JP2004536802A - ケリドニン又はその誘導体を含む薬剤学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、薬剤学的に許容可能な担体と共にケリドニン又はその誘導体を含有する組成物に関する。本発明に係る組成物はヒトの心房に主に発現するhKv1.5チャンネルを選択的に遮断するのに優れた効果を表し、K+チャンネル遮断剤及び不整脈治療剤として利用できる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケリドニン又はその誘導体と薬剤学的に許容可能な担体を含む組成物に関する。
【従来技術】
【０００２】
不整脈とは、様々な原因により局所部位心筋の電気／生化学的特性が変化し、心臓の非正常的電気衝動形成又は電気衝動の伝播(propagation)障害が起こり、心臓の非正常的なリズムにより心臓のポンプ機能に異常を来たす疾患である(www.americanheart.org/heart and stroke)。
【０００３】
活動電位の形態及び期間は、それらが記録された心臓の部位により多様である。このような部位別の違いは、部分的に心筋内部のK+チャンネル遺伝子の発現の程度が異なるためである(Sanguinetti及びKeating. Role of delayed rectifier potassium channels in cardiac repolarization and arrhythmias. News Physiol Sci 1997, 12:152-157)。
【０００４】
全ての抗不整脈剤は、心筋のイオン移動に影響を及ぼして抗不整脈効果を表すため、その作用するイオンの種類により分類したりもする。即ち、1級(ナトリウムチャンネル遮断剤)、2級(アドレナリン性β受容体遮断剤)、3級(カリウムチャンネル遮断剤)、4級(カルシウムチャンネル遮断剤)及びその他である(Katz AM. Selectivity and toxicity of antiarrhythmic drugs: molecular interactions with ion channels. AM J Med 1998, 104:179-195)。しかし、今まで開発された抗不整脈剤は、心臓以外の臓器に様々な副作用をもたらすため、使用にあたり多くの問題点が指摘されている。最近、組織の選択性が改善された薬品が開発され、心臓以外の臓器に対する副作用は急激に減少されたが、心臓に対する副作用は抗不整脈効果をもたらすメカニズムと同じメカニズムから発生するため、除去が非常に難しいことで知られている。最も一般的な心臓に対する副作用は、心筋収縮機能減少、徐脈、心臓拍動ペーシング装置及び細動除去装置の効率変動、及び新しい不整脈発生又は不整脈発生頻度を増加させるものである(proarrhythmia)(Roden DM. Mechanism and management of proarrhythmia. Am J Cardiol 1998, 82:491-571)。
【０００５】
心臓拍動数調節において活動電位期間は重要であり、これを利用した抗不整脈剤が既に開発されているが、副作用のために臨床的使用に制限を受けている。
【０００６】
従って、副作用がない理想的な抗不整脈剤とは、非正常的に興奮性を表す心筋細胞(又は心臓拍動数が非正常的な細胞)にのみ作用するか、心臓内でも不整脈の発生原因組織(即ち、心房、心室、プルキンエ繊維等)にのみ作用する薬物でなければならないが、このような条件を満たす薬物は現在開発できていない。副作用がないか、少ない新しい抗不整脈剤を開発するためには、抗不整脈剤の作用部位、即ちイオンチャンネルに対する分子生物学的水準の新しい理解が必要である。例えば、心臓部位別のイオンチャンネルの発現が異なり、各イオンチャンネルの薬物に対する反応がイオンチャンネルの開閉可否に依存的であれば、新しい薬物開発の標的になり得る。従って、分子生物学的クローニング技法と電気生理学的技法を併用すれば、新しい理想的な抗不整脈剤を効果的に開発できると思われる。
【０００７】
一方、活動電位期間は様々なK+チャンネルにより調節され、心臓の各部位別に発現するK+チャンネルの様々な遺伝子が知られている。
【０００８】
心臓で最も多様なイオンチャンネルであるK+チャンネル電流は、大きく内向性電流(IK1, 内向き整流性電流; IKAch,アセチルコリン活性型電流; IKATP, ATP感受性K+チャンネル等)と、膜電圧依存性(voltage-gated) K+(Kv)電流の2つに分類されるが、通常、内向性K+電流は安定膜の電圧調節に関与し、Kv電流は活動電位期間を調節する。
【０００９】
心筋のKv電流は、電気生理学的特性によりIto、IKP、IKR、IKUR、IKS等に分類される。一過性外向K+電流(transient outward K+ current)であるIto電流は膜の脱分極直後に、活性化され、すばやく非活性化されるため、活動電位の第1期に重要である。プラトーK+電流であるIKP電流は膜脱分極されたときのみ活性化され、中程度の活性を有する遅延性外向K+電流の一種である。IKR電流は急速活性化遅延性外向K+電流(rapidly activating delayed rectifier K+ current)であり、活動電位の第2期に重要である。IKUR電流は超急速活性化遅延性外向K+電流(ultra-rapidly activating delayed rectifier K+ current)であり、これもまた活動電位の第2期に重要である。IKS電流は、緩速-活性化遅延性外向K+電流(slow-activating delayed rectifier K+ current)であり、完全に活性化されるのに数秒かかり、活動電位の第3期の最終再分極に重要である(Roden and George. The cardiac ion channel: relevance to management of arrhythmias. Annu Rev Med 1999, 47:138-148)。このようなKvチャンネルは細胞の再分極に寄与し、活動電位期間を調節することができる。臨床的に心室筋から発生する不整脈は、損傷組織部位の再分極障害により引き起されることで知られているため、Kvチャンネルを不整脈治療の重要な標的としている。実際にキニジン、ベラパミル、ニフェジピン、ソタロール、アミオダロン、フレカイニド、クロピリウム(cropyrium)等の抗不整脈剤がこのようなKvチャンネルに作用することで知られている(Katz AM. Selectivity and toxicity of antiarrhythmic drugs: molecular interactions with ion channels. Am J Med 1998, 104:174-195)。しかし、このような薬物はイオンチャンネル選択性が欠如しているため、多くの副作用を引起すことで知られている。イオンチャンネル選択性がある新しい薬物開発が必要である。
【００１０】
ショウジョウバエからK+チャンネル遺伝子であるShakerがクローニングされて以来、現在まで報告された哺乳動物のKvチャンネルのcDNAは、9種類以上の亜族が(Kvl〜Kv9)に分類される。このうちKvl亜族が最も多様で少なくとも8種類(Kv1.1〜Kv1.8)以上を有する。(Grissner S. Potassium channels still hot. TiPS 1997, 18:347-350)。心臓組織からクローニングされたKvチャンネル遺伝子は、Kv1.1, Kv1.2, Kv1.4, Kv1.5, Kv2.1, Kv4.2, Kv4.3等7種類である。(Deal等. Molecular physiology of cardiac potassium channels. Physiol Rev 1996, 76:49-67)。これら遺伝子のうちヒトの心臓に発現する主なKvチャンネル遺伝子は、hKv1.4, hKv1.5, Kv4.3及びHERG遺伝子である。このような遺伝子は、主に心房と心室の両方に発現するが、hKv1.5遺伝子はヒトの心房に特異的に発現されるIKURと、電気生理学的及び薬理学的特性が同じであることで知られている(Fedid等. The 1997 Stevenson Award Lecture. Cardiac K+ channel gating: cloned delayed rectifier mechanisms and drug modulation. Can J Physiol Pharmacol 1998, 76:77-89)。よって、hKv1.5チャンネルの高度に選択的な遮断剤を開発すれば心房性不整脈治療剤になると思われる。
【発明の開示】
【００１１】
本発明者達は、ヒトの心房に主導的に発現するhKv1.5チャンネルに対する選択的な遮断剤を開発するため研究を重ねた結果、ケリドニン及びその誘導体がhKv1.5チャンネル電流及びヒトの心房細胞(atrial myocyte)のIKUR電流を抑制し、心拍数に比例してその効果が増大されることを発見して、本発明を完成するに至った。
【００１２】
よって、本発明は薬剤学的に許容可能な担体と共に、優れたK+チャンネル遮断作用及び抗不整脈効果を表すケリドニン又はその誘導体を含む組成物を提供することを目的とする。
【００１３】
本発明は、ケリドニン(Chelidonine)又はその誘導体と薬剤学的に許容可能な担体を含む組成物に関する。
【化１】
上記の式中、
R1は水素、ヒドロキシ、炭素数1〜5の低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数1〜5の低級アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、炭素数1〜5の低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ジフェニルホスホニルオキシ基、及び-OCONH2からなる群から選択され；
R2は水素又はメチル基であり；ならびに
R3、R4及びR5は各々水素であるか；
R1はR2又はR4と二重結合を形成するか；
R2はR3と二重結合を形成するか；または
R5は隣接するNと二重結合を形成する。
【００１４】
好ましくは、本発明の組成物は化学式1のケリドニン又はその誘導体を含み：
このとき、
R1は水素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メチルスルホニルオキシ、4-メチル-ベンゼンスルホニルオキシ、ジフェニルホスホニルオキシ基、及び-OCONH2からなる群から選択され；
R2は水素又はメチル基であり；もしくは
R3、R4及びR5は各々水素であるか；
R1はR2又はR4と二重結合を形成するか；
R2はR3と二重結合を形成するか；または
R5は隣接するNと二重結合を形成する。
【００１５】
さらに好ましくは、本発明の組成物は下記化合物：
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-オール；
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-13-メチル[1,3]-ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン；
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-6-ベンジルオキシ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン;
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-アセテート；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-ベンゾエート；
(12bR)-13,14-ジヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン；
(12bR)-7, 12b, 13, 14-テトラヒドロ-13-メチル[1,3]-ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン；
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-ジフェニルホスフェート；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-メタンスルフォネート；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル [1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-4-メチルベンゼンスルフォネート；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-カルバメート；
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-5b, 13-ジメチル[1,3]-ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-オール；及び
13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジニウム(phenanthridinium)からなる群から選択された化合物を含むことが好ましい。
【００１６】
下記の表1は、上記の化合物に対する各々の化学式を表したものである。
（表１）
【００１７】
本発明の有効成分である化合物1のケリドニンは、主に植物に存在する物質であり、人体に安全である上、毒性が少なく、抗痙攣作用、中枢ドーパミン効能抑制作用、鎮痛作用、解熱作用、抗癌作用、酸化窒素抑制作用、魚の目及びイボ抑制作用があることで知られている。
【００１８】
また、本発明の組成物に含まれるケリドニン誘導体中、化合物8、9、11及び12は新規な物質であり、これを除いた化合物は下記のように既に文献に開示されたことがある公知物質である。
化合物 1
- Simanek, V. Benzophenanthridine alkaloids. In: The Alkaloids. Academic Press. 1985, Vol. 4, 185-240;
化合物 2
- Nowicky, Wassili. Carcinostatic agents and their use. Patent 1,191,837, 1985, 8, 13, Canada;
化合物 3
- Grynkiewicz, Grzegorz; Chojecka-Koryn, Ewa, Gadzikowska, Maria; Chodkowska, Anna, Jagiello-Wojtowicz, Ewa, Synthesis and biological activity of O-acyl and O-alkyl chelidonine derivatives. Eur J Med Chem 2001, 36:951-960;
化合物 4
- Grynkiewicz, Grzegorz; Chojecka-Koryn, Ewa, Gadzikowska, Maria; Chodkowska, Anna, Jagiello-Wojtowicz, Ewa, Synthesis and biological activity of O-acyl and O-alkyl chelidonine derivatives. Eur J Med Chem 2001, 36:951-960;
化合物 5
- Grynkiewicz, Grzegorz; Chojecka-Koryn, Ewa, Gadzikowska, Maria; Chodkowska, Anna, Jagiello-Wojtowicz, Ewa, Synthesis and biological activity of O-acyl and O-alkyl chelidonine derivatives. Eur J Med Chem 2001, 36:951-960;
化合物 6
- Hanaoka, Miyoji; Yoshida, Shuji; Annen, Masami; Mukai, Chisato., A novel and biomimetic synthesis of (±)-chelamine, (±)-chelidonine, sanguinarine, and dihydrosanguinarine from coptisine via a common intermediate. Chem Lett 1986, 5:739-742;
化合物 7
- Snatzke, Guenther; Hrbek, Jaroslav, Jr.; Hruben, Ladislav; Horeau, Alain; Santavy, Frantisek, Circular dichroism. XLII. Isolation and chemistry of the alkaloids from some plants of the genus Papaver. L. III. Absolute configuration and chiroptical properties of chelidonine and tetrahydroberberine alkaloids. Tetrahedron 1970, 26(21):5013-5028;
化合物 10
- Grynkiewicz, Grzegorz; Chojecka-Koryn, Ewa, Gadzikowska, Maria; Chodkowska, Anna, Jagiello-Wojtowicz, Ewa, Synthesis and biological activity of O-acyl and O-alkyl chelidonine derivatives. Eur J Med Chem 2001, 36:951-960;
化合物 13
Takao, Narao A. Alkaloids of Papaveraceae. VI. Alkaloids of Corydalis incisa. 5. The structure of corynoline. Chem Pharm Bull 1963, 11(10):1306-1312;
化合物 14
Lenfield, J. Karoutil, M. Marsalek, E. Slavik, J. Preininger V. and Simanek. V. J Med Plant Res 1981, 43:161-165.
【００１９】
しかし、これらケリドニン系化合物がK+チャンネル遮断作用及び抗不整脈効果があるという事実を記載または示唆した文献はない。
【００２０】
本発明で使用されるケリドニン又はその誘導体は、商業ベースで購入または下記の方法により調製することができる。
【００２１】
Bary, D.K.らの方法(The benzophenanthridine alkaloids. J Nat Prod 1984, 47:1-43)に従い、クサノオウ(Chelidonium majus var. asiaticum)をメタノールで抽出した後、ヘキサン、ジクロロメタン、ブタノール及び水で系統分画し、活性画分のヘキサン画分をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン：エチルアセテート：メタノール)で精製して、ケリドニン又はその誘導体を得ることができる。
【００２２】
また、Takeoら(Chiroptische eigenschaften und absolue konfiguration von (+)-14-epicorynolin, (+)-corynolin, (+)-chelidonine und verwandten verbindungen. Arch Pharm(Weinheim) 1984, 317:223-237)及びBudabary等(The Merck Index, 8th ed. Merck ＆Co., 1989, 2038-2039)の方法に従い、ケリドニンにRCl(Rはアルキル基、フェニル基、又はハロゲンもしくは低級アルキル基で置換されたフェニル基を表す)、RCOCl(Rはアルキル基、フェニル基、又はハロゲンもしくは低級アルキル基で置換されたフェニル基を表す)及びクロロスルホニルイソシアネートを反応させてケリドニン又はその誘導体を得ることができる。
【００２３】
本発明の幾つかの化合物は、下記の反応式1〜5の反応スキームにしたがって合成され得る。しかし、これは単に例を挙げるためのものであり、本発明がこれに限定されるのではない。
【００２４】
スキーム1
【化２】
ケリドニンをDess-Martinペルヨージナン酸化剤で処理することにより、二級アルコールを脱水反応及び酸化反応させて化合物6を得る。
【００２５】
スキーム2
【化３】
ケリドニンをトリエチルアミン存在下にてメタンスルホニルクロライドで処理し、対応するメシレート化合物10を得て、次いでポタウムt-ブトキシドで除去反応を行い化合物7を得る。次いで化合物7に存在する二重結合をパラジウム触媒下に水素で還元させて化合物6と8の混合物を得る。
【００２６】
スキーム3
【化４】
ケリドニンを1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]ノン(non)-5-エン(ene)塩基存在下ジフェニルホスホリルアジドで処理して、対応するリン酸エステル化合物9を得る。この反応で出発物(starting material: S.M.)が回収される。
【００２７】
スキーム4
【化５】
ケリドニンをトリエチルアミン塩基存在下でパラ-トルエンスルホニルクロライドで処理して、対応するスルホンエステル化合物11を得る。
【００２８】
スキーム5
【化６】
ケリドニンをソジウムカーボネート塩基存在下クロロスルホニルイソシアネートで処理した後加水分解して、対応するカルバメート化合物12を得る。この反応で出発物質が回収された。
【００２９】
本発明に係る組成物に含まれる薬剤学的に許容可能な担体としては、賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、被覆剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、安定化剤、吸収剤、注射用水、および等張化剤等を例示でき、本発明に係る組成物はこれら化合物から選ばれる少なくとも1種の成分を含み得る。
【００３０】
本発明の組成物は、経口剤または注射剤製剤として剤形化されることができ、経口製剤の剤形がより好ましい。経口製剤としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤等を例示できる。
【００３１】
本発明の組成物の投与量は、患者の年齢、性別、体重によって異なり、ケリドニン重量基準で通常10〜5000mg/日が好ましく、より好ましくは50〜1000mg/日である。
【００３２】
ケリドニンの毒性はマウスで静脈注射時に34.6±2.44mg/kgで、その誘導体中サンギナリン(化合物14)の毒性はマウスで静脈注射時に15.9mg/kg、皮下注射時に102.0mg/kgである。
【００３３】
本発明の組成物は、K+チャンネル遮断剤及び抗不整脈剤として使用でき、マウス、イヌ、ウサギ、ネコ、鶏等の温血動物の治療にも使用が可能である。
【００３４】
発明の実施形態
本発明は、次の実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明がこれらの実施例により制限されるのではない。
【００３５】
実施例 1. (12bR)-13,14-ジヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン(化合物6)の調製
無水メチレンジクロライド(0.2ml)にDess-Martinペルヨージナン(25mg, 0.059mmol)を溶かし、10分間室温で攪拌した。これにケリドニン(20mg, 0.054mmol)を無水メチレンジクロライド(0.1ml)に溶かした後、徐々に点滴した。反応液を30分間攪拌した後、ジエチルエーテル(0.9ml)を入れ、反応液を飽和炭酸カルシウム水溶液(0.56ml)とチオ硫酸ナトリウム五水和物(0.1g)混合液に入れて15分間攪拌した。上記の反応液をエチルアセテートで抽出、洗浄、乾燥後にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：エチルアセテート=10：1)を行って6.6mg(37%)の目的化合物(化合物6)を得て、9mg(45%)のケリドニンを回収した。
Rf=0.24 (ヘキサン:エチルアセテート=10:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ7.71 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.60 (d, 1H, J=14Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.27 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.07 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.64 (s, 3H).
【００３６】
実施例2. (12bR)-7, 12b, 13, 14-テトラヒドロ-13-メチル[1,3]-ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン(化合物7)の調製
無水メタノール(0.3ml)に化合物10(20mg, 0.046mmol)を溶かし、10分間室温で攪拌した。これにポタシウムt-ブトキシド(15mg, 0.138mmol)を入れ、13時間室温で攪拌した。反応液をエチルアセテートで抽出、洗浄、乾燥後にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=4:1)を行い、10mg(64%)の目的化合物(化合物7)を得た。
Rf=0.22 (ヘキサン:エチルアセテート=4:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 7.16 (d, 1H, J=6.0Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.74 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.60 (s, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 5.97 (d, 2H, J=10Hz), 5.93 (d, 2H, J=10Hz), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.43 (d, 2H, J=16.5Hz), 3.92 (d, 2H, J=16.5Hz), 3.59-3.41 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
【００３７】
実施例3: [5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン(化合物8)の調製
無水メタノール(0.3ml)に化合物7(10mg, 0.030mmol)を溶かし、10%パラジウム(1mg)を入れ、室温で10分間攪拌した。反応液に水素を注入しながら1時間攪拌した後、セライトパッドに反応液をろ過し、減圧、濃縮してカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=6:1)を行い、2mg(20%)の目的化合物8及び1.8mg(18%)の化合物6を得た。
Rf=0.27 (ヘキサン:エチルアセテート=6:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 6.93 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.72 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.56 (s, 1H), 5.94 (d, 2H, J=15Hz), 5.92 (d, 2H, J=3Hz), 3.94 (d, 1H, J=16.5Hz), 3.61 (d, 1H, J=4.0Hz), 3.48 (d, 1H, J=16Hz), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H).
【００３８】
実施例4. {[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13 -メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-ジフェニルホスフェート(化合物9)の調製
無水クロロホルム(0.4ml)にケリドニン(30mg, 0.081mmol)を溶かし、1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]ノン-5-エン(30μl, 0.243mmol)を入れ、室温で30分間攪拌した。これにジフェニルホスホリルアジド(27μl, 0.122mmol)を入れ、12時間攪拌した後、エチルアセテートで反応液を抽出、洗浄、乾燥後にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=2:1)を行い、20mg(42%)の目的化合物(化合物9)を得て、11mg(37%)のケリドニンを回収した。
Rf=0.31 (ヘキサン:エチルアセテート=2:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 7.41-7.35 (m, 5H), 7.31-7.19 (m, 7H), 6.59 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.37 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.88 (d, 2H, J=23Hz), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.10 (d, 2H, J=5.0Hz), 3.70 (d, 2H, J=17.5Hz), 3.66 (bs, 1H), 3.44 (d, 2H, J=17Hz), 2.99 (1H, dd, J=11, 15Hz), 2.87 (1H, dd, J=5, 15.5Hz), 2.53 (s, 3H).
【００３９】
実施例5. {[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13 -メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-メタンスルフォネート(化合物10)の調製
無水メチレンジクロライド(0.5ml)にケリドニン(18mg, 0.048mmol)を溶かした後、0℃で10分間攪拌した。これに無水トリエチルアミン(8μl, 0.058mmol)とメタンスルホニルクロライド(6μl, 0.073mmol)を入れ、室温で6時間攪拌した後、エチルアセテートで抽出、洗浄、乾燥後にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=2:1)を行い、16mg(77%)の目的化合物(化合物10)を得た。
Rf=0.39 (ヘキサン:エチルアセテート=2:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 7.21 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.18 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.42 (s, 1H), 5.90 (d, 2H, J=5.0Hz), 5.88 (d, 2H, J=15.5Hz), 5.18-5.16 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.73 (d, 2H, J=12Hz), 3.45 (d, 2H, J=17Hz), 3.14-3.08 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (1H, dd, J=5.0, 15Hz), 2.54 (s, 3H).
【００４０】
実施例6. {[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13 -メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-4-メチルベンゼンスルフォネート(化合物11)の調製
無水メチレンジクロライド(0.3ml)にケリドニン(10mg, 0.027mmol)を溶かした後、0℃で10分間攪拌した。これに無水トリエチルアミン(5μl, 0.032mmol)とパラトルエンスルホニルクロライド(8μl, 0.040mmol)を入れ、室温で12時間攪拌した後、エチルアセテートで抽出、洗浄、乾燥後にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=2:1)を行い、8.6mg(63%)の目的化合物(化合物11)を得た。
Rf=0.36 (ヘキサン:エチルアセテート=2:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 7.86 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.66 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.33 (s, 1H), 5.89 (d, 2H, J=3.5Hz), 5.87 (d, 2H, J=18Hz), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.03 (d, 1H, J=5.0Hz), 3.67 (d, 2H, J=17.5Hz), 3.60 (bs, 1H), 3.42 (d, 2H, J=17.5Hz), 2.98 (1H, dd, J=11.5, 15Hz), 2.68 (1H, dd, J=5.0, 15.5Hz), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
【００４１】
実施例7. {[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13 -メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-カルバメート(化合物12)の調製
無水メチレンジクロライド(0.4ml)に炭酸ナトリウム(10mg, 0.097mmol)とクロロスルホニルイソシアネート(6μl, 0.065mmol)を入れ、-78℃で10分間攪拌し、ケリドニン(20mg, 0.054mmol)を無水メチレンジクロライド(0.14ml)に溶かして、上記混合溶液に徐々に点滴した。反応液を1時間攪拌し、温度を徐々に0℃に上げた後、反応液を水で終決させて3N水酸化ナトリウム水溶液でpHをアルカリ化した後、エチルアセテートで抽出、洗浄、乾燥後にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:1)を行い、5.4mg(20%)の目的化合物(化合物12)を得て4mg(40%)のケリドニンを回収した。
Rf=0.31 (ヘキサン:エチルアセテート=1:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 7.26 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.21 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.45 (s, 1H), 5.92 (d, 2H, J=5.5Hz), 5.90 (d, 2H, J=14.5Hz), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.78 (bs, 2H), 4.15 (bs, 1H), 3.83 (bs, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.09-3.08 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H, J=5.0, 15Hz), 2.59 (s, 3H).
【００４２】
実験例1：ケリドニン及びその誘導体のhKv1.5チャンネル電流に及ぶ影響
1) 特異的イオンチャンネル発現細胞株(cell line)の調製
心臓に発現するK+チャンネル遺伝子を各々選択的に一つずつだけ発現する細胞株を、論文(Yang, et al., Inhibition of cardiac potassium currents by the vesnarinone analog OPC-18790: comparison with quinidine and dofetilide. J Pharmacol Exp Ther 1997, 280:1170-1175; Kwak, et al., Phosphorylation is required for alteration of Kv1.5 K+ channel function by the Kvbeta 1.3 subunit. J Biol Chem 1999, 274:25355-25361)に記載された方法を使用して調製した。
【００４３】
即ち、挿入されたcDNAの転写を調節するデキサメタゾンにより誘導されるマウス乳癌ウィルスプロモーター(murine mammary tumor virus promotor)及びネオマイシン耐性を付与する遺伝子を有するpMSVneoにhKv1.5及びHERGのようなヒトの心臓K+チャンネル遺伝子用cDNAをサブクローニングした。上記発現遺伝子を有するcDNAをはめ込み、マウスLtk-細胞(mouse Ltk-cell)にリポフェクトアミン(lipofectamine)で感染させた後、24時間後G418 0.5μg/mlを含有したダルベッコ変法イーグル(DMEM)培地に単一コロニー(colony)を形成するまで2週間細胞を培養した。個々のコロニーを分離してG418 0.25μg/mlを含有した培地に培養してノーザン(northern)分析及び電気生理学的分析方法(electrophysiological analysis)でスクリーニングした。トランスフェクトされた細胞株を、5％のCO2下で10％の馬血清及びG418 0.25μg/mlを含有したDMEM培地で培養した。安定細胞株(stable cell line)ではない一過性トランスフェクト(transient transfection)細胞は10％の馬血清含有のDMEM培地で培養した。
【００４４】
2) 電流記録
ヒトの心房細胞及び細胞株で、電流はキガオームシールパッチクランプ(gigaohm-seal patch clamp)方法のうちホール-セル(whole cell)方法で記録するが(Kwak, et al., Phosphorylation is required for alteration of Kv1.5 K+ channel function by the Kvbeta 1.3 subunit. J Biol Chem 1999, 274:25355-25361)、電気的な信号をパッチクランプ(patch clamp)増幅機(Axon Instruments, Axopatch-1D, Foster, USA)で増幅した後、電流の信号を信号変換機(Digidata 1200, Axon Instruments)でデジタル信号に変換してコンピュータに保存した。そして、電流記録に使用した微細電極(Kimax-51, 1.5-1.8 x 100mm)は、2-段階微細電極調製機(2-stage pipette puller: Narishige, PP-83)で抜いて、微細電極末端を熱処理して使用するが、このとき抵抗が1〜2 MΩくらいのピペットを使用した。一方、ホールセルモード(whole cell mode)の微細電極内溶液は100mM KCl、10mM HEPES、5mM K4BAPTA、5mM K2ATP及び1mM MgCl2(pH7.2)を含有し、細胞外溶液は130mM NaCl、4mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES及び10mMグルコース(pH7.35)を含有した。
【００４５】
上記の細胞株(Ltk-cell)に細胞膜電圧を-80mVに固定し、+50mVで脱分極刺激を加えた後、-50mVで再分極しながら電流を記録した。各化合物の容量-依存的hKv1.5チャンネル電流抑制効果は、化合物が存在しないときの+50mVで脱分極刺激末期に測定された安定電流に対する相対的大きさで表示して比較した。
【００４６】
図1A〜図1Dは、Ltk-細胞に発現させたhKv1.5チャンネル電流に対するケリドニン(化合物1)、サンギナリン(化合物14)、アセチルケリドニン(化合物4)、及びベンゾイルケリドニン(化合物5)各々の容量に応じる効果を表す。図1eは、脱分極刺激の最後に記録された安定電流と各化合物の容量反応曲線を表す。各化合物の結果は、Hill方程式で最適化した。
【００４７】
図1A〜図1Eで、上記化合物はLtk-細胞に発現させたhKv1.5チャンネル電流を濃度-依存的に抑制し、抑制状態は誘導体により若干違いがあることを確認できた。特に、ケリドニン(化合物1)及びアセチルケリドニン(化合物4)は、開かれたイオンチャンネルを優先的に遮断する状態を示したが、サンギナリン(化合物14)はチャンネル活性化過程を遅らせた。ベンゾイルケリドニン(化合物5)は、強直性遮断効果(tonic block effect)を示した。
【００４８】
化合物1〜14のhKv1.5チャンネル電流におけるIC50(50%阻害濃度，μM)を決定し、Hill方程式を使用して、容量反応曲線から上記化合物のHill常数値を算出した。その結果は表2に示した通りである。
【００４９】
（表２）ケリドニン誘導体のIC50とHill常数値
【００５０】
実験例2：Ltk-細胞におけるhKv1.5チャンネル電流のケリドニンによる電圧依存性の遮断
イオンチャンネルに作用する多くの薬物の電圧依存性可否は、薬物の医学的応用価値を評価するのに非常に有用である。
【００５１】
ケリドニン(化合物1)の電圧-依存遮断を測定するために、相対的な安定状態電流、Iケリドニン／I対照が膜電圧の機能として図示された(図2)。安定状態電流は、-80mVから+60mVまで膜電圧を10mV間隔で増加させながら、250ms間の脱分極刺激(depolarizing pulses)の末期に得られた。点線はLtk-細胞に発現されたhKv1.5チャンネル電流の活性化曲線を示したものである。
【００５２】
図2に示されたように、ケリドニン(化合物1)は-30mVから0mVの間では強い膜電圧依存性を表し、0mVと+60mVの間では弱い膜電圧依存性を表した。即ち、0mVと+60mVの間でウッドフル(Woodhull)方程式で計算すると、δ-値が0.16±0.01(n=7)だった。
【００５３】
実験例3：ケリドニンによるhKv1.5チャンネル電流遮断のチャンネル状態の依存性
ケリドニンによるhKv1.5遮断効果のチャンネル状態-依存性をテストした(図3)。
【００５４】
図3は、対照群及びケリドニン(化合物1)10μMが存在するとき、-80mVに固定された膜電圧から+50mVに脱分極させた後、-50mVで再分極させるときに発生される末尾電流(tail current)を示したものである。
【００５５】
対照群では、この末尾電流がとても早く減少するのに反し、ケリドニン存在下では初期最大(peak)電流は減少するが連続的な電流の減少が対照群に比べてとてもゆっくり起こり、末尾電流の“交差現象”が観察された。これは、ケリドニンがhKv1.5チャンネルに対して開かれたチャンネル遮断剤(open channel blocker)として作用することを示唆している。即ち、ケリドニンは閉じられた状態よりは開かれた状態のhKv1.5チャンネルにさらによく結合し、阻害効果を表した。
【００５６】
実験例4：ヒトの心房細胞のK+電流に及ぶケリドニンの効果
ヒトの心房細胞分離は、Wangらの方法（Effects of flecainide, quinidine, and 4-aminopyridine on transient outward and ultrarapid delayed rectifier currents in human atrial myocytes. J Pharmacol Exp Ther 1995, 272:184-196)を使用した。即ち、大動脈-冠状動脈の連結施術を受けている患者の心房組織の一部を患者の同意下で採取してCa2+を含まないKrebs Henseleit(KH)溶液に入れて組織を細かく切った後、Ca2+を含まないKH溶液10mlが入った三角フラスコでかき混ぜながら5分間振った後、上層液を除去した。組織を10ml酵素含有(200U/mlコラゲナーゼ、4U/mlプロテアーゼ)溶液に再浮遊させた後、45分間培養して、上層液を除去した後、再び新しい酵素溶液10ml(三角フラスコ)に再浮遊させ、15分間隔で分離された細胞の数及び質を倒立顕微鏡で観察しながら収量が最大であると思われるときまで培養した。培養後、組織を保存液に移し、ピペットで細胞を分離した後250gで5分間遠心した後沈殿物を保存液[組成：20mM KCl、10mM KH2PO4、10mMグルコース(glucose)、70mM グルタミン酸(glutamic acid)、10mM β-ヒドロキシブチル酸(β-hydroxybutyric acid)、10mMタウリン(taurine)、10mM EGTA、0.1%アルブミン(albumin)、pHはKOHで7.4に調節]に再浮遊して電流記録に使用するときまで保管した。
【００５７】
ケリドニンのhKv1.5チャンネル電流抑制効果が、hKv1.5チャンネルを最も多く発現することで知られているヒトの心房細胞のK+チャンネル電流に対しても、同じ効果を表すか検討した。心房細胞は不整脈がなく、大動脈-冠状動脈のバイパス施術を受けている患者の心房組織から分離して使用した。-80mVに膜電圧固定後、+50 mVで脱分極刺激して-50mVで再分極させながら電流を記録して図4aを得た。図4bでは各実験群で脱分極刺激末期に記録した安定電流を統計処理した。
【００５８】
ヒトの心房細胞で測定された整流K+チャンネル電流は、脱分極刺激時に非常に早く開いて早く非活性化される電流と、持続的に開くチャンネル電流で構成されているが、図4aはその典型的な電流を示している。図4aに示されたように、ケリドニン(化合物1)10μMは、ヒトの心房細胞のK+チャンネル電流の最高値を減少させ、非活性化過程を若干早くして安定状態電流を減少させた。即ち、ケリドニン10μMは、+50mVの脱分極刺激末期に測定された安定状態電流を対照群に比べて41±5%(n=7)程抑制させることが図4bから分かった。そのため、hKv1.5を発現する細胞株で観察したケリドニンの効果が実際のヒトの心房細胞でも同様に表されることを確認した。
【００５９】
実験例5：ウサギの心房細胞の活動電位に及ぶケリドニン及びその誘導体の周波数依存性の効果
ウサギの心臓組織における活動電位は、Kwakらの論文に記載された方法(A newly synthesized benzopyran derivative, activates the cardiac ATP-sensitive K+ channel. J Pharmacol Exp Ther 1995, 275:807-812)を使用した。
【００６０】
即ち、約kgの雄性ニュージーランドホワイトウサギを頭部打撃により致死させた後、心臓を素早く摘出して97%の酸素と3%の二酸化炭素で飽和されたタイロード(Tyrode)溶液が満たされた解剖バスに移し、解剖された組織を組織チャンバーの狭い水路に固定し、37℃タイロード溶液を灌流させた。活動電位はスティミュレーターを用いて2乗パルス（1〜5Hz、1ms期間、閾値電圧より20〜30%高い）の刺激を心臓細胞に加えることによって誘発した。活動電位は、増幅機(KS-700, WPI)に連結した3M KClが詰められた遊離電極(10-20 MΩ)を使って記録され、オシロスコープ(Dual beam storage 5113, Tektronix, Beaverton OR)に表示された。オシロスコープ上のトレイシングを35mmフィルムに写し、また生理記録計(RS 3400, Gould, Cleveland, OH)に記録した。活動電位期間の比較時、主に90%活動電位期間(APD90)を使用した。このとき、APD90は安定膜電圧から最大脱分極までの高さを100%に決め、最大脱分極から90%再分極が起こったときの活動電位期間である。オシロスコープ画面に記録された映像をポラロイドフィルムに写した。
【００６１】
ウサギの心房細胞の活動電位に対するケリドニン効果の刺激周波数の依存性可否を検討した。
【００６２】
図5A(対照群)及び図5B(投与群)は、ケリドニン(化合物1)投与前(図5A)と投与後(図5B)の刺激周波数による活動電位の模様変動を表したもので、図5Cは化合物1のケリドニン(○)、化合物4のアセチルケリドニン(黒三角)、化合物5のベンゾイルケリドニン(黒四角)及び化合物14のサンギナリン(●)の90%再分極時の平均活動電位期間を表した図である。相対的な活動電位期間は、各刺激周波数でケリドニン投与前のAPD90の相対値で算出した。刺激周波数を1、2、3、4 及び5Hzに増加時、ケリドニン(1 μM)は対照群の活動電位期間に比べて各刺激周波数で13.0±8.1%(n=5)、14.5±7.9%(n=5)、16.5±2.2%(n=5)、28.2±0.4%(n=5)または33.3±0.31%(n=5)くらいずつ増加させた。さらに、アセチルケリドニン(化合物4)、ベンゾイルケリドニン(化合物5)及びサンギナリン(化合物14)も類似した状態で活動電位期間を増加させたが、ケリドニンよりは薬効が弱かった(図5c参照)。
【００６３】
図5でケリドニン及びその様々な誘導体は、低い拍動数では効果が少なく、早い拍動数でその効果がさらに増大することが確認された。これは理想的な抗不整脈剤が備えなければならない条件中の一つであるため、ケリドニン及びその誘導体は理想的な抗不整脈剤として有用だと予測される。
【００６４】
調製例1：錠剤
下記の組成により、通常の錠剤調製方法で製剤化した。
錠剤 組成物
ケリドニン 500.0mg
乳糖 500.0mg
タルク 5.0mg
マグネシウムステアレート 1.0mg
【００６５】
調製例2：カプセル剤
下記のような方法により、次のような方法でカプセル剤を調製した。まずケリドニンを篩って賦形剤と混合した後、ゼラチンカプセル中に充填してカプセルを調製した。
カプセル剤組成物
ケリドニン 500.0mg
でん粉 1500 10.0mg
マグネシウムステアレート 100.0mg
【００６６】
調製例3：粉末剤
下記の成分を通常の粉末剤の調製方法で混合し、袋に入れて密封した後、粉末剤を調製した。
粉末剤組成物
ケリドニン 50.0mg
乳糖 100.0mg
タルク 5.0mg
【００６７】
調製例4：注射剤
下記の成分を通常の注射剤の調製方法で製剤化した。たとえばその製剤は2.0mlの容量のアンプルに充填し、滅菌させて注射剤を調製した。
注射剤組成物
ケリドニン 50.0mg
酸化防止剤 1.0mg
Tween 80 1.0mg
注射用蒸留水 2.0mlまで
【００６８】
本発明に係る組成物は、人体に安全で毒性が少なく、ヒトの心房で発現するK+チャンネルを選択的に遮断し、心臓拍動数が早くなったときにその効果が増大されて低い拍動数ではその効果が殆どなく、K+チャンネル遮断剤及び不整脈治療剤として使用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１Ａ】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に記録された、K+電流に対するケリドニン(化合物1)の効果を示した図である。
【図１Ｂ】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に記録された、K+電流に対するサンギナリン(化合物14)の効果を示した図である。
【図１Ｃ】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に記録された、K+電流に対するアセチルケリドニン(化合物4)の効果を示した図である。
【図１Ｄ】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に記録された、K+電流に対するベンゾイルケリドニン(化合物5)の効果を示した図である。
【図１Ｅ】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に最後に記録された、安定電流に対する化合物1のケリドニン(○)、化合物4のアセチルケリドニン(黒三角)、化合物5のベンゾイルケリドニン(黒四角)及び化合物14のサンギナリン(●)の容量反応曲線を示した図である。
【図２】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞でケリドニン(化合物1, 10μM)によるhKv1.5チャンネル抑制の膜電圧依存性を示した図である。
【図３】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞でケリドニン(化合物1, 10μM)によるhKv1.5チャンネル抑制のチャンネル状態依存性を示した図である。
【図４Ａ】ヒトの心房細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に記録された、K+チャンネル電流に対するケリドニン(化合物1)の効果を示した図である。
【図４Ｂ】ヒトの心房細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に記録された、K+チャンネル電流に対するケリドニン(化合物1)の効果を脱分極刺激末期に測定した安定電流を統計処理した図である。
【図５Ａ】ウサギの心房組織でケリドニン投与前の対照群の刺激周波数による活動電位形態の変動を示した図である。
【図５Ｂ】ウサギの心房組織でケリドニン(化合物1, 1μM)投与後の刺激周波数による活動電位形態の変動を示した図である。
【図５Ｃ】ウサギの心房組織で刺激周波数による90%再分極時の活動電位期間(APD90)に及ぶ化合物1のケリドニン(○)、化合物4アセチルケリドニン(黒三角)、化合物5のベンゾイルケリドニン(黒四角)及び化合物14のサンギナリン(●)の平均効果を示した図である。
【０００１】
本発明は、ケリドニン又はその誘導体と薬剤学的に許容可能な担体を含む組成物に関する。
【従来技術】
【０００２】
不整脈とは、様々な原因により局所部位心筋の電気／生化学的特性が変化し、心臓の非正常的電気衝動形成又は電気衝動の伝播(propagation)障害が起こり、心臓の非正常的なリズムにより心臓のポンプ機能に異常を来たす疾患である(www.americanheart.org/heart and stroke)。
【０００３】
活動電位の形態及び期間は、それらが記録された心臓の部位により多様である。このような部位別の違いは、部分的に心筋内部のK+チャンネル遺伝子の発現の程度が異なるためである(Sanguinetti及びKeating. Role of delayed rectifier potassium channels in cardiac repolarization and arrhythmias. News Physiol Sci 1997, 12:152-157)。
【０００４】
全ての抗不整脈剤は、心筋のイオン移動に影響を及ぼして抗不整脈効果を表すため、その作用するイオンの種類により分類したりもする。即ち、1級(ナトリウムチャンネル遮断剤)、2級(アドレナリン性β受容体遮断剤)、3級(カリウムチャンネル遮断剤)、4級(カルシウムチャンネル遮断剤)及びその他である(Katz AM. Selectivity and toxicity of antiarrhythmic drugs: molecular interactions with ion channels. AM J Med 1998, 104:179-195)。しかし、今まで開発された抗不整脈剤は、心臓以外の臓器に様々な副作用をもたらすため、使用にあたり多くの問題点が指摘されている。最近、組織の選択性が改善された薬品が開発され、心臓以外の臓器に対する副作用は急激に減少されたが、心臓に対する副作用は抗不整脈効果をもたらすメカニズムと同じメカニズムから発生するため、除去が非常に難しいことで知られている。最も一般的な心臓に対する副作用は、心筋収縮機能減少、徐脈、心臓拍動ペーシング装置及び細動除去装置の効率変動、及び新しい不整脈発生又は不整脈発生頻度を増加させるものである(proarrhythmia)(Roden DM. Mechanism and management of proarrhythmia. Am J Cardiol 1998, 82:491-571)。
【０００５】
心臓拍動数調節において活動電位期間は重要であり、これを利用した抗不整脈剤が既に開発されているが、副作用のために臨床的使用に制限を受けている。
【０００６】
従って、副作用がない理想的な抗不整脈剤とは、非正常的に興奮性を表す心筋細胞(又は心臓拍動数が非正常的な細胞)にのみ作用するか、心臓内でも不整脈の発生原因組織(即ち、心房、心室、プルキンエ繊維等)にのみ作用する薬物でなければならないが、このような条件を満たす薬物は現在開発できていない。副作用がないか、少ない新しい抗不整脈剤を開発するためには、抗不整脈剤の作用部位、即ちイオンチャンネルに対する分子生物学的水準の新しい理解が必要である。例えば、心臓部位別のイオンチャンネルの発現が異なり、各イオンチャンネルの薬物に対する反応がイオンチャンネルの開閉可否に依存的であれば、新しい薬物開発の標的になり得る。従って、分子生物学的クローニング技法と電気生理学的技法を併用すれば、新しい理想的な抗不整脈剤を効果的に開発できると思われる。
【０００７】
一方、活動電位期間は様々なK+チャンネルにより調節され、心臓の各部位別に発現するK+チャンネルの様々な遺伝子が知られている。
【０００８】
心臓で最も多様なイオンチャンネルであるK+チャンネル電流は、大きく内向性電流(IK1, 内向き整流性電流; IKAch,アセチルコリン活性型電流; IKATP, ATP感受性K+チャンネル等)と、膜電圧依存性(voltage-gated) K+(Kv)電流の2つに分類されるが、通常、内向性K+電流は安定膜の電圧調節に関与し、Kv電流は活動電位期間を調節する。
【０００９】
心筋のKv電流は、電気生理学的特性によりIto、IKP、IKR、IKUR、IKS等に分類される。一過性外向K+電流(transient outward K+ current)であるIto電流は膜の脱分極直後に、活性化され、すばやく非活性化されるため、活動電位の第1期に重要である。プラトーK+電流であるIKP電流は膜脱分極されたときのみ活性化され、中程度の活性を有する遅延性外向K+電流の一種である。IKR電流は急速活性化遅延性外向K+電流(rapidly activating delayed rectifier K+ current)であり、活動電位の第2期に重要である。IKUR電流は超急速活性化遅延性外向K+電流(ultra-rapidly activating delayed rectifier K+ current)であり、これもまた活動電位の第2期に重要である。IKS電流は、緩速-活性化遅延性外向K+電流(slow-activating delayed rectifier K+ current)であり、完全に活性化されるのに数秒かかり、活動電位の第3期の最終再分極に重要である(Roden and George. The cardiac ion channel: relevance to management of arrhythmias. Annu Rev Med 1999, 47:138-148)。このようなKvチャンネルは細胞の再分極に寄与し、活動電位期間を調節することができる。臨床的に心室筋から発生する不整脈は、損傷組織部位の再分極障害により引き起されることで知られているため、Kvチャンネルを不整脈治療の重要な標的としている。実際にキニジン、ベラパミル、ニフェジピン、ソタロール、アミオダロン、フレカイニド、クロピリウム(cropyrium)等の抗不整脈剤がこのようなKvチャンネルに作用することで知られている(Katz AM. Selectivity and toxicity of antiarrhythmic drugs: molecular interactions with ion channels. Am J Med 1998, 104:174-195)。しかし、このような薬物はイオンチャンネル選択性が欠如しているため、多くの副作用を引起すことで知られている。イオンチャンネル選択性がある新しい薬物開発が必要である。
【００１０】
ショウジョウバエからK+チャンネル遺伝子であるShakerがクローニングされて以来、現在まで報告された哺乳動物のKvチャンネルのcDNAは、9種類以上の亜族が(Kvl〜Kv9)に分類される。このうちKvl亜族が最も多様で少なくとも8種類(Kv1.1〜Kv1.8)以上を有する。(Grissner S. Potassium channels still hot. TiPS 1997, 18:347-350)。心臓組織からクローニングされたKvチャンネル遺伝子は、Kv1.1, Kv1.2, Kv1.4, Kv1.5, Kv2.1, Kv4.2, Kv4.3等7種類である。(Deal等. Molecular physiology of cardiac potassium channels. Physiol Rev 1996, 76:49-67)。これら遺伝子のうちヒトの心臓に発現する主なKvチャンネル遺伝子は、hKv1.4, hKv1.5, Kv4.3及びHERG遺伝子である。このような遺伝子は、主に心房と心室の両方に発現するが、hKv1.5遺伝子はヒトの心房に特異的に発現されるIKURと、電気生理学的及び薬理学的特性が同じであることで知られている(Fedid等. The 1997 Stevenson Award Lecture. Cardiac K+ channel gating: cloned delayed rectifier mechanisms and drug modulation. Can J Physiol Pharmacol 1998, 76:77-89)。よって、hKv1.5チャンネルの高度に選択的な遮断剤を開発すれば心房性不整脈治療剤になると思われる。
【発明の開示】
【００１１】
本発明者達は、ヒトの心房に主導的に発現するhKv1.5チャンネルに対する選択的な遮断剤を開発するため研究を重ねた結果、ケリドニン及びその誘導体がhKv1.5チャンネル電流及びヒトの心房細胞(atrial myocyte)のIKUR電流を抑制し、心拍数に比例してその効果が増大されることを発見して、本発明を完成するに至った。
【００１２】
よって、本発明は薬剤学的に許容可能な担体と共に、優れたK+チャンネル遮断作用及び抗不整脈効果を表すケリドニン又はその誘導体を含む組成物を提供することを目的とする。
【００１３】
本発明は、ケリドニン(Chelidonine)又はその誘導体と薬剤学的に許容可能な担体を含む組成物に関する。
【化１】
R1は水素、ヒドロキシ、炭素数1〜5の低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数1〜5の低級アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、炭素数1〜5の低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ジフェニルホスホニルオキシ基、及び-OCONH2からなる群から選択され；
R2は水素又はメチル基であり；ならびに
R3、R4及びR5は各々水素であるか；
R1はR2又はR4と二重結合を形成するか；
R2はR3と二重結合を形成するか；または
R5は隣接するNと二重結合を形成する。
【００１４】
好ましくは、本発明の組成物は化学式1のケリドニン又はその誘導体を含み：
このとき、
R1は水素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メチルスルホニルオキシ、4-メチル-ベンゼンスルホニルオキシ、ジフェニルホスホニルオキシ基、及び-OCONH2からなる群から選択され；
R2は水素又はメチル基であり；もしくは
R3、R4及びR5は各々水素であるか；
R1はR2又はR4と二重結合を形成するか；
R2はR3と二重結合を形成するか；または
R5は隣接するNと二重結合を形成する。
【００１５】
さらに好ましくは、本発明の組成物は下記化合物：
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-オール；
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-13-メチル[1,3]-ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン；
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-6-ベンジルオキシ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン;
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-アセテート；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-ベンゾエート；
(12bR)-13,14-ジヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン；
(12bR)-7, 12b, 13, 14-テトラヒドロ-13-メチル[1,3]-ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン；
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-ジフェニルホスフェート；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-メタンスルフォネート；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル [1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-4-メチルベンゼンスルフォネート；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-カルバメート；
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-5b, 13-ジメチル[1,3]-ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-オール；及び
13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジニウム(phenanthridinium)からなる群から選択された化合物を含むことが好ましい。
【００１６】
下記の表1は、上記の化合物に対する各々の化学式を表したものである。
（表１）
本発明の有効成分である化合物1のケリドニンは、主に植物に存在する物質であり、人体に安全である上、毒性が少なく、抗痙攣作用、中枢ドーパミン効能抑制作用、鎮痛作用、解熱作用、抗癌作用、酸化窒素抑制作用、魚の目及びイボ抑制作用があることで知られている。
【００１８】
また、本発明の組成物に含まれるケリドニン誘導体中、化合物8、9、11及び12は新規な物質であり、これを除いた化合物は下記のように既に文献に開示されたことがある公知物質である。
化合物 1
- Simanek, V. Benzophenanthridine alkaloids. In: The Alkaloids. Academic Press. 1985, Vol. 4, 185-240;
化合物 2
- Nowicky, Wassili. Carcinostatic agents and their use. Patent 1,191,837, 1985, 8, 13, Canada;
化合物 3
- Grynkiewicz, Grzegorz; Chojecka-Koryn, Ewa, Gadzikowska, Maria; Chodkowska, Anna, Jagiello-Wojtowicz, Ewa, Synthesis and biological activity of O-acyl and O-alkyl chelidonine derivatives. Eur J Med Chem 2001, 36:951-960;
化合物 4
- Grynkiewicz, Grzegorz; Chojecka-Koryn, Ewa, Gadzikowska, Maria; Chodkowska, Anna, Jagiello-Wojtowicz, Ewa, Synthesis and biological activity of O-acyl and O-alkyl chelidonine derivatives. Eur J Med Chem 2001, 36:951-960;
化合物 5
- Grynkiewicz, Grzegorz; Chojecka-Koryn, Ewa, Gadzikowska, Maria; Chodkowska, Anna, Jagiello-Wojtowicz, Ewa, Synthesis and biological activity of O-acyl and O-alkyl chelidonine derivatives. Eur J Med Chem 2001, 36:951-960;
化合物 6
- Hanaoka, Miyoji; Yoshida, Shuji; Annen, Masami; Mukai, Chisato., A novel and biomimetic synthesis of (±)-chelamine, (±)-chelidonine, sanguinarine, and dihydrosanguinarine from coptisine via a common intermediate. Chem Lett 1986, 5:739-742;
化合物 7
- Snatzke, Guenther; Hrbek, Jaroslav, Jr.; Hruben, Ladislav; Horeau, Alain; Santavy, Frantisek, Circular dichroism. XLII. Isolation and chemistry of the alkaloids from some plants of the genus Papaver. L. III. Absolute configuration and chiroptical properties of chelidonine and tetrahydroberberine alkaloids. Tetrahedron 1970, 26(21):5013-5028;
化合物 10
- Grynkiewicz, Grzegorz; Chojecka-Koryn, Ewa, Gadzikowska, Maria; Chodkowska, Anna, Jagiello-Wojtowicz, Ewa, Synthesis and biological activity of O-acyl and O-alkyl chelidonine derivatives. Eur J Med Chem 2001, 36:951-960;
化合物 13
Takao, Narao A. Alkaloids of Papaveraceae. VI. Alkaloids of Corydalis incisa. 5. The structure of corynoline. Chem Pharm Bull 1963, 11(10):1306-1312;
化合物 14
Lenfield, J. Karoutil, M. Marsalek, E. Slavik, J. Preininger V. and Simanek. V. J Med Plant Res 1981, 43:161-165.
【００１９】
しかし、これらケリドニン系化合物がK+チャンネル遮断作用及び抗不整脈効果があるという事実を記載または示唆した文献はない。
【００２０】
本発明で使用されるケリドニン又はその誘導体は、商業ベースで購入または下記の方法により調製することができる。
【００２１】
Bary, D.K.らの方法(The benzophenanthridine alkaloids. J Nat Prod 1984, 47:1-43)に従い、クサノオウ(Chelidonium majus var. asiaticum)をメタノールで抽出した後、ヘキサン、ジクロロメタン、ブタノール及び水で系統分画し、活性画分のヘキサン画分をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン：エチルアセテート：メタノール)で精製して、ケリドニン又はその誘導体を得ることができる。
【００２２】
また、Takeoら(Chiroptische eigenschaften und absolue konfiguration von (+)-14-epicorynolin, (+)-corynolin, (+)-chelidonine und verwandten verbindungen. Arch Pharm(Weinheim) 1984, 317:223-237)及びBudabary等(The Merck Index, 8th ed. Merck ＆Co., 1989, 2038-2039)の方法に従い、ケリドニンにRCl(Rはアルキル基、フェニル基、又はハロゲンもしくは低級アルキル基で置換されたフェニル基を表す)、RCOCl(Rはアルキル基、フェニル基、又はハロゲンもしくは低級アルキル基で置換されたフェニル基を表す)及びクロロスルホニルイソシアネートを反応させてケリドニン又はその誘導体を得ることができる。
【００２３】
本発明の幾つかの化合物は、下記の反応式1〜5の反応スキームにしたがって合成され得る。しかし、これは単に例を挙げるためのものであり、本発明がこれに限定されるのではない。
【００２４】
スキーム1
【化２】
【００２５】
スキーム2
【化３】
【００２６】
スキーム3
【化４】
【００２７】
スキーム4
【化５】
【００２８】
スキーム5
【化６】
【００２９】
本発明に係る組成物に含まれる薬剤学的に許容可能な担体としては、賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、被覆剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、安定化剤、吸収剤、注射用水、および等張化剤等を例示でき、本発明に係る組成物はこれら化合物から選ばれる少なくとも1種の成分を含み得る。
【００３０】
本発明の組成物は、経口剤または注射剤製剤として剤形化されることができ、経口製剤の剤形がより好ましい。経口製剤としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤等を例示できる。
【００３１】
本発明の組成物の投与量は、患者の年齢、性別、体重によって異なり、ケリドニン重量基準で通常10〜5000mg/日が好ましく、より好ましくは50〜1000mg/日である。
【００３２】
ケリドニンの毒性はマウスで静脈注射時に34.6±2.44mg/kgで、その誘導体中サンギナリン(化合物14)の毒性はマウスで静脈注射時に15.9mg/kg、皮下注射時に102.0mg/kgである。
【００３３】
本発明の組成物は、K+チャンネル遮断剤及び抗不整脈剤として使用でき、マウス、イヌ、ウサギ、ネコ、鶏等の温血動物の治療にも使用が可能である。
【００３４】
発明の実施形態
本発明は、次の実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明がこれらの実施例により制限されるのではない。
【００３５】
実施例 1. (12bR)-13,14-ジヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン(化合物6)の調製
無水メチレンジクロライド(0.2ml)にDess-Martinペルヨージナン(25mg, 0.059mmol)を溶かし、10分間室温で攪拌した。これにケリドニン(20mg, 0.054mmol)を無水メチレンジクロライド(0.1ml)に溶かした後、徐々に点滴した。反応液を30分間攪拌した後、ジエチルエーテル(0.9ml)を入れ、反応液を飽和炭酸カルシウム水溶液(0.56ml)とチオ硫酸ナトリウム五水和物(0.1g)混合液に入れて15分間攪拌した。上記の反応液をエチルアセテートで抽出、洗浄、乾燥後にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：エチルアセテート=10：1)を行って6.6mg(37%)の目的化合物(化合物6)を得て、9mg(45%)のケリドニンを回収した。
Rf=0.24 (ヘキサン:エチルアセテート=10:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ7.71 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.60 (d, 1H, J=14Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.27 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.07 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.64 (s, 3H).
【００３６】
実施例2. (12bR)-7, 12b, 13, 14-テトラヒドロ-13-メチル[1,3]-ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン(化合物7)の調製
無水メタノール(0.3ml)に化合物10(20mg, 0.046mmol)を溶かし、10分間室温で攪拌した。これにポタシウムt-ブトキシド(15mg, 0.138mmol)を入れ、13時間室温で攪拌した。反応液をエチルアセテートで抽出、洗浄、乾燥後にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=4:1)を行い、10mg(64%)の目的化合物(化合物7)を得た。
Rf=0.22 (ヘキサン:エチルアセテート=4:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 7.16 (d, 1H, J=6.0Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.74 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.60 (s, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 5.97 (d, 2H, J=10Hz), 5.93 (d, 2H, J=10Hz), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.43 (d, 2H, J=16.5Hz), 3.92 (d, 2H, J=16.5Hz), 3.59-3.41 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
【００３７】
実施例3: [5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン(化合物8)の調製
無水メタノール(0.3ml)に化合物7(10mg, 0.030mmol)を溶かし、10%パラジウム(1mg)を入れ、室温で10分間攪拌した。反応液に水素を注入しながら1時間攪拌した後、セライトパッドに反応液をろ過し、減圧、濃縮してカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=6:1)を行い、2mg(20%)の目的化合物8及び1.8mg(18%)の化合物6を得た。
Rf=0.27 (ヘキサン:エチルアセテート=6:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 6.93 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.72 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.56 (s, 1H), 5.94 (d, 2H, J=15Hz), 5.92 (d, 2H, J=3Hz), 3.94 (d, 1H, J=16.5Hz), 3.61 (d, 1H, J=4.0Hz), 3.48 (d, 1H, J=16Hz), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H).
【００３８】
実施例4. {[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13 -メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-ジフェニルホスフェート(化合物9)の調製
無水クロロホルム(0.4ml)にケリドニン(30mg, 0.081mmol)を溶かし、1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]ノン-5-エン(30μl, 0.243mmol)を入れ、室温で30分間攪拌した。これにジフェニルホスホリルアジド(27μl, 0.122mmol)を入れ、12時間攪拌した後、エチルアセテートで反応液を抽出、洗浄、乾燥後にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=2:1)を行い、20mg(42%)の目的化合物(化合物9)を得て、11mg(37%)のケリドニンを回収した。
Rf=0.31 (ヘキサン:エチルアセテート=2:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 7.41-7.35 (m, 5H), 7.31-7.19 (m, 7H), 6.59 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.37 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.88 (d, 2H, J=23Hz), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.10 (d, 2H, J=5.0Hz), 3.70 (d, 2H, J=17.5Hz), 3.66 (bs, 1H), 3.44 (d, 2H, J=17Hz), 2.99 (1H, dd, J=11, 15Hz), 2.87 (1H, dd, J=5, 15.5Hz), 2.53 (s, 3H).
【００３９】
実施例5. {[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13 -メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-メタンスルフォネート(化合物10)の調製
無水メチレンジクロライド(0.5ml)にケリドニン(18mg, 0.048mmol)を溶かした後、0℃で10分間攪拌した。これに無水トリエチルアミン(8μl, 0.058mmol)とメタンスルホニルクロライド(6μl, 0.073mmol)を入れ、室温で6時間攪拌した後、エチルアセテートで抽出、洗浄、乾燥後にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=2:1)を行い、16mg(77%)の目的化合物(化合物10)を得た。
Rf=0.39 (ヘキサン:エチルアセテート=2:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 7.21 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.18 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.42 (s, 1H), 5.90 (d, 2H, J=5.0Hz), 5.88 (d, 2H, J=15.5Hz), 5.18-5.16 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.73 (d, 2H, J=12Hz), 3.45 (d, 2H, J=17Hz), 3.14-3.08 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (1H, dd, J=5.0, 15Hz), 2.54 (s, 3H).
【００４０】
実施例6. {[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13 -メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-4-メチルベンゼンスルフォネート(化合物11)の調製
無水メチレンジクロライド(0.3ml)にケリドニン(10mg, 0.027mmol)を溶かした後、0℃で10分間攪拌した。これに無水トリエチルアミン(5μl, 0.032mmol)とパラトルエンスルホニルクロライド(8μl, 0.040mmol)を入れ、室温で12時間攪拌した後、エチルアセテートで抽出、洗浄、乾燥後にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=2:1)を行い、8.6mg(63%)の目的化合物(化合物11)を得た。
Rf=0.36 (ヘキサン:エチルアセテート=2:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 7.86 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.66 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.33 (s, 1H), 5.89 (d, 2H, J=3.5Hz), 5.87 (d, 2H, J=18Hz), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.03 (d, 1H, J=5.0Hz), 3.67 (d, 2H, J=17.5Hz), 3.60 (bs, 1H), 3.42 (d, 2H, J=17.5Hz), 2.98 (1H, dd, J=11.5, 15Hz), 2.68 (1H, dd, J=5.0, 15.5Hz), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
【００４１】
実施例7. {[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13 -メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-カルバメート(化合物12)の調製
無水メチレンジクロライド(0.4ml)に炭酸ナトリウム(10mg, 0.097mmol)とクロロスルホニルイソシアネート(6μl, 0.065mmol)を入れ、-78℃で10分間攪拌し、ケリドニン(20mg, 0.054mmol)を無水メチレンジクロライド(0.14ml)に溶かして、上記混合溶液に徐々に点滴した。反応液を1時間攪拌し、温度を徐々に0℃に上げた後、反応液を水で終決させて3N水酸化ナトリウム水溶液でpHをアルカリ化した後、エチルアセテートで抽出、洗浄、乾燥後にカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:1)を行い、5.4mg(20%)の目的化合物(化合物12)を得て4mg(40%)のケリドニンを回収した。
Rf=0.31 (ヘキサン:エチルアセテート=1:1)
1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 7.26 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.21 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.45 (s, 1H), 5.92 (d, 2H, J=5.5Hz), 5.90 (d, 2H, J=14.5Hz), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.78 (bs, 2H), 4.15 (bs, 1H), 3.83 (bs, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.09-3.08 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H, J=5.0, 15Hz), 2.59 (s, 3H).
【００４２】
実験例1：ケリドニン及びその誘導体のhKv1.5チャンネル電流に及ぶ影響
1) 特異的イオンチャンネル発現細胞株(cell line)の調製
心臓に発現するK+チャンネル遺伝子を各々選択的に一つずつだけ発現する細胞株を、論文(Yang, et al., Inhibition of cardiac potassium currents by the vesnarinone analog OPC-18790: comparison with quinidine and dofetilide. J Pharmacol Exp Ther 1997, 280:1170-1175; Kwak, et al., Phosphorylation is required for alteration of Kv1.5 K+ channel function by the Kvbeta 1.3 subunit. J Biol Chem 1999, 274:25355-25361)に記載された方法を使用して調製した。
【００４３】
即ち、挿入されたcDNAの転写を調節するデキサメタゾンにより誘導されるマウス乳癌ウィルスプロモーター(murine mammary tumor virus promotor)及びネオマイシン耐性を付与する遺伝子を有するpMSVneoにhKv1.5及びHERGのようなヒトの心臓K+チャンネル遺伝子用cDNAをサブクローニングした。上記発現遺伝子を有するcDNAをはめ込み、マウスLtk-細胞(mouse Ltk-cell)にリポフェクトアミン(lipofectamine)で感染させた後、24時間後G418 0.5μg/mlを含有したダルベッコ変法イーグル(DMEM)培地に単一コロニー(colony)を形成するまで2週間細胞を培養した。個々のコロニーを分離してG418 0.25μg/mlを含有した培地に培養してノーザン(northern)分析及び電気生理学的分析方法(electrophysiological analysis)でスクリーニングした。トランスフェクトされた細胞株を、5％のCO2下で10％の馬血清及びG418 0.25μg/mlを含有したDMEM培地で培養した。安定細胞株(stable cell line)ではない一過性トランスフェクト(transient transfection)細胞は10％の馬血清含有のDMEM培地で培養した。
【００４４】
2) 電流記録
ヒトの心房細胞及び細胞株で、電流はキガオームシールパッチクランプ(gigaohm-seal patch clamp)方法のうちホール-セル(whole cell)方法で記録するが(Kwak, et al., Phosphorylation is required for alteration of Kv1.5 K+ channel function by the Kvbeta 1.3 subunit. J Biol Chem 1999, 274:25355-25361)、電気的な信号をパッチクランプ(patch clamp)増幅機(Axon Instruments, Axopatch-1D, Foster, USA)で増幅した後、電流の信号を信号変換機(Digidata 1200, Axon Instruments)でデジタル信号に変換してコンピュータに保存した。そして、電流記録に使用した微細電極(Kimax-51, 1.5-1.8 x 100mm)は、2-段階微細電極調製機(2-stage pipette puller: Narishige, PP-83)で抜いて、微細電極末端を熱処理して使用するが、このとき抵抗が1〜2 MΩくらいのピペットを使用した。一方、ホールセルモード(whole cell mode)の微細電極内溶液は100mM KCl、10mM HEPES、5mM K4BAPTA、5mM K2ATP及び1mM MgCl2(pH7.2)を含有し、細胞外溶液は130mM NaCl、4mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES及び10mMグルコース(pH7.35)を含有した。
【００４５】
上記の細胞株(Ltk-cell)に細胞膜電圧を-80mVに固定し、+50mVで脱分極刺激を加えた後、-50mVで再分極しながら電流を記録した。各化合物の容量-依存的hKv1.5チャンネル電流抑制効果は、化合物が存在しないときの+50mVで脱分極刺激末期に測定された安定電流に対する相対的大きさで表示して比較した。
【００４６】
図1A〜図1Dは、Ltk-細胞に発現させたhKv1.5チャンネル電流に対するケリドニン(化合物1)、サンギナリン(化合物14)、アセチルケリドニン(化合物4)、及びベンゾイルケリドニン(化合物5)各々の容量に応じる効果を表す。図1eは、脱分極刺激の最後に記録された安定電流と各化合物の容量反応曲線を表す。各化合物の結果は、Hill方程式で最適化した。
【００４７】
図1A〜図1Eで、上記化合物はLtk-細胞に発現させたhKv1.5チャンネル電流を濃度-依存的に抑制し、抑制状態は誘導体により若干違いがあることを確認できた。特に、ケリドニン(化合物1)及びアセチルケリドニン(化合物4)は、開かれたイオンチャンネルを優先的に遮断する状態を示したが、サンギナリン(化合物14)はチャンネル活性化過程を遅らせた。ベンゾイルケリドニン(化合物5)は、強直性遮断効果(tonic block effect)を示した。
【００４８】
化合物1〜14のhKv1.5チャンネル電流におけるIC50(50%阻害濃度，μM)を決定し、Hill方程式を使用して、容量反応曲線から上記化合物のHill常数値を算出した。その結果は表2に示した通りである。
【００４９】
（表２）ケリドニン誘導体のIC50とHill常数値
実験例2：Ltk-細胞におけるhKv1.5チャンネル電流のケリドニンによる電圧依存性の遮断
イオンチャンネルに作用する多くの薬物の電圧依存性可否は、薬物の医学的応用価値を評価するのに非常に有用である。
【００５１】
ケリドニン(化合物1)の電圧-依存遮断を測定するために、相対的な安定状態電流、Iケリドニン／I対照が膜電圧の機能として図示された(図2)。安定状態電流は、-80mVから+60mVまで膜電圧を10mV間隔で増加させながら、250ms間の脱分極刺激(depolarizing pulses)の末期に得られた。点線はLtk-細胞に発現されたhKv1.5チャンネル電流の活性化曲線を示したものである。
【００５２】
図2に示されたように、ケリドニン(化合物1)は-30mVから0mVの間では強い膜電圧依存性を表し、0mVと+60mVの間では弱い膜電圧依存性を表した。即ち、0mVと+60mVの間でウッドフル(Woodhull)方程式で計算すると、δ-値が0.16±0.01(n=7)だった。
【００５３】
実験例3：ケリドニンによるhKv1.5チャンネル電流遮断のチャンネル状態の依存性
ケリドニンによるhKv1.5遮断効果のチャンネル状態-依存性をテストした(図3)。
【００５４】
図3は、対照群及びケリドニン(化合物1)10μMが存在するとき、-80mVに固定された膜電圧から+50mVに脱分極させた後、-50mVで再分極させるときに発生される末尾電流(tail current)を示したものである。
【００５５】
対照群では、この末尾電流がとても早く減少するのに反し、ケリドニン存在下では初期最大(peak)電流は減少するが連続的な電流の減少が対照群に比べてとてもゆっくり起こり、末尾電流の“交差現象”が観察された。これは、ケリドニンがhKv1.5チャンネルに対して開かれたチャンネル遮断剤(open channel blocker)として作用することを示唆している。即ち、ケリドニンは閉じられた状態よりは開かれた状態のhKv1.5チャンネルにさらによく結合し、阻害効果を表した。
【００５６】
実験例4：ヒトの心房細胞のK+電流に及ぶケリドニンの効果
ヒトの心房細胞分離は、Wangらの方法（Effects of flecainide, quinidine, and 4-aminopyridine on transient outward and ultrarapid delayed rectifier currents in human atrial myocytes. J Pharmacol Exp Ther 1995, 272:184-196)を使用した。即ち、大動脈-冠状動脈の連結施術を受けている患者の心房組織の一部を患者の同意下で採取してCa2+を含まないKrebs Henseleit(KH)溶液に入れて組織を細かく切った後、Ca2+を含まないKH溶液10mlが入った三角フラスコでかき混ぜながら5分間振った後、上層液を除去した。組織を10ml酵素含有(200U/mlコラゲナーゼ、4U/mlプロテアーゼ)溶液に再浮遊させた後、45分間培養して、上層液を除去した後、再び新しい酵素溶液10ml(三角フラスコ)に再浮遊させ、15分間隔で分離された細胞の数及び質を倒立顕微鏡で観察しながら収量が最大であると思われるときまで培養した。培養後、組織を保存液に移し、ピペットで細胞を分離した後250gで5分間遠心した後沈殿物を保存液[組成：20mM KCl、10mM KH2PO4、10mMグルコース(glucose)、70mM グルタミン酸(glutamic acid)、10mM β-ヒドロキシブチル酸(β-hydroxybutyric acid)、10mMタウリン(taurine)、10mM EGTA、0.1%アルブミン(albumin)、pHはKOHで7.4に調節]に再浮遊して電流記録に使用するときまで保管した。
【００５７】
ケリドニンのhKv1.5チャンネル電流抑制効果が、hKv1.5チャンネルを最も多く発現することで知られているヒトの心房細胞のK+チャンネル電流に対しても、同じ効果を表すか検討した。心房細胞は不整脈がなく、大動脈-冠状動脈のバイパス施術を受けている患者の心房組織から分離して使用した。-80mVに膜電圧固定後、+50 mVで脱分極刺激して-50mVで再分極させながら電流を記録して図4aを得た。図4bでは各実験群で脱分極刺激末期に記録した安定電流を統計処理した。
【００５８】
ヒトの心房細胞で測定された整流K+チャンネル電流は、脱分極刺激時に非常に早く開いて早く非活性化される電流と、持続的に開くチャンネル電流で構成されているが、図4aはその典型的な電流を示している。図4aに示されたように、ケリドニン(化合物1)10μMは、ヒトの心房細胞のK+チャンネル電流の最高値を減少させ、非活性化過程を若干早くして安定状態電流を減少させた。即ち、ケリドニン10μMは、+50mVの脱分極刺激末期に測定された安定状態電流を対照群に比べて41±5%(n=7)程抑制させることが図4bから分かった。そのため、hKv1.5を発現する細胞株で観察したケリドニンの効果が実際のヒトの心房細胞でも同様に表されることを確認した。
【００５９】
実験例5：ウサギの心房細胞の活動電位に及ぶケリドニン及びその誘導体の周波数依存性の効果
ウサギの心臓組織における活動電位は、Kwakらの論文に記載された方法(A newly synthesized benzopyran derivative, activates the cardiac ATP-sensitive K+ channel. J Pharmacol Exp Ther 1995, 275:807-812)を使用した。
【００６０】
即ち、約kgの雄性ニュージーランドホワイトウサギを頭部打撃により致死させた後、心臓を素早く摘出して97%の酸素と3%の二酸化炭素で飽和されたタイロード(Tyrode)溶液が満たされた解剖バスに移し、解剖された組織を組織チャンバーの狭い水路に固定し、37℃タイロード溶液を灌流させた。活動電位はスティミュレーターを用いて2乗パルス（1〜5Hz、1ms期間、閾値電圧より20〜30%高い）の刺激を心臓細胞に加えることによって誘発した。活動電位は、増幅機(KS-700, WPI)に連結した3M KClが詰められた遊離電極(10-20 MΩ)を使って記録され、オシロスコープ(Dual beam storage 5113, Tektronix, Beaverton OR)に表示された。オシロスコープ上のトレイシングを35mmフィルムに写し、また生理記録計(RS 3400, Gould, Cleveland, OH)に記録した。活動電位期間の比較時、主に90%活動電位期間(APD90)を使用した。このとき、APD90は安定膜電圧から最大脱分極までの高さを100%に決め、最大脱分極から90%再分極が起こったときの活動電位期間である。オシロスコープ画面に記録された映像をポラロイドフィルムに写した。
【００６１】
ウサギの心房細胞の活動電位に対するケリドニン効果の刺激周波数の依存性可否を検討した。
【００６２】
図5A(対照群)及び図5B(投与群)は、ケリドニン(化合物1)投与前(図5A)と投与後(図5B)の刺激周波数による活動電位の模様変動を表したもので、図5Cは化合物1のケリドニン(○)、化合物4のアセチルケリドニン(黒三角)、化合物5のベンゾイルケリドニン(黒四角)及び化合物14のサンギナリン(●)の90%再分極時の平均活動電位期間を表した図である。相対的な活動電位期間は、各刺激周波数でケリドニン投与前のAPD90の相対値で算出した。刺激周波数を1、2、3、4 及び5Hzに増加時、ケリドニン(1 μM)は対照群の活動電位期間に比べて各刺激周波数で13.0±8.1%(n=5)、14.5±7.9%(n=5)、16.5±2.2%(n=5)、28.2±0.4%(n=5)または33.3±0.31%(n=5)くらいずつ増加させた。さらに、アセチルケリドニン(化合物4)、ベンゾイルケリドニン(化合物5)及びサンギナリン(化合物14)も類似した状態で活動電位期間を増加させたが、ケリドニンよりは薬効が弱かった(図5c参照)。
【００６３】
図5でケリドニン及びその様々な誘導体は、低い拍動数では効果が少なく、早い拍動数でその効果がさらに増大することが確認された。これは理想的な抗不整脈剤が備えなければならない条件中の一つであるため、ケリドニン及びその誘導体は理想的な抗不整脈剤として有用だと予測される。
【００６４】
調製例1：錠剤
下記の組成により、通常の錠剤調製方法で製剤化した。
錠剤 組成物
ケリドニン 500.0mg
乳糖 500.0mg
タルク 5.0mg
マグネシウムステアレート 1.0mg
【００６５】
調製例2：カプセル剤
下記のような方法により、次のような方法でカプセル剤を調製した。まずケリドニンを篩って賦形剤と混合した後、ゼラチンカプセル中に充填してカプセルを調製した。
カプセル剤組成物
ケリドニン 500.0mg
でん粉 1500 10.0mg
マグネシウムステアレート 100.0mg
【００６６】
調製例3：粉末剤
下記の成分を通常の粉末剤の調製方法で混合し、袋に入れて密封した後、粉末剤を調製した。
粉末剤組成物
ケリドニン 50.0mg
乳糖 100.0mg
タルク 5.0mg
【００６７】
調製例4：注射剤
下記の成分を通常の注射剤の調製方法で製剤化した。たとえばその製剤は2.0mlの容量のアンプルに充填し、滅菌させて注射剤を調製した。
注射剤組成物
ケリドニン 50.0mg
酸化防止剤 1.0mg
Tween 80 1.0mg
注射用蒸留水 2.0mlまで
【００６８】
本発明に係る組成物は、人体に安全で毒性が少なく、ヒトの心房で発現するK+チャンネルを選択的に遮断し、心臓拍動数が早くなったときにその効果が増大されて低い拍動数ではその効果が殆どなく、K+チャンネル遮断剤及び不整脈治療剤として使用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１Ａ】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に記録された、K+電流に対するケリドニン(化合物1)の効果を示した図である。
【図１Ｂ】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に記録された、K+電流に対するサンギナリン(化合物14)の効果を示した図である。
【図１Ｃ】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に記録された、K+電流に対するアセチルケリドニン(化合物4)の効果を示した図である。
【図１Ｄ】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に記録された、K+電流に対するベンゾイルケリドニン(化合物5)の効果を示した図である。
【図１Ｅ】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に最後に記録された、安定電流に対する化合物1のケリドニン(○)、化合物4のアセチルケリドニン(黒三角)、化合物5のベンゾイルケリドニン(黒四角)及び化合物14のサンギナリン(●)の容量反応曲線を示した図である。
【図２】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞でケリドニン(化合物1, 10μM)によるhKv1.5チャンネル抑制の膜電圧依存性を示した図である。
【図３】hKv1.5チャンネル遺伝子が発現されたLtk-細胞でケリドニン(化合物1, 10μM)によるhKv1.5チャンネル抑制のチャンネル状態依存性を示した図である。
【図４Ａ】ヒトの心房細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に記録された、K+チャンネル電流に対するケリドニン(化合物1)の効果を示した図である。
【図４Ｂ】ヒトの心房細胞で膜電圧を-80mVから+50mVで刺激時に記録された、K+チャンネル電流に対するケリドニン(化合物1)の効果を脱分極刺激末期に測定した安定電流を統計処理した図である。
【図５Ａ】ウサギの心房組織でケリドニン投与前の対照群の刺激周波数による活動電位形態の変動を示した図である。
【図５Ｂ】ウサギの心房組織でケリドニン(化合物1, 1μM)投与後の刺激周波数による活動電位形態の変動を示した図である。
【図５Ｃ】ウサギの心房組織で刺激周波数による90%再分極時の活動電位期間(APD90)に及ぶ化合物1のケリドニン(○)、化合物4アセチルケリドニン(黒三角)、化合物5のベンゾイルケリドニン(黒四角)及び化合物14のサンギナリン(●)の平均効果を示した図である。
Claims (12)
- 下記の化学式1のケリドニン又はその誘導体と薬剤学的に許容可能な担体を含む組成物：
R1は水素、ヒドロキシ、炭素数1〜5の低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素数1〜5の低級アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、炭素数1〜5の低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ジフェニルホスホニルオキシ基、及び-OCONH2からなる群から選択され；
R2は水素又はメチル基であり；ならびに
R3、R4及びR5は各々水素であるか；
R1はR2又はR4と二重結合を形成するか；
R2はR3と二重結合を形成するか；または
R5は隣接するNと二重結合を形成する。 - R1は水素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メチルスルホニルオキシ、4-メチル-ベンゼンスルホニルオキシ、ジフェニルホスホニルオキシ基、及び-OCONH2からなる群から選択され；
R2は水素又はメチル基であり；ならびに
R3、R4及びR5は各々水素であるか；
R1はR2又はR4と二重結合を形成するか；
R2はR3と二重結合を形成するか；または
R5は隣接するNと二重結合を形成する請求項1記載の組成物。 - 化学式1のケリドニン又はその誘導体が下記の化合物群から選択されたものである請求項1記載の組成物：
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-オール；
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-6-メトキシ-13-メチル[1,3]-ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン；
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-6-ベンジルオキシ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン;
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-アセテート；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-ベンゾエート；
(12bR)-13,14-ジヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン；
(12bR)-7, 12b, 13, 14-テトラヒドロ-13-メチル[1,3]-ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン；
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-ジフェニルホスフェート；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-メタンスルフォネート；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-4-メチルベンゼンスルフォネート；
{[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-イル}-カルバメート；
[5bR-(5bα, 6β, 12bα)]-5b, 6, 7, 12b, 13, 14-ヘキサヒドロ-5b, 13-ジメチル[1,3]-ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジン-6-オール；及び
13-メチル[1,3]ベンゾジオキソロ[5,6c]-1,3-ジオキソロ[4,5-i]フェナントリジニウム。 - 薬剤学的に許容可能な担体が、賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、被覆剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、安定化剤、吸収剤、注射用水、および等張化剤からなる群から選択された少なくと1種の成分である請求項1記載の組成物。
- 経口剤または注射剤製剤の形態で剤形化されることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 抗不整脈剤である請求項1記載の組成物。
- K+チャンネル遮断剤である請求項1記載の組成物。
- hKv1.5チャンネル遮断剤である請求項7記載の組成物。
- 請求項1記載の組成物を投与することを含む、不整脈の予防または治療方法。
- 請求項1記載の組成物を投与することを含む、K+チャンネルによって媒介された疾患の予防及び治療方法。
- 不整脈の予防又は治療用薬剤を調製するための請求項1〜3のいずれかに記載の組成物の用途。
- K+チャンネルによって媒介された疾患の治療及び予防のためのK+チャンネル遮断作用を有する薬剤の調製のための、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物の用途。
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