製)
アルブミン測定試薬試験片は下記組成の試薬を用い、糖化アルブミン検出試薬試験片の作製と同じ方法で作製し、保存した。
50mM クエン酸緩衝液 pH4.0
1% Brij 35(和光純薬社製)
0.03% ブロモクレゾールグリーン(和光純薬社製)
図1を用いて試験用具の構成を説明する。実施例1で作製した各試験片1を直径4mmの大きさで4枚切り出した。血球分離膜2には、ポリスルフォンからなるフィルターを用い、直径10mmの大きさで1枚切り出した。試験用具は3枚のフィルムが重ねられた状態で構成されている。
上部のフィルムはカバー材5であり、中部のフィルムは中板6、下部のフィルムは支持体を兼ねた光学反射板7である。カバー材5は、厚さ0.2mmの透明PETフィルム(30mm×40mm)であり、直径8mmの血液滴下孔12が1箇所、試験片1と同数の直径1mmの通気孔3が設けられている。カバー材の下には中板6が配置されている、中板は厚さ0.4mmのPETフィルム(30mm×40mm)であり、試験片の数に対応した幅1mmの溝が血液滴下孔に対応する位置から放射状に4本形成されている。更に、試験片と血球分離膜に対応する位置に円形の保持部(図示せず)が設けられている。試験片の位置は毛細管上にあり、血液滴下孔と通気孔との間の経路になるように配置した。
さらに、中板6の下部には、支持体及び光学反射板7が配置されている。これは、厚さ0.6mmの白色PETフィルム(30mm×40mm)からなり、透明フィルムのカバー材5とともに中板を挟み込む形で毛細管4を形成している。なお、これら3枚のフィルムは両面テープで接着されている。
また、試験用具の下部にはペルチェ素子8からなる温度制御装置9が設けられ、各試験片をそれぞれ所望の温度に制御可能である。
健常者5検体、糖尿病患者5検体の全血検体を用いて糖化アルブミンの割合の測定を行った。糖化アルブミン濃度、糖化アミノ酸濃度及びアルブミン濃度は、ルシカGA用のキャリブレーター(旭化成社製)を別途測定して各濃度に換算した。検出部10には発光ダイオードを用いたデジタルファイバーセンサー11(キーエンス社製)を用い、検体滴下後の反射光を10分間測定し、記録した。
糖化アルブミンの割合は、全アルブミン濃度に対する糖化アルブミン濃度の割合のことであり、以下の式で表すことができる。
糖化アルブミンの割合(%)
=糖化アルブミン濃度(g/L)÷アルブミン濃度(g/L)×100
ここで、アルブミン濃度は、測定したアルブミン濃度を用い、糖化アルブミン濃度は、測定した糖化アルブミン濃度から測定した糖化アミノ酸濃度を差し引いたものを用いることで糖化アルブミン濃度を算出することができる。このようにして求めた糖化アルブミンの割合を表1の左欄に示す。
これから、血球分離膜により全血中の血球等の不要物質が除かれるため、本発明の試験用具を用いて全血検体から直接、糖化アルブミンを測定可能であることがわかる。
さらに、同じ全血検体を遠心分離後、ルシカGA試薬(旭化成製)を用いて自動分析装置で測定した結果(表1の右欄)ともよく一致しており、本発明の測定装置を用いて正確に測定が可能であることが明らかである。
血球分離膜を用いずに、試験片の上面がカバーされた通常型と、試験片の上面に直径3mmの穴を開けた開放型の2種類の試験用具を実施例2の手順で作製した。
サンプルには、ルシカGA用キャリブレータH(旭化成社製)を用い、化学天秤中、室温にて、8μLを毛細管に直接吸わせて試験片に吸収させた。吸収させた瞬間を0秒とし、以後600秒まで30秒毎に重量を測定し、0秒時の重量からの残存重量%を計算した。結果を図2に示す。これから明らかなように、カバー無しの試験片では、10分間に40%も蒸発が進むのに対し、カバー有りの試験片では、10%しか蒸発しなかった。
従って、試験片の上面をカバーすることにより、測定中の試薬の蒸発を30%減少させることができ、より正確な測定が可能となることが明らかとなった。
検体にはルシカGA用のキャリブレーター(旭化成社製)を用い、反応温度を30℃、40℃、45℃、50℃に設定し、反射率の経時変化を測定した。結果を図3に示す。これから明らかなように、測定時温度30℃〜45℃までは、温度の上昇と共に試験片上の反応速度が加速しており、温度制御による安定した測定が可能となることが明らかとなった。
2 血球分離膜
3 通気孔
4 毛細管(溝)
5 カバー材
6 中板
7 支持体を兼ねた光学反射板7
8 ペルチェ素子
9 温度制御部
10 検出部
11 センサー
12 血液滴下孔
Claims (19)
- 血液中の特定成分を測定可能な試験片を備えた試験用具であって、試験片と毛細管で連結した血球分離可能部を有することを特徴とする試験用具。
- 試験片が、血液中の特定成分と反応する酵素を含むことを特徴とする請求項1に記載の試験用具。
- 血液中の特定成分と反応する酵素は、糖化アルブミンと反応する酵素であることを特徴とする請求項2に記載の試験用具。
- 糖化アルブミンと反応する酵素がプロテアーゼ及び糖化アミノ酸に作用する酵素である請求項3記載の試験用具。
- 試験片を複数有し、少なくとも、糖化アルブミンと反応する酵素を含む試験片と、アルブミンと反応する試薬を含む試験片とを備えている請求項1又は2に記載の試験用具。
- さらに、糖化アミノ酸を含む試験片を備えている請求項5に記載の試験用具。
- 試験片の反応を温度制御する手段をさらに備えていることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の試験用具。
- 試験片の上面にカバーを有することを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の試験用具。
- カバーが透明であることを特徴とする請求項8に記載の試験用具。
- 試験片上の反応物を検出する検出手段を備えていることを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載の試験用具。
- 白色の光学反射板を試験片の下面に配置してなることを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の試験用具。
- 毛細管中の液体の流れを制限する制御手段を含むことを特徴とする請求項1〜11のいずれかに記載の試験用具。
- 制御手段が、試験片に対する液体の流れに先行して毛細管から通気を行うために試験片毎に配置された通気孔であり、かつ、通気孔が試験片から所定の位置に配置されることにより試験片へ分配される液量を制御しうることを特徴とする請求項12に記載の試験用具。
- 以下の工程を含む血液成分の測定方法。
(1)滴下された血液から血球を分離除去する工程
(2)血球が分離除去された血液を毛細管現象を利用して試験片に導く工程
(3)試験片上で血液中の特定成分と試験片に含まれる成分が反応する工程
(4)反応物を検出する工程 - 試験片は、血液中の特定成分と反応する酵素を含む請求項14に記載の血液成分の測定方法。
- 試験片は、血液中の少なくとも糖化アルブミンと反応する酵素を含む試験片とアルブミンと反応する試薬を含む試験片とを含む請求項15に記載の血液成分の測定方法。
- 反応物の検出は比色法によることを特徴とする請求項14〜16のいずれかに記載の血液成分の測定方法。
- 反応物の検出を反射光を用いて測定することを特徴とする請求項14〜17のいずれかに記載の血液成分の測定方法。
- 血液中の特定成分の濃度/割合を決定するための方法において、以下の工程を含む方法。
(1)血液を請求項1〜13のいずれかに記載の試験用具に滴下して、一定の反応物を前記試験用具上に形成する工程
(2)前記反応物を検出する工程
(3)前記検出した反応物を前記血液中の成分の濃度に対して関連付ける工程
(4)得られた前記濃度から求めたい成分の割合を計算する工程
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