CZ20033064A3 - Furanové a thiofenové deriváty - Google Patents

Furanové a thiofenové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20033064A3
CZ20033064A3 CZ20033064A CZ20033064A CZ20033064A3 CZ 20033064 A3 CZ20033064 A3 CZ 20033064A3 CZ 20033064 A CZ20033064 A CZ 20033064A CZ 20033064 A CZ20033064 A CZ 20033064A CZ 20033064 A3 CZ20033064 A3 CZ 20033064A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
phenyl
trifluoromethyl
acetic acid
phenoxy
Prior art date
Application number
CZ20033064A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul John Beswick
Christopher Charles Frederik Hamlet
Vipulkumar Patel
Michael Lawrence Sierra
Nigel Grahame Ramsden
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20033064A3 publication Critical patent/CZ20033064A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Furanové a thiofenové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká furanových a thiofenových derivátů, které mohou aktivovat receptory, aktivované lidským proliferátorem peroxisomu. Vynález se týká také způsobu výroby těchto látek, jejich použití v lékařství, farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a které je možno použít k léčení chorob nebo chorobných stavů, zprostředkovaných PPAR.
Dosavadní stav techniky
S výskytem kardiovaskulárních onemocnění je spojeno několik na sobě nezávislých rizikových faktorů. Těmito faktory jsou například zvýšený krevní tlak, zvýšená koncentrace fibrinogenu, vyšší koncentrace triglyceridů, zvýšený množství LDL cholesterolu a celkového cholesterolu a nízká koncentrace HDL cholesterolu. Pro léčení stavů, charakterizovaných vysokou koncentrací LDL cholesterolu LDL-c, se užívají inhibitory HMG CoA reduktázy, označované také statiny. Bylo prokázáno, že snížení koncentrace LDL-c není dostatečné pro snížení rizika vzniku kardiovaskulárních onemocnění u některých nemocných, zvláště u těch, jejichž koncentrace LDL-c je normální. Tato skupina je identifikována nezávislým rizikovým faktorem, kterým je nízká koncentrace HDL-c. Zvýšené riziko kardiovaskulárních chorob, spojené s nízkou koncentrací HDL-c dosud nebylo uspokojivě řešeno, pomocí účinných látek, to znamená, že v současné době nejsou k dispozici žádné látky, kterými by bylo možno zvýšit koncentraci HDL-c • · podle publikace Bisgaier, C. L., Pape, Μ. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70.
Syndrom X včetně metabolického syndromu je široce definován jako soubor abnormalit, zahrnující hyperinsulinemii, obezitu, zvýšenou koncentraci triglyceridů, kyseliny močové a fibrinogenu, malými hustými částicemi LDL a zvýšeným množstvím inhibitoru aktivátoru plasminogenu 1, PAI-1 a také sníženou koncentrací HDL-c.
NIDDM se popisuje jako odolnost proti inzulinu, která vyvolává anomální uvolňování glukózy a současně snížení příjmu glukózy kosterními svaly. Tyto faktory mohou vést k porušené toleranci glukózy IGT a k hyperinsulinemii.
Receptory, aktivované proliferátorem peroxisomu PPAR, jsou receptory, náležející do skupiny steroidních/retinoidních receptorů, jde o transkripční faktory, aktivované ligandy, jak bylo například popsáno v publikacích Willson Τ. M. a Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1997, sv. 1, s. 235-241, a Wilson Τ. M. a další, J. Med. Chem., 2000, sv. 43, s. 527-549. Vazbou agonistických ligandů na receptor dochází ke změnám v úrovni exprese mRNA, pro niž jsou kódem geny PPAR.
Byly izolovány tři receptory savců, aktivované proliferátorem peroxisomu, které byly označeny PPAR-alfa, PPAR-gamma a PPAR-delta, označovaný také jako NUC1 nebo PPAR-beta. Tyto PPAR řídí expresi cílových genů tak, že jsou schopné se vázat na prvky sekvence DNA, které jsou schopné reagovat na PPAR a označuj í se PPRE. Až dosud byly PPRE identifikovány v zesilovačích celé řady kódových genů pro proteiny, které řídí metabolismus lipidů, takže PPAR ·· ····
pravděpodobně hrají důležitou úlohu v adipogenní signální kaskádě a při homeostáze lipidů podle publikace H. Keller a W. Wahli, Trens Endocrin. Metab 291-296, 4, 1993.
V současné době se popisuje, že thiazolidindiony jsou účinné a selektivní aktivátory PPAR-gamma, které jsou schopné se vázat přímo na receptor PPAR-gamma podle publikace J. M. Lehman a další, J. Bíol. Chem. 12953-12956, 270, 1995, takže je zřejmé, že PPAR-gamma je možnou cílovou strukturou pro léčebné působení thiazolidindionů.
Bylo prokázáno v klinických pokusech, že aktivátory nukleárního receptoru PPAR-gamma, například troglitazon, podporují působení insulinu, snižují koncentraci glukózy v krevním séru a mají malý, avšak statisticky významný účinek na snížení koncentrace triglyceridů v krevním séru u nemocných s cukrovkou typu 2, jak bylo popsáno například v publikacích D. E. Kelly a další, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5, 2, 1998, M. D. Johnson a další, Ann. Pharmacother. 337-348, 32, 3, 1997, a M. Leutenegger a další, Curr. Ther. Res., 403-416, 58, 7, 1997.
Mechanismus tohoto účinku na snížení koncentrace triglyceridů je pravděpodobně způsoben zvýšeným clearance lipoproteinů s velmi nízkou hustotou, VLDL, indukcí exprese genu pro lipoproteinlipázu LPL, například podle publikace B. Staels a další, Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17, 9, 1997.
Fibráty jsou skupinou látek, které mohou snížit koncentraci triglyceridů v krevním séru o 20 až 50 %, koncentraci LDLc o 10 až 15 %, posunout velikost částic LDL od malých částic s vysokou hustotou a s větší atherogenitou • ·
směrem k LDL s normální hustotou a také zvýšit koncentraci HDLc o 10 až 15 %. Pokusy prokazují, že působení fibrátů na koncentraci lipidů v krevním séru je zprostředkováno přes aktivaci PPAR-alfa, například podle publikace B. Staels a další, Curr. Pharm. Des., 1-14, 3, 1, 1997. Aktivace PPAR-alfa má za následek transkripci enzymů, které zvyšují katabolismus mastných kyselin a snižují syntézu nových mastných kyselin v játrech, což pak má za následek snížení syntézy triglyceridů a produkce a sekrece VLDL. Mimoto snižuje aktivace PPAR-alfa produkci apoC-III. Snížení apoc-III, inhibitoru účinnosti LPL zvyšuje clearance VLDL podle publikace J. Auwerx a další, Atherosclerosis,
Shannon, Irel., S29-S37, 124 Suppl., 1996.
Předpokládá se, že některé další sloučeniny, které aktivují jeden nebo větší počet typů PPAR nebo se s nimi dostávají do interakce, mohou řídit koncentraci triglyceridů a cholesterolu na živočišných modelech, tyto látky byly popsány například v dokumentech US 5847008 (Doebber a další), US 5859051 (Adams a další), WO 97/28149 (Leibowitz a další) a WO 99/04815 (Shimokawa a další). V nedávné publikaci Berger a další J. Biol. Chem. 1999, sv. 274, s. 6718-6725 se popisuje, že aktivace PPAR-delta nemění koncentraci glukózy nebo triglyceridů.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří furanové a thiofenové deriváty a farmaceuticky přijatelné soli, hydrolyzovatelné estery a solváty těchto látek, obecného vzorce I ···· • · · · • · ···· · • · · ho2c /cr,r2)\^x R26/ \r27
··
R (l) kde
X1 znamená O, S, NH nebo NCH3, Cl-C3alkyl, r1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl,
R3, R4 a R5 nezávisle znamenají H, CH3, OCH3, CF3 nebo atom halogenu,
R26 a R27 nezávisle znamenají H nebo Cl-C3alkyl nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány 3 až 5-členný cykloalkylový kruh, m znamená 1 až 3,
X2 znamená (CR10R1:L)nz 0, S, OCH2, n znamená 1 nebo 2,
R6, R7, R10 a R11 nezávisle znamenají H, F, Cl-C6alkyl, fenyl nebo allyl nebo tvoří dvojnou vazbu, jak je znázorněno přerušovanou čarou, jeden ze symbolů
Y a Z znamená CH a druhý z těchto symbolů znamená S nebo 0 za předpokladu, že skupina ve významu Y není substituována a symbol Z může být substituován pouze v případě, že jde o atom uhlíku,
R8 znamená fenyl nebo pyridyl, přičemž atom dusíku se nachází v poloze 2 nebo 3, každá z těchto skupin je ·· 9999 popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, CF3, OCF3 nebo
Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem za předpokladu, že v případě, že R3 znamená pyrídyl, je atom dusíku nesubstituovaný,
R9 znamená Cl-C6alkyl, CF3 nebo -H2D, kde D se volí ze skupin
A) —-N N—R2 \_/ kde
R12 se volí ze skupin
9 9 • 9999 9
R17 a R18 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6perfluoralkyl, Cl-C6acyl, -0C1-CSalkyl, perfluorOCl-C6alkyl nebo l-hydroxyCl-C6alkyl,
R19 znamená Cl-C6alkyl,
R22 znamená Cl-C6alkyl, aryl o 6 členech v kruhu, heteroaryl o 5 členech v kruhu nebo Cl-C6alkylenary.l,
R23 znamená Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, aryl o 6 členech v kruhu nebo heteroaryl o 5 členech v kruhu, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny perfluorCl-C6alkyl, perfluorOCl-C6alkyl, Cl-C6alkyl, -OCl-C6alkyl a -SCl-C6alkyl a
R24 znamená Cl-C6alkyl, Cl-CSalkylenarylCl-C6alkylaryl nebo 6-členný aryl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny perfluorCl-C6alkyl, perfluorOCl-C6alkyl, Cl-C6alkyl, -OCl-C6alkyl a -SCI-C6alkyl,
kde Z znamená O, N nebo S (v případě, že Z znamená N, může být znázorněná vazba spojená s dusíkem v kruhu nebo kterýmkoliv atomem uhlíku v kruhu),
kde R20 znamená Cl-C6alkyl, 6-členný aryl, -0C1-C6alkyl, hydroxyskupinu nebo l-alkoxyCl-C6alkyl,
D)
R13 kde R13 a R14 nezávisle znamenají atom halogenu, 6-členný aryl nebo 5-členný heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny perfluorCl-C6alkyl, perfluorOCl-C6alkyl, Cl-C6alkyl, -OCl-C6alkyl a -SCl-C6alkyl,
kde R21 znamená Cl-C3alkyl, Cl-C6alkylenfenyl, 6-členný aryl, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny kyanoskupina, atom halogenu, 5- nebo 6-členný heteroaryl, bicyklický aryl nebo bicyklický heteroaryl, perfluorCl-C6alkyl, perfluorOCl-CSalkyl, Cl-C6alkyl, -0Cl-C6alkyl a
-SCl-C6alkyl,
G) *· ·« kde R15 a R16 nezávisle znamenají Cl-C6alkyl,
C3-C6cykloalkyl, C0-C6alkylen 6-členný aryl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma Cl-C3alkylovými nebo Cl-C3alkoxyskupinami, C0-C6alkylen 5-členný heteroaryl, bicyklický aryl nebo bicyklický heteroaryl nebo některou ze skupin, definovaných u symbolu R12,
H) -n=N
i) -(C^n-R28 kde n znamená 1 až 3 a
R28 znamená 6-členný aryl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, bicyklický aryl nebo bicyklický heteroaryl,
J)
-O—R
K)
-S—R kde R21 má svrchu uvedený význam.
β · • · • ·
9··· · · ··· • · · ······· ·· I
V průběhu přihlášky znamená aryl samostatně nebo jako součást jiné skupiny, například Cl-C6alkylenarylové skupiny fenylovy zbytek nebo 5- nebo 6-členný heteroarylový zbytek. Pojem „heteroaryl znamená 5- nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu.
Arylová nebo heteroarylová skupina jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, dimethylaminoskupina, perfluorCl-CSalkyl, perfluorOCl-CSalkyl, Cl-C6alkyl, -0Cl-C6alkyl a -SCl-C6alkyl nebo Cl-C6alkylenOCl-C6alkyl.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k prevenci nebo léčení některých onemocnění, která jsou zprostředkována jedním nebo větším počtem typů lidského PPAR alfa, gamma nebo delta. Z těchto chorob nebo chorobných stavů lze uvést dyslipidemii včetně dyslipidemie při cukrovce a smíšených dyslipidemii, syndrom X, který zahrnuje také metabolický syndrom, srdeční selhání, hypercholesterolemii, srdeční a cévní onemocnění včetně atherosklerózy, arteriosklerózy a hypertriglyceridemie, cukrovku typu I a II, odolnost proti inzulínu, hyperlipidemii, zánětlivé stavy, epitheliální hyperproliferativní choroby včetně exemu a lupenky, onemocnění plic a střev a poruchy chuti k jídlu a příjmu potravy u nemocných, trpících obezitou, anorexií, bulimií a anorexia nervosa. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k léčení a prevenci cukrovky a srdečních a cévních onemocní včetně atherosklerózy, arteriosklerózy, hypertriglyceridemie a smíšené dyslipidemie.
• ·
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu, s výhodou spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález se týká také svrchu uvedených účinných látek pro použití k léčebným účelům, zvláště v lidském lékařství.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorobných stavů, zprostředkovaných lidskými typy PPAR.
Pod pojmem „sloučeniny podle vynálezu se rozumí sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné hydrolyzované estery nebo solváty.
I když jsou hydrolyzovatelné estery zahrnuty do rozsahu vynálezu, jsou volné kyseliny výhodnější vzhledem k tomu, že kyseliny jsou vlastními účinnými látkami. Estery jsou účinné až po uvolnění karboxylové kyseliny in vivo. Obecně jsou karboxylové kyseliny účinné při zkouškách na vazbu i při zkouškách na přechodnou transfekci, kdežto estery obvykle nejsou příliš účinné při zkouškách na vazbu, avšak jsou účinné při přechodné transfekci, pravděpodobně v důsledku hydrolýzy. Výhodnými hydrolyzovatelnými estery jsou Cl-C6alkylestery, v nichž alkylová skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Zvláště výhodné jsou methylestery nebo ethylestery.
Výhodným významem pro R26 a R27 je nezávisle atom vodíku nebo methyl. Velmi výhodným významem pro R1 a R2 je atom vodíku.
• ·
Výhodným významem pro m j e 0 .
Výhodným významem pro X1 je 0, S, NH nebo NCH3.
Zvláště výhodným významem pro X1 je 0 nebo S.
X2 s výhodou znamená skupinu (CR10R1:L)n/ (kde n s výhodou znamená 1), nebo 0 nebo S. S výhodou znamenají symboly Rs, R7, R10 a R11 atomy vodíku.
R8 s výhodou znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny CH3, OCH3, CF3 nebo atom halogenu.
R8 ve významu fenyl nebo pyridyl je s výhodou mononebo disubstituovaný. V případě disubstituce je jedním je substituentů s výhodou atom halogenu, ve zvláště výhodném provedení je jeden ze substituentů atom halogenu a druhý znamená CF3.
Ve velmi výhodném provedení je skupina R8 ve významu fenyl nebo pyridyl monosubstituovaná. V tomto případě se substituent s výhodou nachází v poloze para na kruhu a nejvýhodnějším významem je CF3.
R3 s výhodou znamená H, CH3 nebo CF3, velmi výhodným významem j e CH3 .
V jednom z výhodných provedení znamenají oba symboly R4 a R5 atomy vodíku.
R9 s výhodou znamená Cl-C6alkyl, CF3 nebo CH2D, kde D se volí ze skupin G), Η), I), J) a K).
• · · ·
V případě, že D znamená skupinu I) , n s výhodou znamená 1 nebo 2 a R28 s výhodou znamená pyridyl nebo případně substituovaný fenyl.
V případě, že D znamená skupinu J) nebo K), R21 s výhodou znamená Cl-C3alkyl, Cl-C6alkylenfenyl, bicyklický heteroaryl nebo 5- nebo 6-členný heteroaryl.
V případě, že D znamená skupinu G), znamenají symboly R15 a R1S s výhodou nezávisle Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, fenyl, Cl-Cóalkylenfenyl, popřípadě substituovaný nebo Cl-C6alkylenpyridyl.
Výhodné skupiny pro každý z obecných symbolů byly svrchu uvedeny odděleně, výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty látky, v nichž jsou jednotlivé skupiny zvoleny z výhodných skupin pro každý symbol. Vynález tedy zahrnuje všechny kombinace výhodných, výhodnějších i velmi výhodných skupin.
Sloučeniny obecného vzorce I ve výhodném provedení jsou látky s agonistickým účinkem vzhledem k hPPAR. Může jít o selektivní agonisty pouze pro jeden typ těchto látek nebo podvojné agonisty pro dva podtypy PPAR nebo obecné agonisty pro všechny tři podtypy. Látkou s agonistickým účinkem nebo aktivátorem se rozumí ty látky, jejchž hodnota pKi je alespoň 6,0, s výhodou alespoň 7,0 pro příslušný PPAR, například hPPAR-delta při dále popsaných vazných zkouškách, přičemž je možno dosáhnout alespoň 50% aktivace příslušného PPAR vzhledem k pozitivní kontrole při zkouškách na transfekci, které budou dále popsány při koncentraci 10'5 M nebo nižší. Ve výhodných provedeních je možno sloučeninami podle vynálezu dosáhnout 50% aktivace • · • · · · alespoň jednoho lidského PPAR při zkouškách na transfekci a při koncentraci 10'6 M nebo nižší. Ve velmi výhodném provedení je možno sloučeninami podle vynálezu dosáhnout
50% aktivace alespoň jednoho lidského PPAR při zkouškách na transfekci a při koncentraci 10'7 M nebo nižší.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky kyselina {4- [ ({3-ethyl-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yljmethyl)thio]-2-methylfenoxyjoctová, kyselina [4- ({ [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluoromethyl)-3-furyl]methyl}thio)-2-methylfenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4- (trif luormethyl) fenyl] thien-2-yl }methoxy) fenoxy] octová, kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yljmethyl)thio]fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina {2-ethyl-4-[((2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}octová, kyselina {2-isopropyl-4- [ ({2-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4- (trif luormethoxy) fenyl] thien-2-yl }methoxy) fenoxy] octová, « · · · kyselina {4-[({2-[(benzylthio)methyl]-5-[4- (trifluormethyl)fenyl] -3-furyl}methyl) thio]fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4- (trif luormethyl) fenyl] -2-furyl }methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-4- [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yljmethyl)thio]fenoxy}octová, kyselina [4-({[5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-fuřyl]methyl}thio)-2-methylfenoxy]octová, kyselina {2-methyl-4- [ ({2-trifluormethyl-5- [4- (trif luormethyl) fenyl] -3-furyl }methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina [2-methyl-4-(2-{4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazol-5-yl}ethyl)fenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-(2-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl) fenoxy]octová, kyselina (4-{2- [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3- furyl] ethyl}-2-methylfenoxy)octová, kyselina 3- [4- ({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methoxy)fenyl]propanová, kyselina {2-methyl-4-[({3-(fenoxymethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová,
·· kyselina 3- [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] thien-2-yl} methoxy) fenyl] propanová, kyselina {4-[({2 - [ (benzylthio)methyl] - 5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl Jmethyl) thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {4- [ ({2- [ (isopropylthio)methyl] - 5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3 -furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina (2-methyl-4- [ ({2 - { [methyl (fenyl) amino] methyl }-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina [2-methyl-4-(2 -{2-methyl-5- [4 -(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}ethyl) fenoxy]octová, kyselina 3-[2-methyl-4-(2-{3-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] thien-2-yl}ethyl) fenoxy] propanová, kyselina [2-methyl-4-({2-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] thien-3-yl}methoxy) fenoxy] octová, kyselina {4-[((2-isopentyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[((2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina [4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3• · ···· • ·
-furyl}methyl)thio]-2-(trifluormethyl) fenoxy]octová, kyselina {2-methyl-4- [ ({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4- [ ({5- [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-ylJmethyl)thio]fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4- [ ({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina [4 -({ [5-(4-chlorfenyl)-2 -(trifluormethyl)-3-furyl]methyl}thio)-2-methylfenoxy]octová, kyselina (4- { [5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]methoxy}-2-methylfenoxy)octová, kyselina [2-methyl-4-({2-(trifluormethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methoxy) fenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methoxy)fenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2 -furyl}methoxy)fenoxy]octová, kyselina 3-(4-{[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]methoxy}fenyl)propanová, kyselina (4-{[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3·· 0000
0 0 0
-furyl]methoxy}-2-methylfenoxy)octová, kyselina [4- ({ [5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]methyl}thio)-2-(trifluormethyl) fenoxy]octová, kyselina {4- [ ({3- [ (isopropylthio)methyl] -5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {4-[({3 -[(benzylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]-2 -methylfenoxy}octová, kyselina 3-(4-{[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]methoxy}-2-methylfenyl)propanová, kyselina {2-methyl-4-[({2-(fenoxymethyl)-5 - [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina 3-[2-methyl-4-(2-{2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}ethyl) fenyl]propanová, kyselina {2-methyl-4-[({3-{[4-(trifluormethyl)fenoxy]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina {4-[({2-{[(2-furylmethyl)thio] methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({2-[2-(4-methylfenyl)ethyl]-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová, ♦ · · • 9 99 9
kyselina {4- [ ({2-{ [ (2,4-difluorfenyl)thio]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {4-[({2-{ [ (3,5-dimethylfenyl) thio]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3 -furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {4- [({2- { [ (4-terč.butylfenyl) thio]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({3-{[methyl(fenyl) amino]methyl} - 5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová, hydrochlorid kyseliny {2-methyl-4-[({2-(2-pyridin-4-ylethyl)-5- [4-(trifluormethyl)fenyl] -3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octové, kyselina {4-[({2-isobutyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, hydrochlorid kyseliny {2-methyl-4 -[({2-{ [methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3 -furyl}methyl)thio]fenoxy}octové, hydrochlorid kyseliny {4-[({2-{[cyklohexyl(methyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octové, ·· ···· hydrochlorid kyseliny {2-methyl-4-[({2-{[methyl(2-fenylethyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octové, kyselina [2-methyl-4-(1-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethoxy) fenoxy]octová, kyselina [4-({3- [ (isopropylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-(1-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethoxy)fenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-(1-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}ethoxy)fenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-(fenyl-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methoxy) fenoxy]octová, kyselina 2-methyl-2-[2-methyl-4-(fenyl-{5- [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methoxy)fenoxy]propanová, kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina [4 -({5 -[2,5-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3 -methylthien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]octová, kyselina [4-({5-[2,3-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]octová, • 4 4 • 4 4 • 4 4» • 4 · 4 4 · • 4 4
4' 4 •4 44 4444
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 44 kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4-(1,1,2,2-tetraf luorethoxy) fenyl] thien-2-yl}methoxy) fenoxy] octová, kyselina [4-({5- [2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy) -2-methylfenoxy] octová.
Velmi výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4(trif luormethyl) fenyl] -2 - furyl} methyl) thio] f enoxy} octová, kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-4-[4(trif luormethyl) fenyl] thien-2-yl} methyl) thio] f enoxy} octová, kyselina [4- ({ [5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3furyl]methyl}thio)-2-methylfenoxy]octová, kyselina {2-methyl-4-[({2-trifluormethyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina [2-methyl-4-(2-{4-methyl-2-[4(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazol-5yl}ethyl)fenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-(2-{3-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl)fenoxy]octová, kyselina (4-{2- [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3furyl] ethyl}-2-methylfenoxy)octová, kyselina 3- [4- ({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien2-yl}methoxy)fenyl]propanová, * 9999 • 9 >
9 9
9 9 9
99999
9 9
9 9 9
99
kyselina {2-methyl-4-[({3-(fenoxymethyl)-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl) thio]fenoxy}octová, kyselina 3- [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4(trif luormethyl) fenyl] thien-2 -yl} methoxy) fenyl] propanová, kyselina {4-[({2- [ (benzylthio)methyl] -5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3 -furyl}methyl) thio]-2methylfenoxy}octová, kyselina {4-[({2-[(isopropylthio)methyl] - 5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3 -furyl}methyl) thio]-2methylfenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({2-{[methyl(fenyl) amino]methyl}-5[4-(trifluormethyl)fenyl]-3furyl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina [2-methyl-4-(2-{2-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}ethyl)fenoxy]octová, kyselina 3-[2-methyl-4-(2-{3-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl) fenoxy]propanová, kyselina [2-methyl-4-({2-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methoxy)fenoxy]octová, kyselina {4-[({2-isopentyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({2-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methyl) thio]fenoxy}octová, • 0000 • 0 0 0
0 0 0 0·
0 0 • 0 0 • 0 0 0 0 • ♦ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0000 0· 00 kyselina [4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3furyl}methyl)thio]-2-(trifluormethyl)fenoxy]octová.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
kyselina {4- [ ({3-ethyl-5 - [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2ylJmethyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina [4 -({[5-(4-chlorfenyl)-2 -(trifluoromethyl)-3 furyl]methyl}thio)-2-methylfenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methoxy) fenoxy]octová, kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl) thio]fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({2-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina {2-ethyl-4-[({2-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}octová, kyselina {2-isopropyl-4-[({2-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}octová, kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4(trifluormethoxy)fenyl]thien-2-yl}methoxy) fenoxy]octová, kyselina {4-[({2- [ (benzylthio)methyl]-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}octová.
·· ····
4 4 9 • · ···· • · 9 • 9 ·
Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu je možno využít také ve fromě jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují běžné soli, vytvořené s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi a také kvarterní amoniové soli. Tyto soli je tedy možno vytvořit například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, fumarovou, octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, mravenčí, mléčnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, pamoovou, malonovou, hydroxymaleinovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, fumarovou, toluensulfonovou, methansulfonovou, naftalen-2-sulfonovou, benzensulfonovou, hydroxynaftoovou, jodovodíkovou, jablečnou, tříslovou a podobně. Další kyseliny, například kyselinu ščavelovou je možno použít k přípravě solí, použitelných jako meziprodukty při výrobě sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Specifickými příklady alkalických solí mohou být soli sodné, lithné, draselné, hořečnaté, hlinité, vápenaté, zinečnaté a dále soli s
Ν,Ν'-diebenzylethylendiaminem, chlorprokainem, cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, N-methylglukaminem a prokainem. Odborníkům bude zřejmé, že řada organických sloučenin může tvořit komplexy s rozpouštědly, v nichž byla provedena reakce nebo z nichž byly vysráženy nebo vykrystalizovány. Tyto komplexy se označují jako solváty. Například komplex s vodou se označuje jako hydrát. Solváty sloučenin obecného vzorce I rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Kdykoliv se uvádí sloučenina podle vynálezu, jsou tedy zahrnuty také farmaceuticky přijatelné soli a solváty takové látky.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků. Tyto prostředky je možno zpracovávat běžným způsobem spolu s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
I když je možno podávat sloučeniny podle vynálezu jako čisté chemické látky, je výhodnější je zpracovat na farmaceutické prostředky. Nosiče musí v tomto případě být kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nesmí mít škodlivý účinek pro příjemce.
Součást podstaty vynálezu tedy tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími účinnými látkami.
Tyto farmaceutické prostředky mohou být vhodné pro perorální podání, parenterální podání včetně injekčního podání, depotních tablet, intradermálního, intrathekálního, nitrosvalového nebo nitrožilního podání, pro rektální a místní podání včetně podání na pokožku, na ústní sliznici a pod jazyk, nejvhodnější způsob podání může záviset například na stavu nemocného a na typu poruchy. Farmaceutické prostředky mohou být zpracovány na lékové formy, obsahující jednotlivé dávky a připravují se známým způsobem. Všechny tyto postupy spočívají v tom, že se účinná látka smísí s nosičem, který může být tvořen jednou nebo větším počtem složek. Obecně se prostředky připravují • · 9 999 ··· ······ ·
9 9 9 9 9 9 9
9999999 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · 999 9999 99 99 smísením účinné látky s kapalným nebo jemně rozptýleným pevným nosičem nebo oběma druhy nosiče a produkt se popřípadě zpracuje na požadovaný tvar.
Prostředky, vhodné pro perorální podání je možno zpracovat na lékové formy, jako jsou kapsle, prášky, uložené do oplatek nebo tablety, včetně žvýkatelných tablet pro podání v dětském lékařství, každá z těchto lékových forem obsahuje předem stanovené množství účinné látky. Dále může jít o prášky, granuláty, roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji a podobně. Účinné látky je také možno zpracovávat na mazání nebo pasty.
Tablety je možno připravit lisováním nebo odléváním, popřípadě v přítomnosti jedné nebo většího počtu pomocných látek. Lisování tablet je možno uskutečnit na vhodném tabletovacím stroji, lisuje se účinná látka ve volně sypné formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě ve směsi s běžnými pomocnými látkami, jako jsou například pojivá, jako sirup, akaciová guma, želatina, sorbitol, tragakanth, škrobový sliz nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, kyselina stearová, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační činidla, jako bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla, jako laurylsíran sodný. Odlévané tablety se připravují tak, že se odlévá směs práškové účinné látky s inertním kapalným ředidlem. Tablety je možno povlékat nebo opatřit dělicí rýhou k dosažení zpomaleného nebo řízeného uvolňování účinné látky. K povlékání tablet se užívají známé typy povlaků.
• Φ ·*»» φ
ΦΦ Φ • φ Φ φ φ φ Φ φ φφφφφ φφφ • · φ φ' φ · · φ · φ · · φ · · • · C · φ · φ • Φ Φ·
Sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na kapalné prostředky, vhodné pro perorální podání, například suspenze, roztoky a emulze ve vodě nebo v oleji, sirupy nebo elixíry a podobně. Mimoto je možno účinné látky dodávat ve formě suchých prášků, určených pro smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím těsné před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například suspenzní činidla jako sorbitolový sirup, methylcelulózu, glukózový nebo sacharózový sirup, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, stearan hlinitý nebo hydrogenované jedlé oleje. Dále mohou tyto prostředky obsahovat emulgační činidla, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou gumu a také nevodná nosná prostředí včetně jedlých olejů, jako je mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol. Další vhodnou složkou kapalných prostředků jsou konzervační látky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová. Dalšími vhodnými prostředky jsou čípky, například s obsahem běžného základu pro výrobu čípku, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Prostředky pro parenterální podání zahrnuj í vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, popřípadě obsahující antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a soli, určené pro dosažení izotonicity s krví příjemce a také vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspenzní činidla a zahušfovadla.
Tyto prostředky je možno uložit do obalů, obsahujících jedinou dávku nebo větší počet dávek, může jít například o zatavené ampule nebo lékovky, mimoto je možno tyto ·· ···· ·· · • · · • · · · • ····· · • · · ·· · • ·· ·· · · • · • · · • · ··· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· prostředky uložit v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekční podání těsně před použitím. Injekční roztoky a suspenze je možno připravit také ze sterilních prášků, granulátů a tablet, tak jak byly svrchu popsány.
Prostředky pro rektální podání jsou například čípky, obsahující obvyklé nosiče, jako je kakaové máslo, ztužený tuk nebo polyethylenglykol.
Prostředky pro místní podání do úst, například na ústní sliznici nebo pod jazyk, zahrnují kosočtverečné tablety, které obsahují účinnou látku v ochuceném základu, například s obsahem sacharózy, akaciové gumy nebo tragakanthu a pastilky, obsahující účinnou látku v želatině s glycerolem nebo v akaciové gumě se sacharózou.
Sloučeniny je také možno zpracovat na depotní prostředky. Tyto prostředky s dlouhodobou účinností je možno implantovat, například podkožně nebo nitrosvalově nebo prostě aplikovat ve formě nitrosvalově injekce. K tomuto účelu se sloučeniny podle vynálezu zpracovávají s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály, například jako emulze v přijatelném oleji, nebo spolu s iontoměničovou pryskyřicí nebo se sloučeniny použijí ve formě málo rozpustných derivátů, například ve formě málo rozpustné soli.
Kromě svrchu uvedených složek mohou farmaceutické prostředky obsahovat ještě další běžné přísady podle typu prostředku, například prostředky pro perorální podání mohou obsahovat látky pro úpravu chuti.
• · • · • · · • ···· ·
Je zřejmé, že pokud se prostředky používají k léčebným účelům, je možno je použít také k prevenci popisovaných chorobných stavů. Mimoto se bude množství sloučeniny podle vynálezu měnit v závislosti na léčeném onemocnění a také na věku a celkovém stavu nemocného, konečnou dávku musí vždy určit ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obecně je možno pouze uvést, že u dospělého se bude typická dávka pohybovat v rozmezí 0,02 až 5000, s výhodou 1 až 1500 mg denně. Požadovanou dávku je možno podat najednou nebo rozděleně ve formě dílčích dávek, podávaných v příslušných intervalech, například jako 2, 3, 4 nebo větší počet dílčích dávek v průběhu dne. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 99 % účinné látky, obvykle 30 až 95 % v případě tablet a kapslí a 3 až 50 % v případě kapalných prostředků.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít v kombinaci s dalšími účinnými látkami, jako jsou statiny a/nebo jiné látky, snižující koncentraci lipidů, například inhibitory MTP a regulátory LDLR. Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno použít v kombinaci s antidiabetickými látkami, jako jsou metformin, sulfonylmočoviny a/nebo látky s agonistickým účinkem na PPAR gama, PPAR alfa nebo PPAR alfa/gamma, jako jsou například thiazolidindiony, například pioglitazon a rosiglitazon. Sloučeniny je také možno použít v kombinaci s antihypertenzivními látkami, jako jsou látky, antagonizující angiotensin, například telmisartan, látky, antagonizující vápníkové kanály, jako lacidipin a inhibitory ACE, jako enalapril. Vynález se proto týká také použití kombinace, obsahující sloučeniny obecného vzorce I a další účinnou látku pro léčení chorob, zprostředkovaných působením hPPAR.
V případě, že se sloučeniny obecného vzorce I užívají v kombinaci s dalšími účinnými látkami, je možno složky takové kombinace podávat současně nebo následně v jakémkoliv pořadí a jakýmkoliv vhodným způsobem.
Kombinace může být zpracována na farmaceutický prostředek, takže se vynález týká také farmaceutických prostředků, který obsahuje svrchu uvedenou kombinaci účinných látek spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami. Jednotlivé složky takové kombinace je však možno podávat nejen v kombinovaném farmaceutickém prostředku, nýbrž také současně v oddělených prostředcích nebo následně.
V případě, že je kombinace zpracována na společný farmaceutický prostředek, musí být obě složky stálé a vzájemně kompatibilní. V případě odděleného zpracování je možno použít zpracování na jakýkoliv vhodný prostředek, tak jak je tomu pro jiné účinné látky.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce I použije v kombinaci s další účinnou látkou, která je účinná proti témuž onemocnění, které je zprostředkováno hPPAR, může se dávka každé z účinných látek lišit od dávky, použité v případě, že jsou sloučeniny podávány samostatně. Příslušnou dávku může určit každý odborník.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit některým z následujících způsobů:
a) Postupuje se tak, že se nechá reagovat thiol nebo fenol vzorce A a heterocyklický derivát methanolu vzorce B a reakcí podle publikace 0. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1 nebo se nechá reagovat thiol nebo fenol vzorce A s heterocyklickým methylhalogenidem, například chloridem, připraveným z derivátu methanolu vzorce B s následnou hydrolýzou esteru Rio podle schématu
NaOH
HjO/MeOH
Další možnou modifikací je použití sulfonylchloridu, který se redukuje a pak naváže in šitu na heterocyklický derivát methanolu.
Meziprodukty vzorce A je možno připravit následujícím způsobem. V případě, že X2 = SO2CI, je možno použít přímou sulfonaci aromatického prekursoru, například běžně dodávaného esteru C, popsaného v publikaci A. Badawi a další, Pharmazie, 1983, 38(12), 838-41. Ester C je také možno připravit z běžně dodávaného fenolu alkylaci působením ethylbromacetátu. V případě, že X2 = SH, je možno tyto látky připravit redukcí sulfonylchloridů podle publikace H. Uchiro a další, Tetrahedron Lett. 1999,
40(16), 3179-3182.
V případě, že X2 = OH je možno alkylovat běžně dodávaný fenol, například sloučeninu E a pak následuje reakce s peroxykyselinou, například kyselinou metachlorperoxybenzoovou, mCPBA za vzniku acetylesteru, který se v konečném stupni hydrolyzuje na produkt
E ····
Alkoholy vzorce B, užívané jako meziprodukty je možno připravit některým z následujících obecných postupů:
i) redukce běžně dodávané kyseliny při použití redukčního činidla, například boranu:
ii) bromace známého nebo běžně dodávaného heterocyklického esteru nebo aldehydu, po níž se uskuteční Suzukiho reakce výsledného bromidu s kyselinou boritou s následnou redukcí
iii) Suzukiho vazba chráněného heterocyklického boritanového esteru, připraveného orthometalací heterocyklického kruhu působením silné baze, například butyllithia a následným působením alkoxyboritanu s běžně dodávaným arylbromidem s následným odstraněním ochranné skupiny, například silyletheru
iv) alkylace heterocyklických aldehydů nebo ketonů při použití organokovových reakčních činidel obecnými postupy, které jsou v literatuře popsány
·· · • · · · • · · · • ····· · • · · ·· » · zkonstruovat následujícím
v) heterocyklický kruh je možno způsobem
ví) v případě, že R9 je složitější substituent, odlišný od methylové skupiny, je možno jej zavést tak, že se sloučenina, v níž R9 znamená methyl, nechá reagovat s bromačním činidlem za vzniku sloučeniny F, kterou je možno převést na požadovaný derivát methanolu j edním nebo dvěma postupy:
reakcí s nukleofilní skupinou Ru, kterou může být thiol, amin, alkohol nebo organokovové reakční činidlo, například organomědriatan s následnou redukcí výsledného esteru za vzniku požadovaného derivátu methanolu
a)
• · • · · ···· · • · • ·· ·* *· ·*·· • · · • · · · ·· ·· reakci s brommethylovou skupinou za vzniku fosforitého reakčního činidla, například fosfoniové soli, která se pak nechá reagovat s ketonem nebo aldehydem. Hydrogenací s následnou redukcí esteru se pak získá požadovaný derivát methanolu
i) zavedení R9 přímou metalací:
·· ·*··
b) Wittigova reakce (nebo reakce s příbuzným fosforitým reakčním činidlem ·· · • · · • · · · • · ·»»· · • · · »· ♦
V případě, že Xi = C, může být vazba mezi Χχ a sousedním atomem uhlíku jednoduchá nebo dvojná. V případě, že je dvojná, je možno ji odstranit v hydrogenačním stupni. Meziprodukty vzorce H je možno připravit oxidací methanolového derivátu, popsaného svrchu. Meziprodukty vzorce G je možno připravit z běžně dodávaného esteru C působením formaldehydu a kyseliny chlorovodíkové podle publikace Org. React. 1942, 1, 303, čímž se získá chlorid vzorce I, následuje reakce s trifenylfosfinem.
C
I • ·· ·· · · * · • · • · ··· ···· • · ·· · • · · • · · · • · ··♦· · • · · ·· · ·· ···· ♦ · ♦ · • · • · · ·· ··
c) reakce bromidu vzorce J s organokovovým reakčním činidlem, například kyselinou boritou. V průběhu reakce dochází k hydrolýze esteru, labilního v bazickém prostředí
Bromidy vzorce J se připravují reakcí podle Mitsonoby, jak je popsáno v odstavci a) při použití meziproduktů A a B, kde B je alkohol, syntetizovaný z běžně dodávaných výchozích látek při použití běžných chemických metod.
d) reakce organokovové sloučeniny vzorce K s arylbromidem
egM=SnBu3 ReBr= jQf ’ Alk= alkyl, benzyi • · • · · • · · · · ·
3?
Meziprodukt K se připravuje způsobem podle odstavce a) , meziprodukty vzorce B se připravují způsobem, analogickým k dále popsanému postupu:
Chráněný aldehyd, například vzorce L se nechá reagovat se silnou baží, jako je n-butyllithium a pak s chloridem tributylcínu. Hydrolýzou a následnou redukcí se získá požadovaný alkohol.
f) alkylace meziproduktu N a následná hydrolýza
příprava sloučeniny N, například Xx = 0, X2 = CH2
B
Alkohol vzorce B, připravený ze známého esteru svrchu popsaným způsobem se převede na bromid a pak na fosfonát podle publikace Org. React., 1951, 6, 273, který se nechá reagovat se známým benzaldehydem v přítomnosti baze za vzniku alkenu vzorce 0, redukcí při použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia se pak získá sloučenina vzorce N.
g) reakce halogenidu vzorce P s nukleofilním reakčním činidlem, například aminoesterem v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia, Χχ = NHR
P • · · · · · • ·
Meziprodukt P je možno připravit způsobem podle odstavce a) , vychází se z halogenidu, například vzorce R
h) reakce organokovové sloučeniny S s arylbromidem
HO Y\ M J)R»Br/pt 2) H+, H2O 3) NaOH/H2O
CN eg M= SnBUj R.Br= „ ΧΛ
Br
Meziprodukt S je možno připravit podle následujícího schématu
l s
• · · • · ···· 41..· :
T je možno připravit podle svrchu uvedených schémat Wittigovou reakcí nebo příbuznými reakcemi při použití látek s obsahem fosforu.
Meziprodukt Y je také možno připravit následujícím způsobem, při němž se zavádějí alkylové skupiny (Rio, Rii = Me). Keton vzorce X se připraví Friedel-Craftsovou acylací thiofenu vzorce U působením kyseliny vzorce V. Keton X je možno dialkylovat působením silné nenukleofilní baze, například hydridu sodíku, enolát se pak uvede do reakce s alkyljodidem. Methylether se odstraní a alkylací působením ethylbromacetátu se získá keton vzorce Y, který je možno redukovat na ester vzorce Z působením triethylsilanu a kyseliny trifluoroctové.
z o:ce • · • ·
4 4
444«
4-2
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecné čisticí a analytické postupy
Analytická HPLC byla prováděna na sloupci Supelcosil LCABZ+PLUS s rozměry 3,3 cm x 4,6 mm vnitřního průměru, jako eluční činidlo byla použita směs 0,1 % HCO2H a 0,01 M octanu amonného ve vodě (rozpouštědlo A) a 0,05 % HCO2H a 5 % vody v acetonitrilu (rozpouštědlo B) při gradientu 0 až 0,7 minut 0 % B, 0,7 až 4,2 minuty 1000 % B, 4,2 až 5,3 minut 0 % B, 5,3 až 5,5 minut 0 % B, rychlost průtoku 3 ml za minutu. Hmotová spektra MS byla zaznamenávána na spektrometru Fisons VG Platgorm při použití elektrospraypozitivního postupu [ES+ve k získání MH+ a M(NH4)+ molekulárních iontů] nebo elektrospraynegativního postupu [ES-ve k získání (M-H)' molekulárního iontu].
1H NMR spektra byla zaznamenávána na spektrometru Bruker DPX při 400 MHz při použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu.
Chromatografie Biotage znamená čištění, které bylo prováděno při použití zařízení, dodávaného Dyax Corporation (Flash 40i nebo Flash 150i) se sloupci, předem naplněnými KPSil.
Metody autoprep se týkají postupů, při nichž byl materiál čištěn vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií na sloupci HPLCABZ+ 5 μτη (5 cm x 10 mm vnitřní průměr) při použití 0,1% HCO2H ve vodě a 95% MeCN, 5 % vody 0,5 % HCO2H při použití gradientu při rychlosti průtoku 8 mm za minutu. Sběrač frakcí Gilson 202 byl uveden do chodu hmotovým spektrometrem VG Platform v okamžiku detekce požadované látky.
Hydrofobní frity jsou filtrační zkumavky (Whatman).
SPE je extrakce v pevné fázi, jde o předem naplněné sloupce (International Sorbent Technology Ltd.).
TLC (chromatografie na tenké vrstvě) je použití TLC ploten (Merck) opatřených povlakem silikagelu 60 F254 .
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1
Ethyl-[2-(trifluormethyl)fenoxy]acetát
Směs 1,62 g 2-trifluormethylfenolu v bezvodém acetonitrilu se smísí s 3,25 g uhličitanu česného a 1,75 g ethylbromacetátu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí vodou a ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou, vysuší nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a síranem sodným. Odpařením ethylacetátu se získá výsledný produkt ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (CDCla) 7,60 (d, 1H) , 7,47 (t, 1H) , 7,06 (t, 1H) ,
6,88 (d, 1H) , 4,72 (s, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 4,26 (q, 2H) ,
1,29 (t, 3H) .
Meziprodukt 2 • ·
4*4 i
Ethyl-[4-(chlorsulfonyl)-2-methylfenoxy]acetát
0,5 g ethyl-(2-methylfenoxy)acetátu se přidá ke 2 ml zchlazené kyseliny chlorsulfonové při 0 °C. Směs se míchá 30 minut za chlazení ledem, pak se nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny. Pak se reakční směs opatrně vlije do ledu a směs se nechá stát přes noc. Výsledný produkt se izoluje jako bílá pevná látka filtrací, m/z (MH+) = 278
Meziprodukt 3
Ethyl - [4- (chlorsulfonyl) -2- (trifluormethyl) fenoxy] acetát
Produkt se připraví z meziproduktu 1 analogickým způsobem jako meziprodukt 2.
’Ή NMR (CDC13) 8,29 (s, 1H) , 8,17 (dd, 2H) , 7,04 (d, 1H) , 4,88 (s, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 4,30 (q, 2H) , 1,31 (t, 3H) .
Meziprodukt 4
Ethyl-(4-merkapto-2-methylfenoxy)acetát
Roztok 18,4 g meziproduktu 2, ethyl-[4-(chlorsulfonyl)-2-methylfenoxy]acetátu v chloroformu se vysuší při použití hydrofobni frity a roztok se odpaří. Odparek se rozpustí ve 125 ml chloroformu a roztok se přidá ke směsi 14,4 g práškového zinku a 26,6 ml dimethyldichlor sílánu ve 125 ml chloroformu. Směs se zchladí na 0 °C a opatrně se přidá 20,6 ml 1,3-dimethyl-2-imidazolinonu. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a pak se vaří 18 hodin za míchání pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří, výsledný olej se zfiltruje a dělí mezi diethylether a 2 M vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší nasyceným roztokem chloridu
·· ···· • · · • · · • · · • 9999 ·
sodného a síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se oddělený produkt dále čistí rychlou chromatografií při použití čistého chloroformu jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako bezbarvý olej, který stáním tuhne.
HPLC doba retence Rt = 3,5 minut
Meziprodukt 5
Ethyl-(4-acety1-2-methylfenoxy)acetát g 1-(4-hydroxy-3-methylfenyl)ethanonu a 216 g uhličitanu česného se míchá 10 minut při teplotě místnosti pod dusíkem v 900 ml acetonitrilu. Pak se přidá 73 ml ethylbromacetátu a směs se zahřívá 3 hodiny na 40 °C. Pak se přidá ještě 2,5 ml ethylbromacetátu a 1 g uhličitanu česného a směs se ještě 1 hodinu zahřívá. Po zchlazení se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá výsledný produkt jako žlutý olej.
m/z (MH+) = 237
Meziprodukt 6
Ethyl [4-(acetyloxy)-2-methylfenoxy]acetát
Roztok 141 g meziproduktu 5, ethyl-(4-acetyl-2-methylfenoxy)acetátu ve 3000 ml dichlormethanu s obsahem 13,7 g kyseliny 4-toluensulfonové se zahřívá pod dusíkem na 39 °C a pak se přidá v průběhu 40 minut po částech 312 g kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Směs se míchá ještě 7 hodin a pak se nechá zchladnout přes noc za stálého míchání.
Přidá se 1000 ml dichlormethanu a směs se zfiltruje.
Filtrát se pomalu přidá k roztoku 750 g jodidu draselného v 5000 ml vody a pak se míchá ještě 10 minut. Organická vrstva se oddělí a znovu se přidá k roztoku 750 g jodidu
9 9
9 999 9 9 9
draselného v 5000 ml vody. Po dalším míchání 10 minut se organická vrstva znovu oddělí, promyje se 10% vodným roztokem siřičitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá výsledný produkt ve formě oranžového oleje.
m/z (MH+) = 253
Meziprodukt 7
Ethyl-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)acetát
Roztok 148 g meziproduktu 6, ethyl [4 -(acetyloxy)-2 -methylfenoxy]acetátu se smísí se 41,3 ethoxidu sodíku a směs se zahřívá 2,5 hodiny na 45 °C. Pak se směs zchladí na 22 °C a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do neutrálního pH 7. Výsledná směs se odpaří a odparek se rozpustí ve směsi terč.butylmethyletheru, vody a nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se odpaří, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zfiltruje. Filtrát se odpaří na hnědou pevnou látku, která se dále čistí srážením z roztoku v 10 0 ml dichlormethanu a 710 ml cyklohexanu, čímž se získá výsledný produkt jako hnědá pevná látka.
m/z (MH+) = 211
Meziprodukt 8
Ethyl-2- (4-acetyl-2-methylfenoxy) -2-methylpropanoát
Suspenze 20,1 g 1-(4-hydroxy-3-methylfenyl) ethanonu ve 200 ml acetonitrilu se přidá k suspenzi 86,6 uhličitanu česného ve 400 ml acetonitrilu a směs se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti 2 minuty. Pak se přidá 33 g ethyl-2brom-2-methylpropanoátu, směs se míchá 25 hodin, pak se ·· ···<
·· · < · · • · · · • ·«··· • · · #7 • ·· ·· ♦ · • · • · · • · ··· ···· • · · • · · • · · · • · · * ·· «· přidá ještě 33 g ethyl-2-brom-2-methylpropanoátu a směs se míchá dalších 16 hodin. Pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří na oranžový olej, který se rozpustí v ethylacetátu a roztok se 3krát promyje 1 M hydroxidem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a filtrát se odpaří. Výsledný olej se čistí chromatografií BiotageR, jako eluční činidlo se užije směs cyklohexanu a ethylacetátu 9:1, čímž se získá výsledný produkt jako čirý olej.
m/z (MH+) = 265
Meziprodukt 9
Ethyl-2-[4-(acetyloxy)-2-methylfenoxy] -2-methylpropanoát
Roztok 37,33 g meziproduktu 8, ethyl-2 -(4-acetyl-2 -methylfenoxy)-2-methylpropanoátu v 650 ml dichlormethanu se smísí s 2,75 g kyseliny 4-toluensulfonové, přidá se 60,5 g kyseliny m-chlorperoxybenzoové a směs se zahřívá na 40 °C a míchá pod dusíkem 19 hodin. Ke zchlazené směsi se přidá 35 ml dichlormethanu a výsledná směs se přidá do 1000 ml 10% vodného roztoku jodidu draselného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá výsledný produkt ve formě oranžového oleje.
m/ze (MH+) = 281
Meziprodukt 10
Ethyl-2-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)-2-methylpropanoát
Roztok 40,8 g meziproduktu 9, ethyl-2-[4-(acetyloxy)-2-methylfenoxy]-2-methylpropanoátu ve 280 ml ethanolu se smísí s 12,9 g ethoxidu sodíku pod ducíkem při teplotě • ·
místnosti. Výsledný roztok se 1 hodinu zahřívá na 50 °C. Ke zchlazené reakční směsi se přidá 95 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří. Odparek se rozpustí v terč.butylmethyletheru a vzniklý roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným, zfiltruje a filtrát se odpaří na hnědý olej.
Produkt se dále čistí chromatografií BiotageR, k eluci se užije nejprve cyklohexan a pak směs cyklohexanu a ethylacetátu 5:1, čímž se získá výsledný produkt ve formě oranžového oleje.
m/z (MH+) = 239
Meziprodukt 11
Ethyl-3- [4- (benzyloxy) -2-methylfenyl] prop-2-enoát
Roztok 0,88 ml triethylfosfonoacetátu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí na 0 °C a pomalých podílech se k němu přidá 0,194 g 60% disperze hydridu sodíku v oleji. Jakmile se přestáné vyvíjet plyn, přidá se po kapkách ještě roztok 1,0 g 2-mathyl-4benzyloxybenzaldehydu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C, pak se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se nechá v průběhu 2,5 hodiny zteplat na 21 °C. Pak se reakční směs vlije do směsi ethylacetátu a vody, vodná fáze se oddělí a znovu se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Produkt se dále čistí rychlou chromatografií při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 19:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.
HPLC Rt = 4,1 minut • ·
Meziprodukt 12
Ethyl-3 -(4-hydroxy-2-methylefnyl)propanoát
Roztok 1,054 g meziproduktu 11, ethyl-3-[4-(benzyloxy)-2-methylfenyl]prop-2-enoátu v 50 ml ethanolu se přidá k 0,15 g suspenze hydroxidu paladia na aktivním uhlí v 5 ml ethanolu pod dusíkem. Výsledná suspenze se pak míchá 3 hodiny v atmosféře vodíku. Pak se smsšs zfiltruje přes filtr Harborlit a vrstva se promyje ethanolem.
Filtráty se spojí, odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt jako čirý olej.
HPLC Rt = 3,1 minut.
Meziprodukt 13
Ethyl-[4-(hydroxymethyl)-2,6-dimethylfenoxy]acetát
Roztok 1,9 g 4-(hydroxymethyl)-2,6-dimethylfenolu podle publikace P. Claus a další, Monatsh, Chem. 1972, 103(4), 1178-1193 v 50 ml acetonitrilu se smísí s 2,17 g ethylbromacetátu a 4,24 g uhličitanu česného a smě se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří a odparek se dělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje.
Filtrát se odpaří, čímž se získá výsledný produkt ve formě žlutého oleje.
Meziprodukt 14 [4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-3,5-(dimethylbenzyl)](trifenyl)fosfoniumbromid
Roztok 3,0 g ethyl-[4-(hydroxymethyl)-2,6-
-dimethylfenoxy]acetátu ve 100 ml acetonitrilu se smísí s 4,32 g trifenylfosfinhydrobromidu a směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Zchlazený roztok se odpaří a odparek se rozetře se 100 ml diethyletheru, čímž se vysráží výsledný produkt, který se pak oddělí filtrací.
HPLC Rt = 2,7 minut
Meziprodukt 15 [3-terč.butyl-4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy) -5-methylbenzyl](trifenyl)fosfoniumbromid
Výsledný produkt se připraví analogickým způsobem jako meziprodukt 14, avšak jako výchozí látka se užije 2terc.butyl-4-(hydroxymethyl)-6-methylfenol, popsaný v publikaci P. G. McCracken a další J. Org. Chem., 1997,
62(6), 1820-1825.
HPLC Rt = 3,1 minut
Meziprodukt 16
Ethyl-[4-(chlormethyl)-2-methylfenoxy] acetát
Ke směsi 10,0 g ethyl-(2-methylfenoxy)acetátu ve 24 ml petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C a 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá 4,2 ml 37% vodného formaldehydu a dvoufázová směs se energicky míchá 18 hodin. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem, vodná vrstva se oddělí, organická vrstva se promyje vodou a pak se vysuší nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem sodným. Produkt se izoluje odpařením rozpouštědla a pak se dále čistí rychlou chromatografií při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 14:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka, m/z (M-C1)+ = 207
• ·
Meziprodukt 17 [4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-3-methylbenzyl] (trifenyl)fosfoniumchlorid
Směs 2,5 g meziproduktu 16, ethyl-[4-(chlormethyl)-2-methylfenoxy]acetátu a 2,73 g trifenylfosfinu ve 25 ml toluenu se vaří za míchání 68 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí a produkt se izoluje filtrací jako bílá pevná látka.
m/z (M-Cl)+ = 465
Meziprodukt 18 (4-bromo-3-methylfenyl)methanol
Roztok 4,31 g methyl-4-brom-3-methylbenzoátu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá a chladí na 0 °C pod dusíkem. Pak se pomalu přidá roztok 1,5 M diisobutylaluminiumhydridu ve 44 ml toluenu a reakční směs se míchá ještě 2,5 hodiny, pak se reakce zastaví přidáním methanolu a reakční směs se nechá zteplat na 21 °C. Přidá se oxid křemičitý a reakční směs se odpaří ve vakuu a pak se čistí při použití SPE (sloupec Si) při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 3:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako hnědý olej.
HPLC Rt = 3,1 minut
Meziprodukt 19
Ethyl-(2E)-3-[4-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]prop-2-enoát
Roztok 1,319 g meziproduktu 18, (4-bromo-3• ·
-methylfenyl)methanolu v 15 ml bezvodého dimethylformamidu a 7 ml triethylaminu se míchá pod dusíkem při teplotě 21 °C, v průběhu této doby se přidá 0,7 ml ethylakrylátu,
0,6 g (trisdibenzylidenaceton)dipaladia (0) a 2,0 g tri(o-tolyl-fosfinu. Výsledný hnědý roztok se 2 hodiny míchá a zahřívá na 80 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout a vlije se do směsi 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a promyje se uhličitanem sodným. Vodné fáze se spojí, extrahují se ethylacetátem, organické roztoky se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Izolovaný produkt se dále čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 3:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako žlutý olej.
HPLC Rt = 3,1 minut
Meziprodukt 20
Ethyl-(2E)-3- [4-(brommethyl)-2-methylfenyl]prop-2-enoát
Roztok 1,389 g meziproduktu 19, ethyl-(2E)-3-[4-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]prop-2-enoátu ve 40 ml bezvodého dichlormethanu se zchladí na 0 °C a přidá se k němu 2,3 g tetrabrommethanu a pak po malých podílech ještě 1,82 g trifenylfosfinu. Výsledný roztok se míchá přes noc, pak se vlije do směsi dichlormethanu a vody a organická fáze se oddělí a promyje se vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Takto získaný produkt se dále čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 9:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.
HPLC = Rt = 3,8 minut • ·· »· · · * · • ·
• * · · • · ···· · • · · • · · *·· ·»··
Meziprodukt 21 {4-[(IE)-3-ethoxy-3-oxoprop-l-enyl] -3-methylbenzyl}(trifenyl)fosfoniumbromid
K míchanému roztoku 1,494 g meziproduktu 20, ethyl- (2E) -3- [4- (brommethyl) -2-methylfenyl] prop-2-enoátu ve 30 ml toluenu se přidá 1,52 g trifenylfosfinu a pak se směs vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se nechá stát přes noc při teplotě 21 °C. Pak se přidá ještě 0,5 g trifenylfosfinu a reakční směs se ještě 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs nechá zchladnout a zfíltruje se, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka. HPLC Rt = 3,0 minut
Meziprodukt 22
Methyl- 5-brom-2-methyl-3 -furoát
2,0 ml bromu se po kapkách přidá ke směsi 5,0 g methyl-2-methyl-3-furankarboxylátu ve 35 ml 1,4-dioxanu za míchání při teplotě 0 °C. Směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 0 °C a pak 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok thiosíranu sodného, načež se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a získaný produkt se dále čistí rychlou chromatografii na sloupci při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 19:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako žlutý olej. HPLC Rt = 3,3 min
Meziprodukt 23
Methyl-2-methyl-5- [4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furoát ·· ·* -
·· • · · ·· ·
K roztoku 0,7 g meziproduktu 22, methyl-5-brom-2 -methyl-3-furoátu a 0,64 g kyseliny 4-trifluormethylbenzenborité v 15 ml ethylenglykoldimethyletheru se přidá 0,84 g uhličitanu sodného, 0,130 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) a 7,5 ml vody. Směs se vaří pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Po 3 hodinách se reakční směs nechá zchladnout a odpaří se. Odparek se dělí mezi vodu a ethylacetát. Organický roztok se vysuší nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým a odpaří. Produkt, získaný po odpaření rozpouštědla se dále čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 14:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.
HPLC Rt = 4,0 minut
Meziprodukt 24 {2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl] -3-furyl}methanol
Roztok 0,27 g meziproduktu 23, methyl-2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furoátu v 10 ml tetrahydrofuranu se míchá pod dusíkem při teplotě 0 °C. Pak se přidá 1,0 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 0 °C a pak se přidají 2 ml vody a 2 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se dále zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, organický roztok se extrahuje vodou, vysuší se nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem sodným a pak se odpaří. Odparek se dále čistí chromatografií Biotage při použití směsi petroletheru a ethylacetátu 1:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.
HPLC Rt = 3,6 minut ·· ·
Meziprodukt 25 až 29
Následující meziprodukty byly připraveny postupy, analogickými k postupu, popsanému pro přípravu meziproduktu 24.
Meziprodukt 25 {3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl] -2-furyl}methano1
Tento meziprodukt byl připraven z methyl-5-brom-2methyl-3-furoátu, popsaného v D. W. Knight a další, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 3, 679-683.
H NMR (CDC13) δ 7,8 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 6,6 (s, 1H) , 4,6 (s, 2H), 2,1 (s, 3H).
Meziprodukt 26 {5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-furyl}methanol
Produkt se připraví z běžně dodávaného methyl-5-brom-2-furoátu.
HPLC Rt = 3,3 minut
Meziprodukt 27 {5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Produkt se připravuje z methylesteru kyseliny 5-brom-3-furankarboxylové, popsané v publikaci G. Johansson a další, J. Med. Chem. 1997, 40(23), 3804-3819.
HPLC Rt = 3,4 minut
Meziprodukt 28
{5 -[4 -(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methanol
Produkt se připraví z běžně dodávaného 5-brom-2-thiofenkarboxaldehydu.
HPLC Rt = 3,6 minut
Meziprodukt 29 {5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methanol
Produkt se připraví z běžně dodávaného 5-brom-3-thiofenkarboxaldehydu (přes meziprodukt 37).
HPLC Rt = 3,6 minut
Meziprodukt 30
5-(4-chlorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-trifluormethylfuran
Směs 0,30 g kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)furan-3-karboxylové v 10 ml tetrahydrofuranu se míchá pod dusíkem při teplotě 0 °C. Přidá se 10,33 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zchladí na 0 °C, přidají se 4 ml methanolu a po 15 minutách se reakční směs odpaří. Odparek se čistí pomocí SPE (sloupec Si), jako eluční činidlo se postupně použije dichlormethan, chloroform a směs chloroformu a etheru 9:1, čímž se získá výsledný produkt ve formě bílé pevné látky.
HPCL Rt = 3,8 minut
Meziprodukty 31 a 32 byly připraveny analogickým způsobem jako meziprodukt 30.
Meziprodukt 31 • · · · • · • · ·
{2-(trifluormethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Produkt se připraví z běžně dodávané kyseliny 5- (4trifluormethylfenyl) -2- (trifluormethyl) furan-3-karboxylové HPLC Rt = 3,8 minut
Meziprodukt 32 {2-methyl-5-[4-chlorfenyl]-3-furyl}methanol
Produkt byl připraven z běžně dodávané kyseliny 5- (4chlorfenyl)-2-methylfuran-3-karboxylové.
HPLC Rt = 3,5 minut
Meziprodukt 33
3- (dimethylamino) -1- [4- (trifluormethyl) fenyl] but-2-en-l-on
Směs 9,8 g 4'-(trifluormethyl)acetofenonu a 8,2 g N-(1,1-dimethoxyethyl)-N,N-dimethylaminu se zahřívá přes noc na 112 °C pod dusíkem. Pak se reakční směs zchladí a odpaří na oranžovou pevnou látku. Rozetřením s diethyletherem se výsledný produkt získá jako žlutá pevná látka.
XH NMR (CDC13) δ 7,9 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 5,6 (s, 1H) , 3,1 (s, 6H), 2,7 (S, 3H).
Meziprodukt 34
N-{3-chlor-l-methyl-3-[4-(trifluormethyl) fenyl]prop-2-enyliden}-N-methylmethanaminiumhexafluorofosfát
Roztok 2,6 g meziproduktu 33, 3-(dimethylamino)-1-[4-(trifluormethyl)fenyl]but-2-en-1-onu ve 25 ml dichlormethanu se zpracovává působením 1,5 g oxychloridu
• 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
·..· :
fosforečného při teplotě místnosti, směs se 30 minut míchá. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a k odparku se přidá roztok 3,4 g hexafluorofosfátu sodného ve 40 ml methanolu. Výsledná látka se oddělí filtrací a suší se ve vakuu při teplotě místnosti.
^-NMR (DMSO) δ 8,1 (d, 2H) , 7,9 (d, 2H) , 7,6 (s, 1H) , 3,7 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H).
Meziprodukt 35
Ethyl-3-methyl-5-[4-(trifluormethyl) fenyl]thiofen-2-karboxylát
0,528 g hydridu sodíku ve formě 60% disperze v minerálním oleji se přidá k 20 ml bezvodého ethanolu, pak se přidá ještě 2,8 g meziproduktu 34, N-{3-chlor-l-methyl-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]prop-2-enyliden}-N-methylmethanaminiumhexafluorofosfátu a 0,79 g ethylthioglykolátu a výsledná směs se zahřívá 2 hodiny pod dusíkem na teplotu 110 °C. Zchlazená směs se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi vodu a diethylether. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá výsledný produkt jako hnědá pevná látka. 1H-NMR (CDC13) : δ 7,7 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 7,2 (s, 1H) ,
4,3 (q, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,4 (t, 3H).
Meziprodukt 36 {3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl] thien-2-yl}methanol
Směs 1,24 g meziproduktu 35, ethyl-3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylátu v 10 ml tetrahydrofuranu se míchá pod dusíkem a přidává se 4,5 ml 1M lithiumaluminiumhydridu v etheru a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi • ·
• · · · · • · · · • · · · · • · · · · • · · · · · ·· přidají 2 ml vody a 2 ml 2M vodného hydroxidu sodného, směs se zředí vodou a 2krát se extrahuje ethylacetátem.
Ethylacetátové roztoky se postupně promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, spojí se a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a získaný produkt se dále čistí chromatografií BiotageR při použití směsi petroletheru a ethylacetátu 5:1 a pak 4:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.
XH-NMR (CDC13) 7,7 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 6,8 (s, 1H) , 4,7 (d, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,8 (t, 1H).
Meziprodukt 37
4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karbaldehyd
K roztoku 2,0 g 3-bromthiofen-2-karboxaldehydu a 2,19 g kyseliny 3-trifluormethylbenzenborité ve 100 ml ethylenglykoldimethyletheru se přidá 2,9 g uhličitanu sodného, 0,12 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) a 50 ml vody. Směs se pod dusíkem zahřeje na 90 °C. Po 18 hodinách se reakční směs nechá zchladnout a odpaří se. Odparek se dělí mezi vodu a ethylacetát. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Surový materiál se čistí pomocí SPE (Si), produkt se vymývá čistým chloroformem, čímž se získá produkt jako žlutá pevná látka.
1H-NMR (CDC13) : δ 10,0 (s, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 7,9 (m, 1H) ,
7,7 (bs, 4H).
Meziprodukt 38
Kyselina 4- [4- (trif luormethyl) fenyl] thiof en-2-karboxylová • · · ·
Roztok 1,23 g meziproduktu 37, 4-[4-(trifluormethyl)~ fenyl]thiofen-2-karbaldehydu, 20 ml terč.butanolu a 10 ml 2-methyl-2-butenu se zchladí na 0 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 3,8 g chlorečnanu sodného a 4,03 g dihydrogenfosforečnanu sodného v 15 ml vody. Po skončeném přidávání se směs nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá ještě 4 hodiny. Pak se roztok odpaří a odparek se dělí mezivodu a ethylacetát. Vodná vrstva se promyje druhým podílem ethylacetátu, organické roztoky se spoj ί, promyj í se nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Pak se roztok nanese na oxid křemičitý, který se naplní do sloupce SPE (Si). Produkt se vymývá čistým ethylacetátem, čímž se výsledný produkt získá jako bílá pevná látka.
1H-NMR (CDCls) : δ 8,1 (d, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 7,8 (d, 2H) ,
7,6 (d, 2H).
Meziprodukt 39
N-(terč.butyl)-4- [4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamid
Roztok 0,50 g'meziproduktu 38, kyseliny 4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylové ve 4 ml thionylchloridu se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se přebytek thionylchloridu odpaří ve vakuu a surový chlorid kyseliny se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se pomalu přidají 2 ml terč.butylaminu. Roztok se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Směs se vlije do 1M vodného roztoku uhličitanu draselného a nechá se projít hydrofobní fritou. Koncentrovaný produkt se čistí pomocí SPE (Si), jako eluční čindlo se užije směs cyklohexanu a ethylacetátu 3:1.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,7 (d, 1H) , 7,6 (s, 4H) , 7,6 (d, 1H) ,
5,8 (bs, 1H), 1,5 (s, 9H) .
Meziprodukt 40
N- (terč .butyl) -N, 3 -dimethyl-4- [4- (trif luormethyl) fenyl] thiofen-2-karboxamid
Roztok 0,20 g meziproduktu 39, N-(terc.butyl)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamidu v 50 ml tetrahydrofuranu se zchladí pod dusíkem na -78 °C. Pak se po kapkách přidá 840 μΐ 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanech a směs se 30 minut míchá. Po této době se pomalu přidá ještě roztok 380 μΐ methyljodidu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při -78 °C ještě 1 hodinu. Po této době se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se ještě 24 hodin. Pak se přidá technický tetrahydrofuran, voda a 2M vodný roztok hydroxidu sodného. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a vodná směs se přidá k ethylacetátu. Organický roztok se oddělí, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Tímto způsobem se získá výsledný produkt jako špinavě bílá krystalická pevná látka.
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,7 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,3 (s, 1H) ,
3,0 (S, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 1,5 (s, 9H) .
Meziprodukt 41 {3-methyl-4- [4- (trifluormethyl) fenyl] thien-2-yl }methanol
1,1 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanech se po kapkách přidá k 1,77 ml 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v cyklohexanu ve směsi s tetrahydrofuranem při • · ··· ·» · · · · · • · · · · · · · · • «····· · 9 · · · · teplotě 0 °C pod dusíkem. Směs se 30 minut míchá a pak se přidá pod dusíkem k roztoku 0,210 g meziproduktu 40,
N-(terč.butyl)-N,3-dimethyl-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxamidu ve 2,5 ml tetrahydrofuranu, zchlazenému na 0 °C. Po 1,5 hodině se přidá ještě roztok 0,68 g hydroborátu sodného v 5 ml ethanolu a reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se přidá vodný tetrahydrofuran a pak 2M roztok kyseliny chlorovodíkové ve vodě a směs se ještě 15 minut míchá. Pak se přidá ether a vodná vrstva se oddělí. Tato vodná vrstva se extrahuje ještě 2 podíly etheru, pak se organické roztoky spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se čistí pomocí SPE (Si) při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 3:1, čímž se získá výsledný produkt ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,7 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,2 (s, 1H) ,
4,6 (s, 2H), 2,2 (s, 3H).
Me z i p rodukt 4 2 {2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl] thien-3-yl}methanol
Tato látka se připraví z 5-bromthiofen-3-karboxaldehydu způsobem, který je analogický způsobu výroby meziproduktu 41.
HPLC Rt = 3,7 minut
Meziprodukt 43
Ethyl-3- (brommethyl) - 5- [4- (trifluormethyl) fenyl] thiofen-2-karboxylát
0,100 g meziproduktu 35, ethyl-3-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylátu a 0,144 g • · bromičnanu sodného se uvede do suspenze ve 4 ml směsi cyklohexanu a vody v objemovém poměru 1:1. K suspenzi se přidá roztok 0,99 g hydrogensiřičitanu sodného v 1 ml vody. Směs se ještě 2 hodiny míchá, pak se přidá 1M roztok thiosíranu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, thiosíraném sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá produkt jako bílá krystalická pevná látka.
HPLC Rt = 4,3 minut
Meziprodukt 44
Methyl-2-(brommethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furoát
K roztoku 8,14 g bromičnanu sodného ve 27 ml vody se přidá suspenze 5,12 g meziproduktu 23, methyl-2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furoátu ve 36 ml cyklohexanu. Směs se zchladí na teplotu nižší než 10 °C v lázni s vodou a ledem a přidá se roztok 9,4 g hydrogensiřičitanu sodného v 54 ml vody po kapkách v průběhu 30 minut. Pak se reakční směs nechá na 2 hodiny zteplat na 10 °C, vlije se do 400 ml diethyletheru a promyje se vodou. Organická vrstva se promyje 10% roztokem thiosíranu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Surový produkt se izoluje odpařením rozpouštědla, absorbuje se na oxid křemičitý a čistí rychlou chromatografií při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 39:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako bílý prášek.
HPLC Rt = 4,1 minut
Meziprodukt 45
Ethyl-3-[(benzylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylát • · · · • · ····
Roztok 0,100 g meziproduktu 43, ethyl-3-(brommethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylátu a 0,30 g benzylmerkaptanu v 10 ml acetonitrilu se zpracovává působením 0,46 g uhličitanu draselného, směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs dělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí pomocí SPE (Si) , jako eluční činidlo se nejprve použije směs cyklohexanu a chloroformu 5:1 a pak 1:3, čímž se získá výsledný produkt jako bezbarvý olej.
HPLC Rt = 4,5 minut
Meziprodukt 46 {3- [ (benzylthio) methyl] -5- [4- (trif luormethyl) fenyl] thien-2-yljmethanol
Roztok 0,87 g meziproduktu 45, ethyl-3-[(benzylthio)methyl]-5- [4-(trifluormethyl)fenyl] thiofen-2-karboxylátu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí na 0 °C a přidá se 0,299 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru. Reakční směs se míchá 3 hodiny za chlazení. Pak se po kapkách přidá 0,5 ml vody a pak 0,5 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové, pak ještě 50 ml vody a výsledná směs se extrahuje 2krát ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí pomocí SPE (Si), jako eluční činidlo se nejprve použije směs cyklohexanu a chloroformu 1:1 a pak čistý chloroform, čímž se získá produkt jako bílá pevná látka.
HPLC Rt = 4,0 minut
Meziprodukty 47 až 53 byly připraveny z meziproduktu 43 způsobem, který je analogický způsobu výroby meziproduktu 46.
Meziprodukt 47 {3-(fenoxymethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methanol
Připraví se z meziproduktu 43 a fenolu.
HPLC Rt = 3,9 minut
Meziprodukt 48 {3-[(isopropylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methanol
Připraví se z mezioproduktu 43 a isopropylthiolu. HPLC Rt = 4,0 minut
Meziprodukt 49 {3{[(4'-methyl-1,1'-bifenyl-4-yl)oxy]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methanol
Připraví se z meziproduktu 43 a 4-hydroxy-4'-methyl-1,1'-bifenylu.
HPLC Rt = 4,3 minut
Meziprodukt 50 {3-{[methyl(fenyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methanol
Připraví se z meziproduktu 43 a N-methylanilinu.
HPLC Rt = 3,4 minut
9 9
99
9 9 9
9 9 9 • · · · · • · · · ·
Meziprodukt 51 {3- {[4-(trifluormethyl)fenoxy]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methanol
Připraví se z meziproduktu 43 a 4-(trifluormethyl)fenolu.
HPLC Rt = 4,0 minut
Meziprodukt 52 {3-{ [4-(2-fenylethyl)fenoxy]methyl] -5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methanol
Připraví se z meziproduktu 43 a 4-[2(fenolethyl)fenolu HPLC Rt = 4,3 minut
Meziprodukt 53 {3-ethyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl] thien-2-yl}methanol
Připraví se z meziproduktu 43 a methylmagnesiumbromidu HPCL Rt = 3,2 minut
Meziprodukty 54 až 62 se připraví z meziproduktu 44 způsobem, analogickým způsobu výroby meziproduktu 46.
Meziprodukt 54 {2-[(benzylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Připraví se z meziproduktu 44 a benzylmerkaptanu.
HPLC Rt = 4,0 minut
Meziprodukt 55 {2-(fenoxymethyl)-5-[4-(trifluormethyl) fenyl]-3• φ • I ♦ · φ φφφ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ
-furyl}methanol
Připraví se z meziproduktu 44 a fenolu.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,79 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,35 (t, 2H) 7,0 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,65 (d, 2H).
Meziprodukt 56 {2-[(isopropylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Připraví se z meziproduktu 44 a isopropylthiolu. H-NMR (CDCls) : δ 7,75 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H) , 6,8 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H) , 7,87 (s, 2H) , 2,95 (m, 1H) , 1,90 (t, 1H) ,
1,31 (d, 6H).
Meziprodukt 57 {2-{[methyl(fenyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Připraví se z meziproduktu 44 a N-methylanilinu. 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,74 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 6,34 (m, 3H) 6,0 (d, 2H), 5,9 (t, 1H), 5,8 (s, 1H).
Meziprodukt 58 {2 -{[(2-furylmethyl)thio]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Připraví se z meziproduktu 44 a furan-2-methanthiolu tle: cyklohexan:ethylacetát, 1:1, Rf = 0,42
Meziprodukt 59 {2-{[(3,5-dimethylfenyl)thio]methyl}-5-[4·· ···· gg ·· · ··♦ ···· ·· *·
-(trifluormethyl)fenyl]-3-furylJmethanol
Připraví se z meziproduktu 44 a 3,5-dimethylthiofenolu tle: cyklohexan:ethylacetát, 1:1, Rf = 0,52
Meziprodukt 60 {2-{[(2,4-difluorfenyl)thio]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Připraví se z meziproduktu 44 a 2,4-difluorthiofenolu tle: cyklohexan:ethylacetát, 1:1 Rf = 0,49
Meziprodukt 61 (2-{[(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)thio] methyl}-5- [4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Připraví se z meziproduktu 44 a benzimidazol-2-methanthiolu.
tle: dichlormethan:methanol:880 amoniak, 196:3:1,
Rf = 0,14
Meziprodukt 62 ({3-(methoxykarbonyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-furyl}methyl)(trifenyl)fosfoniumbromid
0,20 g meziproduktu 44, methyl-2-(brommethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furoátu se rozpustí ve 3 ml toluenu, přidá se 0,159 g trifenylfosfinu a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs nechá zchladnout, vytvořená bílá sraženina se odfiltruje a promyje se toluenem, čímž se získá výsledný produkt jako bílý prášek.
HPLC Rt = 4,0 minut
0000 • * 0 • · · · • 0 0000 · 0 0 0 ·
000 0000 • 00 00 0 0 • 0
Meziprodukt 63
Methyl-2-[(E)-2-pyridin-4-ylethenyl] -5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furoáthydrochlorid
0,200 g meziproduktu 62, ({3 -(methoxykarbonyl)-5-[4 -(trifluormethyl)fenyl]-2-furyl}methyl)(trifenyl)fosfoniumbromidu se uvede do suspenze ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Přidá se 0,40 g terč.butoxidu draslíku a jasně oranžová reakční směs se míchá 25 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 0,034 ml 4-pyridinkarboxaldehydu a reakční směs se míchá 4,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se dělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se vysuší pomocíhydrofobní frity, odpaří se na malý objem za sníženého tlaku a nanese na sloupec SPE (Si), k eluci se užije směs cyklohexanu a ethylacetátu při gradientu 25:1 až 4:1. Výsledný materiál se okyselí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, odpaří se za sníženého tlaku a rozetře s diethyletherem, čímž se získá produkt jako žlutý prášek. 1H-NMR (MeOD) δ 8,81 (d, 2H) , 8,3 (d, 1H) , 8,14 (d, 2H) ,
7,85 (d, 2H) , 7,75 (d, 1H), 7,52 (s, 1H) , 4,0 (s, 3H)
Meziprodukt 64
Methyl-2-(2-pyridin-4-ylethyl)-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3 -furoáthydrochlorid
0,88 g meziproduktu 62, methyl-2-[(E)-2-pyridin-4-ylethenyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furoáthydrochloridu se rozpustí v 5 ml ethylalkoholu a přidá se paladium na aktivním uhlí (Degussa typ E101 NE/W). Reakční směs se míchá 4 hodiny ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti. Pak se katalyzátor odfiltruje přes • · ·· ···· ·· · • · · • φ φ · • φ φφφ • · φ φφ φ φφ φφ • * · φ φφ φφ prostředek Harbolite J2 a filtrát se odpaří, čímž se získá produkt jako bledě žlutá lepkavá pevná látka.
1H-NMR (MeOD) δ 8,63 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) ,
7,61 (d, 2H) , 7,09 (s, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,5 (t, 2H) , 3,35 (t, 2H).
Meziprodukt 65 {2-(2-pyridin-4-ylethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
0,69 g meziproduktu 64, methyl-2-(2-pyridin-4-ylethyl)-5-[4(trifluormethyl)fenyl] - 3-furoáthydrochloridu se uvede do suspenze ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu, směs se zchladí na ledu a přidá se 0,334 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru. Reakčni směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá 3 hodiny. Pak se přidají 2 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a reakčni směs se míchá ještě 3 minut. Pak se reakčni směs odpaří, odparek se dělí mezi chloroform a vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší hydrofobní fritou a odpaří za sníženého tlaku, čímž se produkt získá ve formě bezbarvé gumy.
1H-NMR (CDC13) δ 8,50 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 6,71 (s, 1H) , 4,34 (s, 2H) , 3,06 (s, 4H) .
Meziprodukty 65 až 67 se připravují způsobem, který je analogický způsobu výroby meziproduktu 64
Meziprodukt 66 {2-[2-(4-methylfenyl)ethyl]-5-[4-(trif luormethyl)fenyl]-3furyl}methanol • 9 9 9 9 • 999 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9
9999 99 99 ·· ···· ·· · • · · • 9 · · • · · · · · • 99
Připraví se z meziproduktu 62 a 4-methylbenzaldehydu 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,1 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 6,7 (s, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 2,96 (m, 4H) , 2,30 (s, 3H)
Meziprodukt 67 {2-isopentyl-5-[4-(trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methanol
Připraví se z meziproduktu 62 a 2-methylpropanalu 1H-NMR (CDCI3) δ 7,71 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H). , 6,78 (s, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 2,70 (t, 2H) , 1,58 (m, 3H) , 0,96 (d, 6H)
Meziprodukt 68 {2-isobutyl-5 - [4-(trifluormethyl)fenyl] - 3-furyl}methanol
Připraví se z meziproduktu 62 a propanonu.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,75 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 4,50 (s, 2H), 2,60 (d, 2H), 2,04 (septet, 1H), 0,98 (d, 6H)
Meziprodukt 69
Ethyl-[2-methyl-4-(2-thien-2-ylethoxy)fenoxy]acetát
Roztok 1,05 g meziproduktu 7, ethyl-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)acetátu a 0,64 g 2-(2-thienyl)ethanolu v bezvodém tetrahydrofuranu se zpracovává působením 1,2 g tri-n-butylfosfinu a 1,53 g azodiakarbonyldimorfolidu a směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří a odparek se dělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným, odpaří a odparek se čistí pomocí SPE (Si) , jako eluční činidlo se užije cyklohexan a ethylacetát 20:1, čímž se získá produkt jako bezbarvý olej.
·· ··»· 1H-NMR (CDC13) δ 7,15 (dd, 1H) , 6,95 (dd, 1H) , 6,9 (dd,
1H) , 6,75 (s, 1H), 6,65 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 4,25 (q,
2H), 4,1 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,3 (t, 3H).
Meziprodukt 70
Ethyl-{4-[2-(5-bromthien-2-yl)ethoxy] -2-methylfenoxy}acetát
Roztok 0,306 g meziproduktu 69, ethyl-[2-methyl-4-(2-thien-2-ylethoxy)fenoxy]acetátu v 5 ml kyseliny octové se zpracovává působením 0,180 g bromu při teplotě místnosti a směs se 15 minut míchá. Pak se směs vlije do vody a výsledná suspenze se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá výsledná látka ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) δ 6,9 (d, 2H) , 6,75 (d, 1H) , 6,65 (d, 3H) , 4,55 (s, 3H) , 4,25 (q, 2H) , 4,1 (t, 2H) , 3,2 (t, 2H) , 2,3 (s, 3H), 1,3 (t, 3H)
Meziprodukt 71
5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furaldehyd
Směs 0,70 g meziproduktu 32, 5-(4-chlorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-methylfuranu v 50 ml chloroformu se zpracovává působením 5,60 g oxidu manganičitého a reakční směs se míchá 120 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří, čímž se získá produkt jako bezbarvá pevná látka.
^-NMR (CDCI3) δ 10,0 (s, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) ,
6,9 (s, 1H), 2,7 (s, 3H)
Meziprodukty 72 až 74 byly připraveny způsobem, analogickým způsobu výroby meziproduktu 71.
A A A
AAAA ·
AAAA
Meziprodukt 72
5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-methyl-3-furaldehyd
Připraví se z meziproduktu 24.
1H-NMR (CDC13) δ 10,0 (s, 1H) , 7,8 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) ,
7,0 (s, 1H) , 2,7 (s, 3H) .
Meziprodukt 73
5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furaldehyd
Připraví se z meziproduktu 30 HPLC Rt = 4,4 minut
Meziprodukt 74
3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl] thiofen-2-karbaldehyd
Připraví se z meziproduktu 36 HPCL Rt = 2,7 minut
Meziprodukt 75
2-(3-methylthien-2-yl)-1,3-dioxolan
Směs 6,8 g 3-methylthiofenkarboxaldehydu, 10 ml ethylenglykolu a 0,30 g kyseliny p-toluensulfonové ve 125 ml toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem celkem 18 hodin. Reakční směs se zchladí, extrahuje se 2M vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší se nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým. Analýzou surového produktu je možno prokázat, že reakce proběhla neúplně, takže se surový materiál znovu ketalizuje svrchu uvedeným způsobem. Surový materiál, získaný po tomto dalším
9 99 9 9 zpracování, se destiluje za sníženého tlaku 133 Pa, čímž se získá produkt ve formě žlutého oleje.
HPLC Rt = 2,8 minut
Meziprodukt 76
Tributyl- [5- (1,3-dioxolan-2-yl) -4-methylthien-2-yl] stannan
Směs 1,5 g meziproduktu 75, 2-(3-methylthien-2-yl) -1,3-dioxolanu a 50 ml tetrahydrofuranu se míchá pod dusíkem při teplotě -60 °C, přičemž se po kapkách přidává 6,1 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanech. Reakční směs se při uvedené teplotě míchá 1 hodinu a pak se přidá 2,6 ml chloridu tributylcínu. Směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě -60 °C a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po 18 hodinách se reakční směs zředí diethyletherem, extrahuje se vodou, etherová vrstva se vysuší nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým.
Rozpouštědlo se odpaří a takto získaný produkt se dále čistí rychlou chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs cyklohexanu a ethylacetátu 50:1, čímž se získá výsledný produkt jako žlutý olej.
HPLC Rt = 4,9 minut
Meziprodukt 77
3-methyl-5 -(tributylstannyl)thiofen-2-karbaldehyd
2,92 g meziproduktu 76, tributyl-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-methylthien-2-yl]stannanu, 3 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové a 10 ml tetrahydrofuranu se vaří 30 minut pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí a 3krát se extrahuje diethyletherem. Organické roztoky se spojí, extrahují nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se nasyceným roztokem chloridu sodného a • ••999 9 • · 9 · 4 • 4 • · ·
44*4
4· 444* síranem hořečnatým. Produkt, izolovaný odpařením rozpouštědla se dále čistí rychlou chromatografií při použití cyklohexanu a ethylacetátu 50:1 jako elučního činidla, čímž se produkt získá jako žlutý olej.
HPLC Rt = 4,8 minut
Meziprodukt 78
3-methyl-5- [5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl] thiofen-2-karbaldehyd
Směs 0,073 g 2-brom-4-trifluormethylpyridinu, 0,019 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a 0,074 g oxidu stříbrného v N,N-dimethylformamidu se 5 minut zahřívá na 100 °C. Pak se přidá roztok 0,095 g meziproduktu 77, 3-methyl-5-(tributylstannyl) thiof en-2-karbaldehyd ve 2 ml
N, N-dimethylformamidu a reakční směs se míchá ještě 5 minut při 100 °C. Pak se reakční směs zchladí, N,N-dimethylformamid se odpaří a roztok odparku v dichlormethanu se zfiltruje přes vrstvu Cellitu 545. Produkt, izolovaný odpařením rozpouštědla se dále čistí rychlou chromatografií při použití cyklohexanu a ethylacetátu 50:1 jako elučního činidla, čímž se produkt získá jako žlutý olej.
HPLC Rt = 3, 6 minut
Meziprodukt 79 {3-methyl-5-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]thien-2-yl}methanol
Směs 0,144 g meziproduktu 78, 3-methyl-5-[5- (trif luormethyl) pyridin-2-yl] thiof en-2-karbaldehydu, 10 ml tetrahydrofuranu a 15 ml vody se zpracovává působením
O, 03 g hydroborátu sodného. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, extrahuje se ethylacetátem, ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · « ·* ······ · • · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· ·· »··· organická vrstva se promyje vodou a vysuší nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým. Výsledný produkt se izoluje odpařením rozpouštědla.
HPLC Rt = 3,4 minut
Meziprodukt 80 [3-methyl-5-(tributylstannyl)thien-2-yl] methanol
Připraví se analogickým způsobem jako meziprodukt 79 při použití meziproduktu 77.
HPCL Rt = 4,8 minut
Meziprodukt 81
Ethyl-(2-methyl-4-{ [3-methyl-5-(tributylstannyl)thien-2-yl]methoxy}fenoxy)acetát
Výsledný produkt se připraví z meziproduktů 7 a 80 při použití způsobu, popsaného pro výrobu meziproduktu 69.
HPLC Rt = 5,1 minut
Meziprodukt 82
5-brom-3-methylthiofen-2-karbaldehyd
Roztok 12,0 g 3-methylthiof en-2-karboxaldehydu v 50 ml chloroformu se po kapkách přidá k 5,1 ml bromu v chloroformu v průběhu 30 minut a pak se směs 140 minut zahřívá na 100 °C. Pak se reakční směs zředí chloroformem a promyje se postupně 10% vodným roztokem thiosíranu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Produkt, získaný odpařením rozpouštědla se dále čistí destilací ve vakuu při teplotě 122 °C a tlaku 400 Pa, čímž se získá produkt ve formě zeleného oleje.
1H-NMR (CDC13) δ 9,9 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 2,55 (s, 3H)
Meziprodukt 83 (5-brom-3-methylthien-2-yl)methanol
Směs 5,13 g meziproduktu 82, 1-(5-brom-3-methylthien-2-yl)ethanon v 50 ml ethanolu se smísí s 0,947 g hydroborátu sodného. Reakční směs se míchá 60 minut při 0 °C a pak se nechá na 30 minut zteplat na teplotu místnosti. Přidá se 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se 2krát extrahuje ethylacetátem. Organické roztoky se spojí a vysuší se nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem hořečnatým. Výsledný produkt se izoluje odpařením rozpouštědla.
HPLC Rt = 3,0 minut
Meziprodukt 84
Ethyl-{4 -[(5-brom-3-methylthien-2-yl)methoxy]-2methylfenoxyjacetát
Výsledný produkt se připraví z meziproduktů 7 a 83 při použití způsobu, použitého pro přípravu meziproduktu 69. HPCL Rt = 4,1 minut
Meziprodukt 85 [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl) -3-furyl]acetonitril
K roztoku 5,9 ml 1M roztoku terč.butoxidu draselného v tetrahydrofuranu v 80 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru se při teplotě -78 °C pod dusíkem přidá 0,61 g TOSMIC v 10 ml ethylenglykoldimethyletheru a pak ještě 0,770 g meziproduktu 73, 5-(4-chlorfenyl)-278
-(trifluormethyl)-3-furaldehydu ve.20 ml bezvodého ethylenglykoldimethyletheru. Jasně červený roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě v rozmezí -70 až -50 °C. Pak se přidá 20 ml bezvodého methanolu a roztok se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po jedné hodině se směs vaří 30 minut pod zpětným chladičem a pak se nechá znovu zchladnout na teplotu místností. Roztok se odpaří a odparek se dělí mezi dichlormethan a vodu s několika kapkami kyseliny octové. Vodný podíl se oddělí a znovu se promyje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, promyjí se 1M vodným roztokem uhličitanu draselného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Surový materiál se čistí pomocí SPE (Si), jako eluční činidlo se užije směs cyklohexanu a chloroformu 1:1, pak se produkt odpaří na žluté krystalky.
1H-NMR (CDC13) δ 7,58 (d, 2H) , 7,34 (d, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 3,69 (s, 2H)
Meziprodukt 86
Methyl- [5- (4-chlorfenyl) -2- (trifluoromethyl) -3-furyl] acetát
Roztok 0,171 g meziproduktu 85, [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]acetonitrilu ve 20 ml methanolu se zchladí pod dusíkem na teplotu nižší než -40 °C. Směsí se nechá přibližně 10 minut probublávat plynný chlorovodík tak dlouho, až teplota již nestoupá. Směs se nechá stát přes noc při teplotě -20 °C. Pak se roztok odpaří a přidá se 20 ml vody. Směs se pak zahřívá 20 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Přidá se ethylacetát, organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Surový materiál se nechá projít SPE (Si). K eluci produktu se užije směs
cyklohexanu a chloroformu 1:1, po odpaření se produkt získá ve formě žlutého oleje.
1H-NMR (CDC13) δ 7,56 (d, 2H) , 7,32 (d, 2H) , 6,66 (s, 1H) , 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 2H)
Meziprodukt 87
2-[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl) -3-furyl]ethanol
0,8 ml 1,5M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu se přidá k roztoku 0,10 g meziproduktu 86, methyl-[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluoromethyl) -3-furyl]acetátu v 5 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C pod dusíkem. Pak se roztok míchá 2,5 hodiny, přidá se methanol a roztok se nechá zteplat na teplotu místnosti. Přidá se oxid křemičitý a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí pomocí SPE (Si), produkt se vymývá při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 5:1, čímž se produkt získá ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3) δ 7,62 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 6,6 (s, 1H) , 3,88 (q, 2H), 2,86 (t, 2H)
Meziprodukt 88 {2 -{[isopropyl(methyl)amino]methyl}-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Připraví se při použití meziproduktu 44 a N-methylisopropylaminu. Tato látka se přímo použije pro výrobu sloučenin z příkladu 75 bez získání analytických údajů.
Meziprodukt 89 {1-{[methyl(2-fenylethyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furylJmethanol
Připraví se při použití meziproduktu 44 a N-methylfenethylaminu.
1H-NMR (CDC13) δ 7,70 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,27 (m, 2H) ,
7,18 (m, 3H) , 4,55 (s, 2H) , 3,75 (s, 2H), 2,85 (d, t, 2H)
2,75 (d, t, 2H), 2,40 (s, 3H)
Meziprodukt 90 {2-{[cyklohexyl(methyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Připraví se při použití meziproduktu 44 a N-methylcyklohexylaminu.
1H-NMR (CDCls) δ 7,7 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H) , 6,67 (s, 1H) ,
4.63 (s, 2H) , 2,43 (m, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 1,85 (m, 4H) ,
1,64, (d, 1H), 1,2 (m, 4H), 1,1 (m, 2H)
Meziprodukt 91 {2-{ [(3,5-dimethoxybenzyl) (methyl)amino]methyl}-5-[4 -(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Připraví se při použití meziproduktu 44 a N-methyl(3,5-dimethoxy)benzylaminu.
^-NMR (CDC13) δ 7,70 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 6,55 (s, 2H) , 6,40 (t, 1H) , 4,60 (s, 2H) , 3,78 (s, 6H) ,
3.64 (s, 2H), 2,34 (s, 3H)
Meziprodukt 92 {2-{[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Připraví se při použití meziproduktu 44 a
N-methyl(3-pyridyl)methylaminu.
’Ή-NMR (CDC13) δ 8,55 (s, 2H) , 7,76 (d, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H), 7,31 (d, d, 1H), 6,69 (s, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 3,79 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,30 (s, 3H)
Meziprodukt 93 benzyl-(4-formyl-2-methylfenoxy)acetát
Připraví se způsobem pro přípravu meziproduktu 1 při použití benzylbromacetátu a 3-methyl-4-hydroxybenzaldehydu. ’Ή-NMR (CDCI3) δ 9,98 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,64 (1H, d) ,
7,40-7,30 (bs, 5H), 6,75 (d, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,78 (s,
2H), 2,34 (3H, s)
Meziprodukt 94 (3-methylthien-2-yl)methanol
Připraví se z běžně dodávaného 3-methyl-1-thiofenkarboxaldehydu ’Ή-NMR (CDCI3) δ 7,17 (1H, d) , 6,83 (d, 1Hz) , 4,76 (s, 2H) , 2,25 (3H, s)
Meziprodukt 95 [(3-methylthíen-2-yl)methyl] (trifenyl) fosfoniumbromid
Připraví se způsobem, popsaným pro výrobu meziproduktu 14 při použití meziproduktu 94.
’Ή-NMR (CDCI3) δ 7,80-7,64 (15H, m) , 7,40 (1H, m) , 6,83 (d, 1H), 5,29 (2H, d), 1,52 (3H, bs)
Meziprodukt 96 • ♦ · • · ···· * · ···· • 99 ·· *·
E/Z benzyl-{2-methyl-4-[2-(3-methylthíen-2-yl)ethenyl]fenoxy}acetát
0,204 g 60% disperze hydridu sodíku v minerálním oleji se přidá k 5 ml bezvodého N, N-dimethylformamidu a po 10 minutách se přidá ještě 0,267 g meziproduktu 95, [(3-methylthien-2-yl)methyl](trifenyl) fosfoniumbromidu. Po dalších 10 minutách se přidá ještě 1,42 g meziproduktu 94, benzyl-(4-formyl-2-methylfenoxy)acetátu a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se extrahuje vodou, 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, znovu vodou, načež se vysuší nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem sodným.
Surový produkt se pak čistí chromatografií Biotage při použití směsi petroletheru a ethylacetátu 4:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako směs isomerů. HPLC Rt = 4,2 a 4,3 minut
Meziprodukt 97
Kyselina {2-methyl-4- [2-(3-methylthien-2-yl)ethyl]fenoxy}octová
Připravuje se z meziproduktu 96 způsobem, který bude dále popsán pro výrobu sloučenin 117 a 118.
HPLC Rt = 3,81 minut
Meziprodukt 98 (3-methyloxetan-3-yl)methyl{2-methyl-4 -[2-(3-methylthien-2yl)ethyl]fenoxy}acetát
Směs 0,615 g meziproduktu 97, kyseliny {2-methyl-4-[299 ®· ·
0 0 • ® 9 ·
9 9999 9 •99 99 0
9900 ** ····
-(3-methylthien-2-yl)ethyl]fenoxy}octové v 10 ml dichlormethanu se zpracovává působením 0,608 g WSDCI. Přidá se 0,010 g DMAP a 0,433 g 3-methyloxetan-3-methanol.
Reakční směs se 16 hodin míchá, pak se extrahuje vodou a vysuší pomocí hydrofobní frity. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií Biotage při použití směsi petroletheru a ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt.
HPLC Rt = 3,8 minut
Meziprodukt 99
4-methyl-l-({2-methyl-4- [2-(3-methylthien-2-yl)ethyl]fenoxyJmethyl)-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktan
Směs 0,673 g meziproduktu 98, (3-methyloxetan-3 -yl) methyl{2-methyl-4-[2-(3-methylthien-2-yl)ethyl]fenoxy}acetátu v dichlormethanu se míchá pod dusíkem v lázni s ledem a vodou a přidá se 0,171 ml etherátu fluoridu boritého. Reakční směs se míchá při uvedené teplotě 4 hodiny a současně se přidává 0,25 ml triethylaminu. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí chromatografií biotage při použití směsi petroletheru a acetátu 5:1, čímž se získá výsledný produkt.
HPLC Rt - 3,9 minut
Meziprodukt 100
Tributyl[4-methyl-5-(2 -{3-methyl-4 -[(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]okt-1-yl)methoxy]fenyljethyl)thien-2-yl]stannan
Připraví se z meziproduktu 99 při použití postupu, použitého pro přípravu meziproduktu 76.
• · · • ···· · 1H-NMR (CDC13) δ 6,95-6,92 (2H, m) , 6,85-6,81 (2H, m) , 3,99 (8H, S) , 3,00-2,95 (2H, τη), 2,84-2,79 (2Η, τη) , 2,25 (s,
3Η) , 2,19 (s, 3Η) , 1,60-1,51 (6Η, τη), 1,39-1,29 (6Η, τη), 1,09-1,04 (6Η, τη), 0,90 (2Η, t)
Meziprodukt 101
2-fluor-4-[4-methyl-5-(2-(3-methyl-4-[(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]okt-1-yl)methoxy] fenyljethyl)thien-2-yl]benzonitril
Směs 0,37 g meziproduktu 100, tributyl[4-methyl-5-(2-{3-methyl-4-[(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]okt-1-yl) methoxy]fenyl}ethyl)thien-2-yl]stannanu a 0,011 g 2-fluor-4-brombenzonitrilu ve 2 ml tetrahydrofuranu se zpracovává působením 0,0035 g bis(dibenzylidenaceton)paladia a 0,0013 g trifuranylfosfinu a výsledná směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí chromatografií biotage pří použití směsi petroletheru a ethylacetátu 4:1 jako elučního činidla, čímž se získá produkt.
HPLC Rt = 4,2 minut
Meziprodukt 102
4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen
K roztoku 2,31 ml 3-methylthiofenu ve 25 ml bezvodého THF se při teplotě -78 °C pod dusíkem po kapkách přidá 15 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanech. Pak se 30 minut po skončeném přidávání reakční směs nech zteplat na 0 °C a míchá se dalších 30 minut. Po kapkách se přidá 48 ml 0,5M roztoku chloridu zinečnatého v THF a po dalších 15 minutách 100 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) a • ····
3,36 ml 4-brombenzotrifluoridu a reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zahřeje na 40 °C a při této teplotě se míchá 3 hodiny. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi vodu a ether a vodný extrakt se dále promyje etherem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na hnědý olej. Tento produkt se čistí chromatografií Biotage, jako eluční činidlo se užije cyklohexan, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.
HPLC Rt = 4,2 minut
Meziprodukt 103
2-(4-methoxy-3-methylfenyl)-1-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethanon
K 8 ml kyseliny methansulfonové v baňce se pod dusíkem přidá 0,56 g oxidu fosforečného, vzniklá suspenze se zahřeje na 60 °C a pak se zahřívá až do vzniku čirého roztoku. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a přidá se 0,354 g kyseliny 4-methoxy-3-methylfenyloctové a 0,4 g meziproduktu 102, 4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofenu. Pak se směs 90 minut zahřívá na 60 °C. Reakční směs se pak zchladí na teplotu místnosti a pak se vlije do směsi vody a ledu. Výsledná suspenze se alkalizuje opatrným přidáváním hydrogenuhličitanu sodného a produkty se extrahují ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na hnědý olej. Produkt se čistí rychlou chromatografií při eluci směsí 5% ethylacetátu v cyklohexanu, čímž se výsledný produkt získá jako hnědá guma.
HPLC Rt = 4,5 minut • ·
Meziprodukt 104
2- (4-methoxy-3-methylfenyl) -2-methyl-l- {3-methyl-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}propan-1-on
K suspenzi 0,105 g hydridu sodíku ve formě 60% disperze v minerálním oleji v 1 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu se pod dusíkem přidá 0,160 ml methyljodidu. Pak se po kapkách přidá roztok 0,425 g meziproduktu 103, 2 -(4-methoxy-3-methylfenyl)-1-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethanonu ve 2 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se 18 hodin zahřívá na 80 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá voda a produkt se extrahuje etherem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se získá produkt jako žlutý olej. HPLC Rt = 4,5 minut
Meziprodukt 105
2-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-2-methyl-l-(3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}propan-l-on
K 0,35 g meziproduktu 104, 2 -(4-methoxy-3 -methylfenyl)-2-methyl-l-{3-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-thien-2-yl}propan-l-onu v tlakové nádobě se přidá 10 g pyridinhydrochloridu. Nádoba se uzavře a 72 hodin se zahřívá na 150 °C. Pak se reakční nádoba nechá zchladnout na teplotu místnosti a pevný zbytek se dělí mezi vodu a methylenchlorid, vodný extrakt se dále extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří na hnědý olej. Tento materiál se čistí rychlou chromatografií, k eluci se užije 1% ethylacetát v cyklohexanu, čímž se výsledný produkt získá jako bledě žlutý olej.
HPLC Rt = 4,3 minut
Meziprodukt 106
Ethyl-[4-(1,l-dimethyl-2-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}-2-oxoethyl)-2-methylfenoxy]acetát
K roztoku 62,0 mg meziproduktu 105, 2 -(4-hydroxy-3-methylfenyl)-2-methyl-l-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}propan-l-onu ve 2 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 106 mg uhličitanu česného a 18 μΐ ethylbromacetátu a reakční směs se míchá 2 hodin pod dusíkem při teplotě místnosti. Pevný zbytek se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se čistí rychlou chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se použije 1% ethylacetát v cyklohexanu, čímž se výsledný produkt získá jako bílá pevná látka.
1H-NMR (CDC13) 7,57 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,15-7,10 (m,
3H) , 6,70 (dd, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 4,24 (q, 2H) , 2,55 (s,
3H) , 2,29 (s, 3H) , 1,58 (s, 6H) , 1,26 (t, 3H) .
Meziprodukt 107
Ethyl-(2-ethylfenoxy)acetát
Směs 244 mg 2-ethylfenolu ve 20 ml acetonitrilu se zpracovává působením 650 mg uhličitanu česného a 0,221 ml ethylbromacetátu a směs se míchá 6 hodin při teplotě 60 °C a pak ještě 17 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem, suspenze se zfiltruje a produkt se izoluje odpařením filtrátu ve vakuu. Tímto způsobem se produkt získá jako bezbarvý olej.
• · ·
NMR (CDC13) 7,18-7,11 (m, 2H) , 6,93 (t, 1H) , 6,71 (d, 1H), 4,63 (S, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,72 (q, 2H), 1,29 (t, 3H), 1,23 (t, 3H).
Meziprodukt 108
Ethyl-(2-isopropylfenoxy)acetát
Produkt se připraví analogickým způsobem jako meziprodukt 107, ethyl-(2-ethylfenoxy)acetátu.
1H-NMR (CDCI3) 7,24-7,23 (m, 1H) , 7,14-7,10 (m, 1H) , 6,96 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 3,463,39 (m, 1H), 1,25 (t, 3H), 1,23 (d, 6H).
Meziprodukt 109
Ethyl-(2-chlorfenoxy)acetát
Připravuje se analogickým způsobem jako meziprodukt 107, ethyl-(2-ethylfenoxy)acetát.
1H-NMR (CDCI3) 7,39 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 6,85 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,29 (t, 3H).
Meziprodukt 110
Ethyl-(2-bromfenoxy)acetát
Připravuje se analogickým způsobem jako meziprodukt 107, ethyl-(2-ethylfenoxy)acetát.
1H-NMR (CDC13) 7,56 (d, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 4,70 (s, 2H) , 4,27 (q, 2H) , 1,29 (t, 3H) .
Meziprodukt 111
Ethyl-[4-(chlorsulfonyl)-2-ethylfenoxy]acetát
Roztok surového meziproduktu 107, ethyl-(2• ·
-ethylfenoxy)acetátu v 6 ml chloroformu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti s 1,33 ml kyseliny chlorsulfonové. Pak se reakce zastaví přidáním ledu a organická směs se oddělí při použití hydrofobní frity. Odpařením filtrátu se získá výsledný produkt.
1H-NMR (CDC13) 7,87-7,85 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 4,76 (s,
2H), 4,29 (q, 2H), 2,72 (q, 2H), 1,31 (t, 3H), 1,28 (t,
3H) .
Meziprodukty 112 až 114 se připravují obdobným způsobem jako meziprodukt 111, ethyl-[4-(chlorsulfonyl)-2-ethylfenoxy]acetát.
Meziprodukt 112
Ethyl-[4-(chlorsulfonyl)-2-isopropylfenoxy]acetát
Připraví se při použití meziproduktu 108.
1H-NMR (CDCI3) 7,88-7,84 (m, 2H) , 6,82 (d, 1H) , 4,77 (s,
2H), 4,29 (q, 2H), 3,47-3,40 (m, 1H), 1,31 (t, 3H), 1,29 (d, 6H) .
Meziprodukt 113
Ethyl-[4-(chlorsulfonyl)-2-chlorfenoxy] acetát
Připravuje se při použití meziproduktu 109,
1H-NMR (CDCI3) 8,09 (d, 1H) , 7,91 (dd, 1H), 6,94
4,84 (s, 2H), 4,30 (q. 2H) , 1,32 (t, 3H).
Meziprodukt 114
Ethyl-[4-(chlorsulfonyl)-2-bromfenoxy]acetát
Připravuje se při použití meziproduktu 110.
····
^-NMR (CDC13) 8,25 (d, 1H) , 7,95 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H),
4,83 (S, 2H), 4,30 (q, 2H) , 1,32 (t, 3H).
Meziprodukt 115
Triisopropyl[(3-methylthien-2-yl)methoxy]silan
Roztok 3,20 g (3-methylthien-2-yl)methanolu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá ke směsi 1,05 g 60% disperze hydridu sodíku v minerálním oleji ve 40 ml tetrahydrofuranu. Jakmile se přestane vyvíjet vodík, přidá se 5,2 ml triisopropylsilylchloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá a pak se zředí ethylacetátem. Směs se extrahuje vodou, 2M vodným hydroxidem sodným, znovu vodou, vysuší se nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem sodným. Surový produkt se čistí chromatografií Biotage při použití směsi petroletheru a ethylacetátu 100:1 jako elučního činidla, čímž se výsledný produkt získá ve formě bezbarvého oleje.
HPLC Rt = 4,5 minut
Meziprodukt 116
Triisopropyl{[3-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)thien-2-yl]methoxy}silan ···* · »99 « • 9 ♦♦
Ke směsi 1,42 g meziproduktu 115, triisopropyl[(3-methylthien-2-yl)methoxy]silanu ve 20 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě -78 °C za míchání přidá 3,9 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanech. Reakční teplota se nechá v průběhu 2 hodin pomalu stoupnout na 0 °C, pak se směs znovu zchladí na -78 °C, přidá se 1,28 ml
-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolanu, reakční směs se míchá při téže teplotě ještě 4 hodiny a pak se nechá zteplat na 0 °C. Pak se reakční směs přidá ke směsi nasyceného chloridu amonného a ledu. Vodná směs se extrahuje diethyletherem, organický roztok se vysuší nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá výsledný produkt ve formě bílé pevné látky.
HPLC Rt = 4,7 minut
Meziprodukt 117
Triisopropyl- ( (3-methyl-5- [4- (trifluormethoxy) fenyl] thien-2-yl}methoxy)silan
Směs 0,40 g meziproduktu 116, triisopropyl{[3-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)thien-2-yl] methoxy} silanu v 12 ml 1,2-dimethoxyethanu a 6 ml vody se zpracovává působením 0,26 g 4-bromtrifluormethoxybenzenu, 0,26 g uhličitanu sodného a 0,120 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0). Reakční směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a pak se dělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem, organické roztoky se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Surový produkt se čistí pomocí SPE (Si) při použití dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako žlutá guma.
HPLC Rt = 5,0 minut ····
99·· · • · • ····
9 · ··
Meziprodukt 118 {3-methyl-5-[4-(trifluormethoxy)fenyl] thien-2-yl}methanol
Směs 0,97 g meziproduktu 117, triisopropyl-({3-methyl-5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]thien-2-yl}methoxy)sílánu ve 30 ml tetrahydrofuranu se zpracovává působením 0,392 g tetraethylamoniumfluoridu a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs cyklohexanu a ethylacetátu 2:1, čímž se získá výsledný produkt.
HPLC Rt = 3,7 minut
Meziprodukt 119 ({5-[2,5difluor-4-(trifluormethyl)fenyl] -3-methylthien-2-yl}methoxy)(triisopropyl)silan
Produkt se připraví analogicky jako meziprodukt 117, triisopropyl-({3-methyl-5- [4-(trifluormethoxy)fenyl]thien-2-yl}methoxy)silan při použití 2,5-difluor-4-(trifluormethylbrom)benzen.
HPLC Rt = 5,0 minut
Meziprodukt 120 {5-[2,5-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methanol
Produkt se připraví obdobným způsobem jako meziprodukt 118, {3-methyl-5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]thien-2-yl}methanol při použití meziproduktu 119, ({5-[2,5difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy)(triisopropyl)silanu.
. · • · · • ···· . ···· • · · i , · * · .· ♦·
HPLC Rt = 3,7 minut
Meziprodukt 121 ({5-[2,3-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl] -3-methylthien-2 -yl}methoxy)(triisopropyl)silan
Produkt se připraví analogickým způsobem jako meziprodukt 117, triisopropyl-({3-methyl-5-[4- (trif luormethoxy) fenyl] thien-2-yl }methoxy) silan při použití 2,3-difluor-4-(trifluormethylbrom)benzenu.
HPLC Rt = 5,0 minut
Meziprodukt 122 {5-[2,3-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl] -3-methylthien-2-yl}methanol
Produkt se připraví analogickým způsobem jako meziprodukt 118, {3-methyl-5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]thien-2-yl}methanol při použití meziproduktu 121, ({5-[2,
-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-ylJmethoxy)(triisopropyl)silanu.
HPLC Rt = 3,7 minut
Meziprodukt 123 ({5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl] -3-methylthien-2-yljmethoxy)(triisopropyl)silan
Produkt se připraví analogickým způsobem jako meziprodukt 117, triisopropyl-({3-methyl-5-[4- (trif luormethoxy) fenyl] thien-2-yl Jme thoxy) silan při použití 3-fluor-4-(trifuormethylbrom)benzenu.
HPLC Rt = 5,0 minut ·· 44··
4«
4 4 4 4
4444 4 4 ·
· ·
· ·
Meziprodukt 124 {5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methanol
Produkt se připraví obdobným způsobem jako meziprodukt 118 , {3-methyl-5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]-thien-2yl}methanol při použití meziproduktu 123, ({5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy) (triisopropyl)silanu.
HPLC Rt = 3,7 minut.
Meziprodukt 125
4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-3-karbaldehyd
Produkt se připraví při použití postupu, užívaného pro výrobu 4-[4-trifluormethyl)fenyl] thiofen-2-karbaldehydu při použití 2-bromthiofen-4-karboxaldehydu podle publikace Fournani P. a další Bull Soc. Chim. Fr., 1967, 4115-4150 a kyseliny 4-trifluormethylbenzenborité.
HPLC Rt = 4,1 minut
Meziprodukt 126
1-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl] thien-3-yl}ethanol
K roztoku 13,9 ml 1,4M roztoku bromidu hořečnatého ve směsi THF a toluenu, zředěnému 30 ml THF se při teplotě 0 °C přidá roztok 1,0 g meziproduktu 125,
4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-3-karbaldehydu ve 30 ml THF. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti, míchá se 3 hodiny a pak se přidá vodný roztok chloridu amonného. Pak se reakční směs dělí mezi ethylacetát a vodu a organické vrstva se oddělí, vodná vrstva se znovu extrahuje ethyl acetátem, organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a vysuší nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem sodným. Surový produkt se čistí pomocí SPE (Si) při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu, čímž se získá produkt jako krémová pevná látka.
HPLC Rt = 3,5 minut
Meziprodukt 127
Fenyl-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methanol
Produkt se připraví způsobem, použitým pro přípravu meziproduktu 126, 1-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}ethanol při použití meziproduktu 125,
4- [4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-3-karbaldehydu a f enylmagne s iumbromidu.
HPLC Rt = 3,8 minut
Meziprodukt 128
5- [4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karbaldehyd
Produkt se připraví analogickým způsobem jako meziprodukt 37, 4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karbaldehyd při použití 2-bromthiofen-5-karboxaldehydu a kyseliny 4 -trifluormethylbenzenborité .
HPLC Rt = 3,6 minut
Meziprodukt 129
1- {5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethanol
Produkt se připraví způsobem pro výrobu meziproduktu 126, 1-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}ethanolu při použití meziproduktu 128, 5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karbaldehydu a methylmagnesiumbromidu.
HPLC Rt = 3,6 minut • · · • · · · • · · · · · · • · ·
Meziprodukt 130
1- {3-methyl-5- [4- (trif luormethyl) fenyl] thien-2-yl}ethanol
Produkt se připraví obdobným způsobem jako meziprodukt 126, 1-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl] thien-3-yljethanol při použití meziproduktu 74, 3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karbaldehydu a methylmagnesiumbromidu.
HPLC Rt = 3,8 minut
Meziprodukt 130a
Kyselina 3-methyl-5-[4-(trifluormethyl) fenyl]thiofen-2-karboxylová
Produkt se připraví při použití meziproduktu 74, 3-methyl-5- [4- (trif luormethyl) fenyl] thiof en-2-karbaldehydu způsobem pro výrobu meziproduktu 38, kyseliny 4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylové.
HPLC Rt = 4,0 minut
Meziprodukt 131
Methyl-3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylát
Směs 8,1 g meziproduktu 130a, kyseliny 3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylové ve 300 ml methanolu se zahřeje na 30 °C a směsí se nechá probublávat plynný chlorovodík. Pak se reakční směs vaří 21 hodin pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs znovu nechá probublávat plynným chlorovodíkem. Pak se reakční směs vaří ještě 6 hodin pod zpětným chladičem, načež se zchladí a zahustí. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje cyklohexanem, čímž se produkt získá jako pevná látka.
• 4 • · · · 4
4 4 4
44444 4 • 4 4 · · · ·
NMR (CD3OD) 7,85 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,41 (s, 1H) ,
3,86 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Meziprodukt 132
Methyl-3-(bromomethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylát
Produkt se připraví obdobným způsobem jako meziprodukt 43, ethyl-3-(brommethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylát při použití meziproduktu 131, methyl-3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl] thiofen-2-karboxylátu. 1H-NMR (CDCI3) 7,73 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,45 (s, 1H) ,
4,92 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) .
Meziprodukty 133 až 138 se připravují při použití meziproduktu 133 a postupu, který byl svrchu popsán pro výrobu meziproduktu 46.
Meziprodukt 133 {5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-[(isopropylthio) methyl] thien-2-yl}methanol
Výsledný produkt se připraví při použití meziproduktu 132, methyl-3-(bromomethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylátu a isopropylthiolu.
1H-NMR (CDCI3) 7,66 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 4,80 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,92 (m, 1H), 1,30 (d, 6H).
Meziprodukt 134 {5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-[(2,3,5-trimethylfenoxy)methyl]-thien-2-yljmethanol ··** ··
Výsledný produkt se připraví při použití meziproduktu 132, methyl-3-(bromomethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylátu a 2,5,6-trimethylfenolu.
1H-NMR (CDC13) 7,70 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,38 (s, 1H) ,
6,96 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H),
2,27 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) .
Meziprodukt 135 {3-{ [(2-isopropyl-6-methylpyrimidin-4-yl)oxy]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methanol
Výsledný produkt se připraví při použití meziproduktu 132, methyl-3-(bromomethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thiofen-2-karboxylátu a 2-isopropyl-6-methyl-4-pyrimidinolu.
1H-NMR (CDCI3) 7,66 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,40 (s, 1H),
6,45 (s, 1H), 5,49 (s, 2H) , 4,53 (s, 2H) , 3,09 (m, 1H) ,
2,47 (s, 3H), 1,32 (d, 6H) .
Meziprodukt 136 {2-[(chinolin-2-ylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl] -3 -furyl}methanol
Výsledný produkt se připraví při použití meziproduktu 44, methyl-2-(brommethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furoátu a 2-chinolinthiolu.
HPCL Rt = 4,0 minut
Meziprodukt 137 {2-{[(3-fenyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)thio]methyl}-5 - [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Výsledný produkt se připraví při použití meziproduktu 44, methyl-2-(brommethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furoátu a 3-fenyl-1,2,4-triazol-5-thiolu.
HPLC Rt = 3,6 minut
Meziprodukt 138 {2-{ [4-(4-methoxyfenyl)piperazin-l-yl] methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanol
Výsledný produkt se připraví při použití meziproduktu 44, methyl-2-(brommethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furoátu a 1-(4-methoxyfenyl)piperazinu.
HPLC Rt = 3,1 minut
Příprava výsledných látek
Příklad 1
Ethyl-{2-methyl-4-[({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}acetát
K roztoku 0,15 g {5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3furyl}methanolu v 15 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě 0 °C přidá 0,2 ml tributylfosfinu, pak roztok
100 ···« · · · ·
0,150 g ethyl-(4-merkapto-2-methylfenoxy)acetátu ve 2 ml tetrahydrofuranu a nakonec 0,204 g azodikarbonyldimorfolidu. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se zpracovává při použití ethylacetátu a vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a získaný produkt se dále čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití cyklohexanu a ethylacetátu 5:1 jako elučního činidla, čímž se získá produkt.
Příklad 2
Kyselina {2-methyl-4- [ ({5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová
Směs 0,050 g produktu z příkladu 1, ethyl-{2-methyl-4- [({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}acetátu ve 4 ml tetrahydrofuranu a 4 ml 2M vodného hydroxidu sodného se míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se dělí mezi ether a vodu, vodná vrstva se okyselí vodnou kyselinou citrónovou s koncentrací 10 % hmotnostních a pak se 3krát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové roztoky se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá produkt, m/z (M-H)' = 420
HPLC Rt = 4,6 minut
Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny z příkladů 1 a 2.
Příklad 3
Ethyl-{2-methyl-4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio] fenoxy}acetát • φ φ φφφφ φφφ φφ φφ
101
Připraví se z meziproduktů 4 a 24.
Příklad 4
Kyselina {2-methyl-4-[({2-methyl-5- [4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 3. m/z (M-H) = 434 HPLC Rt = 5,1 minut
Příklad 5
Ethyl-{2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-furyl}methyl) thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 25.
Příklad 6
Kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-furyl}methyl) thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 5. m/z (M-H)' = 436 HPCL Rt = 4,8 minut
Příklad 7
Ethyl-{2-methyl-4- [ ({5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-2-furyl}methyl)thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 26.
Příklad 8
Kyselina {2-methyl-4-[({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-20 0 • 0
102
-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová
Příklad 9
Ethyl-{2-methyl-4 -[({5 -[4 -(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methyl)thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 29.
Příklad 10
Kyselina {2-methyl-4-[({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-thienyl}methyl)thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 9.
HPLC Rt = 4,3 minut m/z (M-H)' = 448
Příklad 11
Ethyl- {2-methyl-4- [ ({5- [4- (trifluormethyl) fenyl] thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 28.
Příklad 12
Kyselina {2-methyl-4-[({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-thienyl}methyl)thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 11.
HPLC Rt = 5,2 minut m/z (M-H)' = 437
Příklad 13
Ethyl-{2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}acetát • ·
9 9 9 · • · · · • · · 9 9
9 9 9 9
9999 99 99
103 ·* ····
Připraví se z meziproduktů 4 a 24.
Přiklad 14
Kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 13.
Příklad 15
Ethyl-{2-methyl-4-[({3-methyl-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl) thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 36.
Příklad 16
Kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl) thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 15.
HPLC Rt = 4,0 minut m/z (M-H)’ = 451
Příklad 17
Ethyl-{2-methyl-4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methyl) thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 42.
Příklad 18
Kyselina {2-methyl-4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methyl) thio]fenoxy}octová
104 • ·· ·· · · · · * • · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ···· ♦ · ··
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 17. HPLC Rt = 4,6 minut m/z (M-H) = 451
Příklad 19
Ethyl-[4-({ [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluoromethyl)-3-furyl]methyl}thio)-2-methylfenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 30.
Příklad 20
Kyselina [4- ({ [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluoromethyl)-3-furyl]methylJthio)-2-methylfenoxy]octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 19. m/e (M-H)' = 455/457 HPLC Rt = 4,5 minut
Příklad 21
Ethyl-{2-methyl-4- [ ({2-(trifluormethyl)-5-[4- (trif luormethyl) fenyl] -3-furyl Jme thyl) thio] fenoxyjacetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 31.
Příklad 22
Kyselina {2-methyl-4- [ ({2-(trifluormethyl)-5- [4- (trif luormethyl) fenyl] -3-furyl Jme thyl) thio] fenoxyjoctová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 21. m/ z (M-H) = 489 HPLC Rt = 4,9 minut
Příklad 23 ·· ·
105 • · A · A ·
Ethyl-{2-methyl-4-[((2-methyl)-5-[4-chlorfenyl]-3furyl}methyl)thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 32.
Příklad 24
Kyselina [4- ({ [5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]methyl}thio)-2-methylfenoxy]octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 23. m/z (M-H)' = 402 HPCL Rt = 5,2 minut
Příklad 25
Ethyl-[2-methyl-4-({3-methyl-5-[5-(trifluormethyl)pyridin -2-yl]thien-2-yl}methoxy)fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 7 a 79.
Příklad 26
Kyselina-[2-methyl-4-({3-methyl-5-[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]thien-2-yl}methoxy)fenoxy]octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 25. m/z (M-H)’ = 436 HPCL Rt = 4,2 minut
Příklad 27
Ethyl-(4-{ [5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]methoxy}-2-methylfenoxy)acetát
Připraví se z meziproduktů 7 a 32.
106 • · • · · • ···« · • ····
Příklad 28
Kyselina (4-{[5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]methoxy}-2-methylfenoxy)octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 27. m/z (M-H)' = 385 HPLC Rt = 4,5 minut
Příklad 29
Ethyl-[2-methyl-4- ({2- (trifluormethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methoxy) fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 7 a 31.
Příklad 30
Kyselina [2-methyl-4-({2-(trifluormethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyljmethoxy)fenoxy]octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 29. m/z (M-H)' = 473 HPLC Rt = 4,0 minut
Příklad 31
Ethyl-[2-methyl-4-({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furylJmethoxy)fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 7 a 24.
Příklad 32
Kyselina [2-methyl-4-({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methoxy)fenoxy]octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 31.
• · · · 9 9 • ·
9 9 ·· · ·
107 • · • ♦ ·
9999 9 • ···· m/z (M-H)- = 419 HPLC Rt = 4,0 minut
Příklad 33
Ethyl - [2-methyl-4- ({3-methyl-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methoxy) fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 7 a 36.
Příklad 34
Kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] thien-2-ylJmethoxy) fenoxy] octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 33. m/z (M-H)' = 435 HPLC Rt = 4,2 minut
Příklad 35
Ethyl-[2-methyl-4-({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-furyl}methoxy) fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 7 a 25.
Příklad 36
Kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] -2-furyl}methoxy) fenoxy] octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 35. m/z (M-H)’ = 419 HPLC Rt = 3,9 minut
Příklad 37
Ethyl-(4-{ [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-399 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
-i no · · ···♦ · · · * · · · 1UO · · · · · 9999 · ··· ···· ·· ··
-furyl]methoxy}-2-methylfenoxy)acetát
Připraví se z meziproduktů 7 a 30.
Příklad 38
Kyselina (4-{[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]methoxy}-2-methylfenoxy)octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 37. m/z (M-H)' = 439 HPLC Rt = 4,4 minut
Příklad 39
Ethyl-[2-methyl-4-({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methoxy)fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 7 a 42.
Příklad 40
Kyselina [2-methyl-4-({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 39. m/z (M-H) = 436 HPCL Rt = 4,3 minut
Příklad 41
Ethyl-2-(4-{5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]methoxy}-2-methylfenoxy)-2-methylpropanoát
Připraví se z meziproduktů 10 a 32.
109 ·»;· · ·« • · · >···»« ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 99 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 999 9999 99 99
Příklad 42
Kyselina 2 - (4- { 5 - (4 - chlorfenyl) -2 -methyl-3 - furyl] methoxy} -2-methylfenoxy)-2-methylpropanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 41. m/z (M-H)‘ = 413 HPLC Rt = 4,3 minut
Příklad 43
Ethyl-2-methyl-2- [2-methyl-4-({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furylJmethoxy) fenoxy]propanoát
Připraví se z meziproduktů 10 a 24.
Příklad 44
Kyselina 2-methyl-2-[2-methyl-4-({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methoxy) fenoxy]propanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 43. m/z (M-H)’ = 447 HPLC Rt = 4,3 minut
Příklad 45
Ethyl-2-methyl-2- [2-methyl-4-({2-(trifluormethyl)-5- [4- (trif luormethyl) fenyl] -3-furyl}methoxy) fenoxy] propanoát
Připraví se z meziproduktů 10 a 31.
Příklad 46
Kyselina 2-methyl-2- [2-methyl-4-({2-(trifluormethyl)-5- [4 - (trif luormethyl) fenyl] -3-furyl }methoxy) fenoxy] propanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 45.
• ·
110 m/z (M-H) = 501
HPLC Rt = 4,4 minut
Příklad 47
Ethyl-2-methyl-2- [2-methyl-4-((3-methyl-5-[4- (trif luormethyl) fenyl] thien-2-yl}methoxy) fenoxy]propanoát
Připraví se z meziproduktů 10 a 36.
Příklad 48
Kyselina 2-methyl-2-[2-methyl-4-({3-methyl-5-[4- (trif luormethyl) fenyl] thien-2-yl}methoxy) fenoxy] propanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 47.
Příklad 49
Ethyl-2-(4-{[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]methoxy}-2-methylfenoxy)-2-methylpropanoát
Připraví se z meziproduktů 10 a 30.
Příklad 50
Kyselina 2-(4-{ [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]methoxy}-2-methylfenoxy)-2-methylpropanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 49. m/z (M-H) = 467 HPLC Rt = 4,4 minut
Příklad 51
Ethyl-2-methyl-2-[2-methyl-4-({2-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] thien-3-yl}methoxy) fenoxy] propanoát
111
Připraví se z meziproduktů 10 a 42.
Příklad 52
Kyselina 2-methyl-2-[2-methyl-4-({2-methyl-5- [4- (trif luormethyl) fenyl] thien-3-yl}methoxy) fenoxy] propanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 51. m/z (M-H)' = 463 HPLC Rt = 4,4 minut
Příklad 53
Ethyl-3-[4-({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methoxy)fenyl]propanoát
Připraví se z běžně dodávaného ethyl-3 - (4-hydroxyfenyl)propanoátu a meziproduktu 36.
Příklad 54
Kyselina 3-[4-({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methoxy)fenyl]propanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 53. m/z (M-H)' = 419 HPLC Rt = 4,1 minut
Příklad 55
Ethyl-3-(4-{[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]methoxy}fenyl)propanoát
Připraví se z běžně dodávaného ethyl-3-(4-hydroxyfenyl)propanoátu a meziproduktu 30.
Příklad 56
112
Kyselina 3- (4-{ [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]methoxy}fenyl)propanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 55. m/z (M-H)' = 423 HPCL Rt = 4,2 minut
Příklad 57
Ethyl-3-(4-{[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]methoxy}-2-methylfenyl)propanoát
Připraví se z meziproduktů 12 a 30.
Příklad 58
Kyselina 3- (4-{ [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]methoxy}-2-methylfenyl)propanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 57, m/z (M-H)* = 437 HPCL Rt = 4,3 minut
Příklad 59
Ethyl-3-[2-methyl-4-({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methoxy) fenyl]propanoát
Připraví se z meziproduktů 12 a 36.
Příklad 60
Kyselina 3-[2-methyl-4-({3-methyl-5-[4- (trif luormethyl) fenyl] thien-2-yl}methoxy) fenyl] propanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 59. m/z (M-H)' = 433 • · • · • · · ·
113
HPLC Rt = 4,3 minut
Příklad 61
Ethyl-(4-{2-[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]ethoxy}-2-methylfenoxy)acetát
Připraví se z meziproduktů 7 a 87.
Příklad 62
Kyselina (4-{2- [5- (4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]ethoxy}-2-methylfenoxy)octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 61. m/z (M-H)' = 453 HPLC Rt = 4,3 minut
Příklad 63
Ethyl-{2-methyl-4-[({2-(2-pyridin-4-ylethyl)-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}acetát
0,59 g meziproduktu 65, {2-(2-pyridin-4-ylethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furylJmethanolu se rozpustí ve 4 ml bezvodého dichlormethanu, roztok se zchladí na lázni s vodou a ledem a přidá se 0,124 ml thionylchloridu. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti, 2 hodiny se míchá a pak se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se pak rozpustí ve 4 ml acetonitrilu, načež se postupně přidává 0,47 g uhličitanu draselného a 0,46 g meziproduktu 4, ethyl-(4-merkapto-2-methylfenoxy)acetátu a pak se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří do sucha a dělí se mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se vysuší pomocí hydrofobní frity, odpaří se za sníženého tlaku a čistí při použití SPE (Si) při použití
114 • · · · ···· « · · · · • · · · • · · » · • · · « · ····· ·· · · směsi dichlormethanu, methanolu a „880 amoniaku 196:3:1 jako elučního činidla, čímž se výsledný produktu získá jako bledě hnědá guma.
1H-NMR (CDC13) δ 8,50 (d, 2H) , 7,62 (2 x d, 4H), 7,18 (d,
1H), 7,13 (m, 2H), 7, 09 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,59 (d,
1H), 4,61 (s, 2H), 4, 24 (q. 2H), 3,64 (s, 2H), 2,85 (t,
2H), 2,74 (t, 2H), 2, 22 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
Příklad 64
Hydrochlorid kyseliny {2-methyl-4-[({2-(2-pyridin-4-ylethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octové
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 63. m/z (M-H)’ - 525 HPLC Rt = 3,8 minut
Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 61.
Příklad 65
Ethyl-{4-[({2-[(isopropylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 56.
Příklad 66
Kyselina {4 - [ ({2 - [ (isopropylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 65.
• ·
115 • 9 9 • 9 9 9 • · · · · • · · «9 9
• 9 m/z (M-H)' = 509
HPLC Rt = 4,5 minut
Příklad 67
Ethyl-{4-[ ({2-{[(lH-benzimidazol-2-ylmethyl) thio]methyl}-5 -[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 61.
Příklad 68
Kyselina {4-[({2-{[ (lH-benzimidazol-2-ylmethyl) thio] methyl}-5- [4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 67. m/z (M-H)' = 597 HPLC Rt = 3,9 minut
Příklad 69
Ethyl-{4-[({2-{[(3,5-dimethylfenyl)thio]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 59.
Příklad 70
Kyselina {4-[({2-{[(3,5-dimethylfenyl) thio]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furylJmethyl) thio]-2-methylfenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 69. m/z (M-H)' = 571
116
HPLC Rt = 4,8 minut
Příklad 71
Ethyl-{4-[({2-{[(2,4-difluorfenyl)thio] methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 60.
Příklad 72
Kyselina {4-[({2-{[(2,4-difluorfenyl) thio] methyl}-5 - [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 71. m/z (M-H)’ = 579 HPLC Rt = 4,6 minut
Příklad 73
Ethyl-{4-[({2-{[(2-furylmethyl)thio]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furylJmethyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 58.
Příklad 74
Kyselina {4- [ ({2-{[(2-furylmethyl)thio]methyl}-5 - [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furylJmethyl)thio]-2-methylfenoxyjoctová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 73 . m/z (M-H)’ = 547
HPLC Rt = 4,5 minut • · · 9
117
9 9 9 · • · · 9
9 9 9 9
9 9 «9
9999 99 99
Příklad 75
Ethyl-{4-[({2-[(benzylthio)methyl] -5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 54.
Příklad 76
Kyselina {4-[({3-[ (benzylthio)methyl] -5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 75. m/z (M-H) = 557 HPLC Rt = 4,6 minut
Příklad 77
Ethyl{4-[({2-{ [isopropyl(methyl)amino] methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 88.
Příklad 78
Kyselina {4-[({2-{[isopropyl(methyl)amino]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 77. m/z (M-H)' = 506 HPLC Rt = 3,2 minut
118
0 0 • 0 0 0
0 0 0 0
0 0 · 0
0000
Příklad 79
Ethyl-{2-methyl-4- [ ({2-(fenoxymethyl)-5-[4- (trif luormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy} acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 55.
Příklad 80
Kyselina {2-methyl-4- [ ({2-(fenoxymethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 79. m/z (M-H)' = 527 HPLC Rt = 4,5 minut
Příklad 81
Ethyl - {2 -methyl-4- [ ( {2 - { [methyl (fenyl) amino] methyl} - 5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 57.
Příklad 82
Kyselina {2-methyl-4-[({2 -{[methyl(fenyl) amino]methyl} - 5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 81. m/z (M-H)' = 540 HPLC Rt = 4,7 minut
Příklad 83
Ethyl-{4-[({2-isobutyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát ·· ·♦··
119 • · · · • « ··· • · ·
Μ ·
Připraví se z meziproduktů 4 a 68.
Příklad 84
Kyselina {4- [ ({2-isobutyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 83. m/z (M-H) = 4,77 HPLC Rt = 4,7 minut
Příklad 85
Ethyl-{2-methyl-4-[({2-[2-(4-methylfenyl)ethyl]-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 66.
Příklad 86
Kyselina {2-methyl-4-[({2-[2-(4-methylfenyl)ethyl]-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 85. m/z (M-H)· = 539 HPLC Rt = 4,8 minut
Příklad 87
Ethyl-{4-[({2-isopentyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 67.
Příklad 88
Kyselina {4-[({2-isopentyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3120 ·· · • · · • · « · • 9 9999 • 99
9
9 9999 • 9 9
9 9
9 9
9 9 9
-furylJmethyl)thio]-2-methylfenoxyJoctová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 87. m/z (M-H)' = 491 HPLC Rt = 4,8 minut
Příklad 89
Ethyl-{2-methyl-4-[({2-{[methyl(2-fenylethyl)amino] methyl}-5- [4 -(trifluormethyl)fenyl]-3 -furyl}methyl)thio]fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 89.
Příklad 90
Hydrochlorid kyseliny {2-methyl-4-[({2-{[methyl(2-fenylethyl)amino]methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furylJmethyl)thio]fenoxyjoctové
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 89 m/z (M-H)' = 568 HPLC Rt = 3,5 minut
Příklad 91
Ethyl-{2-methyl-4-[({2-{[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3 -furylJmethyl)thio]fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 92.
Příklad 92
Hydrochlorid kyseliny {2-methyl-4-[({2-{[methyl(pyridin-3 -ylmethyl)amino]methyl}-5-[4 -(trifluormethyl)fenyl]-3 -furylJmethyl)thio]fenoxy]octové
9
121
9
9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 4 «4 9
99
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 91. m/z (M-H)* = 555 HPLC Rt = 3,3 minut
Příklad 93
Ethyl-{4-[({2-{ [(3,5-dimethoxybenzyl) (methyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 91.
Příklad 94
Kyselina {4-[({2-{[ (3,5-dimethoxybenzyl) (methyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl] -3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 93. m/z (M-H) = 614 HPLC Rt = 3,5 minut
Příklad 95
Ethyl-{4- [ ({2-{ [cyklohexyl(methyl) amino] methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 90.
Příklad 96
Hydrochlorid kyseliny {4-[({2-{[cyklohexyl(methyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octové
122 • A · · ΑΑ AA AAAA • A A A · A · · A
ΑΑΑ · AAAA •AAAA· A · AA A A
AA AA · A · A
AA A AAAAAAA AA AA
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 95. m/z (M-H)' = 46 HPLC Rt = 3,4 minut
Příklad 97
Ethyl-{4-[({3 - [ (isopropylthio)methyl] - 5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 48.
Příklad 98
Kyselina {4-[({3 -[(isopropylthio)methyl] -5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 97. m/z (M-H) = 525 HPLC Rt = 4,7 minut
Příklad 99
Ethyl-(2-methyl-4-[({3-(fenoxymethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 47.
Příklad 100
Kyselina {2-methyl-4- [ ({3-(fenoxymethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl) thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 99. m/z (M-H)' = 543 HPLC Rt = 4,6 minut •9 9909
999 990
099 ·····♦ 0
9999 9 « 990
0 9909 · 9 9 9 9 9 9
909 99 0 0 0 0 »9 9 999 9999 99 99
123
Příklad 101
Ethyl-{4-[({3 -[(benzylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 46.
Příklad 102
Kyselina {4-[({3-[(benzylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]-2-me thy1f enoxy}oc t ová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 101. m/z (M-H) = 573 HPLC Rt = 4,7 minut
Příklad 103
Ethyl- (2-methyl-4- [ ({3- { [4- (trifluormethyl) fenoxy] -methyl} -5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 51.
Příklad 104
Kyselina {2-methyl-4-[({3-{[4-(trifluormethyl)fenoxy] methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yljmethyl)thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 103 . m/z (M-H)' = 611 HPLC Rt = 4,5 minut ···
124 tt 9 • 9 9
9 9 9
99999
9 9 ·
• · ··· · • · « • · 9 · 9 9
9 9 9
99
Přiklad 105
Ethyl-{2-methyl-4- [ ({3-{ [4-(2-fenylethyl)fenoxy]methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yljmethyl)thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 52.
Příklad 106
Kyselina {2-methyl-4-[({3-{[4-(2-fenylethyl)fenoxy]methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 105. m/z (M-H)' = 648 HPLC Rt = 4,80 minut
Příklad 107
Ethyl-{2-methyl-4-[({3{((4'-methyl-1,1' -bifenyl-4-yl)oxy]methyl} -5-[4-(trifluormethyl) fenyl]thien-2-yljmethyl)thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 49.
Příklad 108
Kyselina {2-methyl-4-[({3{[(4'-methyl-1,1'-bifenyl-4-yl)oxy]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yljmethyl)thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 107. m/z (M-H)’ = 633 HPLC Rt = 4,8 minut
Příklad 109 ·· ····
125 ·· · • 4 4 • · · · * ······ • · · • 4 4
4 4 · 4 • 4 4 «
4 4 · 4
4 · 4 4 •444 44 44
Ethyl- {2-methyl-4- [ ({3-{ [methyl(fenyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yljmethyl)thio]fenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 50.
Příklad 110
Kyselina {2-methyl-4-[({3 -{[methyl(fenyl) amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 109. m/z (M-H)' = 556 HPLC Rt = 4,6 minut
Příklad 111
Ethyl-{4-[({3-ethyl-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
Připraví se z meziproduktů 4 a 53.
Příklad 112
Kyselina (4- [ ({3-ethyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2 -yl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 111. m/z (M-H)' = 465 HPLC Rt = 4,4 minut
Příklad 113
Ethyl-[4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl] -3-furyl}methyl)thio]-2-(trifluormethyl) fenoxy]acetát • * · · · · • · ··· ·«··
126 • · · •···· · • · • · ·
Směs 0,357 g práškového zinku a 8 ml ethylacetátu se míchá při teplotě 60 °C. Po jednotlivých částech se přidá 0,541 g meziproduktu 3, ethyl-[4-(chlorsulfonyl)-2-(trifluormethyl)fenoxy]acetátu. Reakční směs se zahřívá až do spotřebování sulfonylchloridu a pak se po kapkách přidá 0,378 ml dichlordimethylsilanu. Reakční směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak se přidá roztok 0,40 g meziproduktu 24, {2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3- furyl}methanolu ve 2 ml ethylacetátu a směs se zahřívá ještě 18 hodin. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, dělí se mezi nasycený roztok chloridu sodného a čerstvý ethylacetát, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí pomocí SPE (Si) při použití cyklohexanu a ethylacetátu 40:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt jako bledě hnědá guma.
1H-NMR (CDC13) δ 7,8 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,7 (d, 1H) , 7,4 (d,d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 4,70 (s, 2H) , 4,26 (g, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
Příklad 114
Kyselina [4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-(trifluormethyl) fenoxy]octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 113. m/z (M-H)' = 489 HPLC Rt = 4,4 minut
Sloučeniny z následujících příkladů se připravují analogickým způsobem jako sloučeniny z příkladů 113 a 114.
Příklad 115
Ethyl-[4- ({ [5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3·· ····
127 ·· · • · · • · · · • · ···· • · ·
-furyl]methyl}thio)-2-(trifluormethyl)fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 3 a 32.
Příklad 116
Kyselina [4- ({ [5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]methyl}thio)-2-(trifluormethyl) fenoxy]octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 115. m/z (M-H)' = 456 HPLC Rt = 4,4 minut
Příklad 117
Ethyl-(4-{2-[5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]ethenyl}-2-methylfenoxy)acetát
0,015 g 60% disperze hydridu sodíku v minerálním oleji se přidá k 5 ml bezvodého ethanolu, po 10 minutách se přidá ještě 0,17 g meziproduktu 17, [4 -(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-3 -methylbenzyl](trifenyl)-fosfoniumchloridu, po dalších 10 minutách se přidá ještě 0,082 g meziproduktu 71,
5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furaldehydu a reakční směs se míchá ještě 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se nechá projít hydrofobní fritou a přebytečný aldehyd se odstraní při použití
3-[4-(hydrazinosulfonyl)fenyl]propionyl AM pryskyřice.
Takto získaný surový produkt se čistí chromatografií Biotage při použití směsi petroletheru a ethylacetátu 9:1 jako elučního činidla, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 118
Ethyl-(4-{2-[5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]ethyl}-2128
• · · · · · *·»··«» ·· *©
-methylfenoxy)acetát
Směs 0,070 g meziproduktu 117, ethyl-(4-{2-[5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]ethenyl}-2-methylfenoxy)acetátu a 0,070 g 10% paladia na aktivním uhlí v 10 ml ethylacetátu se míchá v atmosféře vodíku 2 hodiny. Pak se reakční směs zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří. Odparek se čistí pomocí SPE (Si), postupně se jako eluční činidlo užije nejprve petrolether, pak směs petroletheru a ethylacetátu 50:1, 25:1, 9:1 a nakonec 4:1, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 119 (4-{2-[5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl] ethyl}-2-methylfenoxy)acetát sodný
Sloučenina se připraví hydrolýzou produktu z příkladu 118: Směs 0,030 g ethyl-(4-{2-[5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]ethyl}-2-methylfenoxy)acetátu v 1,5 ml 1,4-dioxanu se zpracovává působením 0,145 ml 0,5M vodného hydroxidu sodného a současně se reakční směs vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá bledě žlutá pevná látka, která se rozetře s ethylacetátem. m/z (M-H)’ = 383
HPLC Rt = 4,70 minut
Sloučeniny z následujících příkladů se připravují analogickým způsobem jako sloučeniny z příkladů 117 až 119, přičemž v případě sodné soli se použije svrchu uvedený postup. V případě, že se požaduje volná kyselina, uskuteční se hydrolýza této soli.
Příklad 120 ·· 99··
129
9« 9 9
9 9 ·9
9 9 9 9
9 999* · 9 ••9 9
9 999 • 9 · * * • 9 9 9
9*99 9
9 9 ·· •999 9· 99
Ethyl-[2-methyl-4-(2-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl) fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 17 a 74.
Příklad 121
Kyselina [2-methyl-4-(2-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl) fenoxy]octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 120. m/ z (M-H) = 433 HPLC Rt = 4,6 minut
Příklad 122
Ethyl-[2-methyl-4-(2-{2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}ethyl) fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 17 a 72.
Příklad 123
Kyselina [2-methyl-4-(2-{2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}ethyl) fenoxy]octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 122. m/z (M-H) = 417 HPLC Rt = 4,4 minut
Příklad 124
Ethyl-(4-{2-[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]ethyl}-2-methylfenoxy)acetát
Připraví se z meziproduktů 17 a 73.
·· ·· ·*··
130 ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · • ····
Příklad 125
Kyselina (4-{2- [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]ethyl}-2-methylfenoxy)octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 124. m/z (M-H)' = 437 HPLC Rt = 4,6 minut
Příklad 126
Ethyl-3-[4-(2-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2 -yl}ethyl)fenyl]propanoát
Připraví se z meziproduktu 74 a [4- (2-ethoxy-2oxoethoxy)benzyl] (trifenyl)fosfoniumbromidu, popsaného v publikaci C. G. Morgan a další, Biochim. Biophys. Acta 1982, 692 (2) , 196-201.
Příklad 127
Kyselina 3 -[4-(2-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl)fenyl]propanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 126. m/z (M-H)' = 418 HPLC Rt = 4,3 minut
Příklad 128
Ethyl-[2-terč.butyl-6-methyl-4-(2-{3-methyl-5- [4(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl)fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 74 a 15.
Příklad 129 ·· ····
131
Kyselina [2-terč.butyl-6-methyl-4-(2-{3-methyl-5- [4(trif luormethyl) fenyl] thien-2-yl} ethyl) fenoxy] octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 128. m/z (M-H)' = 490 HPLC Rt = 4,7 minut
Příklad 130
Ethyl-[2,6-dimethyl-4-(2-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl) fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktů 74 a 14.
Příklad 131
Kyselina [2,6-dimethyl-4-(2-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl) fenoxy]octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 130. m/z (M-H)' = 448 HPLC Rt = 4,7 minut
Příklad 132
Ethyl-3-[2-methyl-4-(2-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl) fenyl]propanoát
Připraví se z meziproduktů 21 a 74.
Příklad 133
Kyselina 3- [2-methyl-4-(2-{3-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] thien-2-yl}ethyl) fenyl] propanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 132. m/z (M-H)‘ = 431 ·· ·
132 • ·
HPLC Rt = 4,6 minut
Příklad 134
Ethyl-3-[2-methyl-4- (2-{2-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] - 3-furyl}ethyl) fenyl]propanoát
Připraví se z meziproduktů 21 a 72.
Příklad 135
Kyselina 3- [2-methyl-4- (2-{2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}ethyl) fenyl]propanová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 134. m/z (M-H)' = 433 HPLC Rt = 4,3 minut
Příklad 136
Kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4- (trifluormethoxy) fenyl] thien-2-yl }methoxy) fenoxy] octová
Směs 0,20 g meziproduktu 84, ethyl-{4-[(5-brom-3-methylthien-2-yl)methoxy] -2-methylfenoxy}acetátu, 0,11 g kyseliny 4 -(trifluormethoxy)benzenborité, 0,04 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia a 0,138 g uhličitanu sodného ve směsi 10 ml ethylenglykoldimethyletheru a 10 ml vody se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří a odparek se dělí mezi 2M kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát, směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické roztoky se spojí, vysuší se nasyceným chloridem sodným a síranem hořečnatým. Produkt se izoluje odpařením rozpouštědla a dále se čistí při použití SPE (aminopropyl) s použitím ethylacetátu, methanolu a 10% kyseliny octové v methanolu jako elučních činidel, čímž se • · • ·
133
získá výsledný produkt. Nakonec bylo nutno použít metodu autoprep k získání čistého produktu ve formě bílé pevné látky.
m/z (M-H)' = 451
HPLC Rt = 4,7 minut
Analogickým způsobem jako v příkladu 134 byla připravena také sloučenina z následujícího příkladu.
Příklad 137
Kyselina [2-methyl-4-(2-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethoxy)fenoxy]octová
Připraví se z meziproduktu 70 a kyseliny 4-trifluormethylbenzenborité. m/z (M-H)' = 436
HPLC Rt = 4,1 minut
Příklad 138
Ethyl-[2-methyl-4-({3-methyl-5-[6-(trifluormethyl)pyridin3-yl]thien-2-ylJmethoxy)fenoxy]acetát
Připraví se z meziproduktu 81 a 5-brom-2-trifluormethylpyridinu způsobem, popsaným pro přípravu meziproduktu 78.
HPLC Rt = 4,2 minut
Příklad 139
Kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]thien-2-yl}methoxy)fenoxy] octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 138. m/z MH+ = 466 • · ····
134
HPLC Rt = 4,1 minut
Příklad 140
Ethyl-(4 -{ [5-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methylthien-2-yl] methoxy}-2-methylfenoxy)acetát
Připraví se z meziproduktu 81 a 2-brom-5-chlorpyridinu způsobem, popsaným pro přípravu meziproduktu 78.
Příklad 141
Kyselina (4-{[5-(5-chlorpyridin-2-yl) -3-methylthien-2-yl]methoxy}-2-methylfenoxy)octová
Připraví se hydrolýzou produktu z příkladu 140. m/z MH+ = 402 HPLC Rt = 4,1 minut
Příklad 142
Kyselina (4-{2- [5-(4-kyano-3-fluorfenyl) -3-methylthien-2-yl]ethyl}-2-methylfenoxy)octová
Směs 0,016 g meziproduktu 101, 2-fluor-4-[4-methyl-5-(2 -{3-methyl-4 -[(4-methyl-2,6,7 -trioxabicyklo[2.2.2]okt-1-yl) methoxy]fenyl}ethyl)thien-2-yl]benzonitrilu ve 2 ml 2-propanolu se zpracovává působením 1 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozpustí ve 2 ml 1,4-dioxanu a 1 ml vody. Ke směsi se přidá 0,5 ml 2M vodného hydroxidu sodného a směs se 16 hodin míchá. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí pomocí SPE (aminopropyl). Výsledná látka ve formě kyseliny se izoluje na pryskyřici Dowex H+.
m/z (M-H)' = 408
135
HPLC Rt = 4,3 minut
Příklad 143
Ethyl-[4-(1,l-dimethyl-2-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl)-2-methylfenoxy] acetát
K 36 mg meziproduktu 106, ethyl-[4-(1,l-dimethyl-2-{3-methyl-5- [4- (trif luormethyl) fenyl] thien-2-yl} -2-oxoethyl) -2-methylfenoxy]acetátu se přidá 0,22 ml kyseliny trif luoroctové a 0,11 ml triethylsilanu. Pak se nádobka uzavře a zahřívá 18 hodin na teplotu 50 °C. Pak se reakčni směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se použije směs cyklohexanu s 1 % ethylacetátu a cyklohexanu, čímž se získá výsledný produkt jako bezbarvý olej.
HPLC Rt = 4,5 m/z (MNH4 +) =5 08
Příklad 144
Kyselina [4-(1,l-dimethyl-2-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl)-2-methylfenoxy]octová
K roztoku 0,03 g meziproduktu z příkladu 143, ethyl-4-(1,l-dimethyl-2-(3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl)-2-methylfenoxy]acetátu v 1 ml methanolu a 1 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,5 ml 2M NaOH. Po 30 minutách míchá při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se okyselí 2M HCl a produkt se extrahuje dichlormethanem, organický extrakt se oddělí pomocí hydrofobní frity a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt jako bezbarvá guma.
·· ·
136
LCMS Rt = 4,5 minut m/z (M-H)' = 461
Příklad 145
Kyselina {2-ethyl-4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová
Ke směsi 407 mg zinku v 10 ml ethylacetátu se za míchání při teplotě 60 °C přidá 0,203 ml kyseliny octové a pak 546 mg meziproduktu 111, ethyl-[4-(chlorsulfonyl)-2-ethylfenoxy]acetátu v ethylacetátu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při 60 °C a pak se po kapkách přidá 0,431 ml dichlordimethylsilanu. Po dalších 90 minutách se přidá ještě 472 mg {2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methanolu a reakční směs se vaří 17 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem, extrahuje se vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, znovu vodou a vysuší se nasyceným roztokem chloridu sodného a síranem sodným.
Surový produkt se čistí chromatografií Biotage při použití petroletheru a ethylacetátu 3:2 jako elučního činidla.
223 mg částečně čištěného materiálu se hydrolyzuje 16 hodin v 6 ml 1,4-dioxanu při použití 1,86 ml 0,5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Pak se reakční směs neutralizuje pryskyřicí 50Wx2-200 Dowex, načež se směs odpaří a odparek se Čistí autopreparativní HPLC, čímž se získá výsledný produkt ve formě pevné látky.
LCMS Rt = 4,3 minut m/z (M-H)' = 449
Příklad 146
Kyselina {2-isopropyl-4-[({2-methyl-5-[4·· ····
137 • ··· • ···· ·· ·.
- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová
Výsledná látka se připraví při použití meziproduktu 112, ethyl-[4-(chlorsulfonyl)-2-isopropylfenoxy]acetátu obdobným způsobem jako produkt z příkladu 145, kyselina {2-ethyl-4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová.
LCMS Rt = 4,3 0 minut m/z (M-H)' = 463
Příklad 146
Kyselina {2-chlor-4-[({2-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová
Výsledná látka se připraví z meziproduktu 113, ethyl-[4-(chlorsulfonyl)-2-chlorfenoxy] acetátu, obdobným způsobem jako produkt z příkladu 145, kyselina {2-ethyl-4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová.
LCMS Rt = 4,30 minut m/z (M-H) = 454
Příklad 147
Kyselina {2-brom-4-[({2-methyl-5-[4- (trif luormethyl) fenyl] -3-furylJmethyl)thio] fenoxy}octová
Výsledná látka se připraví z meziproduktu 114, ethyl-[4-(chlorsulfonyl)-2-bromfenoxy]acetátu, obdobným způsobem jako produkt z příkladu 145, kyselina {2-ethyl-4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová.
LCMS Rt = 4,20 minut m/z (M-H)' = 502 ·* ···»
138 • ·*·· • ····
Příklad 148
Ethyl- {2-methyl-4- [ ({3-methyl-5- [4- (trif luormethyl) fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}acetát
Výsledná látka se připraví obdobným způsobem jako produkt z příkladu 1, ethyl-{2-methyl-4-[({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}acetát při použití meziproduktu 4, ethyl-(4-merkapto-2-methylfenoxy)acetátu a meziproduktu 118, {3-methyl-5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]thien-2-yl}methanolu.
LCMS Rt = 4,4 minut m/z (MH)+ =497
Příklad 149
Kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová
Výsledná látka se připraví obdobným způsobem jako produkt z příkladu 2, kyselina {2-methyl-4-[((5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová při použití produktu z příkladu 148, ethyl-{2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}acetátu.
LCMS Rt = 4,4 minut m/z (M-H) = 467
Příklad 150
Ethyl-[4-({5-[2,5-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]acetát • ••fc ···· • · · · ·· ··
139 • ····
Výsledná látka se připraví analogickým způsobem jako produkt z příkladu 1, ethyl-{2-methyl-4-[({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio] fenoxy}acetát při použití meziproduktu 7, ethyl-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)acetátu a meziproduktu 120, {5-[2,5-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-ylJmethanolu.
LCMS Rt = 4,3 minut m/z (MH)+ = 518
Přiklad 151
Kyselina [4-({5-[2,5-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]octová
Výsledná látka se připraví při použití způsobu pro výrobu produktu z příkladu 2, kyseliny {2-methyl-4-[ ({5-[4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octové při použití produktu z příkladu 150, ethyl-[4-({5-[2,5-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]acetátu.
LCMS Rt = 4,6 minut m/z (M-H)' = 471
Příklad 152
Ethyl- [4- ({5- [2,3-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]acetát
Výsledná látka se připraví analogickým způsobem jako produkt z příkladu 1, ethyl-{2-methyl-4-[({5-[4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}acetát při použití meziproduktu 7, ethyl-(4-hydroxy-2 -methylfenoxy)acetátu a meziproduktu 122, {5-[2,3-difluor-4- (trifluormethyl) fenyl] -3-methylthien-2-yl}methanolu.
LCMS Rt = 4,3 minut ···· • · • ·
140
m/z (ΜΗ) + = 501
Příklad 153
Kyselina [4-({5-[2,3-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]octová
Výsledná látka se připraví při použití způsobu pro výrobu produktu z příkladu 2, kyseliny {2-methyl-4-[({5-[4 - (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octové při použití produktu z příkladu 152, ethyl-[4-({5-[2,3-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]acetátu.
LCMS Rt = 4,6 minut m/z (M-H) = 471
Příklad 154
Ethyl-[4-({5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]acetát
Výsledná látka se připraví analogickým způsobem jako produkt z příkladu 1, ethyl-{2-methyl-4-[({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}acetát při použití meziproduktu 7, ethyl-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)acetátu a meziproduktu 124, {5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methanolu.
LCMS Rt = 4,3 minut m/z (MNH4)+ = 500
Příklad 155
Kyselina [4-({5-[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]octová • ····
141
Výsledná látka se připraví při použití způsobu pro výrobu produktu z příkladu 2, kyseliny {2-methyl-4-[({5-[4
- (trif luormethyl) fenyl] -3 - furyl} methyl) thio] fenoxy} octové při použití produktu z příkladu 154, ethyl-[4-({5-[2-fluor -4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]acetátu.
LCMS Rt = 4,3 minut m/z (M-H) = 453
Příklad 156
Ethyl- [2-methyl-4- (1- {5- [4- (trifluormethyl) fenyl] thien-3-yl}ethoxy)fenoxy]acetát
Výsledná látka se připraví analogickým způsobem jako produkt z příkladu 1, ethyl-{2-methyl-4-[({5-[4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}acetát při použití meziproduktu 7, ethyl-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)acetátu a meziproduktu 126, l-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}ethanolu.
LCMS Rt = 4,2 minut m/z (MNH4)+ = 482
Příklad 157
Kyselina [2-methyl-4- (1- {5- [4- (trifluormethyl) fenyl] thien-3-yl}ethoxy)fenoxy]octová
Výsledná látka se připraví při použití způsobu pro výrobu produktu z příkladu 2, kyseliny {2-methyl-4-[ ({5-[4
- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octové při použití produktu z příkladu 156, ethyl-[2-methyl-4-(1-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}ethoxy)fenoxy]acetátu.
LCMS Rt = 4,1 minut ·· 9 • · ···· · « β· . · · 9 ··· · Α * * * · · ·· · ··· · · · · »•• 9999 · · <e
142 m/z (M-H)=435
Příklad 158
Ethyl-[2-methyl-4-(fenyl-{5-[4- (trif luormethyl) fenyl] thien-3-yl}methoxy) fenoxy] acetát
Výsledná látka se připraví analogickým způsobem jako produkt z příkladu 1, ethyl-{2-methyl-4-[({5-[4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}acetát při použití meziproduktu 7, ethyl-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)acetátu a meziproduktu 127, fenyl-{5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methanolu.
LCMS Rt = 4,3 minut m/z (MNH4)+ = 544
Příklad 159
Kyselina [2-methyl-4-(fenyl-{5-[4- (trif luormethyl) fenyl] thien-3-yl}methoxy) fenoxy] octová
Výsledná látka se připraví při použití způsobu pro výrobu produktu z příkladu 2, kyseliny {2-methyl-4- [ ({5- [4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octové při použití produktu z příkladu 158, ethyl-[2-methyl-4-(fenyl-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methoxy)fenoxy]acetát.
LCMS Rt = 4,3 minut m/z (M-H)‘ = 497
Příklad 160
Ethyl-2-methyl-2-[2-methyl-4-(fenyl-{5-[4- (trifluormethyl) fenyl] thien-3-yl}methoxy) fenoxy] propanoát ·· ·
143
Výsledná látka se připraví analogickým způsobem jako produkt z příkladu 1, ethyl-{2-methyl-4-[({5- [4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}acetát při použití meziproduktu 10, ethyl-2-(4-hydroxy-2methylfenoxy)-2-methylpropanoátu a meziproduktu 127, fenyl- {5- [4- (trifluormethyl) fenyl] thien-3-yl}methanolu. LCMS Rt = 4,5 minut m/z (MNH4)+ = 572
Příklad 161
Kyselina 2-methyl-2-[2-methyl-4-(fenyl-{5-[4- (trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methoxy) fenoxy] propanová
Výsledná látka se připraví při použití způsobu pro výrobu produktu z příkladu 2, kyseliny {2-methyl-4-[ ({5-[4
- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octové při použití produktu z příkladu 160, ethyl-2-methyl-2 -[2-methyl-4-(fenyl-{5 - [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methoxy)fenoxy]propanoátu.
LCMS Rt = 4,3 minut m/z (M-H)' = 525
Příklad 162
Ethyl-[2-methyl-4-(1-(3-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] thien-2-yl}ethoxy) fenoxy] acetát
Výsledná látka se připraví analogickým způsobem jako produkt z příkladu 1, ethyl-{2-methyl-4-[({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}acetát při použití meziproduktu 7, ethyl-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)acetátu a meziproduktu 130, 1-{3-methyl-5-[4 -(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethanolu.
LCMS Rt = 4,4 minut
• ·
144
Příklad 163
Kyselina [2-methyl-4-(1-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethoxy) fenoxy]octová
Výsledná látka se připraví při použití způsobu pro výrobu produktu z příkladu 2, kyseliny {2-methyl-4-[ ({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxyjoctové při použití produktu z příkladu 162, ethyl-[2-methyl-4-(1-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethoxy) fenoxy]acetátu.
LCMS Rt = 4,0 minut m/z (M-H)' = 449
Produkty z příkladů 163 až 168 byly připraveny při meziproduktů 133 až 138 postupem pro přípradu produktu z příkladu 63.
Příklad 163
Ethyl-[4-({3-[(isopropylthio)methyl] -5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]acetát
Rf = 0,33 (chloroform)
Příklad 164
Ethyl-{2-methyl-4- [ ({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3- [ (2,3,6-trimethylfenoxy)methyl]thien-2-yljmethyl)thio]fenoxy}acetát
Rf = 0,56 (chloroform)
Příklad 165 • ·
145
Ethyl-{4- [ ({3-{ [ (2-isopropyl-6-methylpyrimidin-4-yl)oxy]methyl}-5- [4- (trifluormethyl)fenyl]thien-2-yljmethyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
HPLC Rt = 4,5 minut m/z MH+ = 631
Příklad 166
Ethyl-{2-methyl-4- [ ({2-[(chinolin-2-ylthio)methyl]-5- [4- (trif luormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy} acetát
HPLC Rt = 4,7 minut
Příklad 167
Ethyl-{2-methyl-4-[({2-{[(3-fenyl-lH-l, 2,4-triazol-5-yl) thio]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}acetát
HPLC Rt = 4,4 minut
Příklad 168
Ethyl- {4- [ ({2- { [4- (4-methoxyfenyl) piperazin-l-yl] methyl} -5 -[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát 1H NMR (CDC13) δ 7,73 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,24 (d, 1H) ,
7,16 (dd, 1H) , 6,85 (m, 4H), 6,69 (s, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 4,61 (s,.2H), 4,25 (bs, 4H) , 2,04 (s, 3H) , 1,28 (t, 3H) .
Produkty z příkladů 169 až 174 byly připraveny hydrolýzou ethylesterů z příkladů 163 až 168.
Příklad 169
Kyselina [4-({3- [ (isopropylthio)methyl]-5- [4-
146
-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]octová
HPLC Rt 4,4 minut m/z (M-H)- = 509
Příklad 170
Kyselina {2-methyl-4- [ ({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-[(2,3,6-trimethylfenoxy)methyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová
HPLC Rt 4,7 minut m/z (M-H)- = 585
Příklad 171
Kyselina {4-[({3-{[ (2-isopropyl-6-methylpyrimidin-4-yl)oxy]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yljmethyl)thio]-2-methylfenoxy}octová
HPLC Rt 4,6 minut m/z (M-H)- = 601
Příklad 172
Kyselina {2-methyl-4-[({2-[(chinolin-2-ylthio)methyl]-5 - [4 - (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová
HPLC Rt 4,7 minut m/z (M-H)- = 594
Příklad 173
Kyselina {2-methyl-4-[({2-{[(3-fenyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)thio]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxyjoctová ··
147 ·· · *
• ···«
HPLC Rt = 4,3 minut m/z (M-H) = 610
Příklad. 174
Kyselina {4-[({2 -{ [4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1-yl] methyl} -5- [4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}acetát
HPLC Rt = 3,6 minut m/z (M-H)' = 625
Následující meziprodukty a ligandy byly připraveny pro dále uvedené zkoušky na vazbu a transfekci.
i) kyselina 2-{2-methyl-4-[ ({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazol-5-yl }methyl)sulfanyl]-fenoxy}octová
Tato látka byla použita jako referenční látka pro PPARdelta při transfekci, tak jak bude dále popsáno a byla připravena následujícím způsobem.
Meziprodukt 1
HO
·· φ
148 • · φ • ···· · • ·
··
Κ roztoku 1,52 g, 50 mmol LiAlH4 v 50 ml bezvodého THF se za energického míchání při 0 °C pomalu přidá roztok 12,6 g, 40 mmol ethyl-4-methyl-2- [4-(trifluormethyl) fenyl] thiazol-5-karboxylátu v 50 ml bezvodého THF. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakce zastaví pomalým přidáním 2 ml vody při 0 °C, dále se přidá ještě 2 ml 5N NaOH a 6 ml vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethylacetátem, MeOH, CH2C12 a THF. Po odpaření se získá žlutá pevná látka, která se nechá krystalizovat ze směsi methanolu a vody, čímž se ve výtěžku 90 % získá 9,90 g, mmol meziproduktu 1 jako žlutá pevná látka s teplotou tání 120 až 122 °C.
Meziprudukt 2
Cl
K 8,2 g, 30 mmol meziproduktu 1 a 6,07 g, 8,36 ml, mmol Et3N ve 12 0 ml bezvodého methylenchloridu se při teplotě 0 °C za energického míchání pomalu přidá 5,49 g, 3,71 ml, 48 mmol MeSO2Cl. Po 2 hodinách pří 0 °C se přidá ještě 6 mmol Et3N a 4,8 mmol MeSO2Cl. Po dalších 2 hodinách je možno pomocí TLC při použití hexanu a ethylacetátu 1:1 prokázat úplný průběh reakce. Reakční směs se zředí 120 ml methylenchloridu, promyje se 2x240 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a 2x240 ml vody, vysuší se, zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 90 % získá 8,0 g,
7 mmol meziproduktu 2 jako žluté pevné látky.
·«
149
9 • · · • ···· « • ·
• ·
Meziprodukt 3
Me
Směs 3,80 g, 2,35 ml, 25,0 mmol methylbromacetátu, 4,13 g, 27,5 mmol 4-hydroxy-3-methylacetofenonu a 17,9 g, 55 mmol Cs2CO3 ve 125 ml bezvodého acetonitrilu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje, promyje se acetonitrilem a rozpouštědlo se odpaří. Zbývající sirup se znovu rozpustí ve 400 ml ethylacetátu, roztok se promyje 3x400 ml IN NaOH a 2x400 ml vody, vysuší se, zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 99 % získá 5,5 0 g, 24,7 mmol produktu jako bílé pevné látky.
Meziprodukt 4
Me '0'
Roztok 5,33 g, 24 mmol meziproduktu 3, 7,25 g, 42 mmol mCPBA a 480 mg p-TsOH ve 12 0 ml bezvodého dichlormethanu se vaří 48 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zředí 12 0 ml dichlormethanu, postupně se promývá 2x2 0 0 ml vodného roztoku jodidu draselného, 2x200 ml NaHSO3, vysuší se, zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 87 % získá 5,0 g, 21 mmol produktu jako sirupovitá látka.
• ··»· • ·
150
Meziprodukt 5
Me
MeO'^Xx'°
OH
K roztoku 4,76 g, 20 mmol meziproduktu 4 ve 180 ml bezvodého methanolu se přidá 40 ml, 20 mmol 0,5N roztoku NaOCH3 v methanolu. Po 1 hodině při teplotě místnosti se roztok neutralizuje 20 ml IN HCl. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se dělí mezi 300 ml dichlormethanu a 300 ml vody. Organický roztok se oddělí, promyje se 300 ml vody, vysuší zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 84 % získá 3,3 g, 16,8 mmol produktu jako hnědá pevná látka.
Meziprodukt 6
Me
Získaný meziprodukt 2 a meziprodukt 5 se smísí v 5,0 ml bezvodého acetonitrilu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 50 ml methylenchloridu a 50 ml vody. Organická fáze se oddělí a promyje se 2x50 ml IN NaOH a 3x50 ml vody, vysuší se, zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 87 % získá výsledný produkt jako hnědá pevná látka.
····
151
Kyselina 2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4- (trif luormethyl) fenyl] -1,3-thiazol-5-yl}methyl) sulfanyl] -fenoxy}octová
HO'
Meziprodukt 6 se hydrolyzuje dále uvedeným způsobem. Roztok 1 mmol odpovídajícího esteru v 10 ml THF (v některých případech se přidá několik kapek methanolu pro lepší rozpouštění) se zprcovává působením 2 ml, 2 mmol IN LiOH ve vodě a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. V případě, že reakce probíhá pomalu, zvýší se teplota na 50 °C. Roztok se neutralizuje přidáním 2 ml, mmol IN HCl a organické rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá vodná směs s nerozpustným produktem. V případě, že nerozpustným produktem je pevná látka, roztok se zfiltruje a výsledný produkt se usuší. V případě, že nerozpustným produktem je olej, je nutno směs extrahovat 30 ml ethylacetátu. Organický roztok se oddělí, promyje se 2x30 ml vody, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá produkt
Surový produkt se nechá krystalizovat ze směsi methanolu a vody, čímž se ve výtěžku 60 % získá výsledný produkt jako žlutá pevná látka s teplotou tání 139 až 141 °C.
Analýza pro C2iHi8NO3F3S2 vypočteno C 55,62 H 4,00 N 3,09 S 14,14 % nalezeno C 55,52 H 4,11 N 3,13 S 14,29 %
152 • » • · · • ···· « • · • ···· • *
ii) kyselina 2-methyl-2-[4-{ [ (4-methyl-2-[4(trifluormethylfenyl] -thiazol-5-ylkarbonyl) amino] methyl} fenoxy]propionová
Tato látka se použije jako referenční látka pro PPARlafa při zkouškách na transfekci a je možno ji připravit následujícím způsobem.
Maziprodukt A
Užije se postup podle publikace Stout, D. M. J. Med. Chem. 1983, 26(6), 808-13. K 25 g, 0,18 mol
4-methoxybenzylaminu (Aldrich) se přidá 106 ml, 0,9 mol 46% HBr ve vodě (Aldrich) . Reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 0 °C a pomalu se neutralizuje pomocí KOH na pH 7. Reakční směs se ještě přibližně 30 minut míchá, pak se pevný podíl odfiltruje a usuší. Pevná látka se znovu rozpustí v horkém methanolu, zfiltruje a roztok se zchladí, čímž se ve výtěžku 85 % získá 19 g meziproduktu A.
'‘Ή NMR (DMSO-d6): δ 8,0 (bs, 1H) , 7,2 (d, 2H) , 6,75 (d,
2H), 3,85 (s, 2H), 3,50 (bs, 2H).
Meziprodukt 2
Roztok 35,3, 29,7 ml, 0,21 mol ethyl-2-chloracetoacetátu a 44 g, 0,21 mol
4-(trifluormethyl)thiobenzamidu ve 300 ml ethanolu se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Směs se zchladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledný meziprodukt 2 se nechá krystalizovat z co nejmenšího ·· ···» .·· · • · · • · · • · »1 • · ··
153 množství methanolu, čímž se ve výtěžku 59 % získá 40 g produktu jako bílá pevná látka.
XH NMR (CDCls): δ 8,10 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 4,40 (q, 2H) , 2,80 (s, 3H) , 1,4 (t, 3H) .
Meziprodukt 3
K 1,84 g, 5,8 mmol meziproduktu 2 v THF se přidá 6 ml, 6 mmol IN LiOH a reakčni směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 3 hodiny. Pak se reakčni směs neutralizuje přidáním IN HCl, extrahuje se 3x100 ml ethylacetátu, vysuší síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 89 % získá 1,5 g meziproduktu 3 jako bílá pevná látka.
2H NMR (DMSO-dg) : δ 13,55 (bs, 1H) , 8,25 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H), 2,75 (s, 3H).
Meziprodukt 4
K 1 g, 7 mmol meziproduktu 3 ve směsi CH2CI2 a DMF 1:1 se přidá 565 mg, 4,2 mmol HOBT (Aldrich), 800 mg, 4,2 mmol EDC (Aldrich) a 860 mg, 7 mmol meziproduktu 1. Reakčni směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, přidá se voda a směs se extrahuje 3x100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, promyjí se IN HCl, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se získá směs N-substituovaného a N,O-substituovaného produktu. Směs se rozpustí v methanolu a přidá se IN NaOH. Pak se směs míchá 18 hodin při 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromatografuje při použití methylenchloridu a methanolu 99:1, čímž se ve «
154 • 4 4 • 4 4 4
44444 4 výtěžku 47 % získá 610 mg meziproduktu 4 jako bílá pevná látka.
ΧΗ NMR (DMSO-d6) : δ 9,30 (s, 1H) , 8,80 (t, 1H) , 8,20 (d,
2H) , 6,70 (d, 2H) , 4,35 (d, 2H) , 2,6 (s, 3H) .
Meziprodukt 5
Ethylester kyseliny 2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-(trifluormethylfenyl]-thiazol-5-ylkarbonyl)amino] methyl} fenoxy]propionové
K 710 mg, 1,81 mmol meziproduktu 4 v 50 ml DMF se přidá 275 mg, 1,99 mmol K2CO3 a pak ještě 280 μΐ, 1,91 mmol ethyl-2-brom-2-methylpropanátu (Aldrich) a reakční směs se zahřeje na 80 °C. Po 18 hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. K odparku se přidá 200 ml vody, směs se extrahuje 3x50 ml methylenchloridu, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje při použití směsi methylenchloridu a methanolu 99:1, čímž se ve výtěžku 77 % získá 680 mg meziproduktu 5 ve formě čirého oleje.
1H NMR (CDC13) : δ 7,95 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 6,05 (t, 1H) , 4,45 (d, 2H) , 4,15 (q, 2H) ,
2,65 (s, 3H) , 1,50 (s, 6H) , 1,20 (t, 3H) .
Kyselina 2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-(trifluormethylfenyl]- thiazol-5-ylkarbonyl) amino] methyl} fenoxy]propionová
K 680 mg, 1,39 mmol meziproduktu 5 v MeOH se přidá 1,6 ml, 1,6 mmol IN NaOH a reakční směs se míchá při 60 °C. Po 18 hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místnosti • · • · · ·
155 a rozpouštědlo se odpaří. K odparku se přidá IN HCl, směs se extrahuje 3x20 ml THF, extrakty se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledná látka se vysráží jako bílá pevná látka z co nejmenšího množství methylenchloridu a pentanu. Ve výtěžku 75 % se získá 500 mg produktu s teplotou tání v rozmezí 60 až 70 °C. LC/MS (m/z): 477,22 (100%, AP-), 479,12 (100%, AP+).
Analýza pro CssHs^NsC/S: C 5,71 (5,73), H 4,56 (4,42), N 5,77 (5,85), S 6,15 (6,70) %.
Vazné zkoušky
Sloučeniny byly podrobeny zkouškám za schopnost se vázat na hPPARgamma, hPPARalfa nebo PPARdelta při použití scintilační zkoušky SPA. Doména LBD pro vazbu ligandu PPAR byla exprimována v E. coli jako složený protein se zakončením polyHis a byla čištěna. Pak byla doména LBD značena biotinem a imobilizována na scintilačních kuličkách, modifikovaných straptavidinem. Kuličky pak byly inkubovány s konstantním množstvím příslušného radioligandu, šlo o 3H-BRL 49653 pro PPARgamma, radioaktivně značenou kyselinu 2-(4-(2-(2,3-ditricio-lheptyl-3-(2,4-difluorfenyl)ureido)ethyl)fenoxy)-2 methylbutanovou pro hPPARalfa podle WO 00/08002 a o radioaktivně značený GW 2433, popsaný v publikaci Brown, P J. a další, Chem. Biol. 1997, 4, 909-918, kde je popsána také struktura a syntéza tohoto ligandu pro PPARdelta. Současně byly kuličky inkubovány s různými koncentracemi zkoumané látky. Po dosažení rovnovážného stavu byla radioaktivita, vázaná na kuličky měřena scintilačním počítačem. Množství nespecifické vazby, které bylo stanoveno z kontrolních vyhloubení, obsahujících 50 μΜ odpovídajícího neznačeného ligandu byla od každého údaje • · • · · · · ···· · · ·«
156 odečtena. Pro každou zkoumanou látku byly vyneseny koncentrace ligandu proti počtu impulzů radioaktivního ligandu za minutu a hodnoty Ki byly stenoveny pomocí nelineárních nejmenších čtverců údajů pro jednoduchou kompetitivní vazbu. Podrobnosti této zkoušky jsou uvedeny v publikaci Blanchard, S. G. a další, Development of a Scintilation Proximity Assay for Peroxisome ProliferatorActivated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119.
Zkoušky na transfekci
Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na funkční účinnost při přechodné transfekci buněk CV-1, konkrétně na jejich schopnost aktivovat podtypy PPAR, (transaktivační zkouška). Byl využit také dříve připravený chimérní receptorový systém, aby bylo možno srovnat relativní transkripční účinnost podtypů receptoru na tentýž cílový gen a aby bylo možno předejít endogenní aktivaci receptoru a tím zkomplikování interpretace dosažených výsledků, jak je popsáno například v publikaci Lehmann J. M, Moore L. B, Smith-Oliver, T. A., Wilkison W. 0., Willson T. Μ., Kliewer
S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARgamma), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. Domény pro vazbu ligandů v případě lidského PPARalfa, PPARgamma a PPARdelta a pro tytéž struktury u myší byly spojeny s vaznou doménou DNA transkripčního faktoru GAL4 kvasinek. Buňky CV-1 byly podrobeny přechodné transfekci pomocí vektoru pro expresi chimér PPAR spolu s reportérovou konstrukcí, obsahující 5 kopií GAL4 DNA, podporující expresi vylučované alkalické fosfatázy SPAP z placenty a • ·
157 β-galaktosidázy. Po 16 hodinách bylo živné prostředí zaměněno za prostředí DME, doplněné 10 % fetálního telecího séra, zbaveného tuků a zkoumanou látkou v příslušné koncentraci. Po dalších 24 hodinách byly připraveny buněčné extrakty a byly podrobeny zkouškám na účinnost alkalické fosfatázy a β-galaktosidázy. Účinnost alkalické fosfatázy byla opravena na účinnost transfekce při použití účinnosti β-galaktosidázy jako vnitřního standardu, například podle publikace Kliewer, S. A. a další, Cell 83, 813-819, 1995. Jako pozitivní kontrola při zkoušce s hPPARgamma byl použit rosiglitazon BRL 49653. Pozitivní kontrolou při zkoušce s hPPARalfa byla kyselina 2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4- (trif luormethylf enyl] thiazol-5-ylkarbonyl) amino] methyl} fenoxy]propionová. Pozitivní kontrolou pro zkoušky s PPARdelta byla kyselina 2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2- [4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]-fenoxy}octová.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Furanové a thiofenové deriváty a farmaceuticky přijatelné soli, hydrolyzovatelné estery a solváty těchto látek, obecného vzorce I kde
    X1 znamená O, S, NH nebo NCH3, Cl-C3alkyl,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C3alkyl,
    R3, R4 a Rs nezávisle znamenají H, CH3, OCH3, CF3 nebo atom halogenu, r26 a R27 nezávisle znamenají H nebo Cl-C3alkyl nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány 3 až 5-členný cykloalkylový kruh, m znamená 1 až 3,
    X2 znamená (CR10R11)n/ O, S, OCH2, n znamená 1 nebo 2,
    R6, R7, R10 a R11 nezávisle znamenají H, F, Cl-C6alkyl, fenyl nebo allyl nebo tvoří dvojnou vazbu, jak je znázorněno přerušovanou čarou, jeden ze symbolů
    Y a Z znamená CH a druhý z těchto symbolů znamená S nebo 0 za předpokladu, že skupina ve významu Y není substituována a symbol Z může být substituován pouze v případě, že jde o atom uhlíku,
    R8 znamená fenyl nebo pyridyl, přičemž atom dusíku se nachází v poloze 2 nebo 3, každá z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, CF3, OCF3 nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem za předpokladu, že v případě, že R3 znamená pyridyl, je atom dusíku nesubstituovaný,
    R9 znamená Cl-C6alkyl, CF3 nebo -H2D, kde D se volí ze skupin
    A) kde
    R12 se volí ze skupin
    R17 a R18 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl,
    Cl-C6perfluoralkyl, Cl-C6acyl, -0Cl-C6alkyl, perfluorOCl-C6alkyl nebo l-hydroxyCl-C6alkyl,
    R19 znamená Cl-C6alkyl,
    R22 znamená Cl-C6alkyl, aryl o 6 členech v kruhu, heteroaryl o 5 členech v kruhu nebo Cl-C6alkylenaryl,
    R23 znamená Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, aryl o 6 členech v kruhu nebo heteroaryl o 5 členech v kruhu, popřípadě
    160 substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny perfluorCl-C6alkyl, perf luorOCl-C6alkyl, Cl-C6alkyl, -OCl-C6alkyl a -SCl-C6alkyl a
    R24 znamená Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylenarylCl-C6alkylaryl nebo 6-členný aryl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny perf luorCl-C6alkyl, perfluorOCl-C6alkyl, Cl-C6alkyl, -OCl-C6alkyl a -SCl-C6alkyl, kde Z znamená O, N nebo S (v případě, že Z znamená N, může být znázorněná vazba spojená s dusíkem v kruhu nebo kterýmkoliv atomem uhlíku v kruhu), kde R20 znamená Cl-C6alkyl, 6-členný aryl, -OCl-C6alkyl, hydroxyskupinu nebo l-alkoxyCl-C6alkyl, kde R13 a R14 nezávisle znamenají atom halogenu, 6-členný aryl nebo 5-členný heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny perfluorCl-C6alkyl, perfluorOCl-C6alkyl, Cl-C6alkyl, -OCl-C6alkyl a • ·
    161 « · · · · • ·
    SCl-C6alkyl kde R21 znamená Cl-C3alkyl, Cl-C6alkylenfenyl, 6-členný aryl, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny kyanoskupina, atom halogenu, 5- nebo 6-členný heteroaryl, bicyklický aryl nebo bicyklický heteroaryl, perfluorCl-C6alkyl, perfluorOCl-C6alkyl, Cl-C6alkyl, -OCl-C6alkyl a
    -SCl-C6alkyl,
    G) kde R15 a R15 nezávisle znamenají Cl-C6alkyl,
    C3-C6cykloalkyl, C0-C6alkylen 6-členný aryl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma Cl-C3alkylovými nebo Cl-C3alkoxyskupinami, C0-C6alkylen 5-členný heteroaryl, bicyklický aryl nebo bicyklický heteroaryl nebo některou ze skupin, definovaných u symbolu R12,
    H)
    I) -(CH2)n—R28 kde n znamená 1 až 3 a
    R28 znamená 6-členný aryl, 5- nebo 6-členný heteroaryl, bicyklický aryl nebo bicyklický heteroaryl,
    J)
    0—R21
    9 ·
    162
    K) -S-R21 kde R21 má svrchu uvedený význam.
  2. 2. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 1, v nichž R2S a R27 nezávisle znamenají H nebo CH3.
  3. 3. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 2, v nichž R26 a R27 znamenají atomy vodíku.
  4. 4. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 1 až 3, v nichž M znamená 0.
  5. 5. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 1 až 4, v nichž X1 znamená 0 nebo S.
  6. 6. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 1 až 5, v nichž X2 znamená C(R9 10R11)n, 0 nebo S.
  7. 7. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 6, v nichž n znamená 1.
  8. 8. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 1 až 7, v nichž Rs, R7, R10 a R11 znamenají atomy vodíku.
  9. 9. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku
    1 až 8, v nichž R8 znamená fenyl, popřípadě substituovaný
    1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny CH3, OCH3, CF3 nebo atom halogenu.
    • · ·
    163
  10. 10. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 9, v nichž fenylová skupina je monosubstituovaná.
  11. 11. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 10, v nichž fenylová skupina je monosubstituovaná v poloze para.
  12. 12. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 11, v nichž substituentem je CF3.
  13. 13. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, 1 až 12, v nichž R3 znamená H, CH3 nebo CF3.
    podle nároku
  14. 14. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 13, v nichž R3 znamená CH3.
  15. 15. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 14, v nichž R4 a R5 jsou atomy vodíku.
  16. 16. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 1 až 15, v nichž R9 znamená Cl-C6alkyl, CF3, CH2D, kde D se volí ze skupin G, Η, I, J a K.
  17. 17. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 1 ze skupiny:
    kyselina {4-[({3-ethyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina [4-({[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluoromethyl)-3-furyl]methyl}thio)-2-methylfenoxy]octová, • 0 ·
    164 kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] thien-2-yl}methoxy) fenoxy] octová, kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yljmethyl)thio]fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}octová, kyselina {2-ethyl-4-[ ({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina {2-isopropyl-4- [ ({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4-(trifluormethoxy)fenyl]thien-2-yl}methoxy) fenoxy]octová, kyselina {4-[({2-[(benzylthio)methyl] -5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] -2-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina [4-({ [5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]methyl}thio)-2-methylfenoxy]octová, kyselina {2-methyl-4- [ ({2-trifluormethyl-5-[4• · · · · ···· ·· ·
    165
    -(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}octová kyselina [2-methyl-4-(2-{4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazol-5-yl}ethyl)fenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-(2-{3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl)fenoxy]octová, kyselina (4-{2-[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]ethyl}-2-methylfenoxy)octová, kyselina 3-[4-({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien -2-yl}methoxy)fenyl]propanová, kyselina {2-methyl-4-[({3-(fenoxymethyl)-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina 3-[2-methyl-4-({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methoxy) fenyl]propanová kyselina {4-[ ({2 - [(benzylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {4-[({2-[(isopropylthio)methyl]-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[ ({2-{[methyl(fenyl) amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová,
    166 • ·
    9 9 9 • 999 9 9
    9 99 9 9
    99 9999 •9 · kyselina [2-methyl-4-(2-{2-methyl-5-[4- (trif luormethyl) fenyl] -3-furyl}ethyl) fenoxy] octová, kyselina 3-[2-methyl-4-(2-{3-methyl-5-[4- (trif luormethyl) fenyl] thien-2-yl}ethyl) fenoxy] propanová, kyselina [2-methyl-4-({2-methyl-5-[4- (trifluormethyl) fenyl] thien-3-yl}methoxy) fenoxy] octová, kyselina {4-[({2-isopentyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[((2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yljmethyl)thio]fenoxy}octová, kyselina [4-[({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-(trifluormethyl) fenoxy]octová, kyselina {2-methyl-4-[({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4- [ ({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-furyl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-3 -yljmethyl)thio]fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4- [ ({5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2 -yl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina [4- ( { [5- (4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3167
    99 9
    9 9 9
    9 9 9 9 • ·9999 • · 9 •9 9999
    -furyl]methyl}thio)-2-methylfenoxy]octová, kyselina (4-{[5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]methoxy}-2-methylfenoxy)octová, kyselina [2-methyl-4-({2-(trifluormethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methoxy) fenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-({2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methoxy) fenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2-furyl}methoxy) fenoxy]octová, kyselina 3-(4-{[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]methoxy}fenyl)propanová, kyselina (4-{[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]methoxy}-2-methylfenoxy)octová, kyselina [4-({[5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3-furyl]methyl}thio)-2-(trifluormethyl)fenoxy]octová, kyselina {4-[({3- [ (isopropylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {4-[({3-[(benzylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina 3-(4-{ [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3-furyl]methoxy}-2-methylfenyl)propanová,
    168
    00 0 • 0 0 « 0 0 0
    0 00000 kyselina {2-methyl-4-[({2-(fenoxymethyl)-5-[4- (trifluormethyl) fenyl]-3-furyl Jmethyl) thio] fenoxy}octová, kyselina 3-[2-methyl-4-(2-{2-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}ethyl) fenyl] propanová, kyselina {2-methyl-4-[({3-{[4-(trifluormethyl)fenoxy]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina {4- [ ({2-{ [ (2-furylmethyl)thio] methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({2-[2-(4-methylfenyl)ethyl] -5- [4- (trifluormethyl) fenyl] -3-furyl }methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina {4 - [ ({2-{ [ (2,4-difluorfenyl)thio]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {4- [ ({2-{ [ (3,5-dimethylfenyl)thio]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {4- [ ({2-{ [ (4-terč.butylfenyl)thio]methyl}-5- [4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4- [ ({3-{[methyl(fenyl)amino]methyl} - 5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2169 • Φ Φ • 9 9 9 • 9 ΦΦΦΦ
    9 9 9
    99 9 •Φ ·» φ··« • * 9 Φ φ •·ΦΦ •ΦΦΦ · • φφφφ •ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
    -yl}methyl)thio]fenoxy}octová, hydrochlorid kyseliny {2-methyl-4-[({2-(2-pyridin-4-ylethyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octové, kyselina (4-[({2-isobutyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, hydrochlorid kyseliny (2-methyl-4-[({2-{[methyl(pyridin-3 -ylmethyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octové, hydrochlorid kyseliny {4-[({2-{[cyklohexyl(methyl)amino]methyl}-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octové, hydrochlorid kyseliny {2-methyl-4-[({2-{[methyl(2-fenylethyl) amino] methyl} -5- [4- (trifluormethyl.) fenyl] -3-furyl}methyl)thio]fenoxy}octové, kyselina [2-methyl-4-(1-{3-methyl-5 -[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethoxy)fenoxy]octová, kyselina [4-({3 - [ (isopropylthio)methyl]-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methoxy)-2-methylfenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-(1-{5-[4-(trif luormethyl)fenyl]thien -2-yl}ethoxy)fenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-(1-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien • ·
    -3-yl}ethoxy)fenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-(fenyl-{5-[4- (trif luormethyl) fenyl] thien-3-yl}methoxy) fenoxy] octová, kyselina 2-methyl-2-[2-methyl-4-(fenyl-{5-[4- (trif luormethyl) fenyl] thien-3-yl}methoxy) fenoxy] propanová, kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-{5-[4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina [4- ({5 - [2,5-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3-methylthien-2-yl}methoxy) -2-methylfenoxy] octová, kyselina [4-({5- [2,3-difluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3- methylthien-2 -yl }methoxy) -2 -methylf enoxy] octová, kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4-(1,1,2,2-tetraf luorethoxy) fenyl] thien-2-yl}methoxy) fenoxy] octová, kyselina [4-({5- [2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]-3- methylthien-2-yl }methoxy) -2-methyl fenoxy] octová.
  18. 18. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 1 ze skupiny:
    kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-2-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-4-[4(trif luormethyl) fenyl] thien-2-yl} methyl) thio] fenoxy} octová,
    171 ·· · • · · • · · · • · ···· 4» • · · ♦ · · kyselina [4- ({ [5-(4-chlorfenyl)-2-methyl-3furyl]methyl}thio)-2-methylfenoxy]octová, kyselina {2-methyl-4-[({2-trifluormethyl-5-[4(trifluormethyl) fenyl] -3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina [2-methyl-4-(2-{4-methyl-2-[4(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazol-5yl}ethyl)fenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-(2-{3-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl) fenoxy]octová, kyselina (4-{2-[5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluormethyl)-3furyl]ethyl}-2-methylfenoxy)octová, kyselina 3- [4- ({3-methyl-5- [4- (trifluormethyl) fenyl] thien2-yl}methoxy)fenylJpropanová, kyselina {2-methyl-4-[({3-(fenoxymethyl)-5-[4(trif luormethyl) fenyl] thien-2-yl }methyl) thio] fenoxy} octová, kyselina 3-[2-methyl-4-({3-methyl-5-[4(trif luormethyl) fenyl] thien-2-yl} methoxy) fenyl] propanová, kyselina {4-[({2- [ (benzylthio)methyl]-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2methylfenoxy}octová, kyselina {4- [ ({2- [ (isopropylthio)methyl]-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl)thio]-2methylf enoxy}oct ová,
    172 • · · • ···· A *
    • AAA kyselina {2-methyl-4-[({2-{[methyl(fenyl) amino]methyl}-5[4-(trifluormethyl)fenyl]-3furyl}methyl)thio]fenoxy}octová, kyselina [2-methyl-4-(2-{2-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}ethyl)fenoxy]octová, kyselina 3-[2-methyl-4-(2-{3-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}ethyl) fenoxy]propanová, kyselina [2-methyl-4-({2-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methoxy)fenoxy]octová, kyselina {4-[({2-isopentyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3furyl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({2-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-3-yl}methyl) thio]fenoxy}octová, kyselina [4-[({2-methyl- 5 -[4-(trifluormethyl)fenyl]-3furyl}methyl)thio]-2-(trifluormethyl) fenoxy]octová.
  19. 19. Furanové a thiofenové deriváty vzorce I, podle nároku 1 ze skupiny:
    kyselina {4 - [ ({3-ethyl-5 - [4-(trifluormethyl)fenyl]thien-2yl}methyl)thio]-2-methylfenoxy}octová, kyselina [4-({ [5-(4-chlorfenyl)-2-(trifluoromethyl)-3furyl]methyl}thio)-2-methylfenoxy]octová, kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methoxy)fenoxy]octová,
    173 • · · • · · • · * · • ····· · • · · ·· » • ·♦·· kyselina {2-methyl-4-[({3-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]thien-2-yl}methyl) thio]fenoxy}octová, kyselina {2-methyl-4-[({2-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina {2-ethyl-4-[({2-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová, kyselina {2-isopropyl-4-[({2-methyl-5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio]fenoxy}octová, kyselina [2-methyl-4-({3-methyl-5-[4(trifluormethoxy)fenyl]thien-2-yl}methoxy)fenoxy]octová, kyselina {4-[({2-[(benzylthio)methyl] -5-[4(trifluormethyl)fenyl]-3-furyl}methyl) thio] fenoxy}octová.
  20. 20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje furanové a thiofenové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 19.
  21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
  22. 22. Furanové a thiofenové deriváty obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 19 pro použití k léčebným účelům.
    ·· ·· ····
    174 • · · · • · ···· · • · · ·· · • · · • · • · · ·· ·*
  23. 23. Použití furanových a thiofenových derivátů podle některého z nároků 1 až 19 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo chorobného stavu, zprostředkovaného hPPAR.
  24. 24. Použití podle nároku 23, při němž je onemocněním nebo chorobným stavem, zprostředkovaným hPPAR dyslipidemie, syndrom X, srdeční selhání, hypercholesterolemie, srdeční a cévní onemocnění, cukrovka typu II, cukrovka typu I, odolnost proti inzulínu, hyperlipidemie, obezita, anorexia bulimia, zánětlivé stavy a anorexia nervosa.
  25. 25. Způsob léčení onemocnění nebo chorobného stavu, zprostředkovaného hPPAR, vyznačující se tím, že se podává účinné množství furanových a thiofenových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 19.
  26. 26. Způsob podle nároku 24,vyznačuj ící se tím, že onemocněním nebo chorobným stavem, zprostředkovaným hPPAR je dyslipidemie, syndrom X, srdeční selhání, hypercholesterolemie, srdeční a cévní onemocnění, cukrovka typu II, cukrovka typu I, odolnost proti inzulínu, hyperlipidemie, obezita, anorexia bulimia, zánětlivé stavy a anorexia nervosa.
CZ20033064A 2001-05-11 2002-05-09 Furanové a thiofenové deriváty CZ20033064A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0111523.7A GB0111523D0 (en) 2001-05-11 2001-05-11 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033064A3 true CZ20033064A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=9914442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033064A CZ20033064A3 (cs) 2001-05-11 2002-05-09 Furanové a thiofenové deriváty

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7091237B2 (cs)
EP (1) EP1392674B1 (cs)
JP (1) JP2004534035A (cs)
KR (1) KR20040023600A (cs)
CN (1) CN1507442A (cs)
AT (1) ATE301649T1 (cs)
BR (1) BR0209468A (cs)
CA (1) CA2446797A1 (cs)
CO (1) CO5540343A2 (cs)
CZ (1) CZ20033064A3 (cs)
DE (1) DE60205481T2 (cs)
ES (1) ES2247322T3 (cs)
GB (1) GB0111523D0 (cs)
HU (1) HUP0304051A3 (cs)
IL (1) IL158332A0 (cs)
MX (1) MXPA03010285A (cs)
NO (1) NO20034986D0 (cs)
PL (1) PL367478A1 (cs)
WO (1) WO2002092590A1 (cs)
ZA (1) ZA200308352B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7105551B2 (en) * 2000-12-20 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
GB0113232D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical process
DK1424330T3 (da) 2001-08-10 2012-01-16 Nippon Chemiphar Co Aktivator for peroxisom proliferator-responsiv receptor delta
ITRM20020014A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
US20030207924A1 (en) * 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
JP2005035966A (ja) * 2002-09-06 2005-02-10 Takeda Chem Ind Ltd フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
US7553867B2 (en) 2002-09-06 2009-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
WO2004041266A1 (ja) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
WO2004063184A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Thiophene derivative ppar modulators
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
EP1682508A1 (en) 2003-11-05 2006-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as ppar agonists
RU2006126978A (ru) 2003-12-25 2008-01-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 3-(4-бензилоксифенил)пропановой кислоты
WO2005063725A1 (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited フェニルプロパン酸誘導体
GB0403148D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
CN101166720A (zh) * 2005-02-28 2008-04-23 日本化学医药株式会社 过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂
US7982050B2 (en) 2005-05-07 2011-07-19 Seoul National University Industry Foundation Process for preparing ligands of PPARdelta and the intermediate compounds for preparing the same
KR20080014075A (ko) * 2005-05-25 2008-02-13 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 활성화제
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2007039172A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridyl-i, 2 , 4 -oxadiazolone derivatives with phenyl group, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CN101400663A (zh) * 2006-01-10 2009-04-01 史密丝克莱恩比彻姆公司 {2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}-乙酸的多晶型
ZA200809148B (en) 2006-04-18 2010-01-27 Nippon Chemiphar Co Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta
CL2007002427A1 (es) * 2006-08-22 2008-03-14 Ranbaxy Lab Ltd Compuestos derivados heterociclicos, inhibidores de metaloproteinasa de matriz; proceso de preparacion; composicion farmaceutica, util para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias o desordenes autoinmunes.
FR2910894A1 (fr) * 2006-12-29 2008-07-04 Genfit Sa Derives de 3-phenyl-1-(phenylthienyl)propan-1-one et de 3-phenyl-1-(phenylfuranyl)propan-1-one substitues, preparation et utilisation.
CA2672420A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 The Salk Institute For Biological Studies Methods for enhancing exercise performance
MX2009008998A (es) * 2007-02-23 2009-09-02 Lilly Co Eli Moduladores del receptor activado por proliferador de peroxisoma.
JP2010520873A (ja) * 2007-03-07 2010-06-17 ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド ペルオキシソーム増殖因子活性化γ受容体調節因子としての新規フェニルプロピオン酸誘導体、その方法およびそれを含む医薬組成物
DE102008007400A1 (de) * 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DK2277874T3 (en) 2008-04-15 2018-08-06 Nippon Chemiphar Co ACTIVATOR FOR PEROXISOM PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR
CN101643451B (zh) * 2008-08-07 2013-03-06 浙江海正药业股份有限公司 过氧化物酶增殖物激活受体亚型δ类激动剂化合物及其制备方法
JP2013538215A (ja) 2010-08-31 2013-10-10 エスエヌユー アールアンドディービー ファウンデーション ＰＰＡＲδアゴニストの胎児再プログラミング用途
WO2014159054A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Janssen Pharmaceutica Nv Gpr120 agonists for the treatment of type ii diabetes
RU2650498C2 (ru) * 2013-03-14 2018-04-16 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
US11634387B2 (en) 2019-09-26 2023-04-25 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
WO2022189856A1 (en) * 2021-03-08 2022-09-15 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9817118D0 (en) * 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
DK1177187T3 (da) * 1999-04-28 2007-10-15 Sanofi Aventis Deutschland Diarylsyrederivater som PPAR-receptorligander

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004534035A (ja) 2004-11-11
BR0209468A (pt) 2004-08-03
ATE301649T1 (de) 2005-08-15
CN1507442A (zh) 2004-06-23
US20040157890A1 (en) 2004-08-12
DE60205481T2 (de) 2006-05-24
IL158332A0 (en) 2004-05-12
PL367478A1 (en) 2005-02-21
KR20040023600A (ko) 2004-03-18
NO20034986L (no) 2003-11-10
ZA200308352B (en) 2005-01-27
DE60205481D1 (de) 2005-09-15
NO20034986D0 (no) 2003-11-10
EP1392674A1 (en) 2004-03-03
HUP0304051A3 (en) 2005-11-28
US7091237B2 (en) 2006-08-15
HUP0304051A2 (hu) 2004-04-28
EP1392674B1 (en) 2005-08-10
GB0111523D0 (en) 2001-07-04
ES2247322T3 (es) 2006-03-01
MXPA03010285A (es) 2004-03-09
CA2446797A1 (en) 2002-11-21
WO2002092590A1 (en) 2002-11-21
CO5540343A2 (es) 2005-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033064A3 (cs) Furanové a thiofenové deriváty
JP4234431B2 (ja) ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性化剤としてのチアゾール及びオキサゾール誘導体
KR100668026B1 (ko) 티아졸 및 옥사졸 유도체 및 그의 제약적 용도
US7037914B2 (en) Carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient
US7196107B2 (en) Thia-and oxazoles and their use as ppars activators
CZ20031737A3 (cs) Thiazolové deriváty
KR20040007633A (ko) 심혈관 질환 및 이와 관련된 질환의 치료에 유용한 티아졸또는 옥사졸 유도체
EP1583746A1 (en) A pyrazole derivative as ppar modulator
US20050222424A1 (en) Phenyloxyalkanonic acid derivatives as hppar activators
US7439259B2 (en) Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
US7141591B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as hPPAR alpha agonists
AU2002220902A1 (en) 1, 2, 4-oxadiazole derivatives as hPPAR alpha agonists
US7229998B2 (en) Thiazole and oxazole derivatives as activators of human peroxisome proliferator activated receptors
AU2002253385A1 (en) Furan and thiophene derivatives that activate human peroxisome proliferator actvated receptors
HK1059925B (en) Thiazole derivatives for treating ppar related disorders