JP2005068139A - 安定な局所麻酔組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明は、長期間の保存安定性に優れ、各種疼痛及びかゆみの抑制に優れた即効性及び持続性を示し、良好な製剤均一性を有し、改善された経粘膜あるいは経皮吸収性を奏し、かつ低濃度で有効である塩基性オキセサゼイン局所麻酔組成物を提供すること。
【解決手段】 塩基性オキセサゼイン又はその塩が、医薬上許容しうる炭化水素に分散されていることを特徴とする保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
【選択図】 なし

Description

本発明は、塩基性オキセサゼイン又はその塩が医薬上許容しうる炭化水素に分散されていることを特徴とする保存安定性に優れた局所麻酔組成物に関する。

局所麻酔剤は、痔疾患、口内炎、歯周病、虫歯、抜歯あるいは手術等による粘膜や皮膚等の局所的なかゆみや疼痛を処置するために用いられている。代表的な局所麻酔薬としてはリドカインが知られているが、リドカインは即効性に優れてはいるものの、抗不整脈作用を有しており、その用法によってはショック等の重篤な副作用をもたらす懸念がある。また、リドカインが表面麻酔効果を発揮する時間は凡そ２時間程度と短く、充分なる持続的な疼痛効果が期待できない。そのため、リドカインよりも安全性が高く、かつ持続時間も長い局所麻酔薬を配合した製剤の開発が望まれている。

また、局所麻酔剤として塩基性オキセサゼインが配合された皮膚外用剤としては、「欠損皮膚を除く皮膚の表面より内側の疼痛を治療するための、塩基性オキセサゼインを有効成分とする皮膚外用剤」が知られている（特許文献１）。しかしながら、この皮膚外用剤は、欠損皮膚を除く皮膚の表面より内側の疼痛、例えば帯状ヘルペス痛を治療することを目的としており、その適用が限定されている。
さらに、「遊離塩基型のオキセサゼインが、これと相容しない生体付着性分散媒体中に分散されてなる鎮痛組成物」に関する発明が知られている（特許文献２）。しかしながら、この鎮痛組成物においては、ラノリン、脂肪酸トリグリセリド又はオリーブ油等の基剤と配合された場合、保存安定性が十分でなく、期待した有効性が発揮できない懸念がある。

直腸の局所的疾患である痔疾患には、痔核、裂肛等があり、患部の痛み、かゆみ、腫れ、出血等を伴い、特に患部の疼痛は患者に極度の苦痛を与える。従来の痔疾用剤には、坐剤又は軟膏剤等に局所麻酔剤を単独で配合して用いている製品があるが、その効果は一般的に比較的短時間で消失し充分とはいえない。また、切傷、すり傷、かき傷、にきび、とびひ、面ちょう等の皮膚上の創傷面、あせも、ただれ、かぶれ、じんましん、虫刺され、水虫、たむし等の疾患、あるいは抜歯、手術等に伴う局所的な痛み及びかゆみの緩解は、患者の苦痛を軽減するとともに、その痛み及びかゆみを回避するために爪又は外的因子により疾患部を損傷させる行為を抑制する上で重要であり、これらの目的で局所麻酔剤を配合した製剤が使用されているが、その効果は通常短時間で消失することから充分とは言えない。
特開２００２−９７１３４ 特開平１１−１２１６９

本発明は、長期間の保存安定性に優れ、各種疼痛及びかゆみの抑制に優れた即効性及び持続性を示し、良好な製剤均一性を有し、改善された経粘膜あるいは経皮吸収性を奏し、かつ低濃度で有効である塩基性オキセサゼイン局所麻酔組成物を提供することを目的とする。

本発明者等は上記問題を解決するため鋭意研究を行った結果、有効成分である塩基性オキセサゼイン又はその塩を医薬上許容しうる炭化水素に分散させることにより、優れた上記特性を有する安定な局所麻酔組成物が得られることを見出して本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
（１） 塩基性オキセサゼイン又はその塩が、医薬上許容しうる炭化水素に分散されていることを特徴とする保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（２） ラノリン、脂肪酸モノグリセリド又はオリーブ油を実質的に含まない前記(１）に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（３） 医薬上許容しうる炭化水素がワセリン、流動パラフィン、パラフィン、スクワラン、スクワレン及びゲル化炭化水素から選択される一種又は二種以上であることを特徴とする前記（１）に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（４） さらに、マイクロクリスタリンワックスを含有することを特徴とする前記（３）に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（５） マイクロクリスタリンワックスの含有量が組成物に対し３〜１０重量％であることを特徴とする前記（４）に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（６） 塩基性オキセサゼイン又はその塩が、医薬上許容しうる炭化水素に対して０．１〜１０重量％配合されていることを特徴とする前記（１）〜（５）のいずれかに記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（７） さらに副腎皮質ステロイドを含有することを特徴とする前記（１）〜（６）のいずれかに記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（８） 局所麻酔組成物が軟膏又は坐剤であることを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれかに記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（９） 直腸内、膣内又は口腔内のいずれかの粘膜に投与することを特徴とする前記（８）に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（１０） 肛門、膣又は口部周辺の損傷部位、それらの術後創又はそれらの疾患に適用することを特徴とする前記（８）に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（１１） 局所麻酔組成物を痔疾患の疼痛又はかゆみに適用することを特徴とする前記（８）に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（１２） 口内炎、歯周病又は虫歯の疼痛に適用することを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれかに記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（１３） 手術、抜歯又は処置前後の疼痛の防止に適用することを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれかに記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物、
（１４） 室温〜６０℃の医薬上許容し得る炭化水素に塩基性オキセサゼイン又はその塩を分散させ、成型することを特徴とする保存安定性に優れた局所麻酔組成物の製造方法、及び
（１５） マイクロクリスタリンワックス並びにワセリン、パラフィン、スクワラン、スクワレン及びゲル化炭化水素から選択される一種以上の医薬上許容し得る炭化水素を８０〜９０℃に加熱して溶解混和後、５０〜６０℃にして得られる混合物に塩基性オキセサゼイン又はその塩を分散した４０〜５０℃の流動パラフィンを添加し撹拌することを特徴とする保存安定性に優れた局所麻酔組成物の製造方法、
に関する。

本発明の局所麻酔組成物は、長期間優れた保存安定性を示し、各種疼痛及びかゆみの抑制に非常に有効である。またその作用効果において優れた即効性及び持続性を示し、製剤均一性を有する。
本発明の局所麻酔組成物は、粘膜（例えば、直腸内粘膜、膣内粘膜、口腔内粘膜など）あるいは経皮に適用することができる。
本発明の局所麻酔組成物は、副作用を起こさない、低濃度で有効である等の優れた効果を発揮する。

有効成分である塩基性オキセサゼイン又はその塩を分散させる医薬上許容しうる炭化水素としては、ワセリン（白色ワセリン、黄色ワセリン）、流動パラフィン、パラフィン、スクワラン、スクワレン、ゲル化炭化水素又はそれらの混合物などが挙げられる。ここにゲル化炭化水素としては例えば流動パラフィンをポリエチレンでゲル化して半固化したもの、例えば商品名プラスチベースが挙げられる。
上記炭化水素は、ワセリン（白色ワセリン、黄色ワセリン）、流動パラフィン、パラフィン、スクワラン、スクワレン及びゲル化炭化水素から選択される１種又は２種以上の混合物として用いられるのが好ましい。より好ましいのは白色ワセリンと流動パラフィンの混合物であり、特に好ましいのは白色ワセリンと流動パラフィンの混合物であって、その比が７：３〜９：１（白色ワセリン：流動パラフィン）の混合物である。
また、前記１種又は２種以上の混合物にさらにマイクロクリスタリンワックスを配合するのが好ましい。マイクロクリスタリンワックスの含有量は組成物に対して約３〜１０重量％、好ましくは約４〜７重量％程度である。マイクロクリスタリンワックスを配合することにより、局所麻酔組成物から液状油の分離度がより小さくなり、また、比較的高温（例えば約４０℃付近）においても局所麻酔組成物を、固形状又は半固形状に維持できる。

塩基性オキセサゼイン又はその塩は、医薬上許容しうる炭化水素に対して、一般に約０．１〜１０重量％配合され、好ましくは約０．２５〜２．５重量％配合されうる。

本発明の局所麻酔組成物には、局所麻酔剤以外の薬物を１種又はそれ以上配合することができる。そのような薬物は特に制限されるものではないが、例えば、抗炎症作用を有する副腎皮質ステロイドであるプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン又はグリチルレチン酸等を、ビタミン剤である酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、エルゴカルシフェノール、塩酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサミン、リン酸ピリドキサミン、塩酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサール、リボフラビン又は酪酸リボフラビン等を、消炎解熱鎮痛剤としてアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン、メフェナム酸、アミノピリン又はイブプロフェン等を、鎮痒、創傷治癒剤である塩化リゾチーム、アラントイン又はアルクロキサ等を、サルファ剤であるスルファジアジン、スルフィソミジン、スルフィソミジンナトリウム又はホモスルファミン等を、抗生物質又は抗真菌剤であるエリスロマイシン、テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸カナマイシン、クロトリマゾール、ミコナゾール又は硝酸ミコナゾール等を、及び／又は殺菌剤であるアクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、イソプロピルメチルフェノール、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベルベリン、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン液、フェノール又はレゾルシン等を配合することができる。これらの局所麻酔薬以外の薬効成分のうち、好ましいのは抗炎症作用を有する副腎皮質ステロイド、特に好ましいのは酢酸プレドニゾロンである。痔疾患は痛み・痒みの症状以外に腫れや出血といった症状を伴うことから、腫れと出血を緩和させることが期待できる酢酸プレドニゾロンと塩基性オキセサゼインとの併用は、痔疾患の治療に効果的である。

本発明の局所麻酔組成物の剤型としては、直腸内、膣内及び口腔内のいずれかの粘膜あるいは皮膚に、さらに詳しくは肛門、膣及び口部周辺の損傷部位、それらの術後創又はそれらの疾患（例えば痔疾、口内炎、歯周病、虫歯など）に適用可能なものであれば特に限定されるものではないが、軟膏、坐剤、ゲル、ローション、クリーム、乳剤、液剤、スプレー剤等の形態が挙げられ、好ましいのは軟膏又は坐剤である。

本発明の好ましい局所麻酔組成物としては軟膏が例示され、その好ましい組成は、例えば塩基性オキセサゼイン約０．５〜２．５重量％、酢酸プレドニゾロン約０．０３〜０．２重量％、白色ワセリン約５６〜９３重量％及び流動パラフィン約２〜４０重量％であり、さらにマイクロクリスタリンワックス約３〜１０重量％を配合するのがより好ましい。

また、本発明の好ましい局所麻酔組成物としては坐剤が例示され、その好ましい組成は、坐剤１個（約１〜２ｇ、好ましくは約１．２〜１．９ｇ）当たり、例えば塩基性オキセサゼイン約０．５〜２．５重量％、酢酸プレドニゾロン約０．０１〜０．２重量％及び流動パラフィン約２〜７重量％であり、さらにマイクロクリスタリンワックス約３〜１０重量％を配合するのがより好ましい。

これらの製剤は、原料が充分に分散する程度に原料を均一混合することによりその剤型に応じて適宜、製造することができる。均一混合には例えばホモジナイザー、プロペラ攪拌機が使用される。例えば、軟膏を製造する場合、室温（約２５℃）〜６０℃の医薬上許容しうる炭化水素に塩基性オキセサゼイン又はその塩を分散させ軟膏剤とすることができる。より具体的には、例えば、マイクロクリスタリンワックス及び白色ワセリンを約８０〜９０℃に加熱して溶解混和し、白色ワセリン層とする。別に塩基性オキセサゼイン又はその塩を室温（約２５℃）〜５５℃、好ましくは約４０〜５０℃の流動パラフィン中に分散し、約５０〜７０℃、好ましくは約５０〜６０℃に冷却した前記白色ワセリン層に投入し、一定時間撹拌混和して冷却し、軟膏剤を得る。
また坐剤を製造する場合、室温（約２５℃）〜６０℃の医薬上許容しうる炭化水素に塩基性オキセサゼイン又はその塩を分散させ、坐剤基剤（例．ハードファット、カカオ脂、マクロゴール等）と一定時間撹拌し均一に混和後成型し、坐剤とすることができる。
例えば、塩基性オキセサゼイン及び酢酸プレドニゾロンを室温（約２５℃）〜５５℃、好ましくは約４０〜５０℃の流動パラフィン中に分散し、次いで予め約８０〜９０℃に加熱溶解し、混合したマイクロクリスタリンワックスとハードファットの混合物を約４０〜５０℃に調温したものに分散する。これを一定時間撹拌し均一に混和する。更に約３０〜５０℃、好ましくは約３５〜４０℃の一定温度に調温し、坐剤の鋳型に約１．０〜２．０ｇ、好ましくは約１．２〜１．９ｇ充填した後、約１５〜２５℃で固化し、坐剤を得る。
また、ゲル、ローション、クリーム剤、乳剤、液剤、スプレー剤を製造する場合も、上記炭化水素と塩基性オキセサゼイン又はその塩の分散液を適宜、それ自体公知の方法で成型して目的の製剤とすることができる。さらに必要に応じて、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、保湿剤、防腐剤、粘凋化剤、界面活性剤、溶媒などを適宜添加してもよい。これらの添加剤は、ラノリン、脂肪酸モノグリセリド又はオリーブ油を実質上、含有していないことが望ましい。ラノリン、脂肪酸モノグリセリド又はオリーブ油の存在は、本発明組成物の保存安定化に好ましい結果を与えない。

こうして得られる本発明の局所麻酔組成物は、有効成分である塩基性オキセサゼイン又はその塩が医薬上許容しうる炭化水素に均一に分散された状態で製剤化されているので、有効成分が安定かつ均一な状態で存在する。そのため、こうした組成物を局所に適用した場合、局所の粘膜や皮膚の表面に有効成分を均一に接触させることができるので、従来技術の分散製剤と異なり、吸収や作用発現の遅速、持続時間などを制御するのが容易となる。これにより、本発明の局所麻酔組成物は、長期間優れた保存安定性を示し、局所麻酔作用の即効性かつ持続性、製剤均一性、改善された経粘膜及び経皮吸収性、副作用がない、あるいは低濃度での薬効発揮という多くの優れた特性を有する。

本発明の局所麻酔組成物中の塩基性オキセサゼイン又はその塩の含有量は、患者の症状、剤型等によって、適宜選択可能であるが、一般に約０．１〜１０重量％、好ましくは、約０．２５〜２．５重量％である。軟膏の場合、成人に対して１日１〜２回、適量を患部に塗布すればよく、また坐剤の場合は、１回１個を、１日１〜２回肛門内に挿入して使用することができる。

以下に本発明において好ましい実施例及び試験例について述べるが、本発明は以下の実施例等に限定されるものではない。

塩基性オキセサゼイン ０．７５重量％
酢酸プレドニゾロン ０．０５重量％
流動パラフィン ２０重量％
白色ワセリン 適量
製造方法：白色ワセリンを７０℃に加熱して溶解混和後、５５℃とし、白色ワセリン層とした。別に塩基性オキセサゼイン及び酢酸プレドニゾロンを４０℃の流動パラフィン中に分散し、前記白色ワセリン層に投入した。これを一定時間撹拌混和して冷却し、軟膏剤を得た。

塩基性オキセサゼイン １重量％
酢酸プレドニゾロン ０．１重量％
流動パラフィン １５重量％
マイクロクリスタリンワックス ５重量％
白色ワセリン 適量
製造方法：マイクロクリスタリンワックス及び白色ワセリンを８５℃に加熱して溶解混和後、５５℃とし、白色ワセリン層とした。別に塩基性オキセサゼイン及び酢酸プレドニゾロンを４５℃の流動パラフィン中に分散し、前記白色ワセリン層に投入した。これを一定時間撹拌混和して冷却し、軟膏剤を得た。

塩基性オキセサゼイン ０．２５重量％
酢酸ヒドロコルチゾン ０．５重量％
流動パラフィン ２０重量％
白色ワセリン 適量
製造方法：白色ワセリンを７０℃に加熱して溶解混和する。別に塩基性オキセサゼイン及び酢酸ヒドロコルチゾンを４０℃の流動パラフィン中に分散し、５５℃の白色ワセリン層に投入した。これを一定時間撹拌混和して冷却し、軟膏剤を得た。

〔比較例１〕
塩基性オキセサゼイン ０．７５重量％
酢酸プレドニゾロン ０．０５重量％
中鎖脂肪酸トリグリセリド １５重量％
モノステアリン酸グリセリン ２．５重量％
白色ワセリン 適量
製造方法：白色ワセリン及びモノステアリン酸グリセリンを７５℃に加熱して溶解混和する。別に塩基性オキセサゼイン及び酢酸プレドニゾロンを４０℃の中鎖脂肪酸トリグリセリド中に分散し、白色ワセリン層に投入した。これを一定時間撹拌混和して冷却し、軟膏剤を得た。

〔比較例２〕
塩基性オキセサゼイン ０．７５重量％
酢酸プレドニゾロン ０．０５重量％
精製ラノリン ３３重量％
白色ワセリン 適量
製造方法：精製ラノリン及び白色ワセリンを６０℃に加温して溶解混和し、これに塩基性オキセサゼイン及び酢酸プレドニゾロンを加えて一定時間撹拌混和して冷却し、軟膏剤を得た。

〔試験例１〕
実施例１、比較例１、比較例２で得た軟膏をそれぞれガラスサンプル瓶に入れ、スクリュー上の蓋を閉めた状態で６０℃の恒温器中に１４日間保管した。
１４日間保管後に、各試料を均一に攪拌して、室温下で軟膏として、ＨＰＬＣにより各試料の塩基性オキセサゼイン含量を測定した。１４日間保管後に測定した各試料の薬物含量（塩基性オキセサゼイン含量）を製造時の薬物含量に対する百分率（％）として算出して、これを各試料の薬物含量の残存率（％）とした。結果を表１に示した。

実施例１の軟膏は、比較例１及び比較例２の軟膏に比べて薬物の含量低下がほとんどなく、明らかな安定性の改善が認められた。

〔試験例２〕
実施例１〜３及び比較例２により得られた軟膏をアルミニウム製軟膏チューブに充填し、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で保存した。２、４及び６ヶ月間保存後に塩基性オキセサゼインの含量をＨＰＬＣを用いて測定した。試験開始時を１００％としたときの塩基性オキセサゼインの残存率（％）を試験開始時から２、４及び６ヶ月後について各々算出した。結果を表２に示した。
実施例１〜３の軟膏は、比較例２の軟膏に比べて塩基性オキセサゼインの残存率が高いことが認められた。

〔試験例３〕
ビーカー（５０ｍＬ）の上に載せたステンレス製円錐金網（３００メッシュ、φ＝５０ｍｍ×高さ６０ｍｍ）に実施例１又は２の軟膏を３０ｇ詰め、これを２５℃の恒温器内に保存して一定期間（１、４、６、８日）経過ごとにビーカーに溜まった分離液量を測定した。分離液量を試験開始時のビーカーの重量と各測定日のビーカー（試験開始時から各測定日までに発生した分離液を含む）の重量の差として算出した。各測定日における分離液量を軟膏３０ｇに対する百分率（％）で表し、その結果を表３に示した。
実施例１及び２の軟膏はいずれも各軟膏からの液状油の分離度は０．５％以下で安定であった。マイクロクリスタリンワックスを添加した実施例２の軟膏からの分離液は実施例１より少なかった。

本発明の局所麻酔組成物は、例えば、痔疾患の痛み及びかゆみ、口内炎、歯周病、虫歯あるいは抜歯などの痛み、切傷、すり傷、かき傷、にきび、とびひ、面ちょう等の皮膚上の創傷面、あせも、ただれ、かぶれ、じんましん、虫刺され、水虫、たむし等の疾患、あるいは手術等に伴う局所的な痛み及びかゆみなどの適用できる医薬として有用である。

Claims (15)

1. 塩基性オキセサゼイン又はその塩が、医薬上許容しうる炭化水素に分散されていることを特徴とする保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
2. ラノリン、脂肪酸モノグリセリド又はオリーブ油を実質的に含まない請求項１に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
3. 医薬上許容しうる炭化水素がワセリン、流動パラフィン、パラフィン、スクワラン、スクワレン及びゲル化炭化水素から選択される一種又は二種以上であることを特徴とする請求項１に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
4. さらに、マイクロクリスタリンワックスを含有することを特徴とする請求項３に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
5. マイクロクリスタリンワックスの含有量が組成物に対し３〜１０重量％であることを特徴とする請求項４に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
6. 塩基性オキセサゼイン又はその塩が、医薬上許容しうる炭化水素に対して０．１〜１０重量％配合されていることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
7. さらに副腎皮質ステロイドを含有することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
8. 局所麻酔組成物が軟膏又は坐剤であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
9. 直腸内、膣内又は口腔内のいずれかの粘膜に投与することを特徴とする請求項８に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
10. 肛門、膣又は口部周辺の損傷部位、それらの術後創又はそれらの疾患に適用することを特徴とする請求項８に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
11. 局所麻酔組成物を痔疾患の疼痛又はかゆみに適用することを特徴とする請求項８に記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
12. 口内炎、歯周病又は虫歯の疼痛に適用することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
13. 手術、抜歯又は処置前後の疼痛の防止に適用することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の保存安定性に優れた局所麻酔組成物。
14. 室温〜６０℃の医薬上許容し得る炭化水素に塩基性オキセサゼイン又はその塩を分散させ、成型することを特徴とする保存安定性に優れた局所麻酔組成物の製造方法。
15. マイクロクリスタリンワックス並びにワセリン、パラフィン、スクワラン、スクワレン及びゲル化炭化水素から選択される一種以上の医薬上許容し得る炭化水素を８０〜９０℃に加熱して溶解混和後、５０〜６０℃にして得られる混合物に塩基性オキセサゼイン又はその塩を分散した４０〜５０℃の流動パラフィンを添加し撹拌することを特徴とする保存安定性に優れた局所麻酔組成物の製造方法。