JP2004534035A5

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Publication number: JP2004534035A5
Application number: JP2002589475A
Authority: JP
Filing date: 2002-05-09
Publication date: 2005-12-22

Claims

式(I)：

［式中、
X¹はO、S、NHまたはNCH₃、C_1-3アルキルであり；
R¹およびR²は、独立してHまたはC_1-3アルキルであり；
R³、R⁴およびR⁵は、独立してH、CH₃、OCH₃、CF₃またはハロゲンであり；
R²⁶およびR²⁷は、独立してH、C_1-3アルキルであるか、またはR²⁶およびR²⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員のシクロアルキル環を形成していてもよく；
mは、0〜3であり；
X²は、(CR¹⁰R¹¹)_n、O、S、OCH₂であり；
n＝1または2であり；
R⁶、R⁷、R¹⁰およびR¹¹は、独立してH、F、C_1-6アルキル、フェニルまたはアリルを表わすか、または図示の点線で示されるような二重結合を形成し；
YおよびZのうち、一方はCHであり、他方はSまたはOであり、但し、Yは置換不可能であり、Zは、それが炭素である場合にのみ置換可能であり；
R⁸は、フェニルまたはピリジル（この場合、Nは2位または3位に存在する）であり、それらの一方は、場合により、1個以上のハロゲン、CF₃、OCF₃、C_1-6直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルで置換されていてもよく、但し、R³がピリジルである場合、Nは置換されておらず；
R⁹は、C_1-6アルキル、CF₃または-CH₂Dであり、この場合、Dは、
A：

（式中、
R¹²は、以下に示す部分：

からなる群から選択され；
R¹⁷およびR¹⁸は、独立して水素、C_1-6アルキル、C_1-6ペルフルオロアルキル、C_1-6アシル、-OC_1-6アルキル、ペルフルオロOC_1-6アルキルまたは1-ヒドロキシC_1-6アルキルであり；
R¹⁹は、C_1-6アルキルであり；
R²²は、C_1-6アルキル、6員のアリール、5員のヘテロアリール、-C_1-6アルキレンアリールであり；
R²³は、場合によりペルフルオロC_1-6アルキル、ペルフルオロOC_1-6アルキル、C_1-6アルキル、-OC_1-6アルキルおよび-SC_1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されているC_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、6員のアリールまたは5員のヘテロアリールであり；
R²⁴は、場合によりペルフルオロC_1-6アルキル、ペルフルオロOC_1-6アルキル、C_1-6アルキル、-OC_1-6アルキルおよび-SC_1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されているC_1-6アルキル、-C_1-6アルキレンアリールC_1-6アルキルアリール、または6員のアリールである）；
B：

（式中、Zは、O、NまたはSである（但し、ZがNである場合、図示の結合は、任意の環炭素原子と同様に環窒素原子に結合することができる））；
C：

（式中、R²⁰は、C_1-6アルキル、6員のアリール、-OC_1-6アルキル、ヒドロキシまたは1-アルコキシC_1-6アルキルである）；
D：

E：

（式中、R¹³およびR¹⁴は、独立して、ハロゲン、場合によりペルフルオロC_1-6アルキル、ペルフルオロOC_1-6アルキル、C_1-6アルキル、-OC_1-6アルキルおよび-SC_1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されている6員のアリールまたは5員のヘテロアリールである）；
F：

（式中、R²¹は、場合によりCN、5員もしくは6員のヘテロアリール、二環式アリールもしくは二環式ヘテロアリール、ペルフルオロC_1-6アルキル、ペルフルオロOC_1-6アルキル、C_1-6アルキル、-OC_1-6アルキルおよび-SC_1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されているC_1-3アルキル、-C_1-6アルキレンフェニル、6員のアリールである）；
G：

（式中、R¹⁵およびR¹⁶は、独立して、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、C_0-6アルキレン6員アリール（場合により1個または2個のC_1-3アルキルもしくはアルコキシ基で置換されている）、C_0-6アルキレン5員ヘテロアリール、ピリジル、二環式アリールもしくは二環式ヘテロアリール、または上記で定義されているR¹²である）；
H：

I：
−(CH₂)_n−R²⁸
（式中、nは、1または3であり、R²⁸は、6員のアリール、5員もしくは6員のヘテロアリール、または二環式アリールもしくは二環式ヘテロアリールである）；
J：
−O−R²¹；
K：
−S−R²¹
（式中、R²¹は、上記で定義されたとおりである）
から選択される］
で表わされる化合物、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
R²⁶およびR²⁷が、独立してHまたはCH₃である、請求項1に記載の化合物。
R²⁶およびR²⁷が、共にHである、請求項2に記載の化合物。
Mが0である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
X¹がOまたはSである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
X²がC(R¹⁰ R¹¹)_n、OまたはSである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
nが1である、請求項6に記載の化合物。
R⁶、R⁷、R¹⁰およびR¹¹がHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
R⁸が、場合により、独立してCH₃、OCH₃、CF₃またはハロゲンから選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
フェニル基が一置換されている、請求項9に記載の化合物。
パラ位で一置換されている、請求項10に記載の化合物。
置換基がCF₃である、請求項11に記載の化合物。
R³がH、CH₃またはCF₃である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
R³がCH₃である、請求項13に記載の化合物。
R⁴およびR⁵がHである、請求項14に記載の化合物。
R⁹がC_1-6アルキル、CF₃、CH₂Dであり、この場合、Dが部分G、H、I、JおよびKから選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
{4-[({3-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-エチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-イソプロピル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-(2-{4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}エチル)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェノキシ]酢酸；
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]エチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
3-[4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({3-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
3-[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸；
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({2-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェノキシ]酢酸；
3-[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェニル]プロピオン酸；
[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{4-[({2-イソペンチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
[2-メチル-4-({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸；
(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メチル}チオ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
{4-[({3-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({3-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェニル)プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({2-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
3-[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェニル]プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({3-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{4-[({2-{[(2-フリルメチル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{4-[({2-{[(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({2-{[(3,5-ジメチルフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({2-{[(4-tert-ブチルフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({3-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-(2-ピリジン-4-イルエチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸・塩酸塩；
{4-[({2-イソブチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸・塩酸塩；
{4-[({2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸・塩酸塩；
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸・塩酸塩；
[2-メチル-4-(1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸；
[4-({3-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
2-メチル-2-[2-メチル-4-(フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-({5-[2,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[4-({5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；および
[4-({5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸
から選択される、請求項1に記載の化合物。
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-(2-{4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}エチル)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェノキシ]酢酸；
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]エチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
3-[4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({3-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
3-[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸；
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({2-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェノキシ]酢酸；
3-[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェニル]プロピオン酸；
[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{4-[({2-イソペンチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；および
[4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
から選択される、請求項1に記載の化合物。
{4-[({3-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-エチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-イソプロピル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；および
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
から選択される、請求項1に記載の化合物。
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
更に薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
治療に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
hPPAR仲介型疾患または症状の予防または治療のための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
hPPAR仲介型疾患または症状が、脂質代謝異常症、X症候群、心不全、高コレステロール血症、心血管系疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性高脂血症、肥満、拒食症／過食症、炎症、および神経性食欲不振症である、請求項23に記載の使用。