JP2005139362A - 光硬化性生体吸収性材料 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】側鎖として光硬化性基をもつ生分解性原料ポリマー(ポリマー)と光照射によりラジカルを発生する光反応性化合物とを混合したペーストを調製し、光照射することにより、ゲル状に硬化して、生体組織表面に固定化される。
【選択図】なし
Description
Tseng Y. C.; Tabata Y.; Hyon S. H.; Ikada Y. In vitro toxicity test of 2-cyanoacrylate polymers by cell culture method. J. Biomed. Mater. Res. 24: 1355-1367; 1990. Matras H. Fibrin seal: the state of the art. J. Oral Maxillofac Surg. 43: 605-611; 1985. Bachet, J.; Goudot, B.; Dreyfus, G.; Banfi, C.; Ayle, N. A.; Aota, M.; Brodaty, D.; Dubois, C.; Deleutdecker, P.; Guilmet, D. The proper use of glue: a 20-year experience with the GRF glue in acute aortic dissection. J. Card. Surg. 12: 243-253; 1997.
1. 下記の繰り返し単位(I)及び(III)を有し、必要に応じてさらに繰り返し単位(II)を含む、光硬化性生体吸収性材料:
(I)脂肪族ジカルボン酸及び/又は脂肪族ヒドロキシカルボン酸に由来する繰り返し単位
(II) 下記式で表されるグリシドール由来の繰り返し単位
−{OCH2CH(CH2OH)}−
もしくは
−{OCH2CH(OH)CH2}−
(III)光硬化性基を有する下記式で表される繰り返し単位
−{OCH2CH(CH2OR)}−
もしくは
−{OCH2CH(OR)CH2}−
{式中、Rは二重結合を有する光硬化性基を表す}。
2. さらに光反応性化合物を有する1.に記載の光硬化性生体吸収性材料。
3. 前記1.に記載の材料を含む光硬化性生体組織固定化材料。
(I) 脂肪族ジカルボン酸及び/又は脂肪族ヒドロキシカルボン酸に由来する繰り返し単位
脂肪族ジカルボン酸としては、コハク酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸が挙げられ、脂肪族ヒドロキシカルボン酸としては、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、タルトロン酸などが挙げられる。
(II)グリシドール由来の繰り返し単位
下記式(II)で表される繰り返し単位が例示できる:
−{OCH2CH(CH2OH)}− もしくは −{OCH2CH(OH)CH2}− (II)
式(II)の繰り返し単位は、グリシドールのエポキシ基が開環するときに形成され、繰り返し単位(I)に対応するジカルボン酸又はヒドロキシカルボン酸とエステル結合を形成するか、或いはグリシドールが重合してエーテル結合を形成する。塩基がエポキシ環を攻撃し、開裂した際に、グリシドールのプロトンが移動すれば、「−{OCH2CH(OH)CH2}−」で表される繰り返し単位が生成する。
(III)光硬化性基を有する繰り返し単位
下記式(III)で表される繰り返し単位を例示できる:
−{OCH2CH(CH2OR)}− もしくは −{OCH2CH(OR)CH2}− (III)
{式中、Rは二重結合を有する光硬化性基を表す}。
繰り返し単位(I):繰り返し単位(II):繰り返し単位(III)=
0〜80モル%:0〜80モル%:5〜50モル%;好ましくは
30〜75モル%:0〜40モル%:10〜30モル%;より好ましくは
45〜70モル%:20〜30モル%:15〜25モル%である。
合成例1
反応性側鎖をもつ生分解性高分子の合成
グリシドールとε-カプロラクトンを各0.1molずつ混合し、砕いた水酸化ナトリウムを0.5mol%加え、60℃にて72時間撹拌した。開始剤としてはマグネシウムエトキシドなどの他の塩基性試薬でも代用できる。精製はメタノール/クロロホルム混合溶液に溶解後、石油エーテルから再沈殿させて行った。精製の際の混合溶媒は共重合体の組成比によって変化させ、混合比は75/25を中心に10/0〜1/10の間である。減圧乾燥後、収率80%でペースト状のコポリエステルエーテルを得た。
合成例2
ε-カプロラクトンに代えて無水コハク酸を使用する以外は上記と同様にして無水コハク酸とグリシドールの共重合体を得た。
無水コハク酸とグリシドールの共重合体のビニル化ポリエステルの合成
100mL二口フラスコに窒素雰囲気下で氷冷しながらDMF 20mLと4-ビニル安息香酸 (18mmol, 2.66g)を順に加え撹拌により溶解させた。DMF 15mLを別のフラスコに入れ、氷浴で冷やしながらDCC (19mmol, 4.0g)を溶解させた。これを先の溶液に氷冷下で30分かけて滴下した。混合溶液を室温に戻し、1時間撹拌を続けた。合成例2で得られた開環共重合体2.5gを別のフラスコに入れ、15mLのDMFに溶解させた。これを先の混合溶媒に氷冷下で30分かけて滴下した。反応溶液を室温に戻し、一晩撹拌を続けた。析出物をろ過により取り除き、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣からメタノールで抽出し、エバポレーターにて濃縮すると、目的とするビニル化ポリエステルが得られた。収率は40%で、ビニル側鎖の導入率は分子量1000当たり約1であった。
アクリル酸エステルの合成
4-ビニル安息香酸の代わりに等モルのアクリル酸を使用し、合成例2で得られた開環共重合体に代えて、合成例1で得られた開環共重合体を使用した以外は合成例3と同様にして、ポリ(ε−カプロラクトン/グリシドール)にアクリル酸基を導入したポリエステルを得た。該ポリエステルが得られたことは、1H−NMRのデータにより確認した。1H−NMRのデータを図4に示す。
実施例1
光硬化性生体吸収性固定化材料の光硬化性
合成例3及び4で得られた本発明の光硬化性材料30mg (Wa)にカンファーキノン(CQ)と2-ジメチルアミノエチルメタクリレート(DMAEMA)とをそれぞれ0.5wt%、1.5wt%になるように混合し、ガラスシャーレ上にてハロゲンランプ(トクソー、パワーライト、照射波長:400-600nm、照射強度:200mW/cm2)の可視光を所定時間照射した。照射物にクロロホルムを加え、30分放置した。クロロホルムに溶解した非ゲル化部分はクロロホルム溶液として除去し、真空乾燥後、重量測定(Wb)しゲル化率を求めた。さらにゲル化サンプルに水を加え、30分放置後、水を取り除き重量測定(Wc)し、膨潤度を測定した。
実施例2
光硬化した組織固定化剤の加水分解性
実施例1に基づいて作成した(無水コハク酸/グリシドール)のビニル化ポリエステルのゲル(10mg)を所定のpHに調整した緩衝水溶液内に加え、37℃の恒温槽中にて振とうさせた。所定時間後に溶液を分取した。これをフィルター(DISMIC-25HP、20μm)によりろ過し、不溶物を除去した。ろ液に6N HCl水溶液を1滴加え、水溶液中に溶存する有機物に由来する炭素濃度を全有機炭素計(島津製作所、TOC-5000A)を用いて測定した。結果を図6に示す。ゲルをpH7の1%PBS溶液中で振とうさせた。24時間後においても形状にほとんど変化は見られなかった。一方、pH13の水酸化ナトリウム中において振とうさせると、時間とともに溶液中の有機性炭素濃度が増加した。ビニル化ポリエステルから得られたゲルは加水分解性であるといえる。
実施例3
電極被覆剤への応用
兎の腎臓交感神経あるいは減圧神経を露出させ、各神経束を約1mm間隔で巻き付けたステンレス製ワイヤー電極を引き上げ、生体組織から離した。電極部にビニル化ポリエステルを塗布した。ポリエステルは適度な粘度を有しているため局部に限極させることが可能であった。塗布部分にハロゲンランプを照射するとポリエステルはゲル状に硬化し、生理食塩水で洗浄しても硬化物は溶解することはなかった。また、硬化させた後に組織と接触させた状態で神経束から活動電気信号を取得することが可能であった。
Claims (3)
- 下記の繰り返し単位(I)及び(III)を有し、必要に応じてさらに繰り返し単位(II)を含む、光硬化性生体吸収性材料:
(I)脂肪族ジカルボン酸及び/又は脂肪族ヒドロキシカルボン酸に由来する繰り返し単位
(II) 下記式で表されるグリシドール由来の繰り返し単位
−{OCH2CH(CH2OH)}−
もしくは
−{OCH2CH(OH)CH2}−
(III)光硬化性基を有する下記式で表される繰り返し単位
−{OCH2CH(CH2OR)}−
もしくは
−{OCH2CH(OR)CH2}−
{式中、Rは二重結合を有する光硬化性基を表す}。 - さらに光反応性化合物を有する請求項1に記載の光硬化性生体吸収性材料。
- 請求項1に記載の材料を含む光硬化性生体組織固定化材料。
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