JP2004522793A - ジアリールメチルピペラジン誘導体の新規な不斉製造方法および中間体としての新規なジアリールメチルアミン - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、ジアリールメチルピペラジン誘導体の新規な不斉製造方法、および中間体としての新規な不斉ジアリールメチルアミンに関する。
【背景技術】
【0002】
ジアリールメチルアミンは、生物学的活性を有する多くの化合物に、例えばジアリールメチルピペラジンに存在する重要なクラスのアミンであり、そしてこれらの化合物の合成における基本的中間体を構成する。エナンチオマー的に純粋なジアリールメチル−アミンおよび −ピペラジンの大部分の製造は、結晶化によるジアステレオマーの分割に基づいているが、この場合は材料の半分が捨てられる。
【0003】
ジアリールメチルピペラジンの不斉合成に関する報告はほとんどない。本発明は、ジアリールメチルピペラジンを高い収率およびエナンチオマー的純度で不斉合成するための簡単かつ実際的な方法を、中間体としての不斉ジアリールメチルアミンと共に記載する。この方法は、キラルスルフィンイミンへの有機金属化合物のジアステレオ選択的付加に基づいている。
【0004】
ジアリールメチルピペラジン誘導体は、なかでも WO 93/15062 、WO 95/04051 および WO 97/23466 から、抗アレルギー効果を有することが知られている。これらのジアリールメチルピペラジン誘導体は、N−非置換ピペラジン誘導体から出発し、次いでこれをアルキル化して目的のジアリールメチルピペラジンを与えることによって製造される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
ジアリールメチルピペラジンの不斉合成が記載される。この合成経路は、異なる N−アルキル基を有する種々のエナンチオマー的に純粋なアミンの製造を可能にする。本発明は、有機金属化合物をキラルスルフィンイミンに不斉付加させて、主として一方のジアステレオマー形態の付加物をうる反応を包含する。クロマトグラフィーまたは結晶化により精製したのち、純粋なジアステレオマーをその後、キラル補助基を切断し、次いでこれをアルキル化手順により処理してピペラジン環を合成することにより、相当する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【0006】
従って、本発明は、一般式(I)
【化1】
【0007】
(式中、R1はC1−C6アルキルであり、
R2は
【化2】
であり、
Arはフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリルまたはトリアゾリルの何れか一つから選択される)で表される化合物の新規な不斉製造方法に関する。
【0008】
本明細書で用いられるように、「C1−C6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。このC1−C6アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ならびに直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを包含するが、これらに限定されない。
【0009】
「C1−C6アルコキシ」という用語は、C1−C6アルキルが上記で定義したとおりである、基O−C1−C6アルキルを示す。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
「水素供与試薬」という用語は、イミンに水素化物を放出することができ、これによって相当するアミンを与える化合物である。このような水素供与試薬の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを包含するが、これらに限定されない。
不斉中心は、全ての式において「*」で示される。従って本発明は、単離された R−エナンチオマーまたは対応する単離された S−エナンチオマーの何れかとしての、エナンチオマー的に純粋な式Iの化合物に関する。本発明により製造される単離されたエナンチオマーは、例証となる化合物、例えば (+ ) −6の旋光性を同定することによって示すこともできる。
【課題を解決するための手段】
【0010】
好ましい本発明の実施形態において、R1はエチルまたはイソプロピルであり、R2は
【化3】
であり、そしてArはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルである。
【0011】
より好ましい本発明の実施形態において、R1はエチルまたはイソプロピルであり、R2は
【化4】
であり、そしてArはフェニルまたはチエニルである。
【0012】
各R2およびArヘテロ芳香族環は、場合により、かつ独立して、C1−C6アルキル、NO2、CF3、C1−C6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される3個までの追加の置換基でさらに置換されていてもよい。
【0013】
段階1
本発明の新規な不斉方法は、一般式(II)
【化5】
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物を式(III)
【0014】
【化6】
で表される N,N−ビス(2−クロロエチル)−2−ニトロベンゼンアミドと反応させて、一般式(IV)
【0015】
【化7】
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表される化合物とする段階を含む。この反応は、溶剤中で、還流のような高められた温度で、三級アミンのような塩基の存在下に、10〜15時間行われる。N,N−ビス(2−クロロエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミドのモル過剰、例えば1.5〜6モルが用いられ、そして好ましくは少量ずつ加えて完全な反応を与える。
【0016】
2−ニトロベンゼンスルホネート基の使用は、ある条件を使用して驚異的に切断できるので有利である。これらの温和な条件は、トルエンスルホネート(トシレート)基のような他の基の場合よりも温和である。温和な脱保護条件は、より清浄な反応プロフィール、より少ない副生物、より容易な精製および上昇した収率を与える。従って、2−ニトロベンゼンスルホネート基は、本発明による使用に好ましいN−保護基である。
【0017】
段階2
次いで、一般式(IV)の化合物の 2−ニトロベンゼンスルホニル基を標準的条件により、すなわち炭酸カリウムのような塩基の存在下に、チオフェノールまたはメルカプト酢酸のような硫黄求核試薬の使用により切断して、一般式(V)
【化8】
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表される化合物とする。
【0018】
段階3
次いで、一般式(V)の化合物を標準的条件下で、
i)一般式Ar−CH2−X(式中、Arは上記で定義したとおりであり、Xはハロゲン、好ましくは臭素である)の化合物および適切な塩基、または
ii)一般式Ar−CHO(式中、Arは上記で定義したとおりである)の化合物および適切な還元剤;
の何れかを用いてアルキル化して、上記で定義した一般式(I)の化合物とする。
【0019】
上記の標準的アルキル化段階 i) に用いるべき適切な塩基は、トリエチルアミンおよび炭酸カリウムを含むが、これらに限定されない。
標準的還元段階 ii) に用いるべき適切な還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
段階1〜3の非限定的な例を以下のスキーム1に示す。
上記で定義した一般式(II)の基本的な不斉中間体は、下記の段階を含む方法によって製造される。
【0020】
段階4
式(VI)
【化9】
で表される (S)−p−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(−)−メンチルをリチウムヘキサメチルジシラザンおよび一般式R2−CHO(式中、R2は上記で定義したとおりである)の化合物と反応させて、一般式(VII)
【0021】
【化10】
(式中、R2は上記で定義したとおりである)で表されるスルフィミンとする。この反応は、THFのような不活性溶剤中で、窒素雰囲気中の約 −78℃で数時間行われる。リチウムヘキサメチルジシラザンのモル過剰、例えば1.5〜2当量を最初にこの温度で加え、次いで数時間、例えば1〜4時間の間にほぼ室温に高める。次いで反応物を再び約 −78℃に冷却し、そしてアルデヒドのモル過剰、例えば1〜1.5当量を加え、数時間、例えば1〜4時間放置する。
【0022】
段階5
一般式(VIII)
【化11】
(式中、R1は上記で定義したとおりである)で表される p−ヨード−ベンズアミド誘導体をTHFのような不活性溶剤中で−78℃のような低温で、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬と反応させ、そして上記の段階4で製造したスルフィンイミドを加え、5〜15分間のような数分間反応させて、一般式(IX)
【0023】
【化12】
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表される化合物のジアステレオマー混合物とする。
【0024】
段階5の生成物のジアステレオマー比は、70/30、好ましくは80/20、より好ましくは90/10である。次いで二つのジアステレオマーを結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的技術によって(他のジアステレオマーから)精製することができる。
【0025】
段階6
次いで、上記の段階5で製造した一般式(IX)の精製ジアステレオマーを簡単な酸処理により加溶媒分解、例えばメタノリシスして、一般式(II)
【化13】
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表される中間体化合物とする。
【0026】
本発明の段階4〜6に従って製造された一般式(II)の化合物のエナンチオマー過剰(ee)は、>90%、好ましくは>95%、より好ましくは>98%である。
上記の段階4において (R)−p−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(+)−メンチルを用い、後続の段階5および6を上記のように実施すれば、一般式(II)の化合物の他方の光学異性体(エナンチオマー)が得られるであろう。
段階4〜6の非限定的な例を以下のスキーム1に示す。
本発明の別の実施形態において、一般式(II)の基本的な不斉中間体化合物は、下記の段階を含む方法により製造される。
【0027】
段階7
構造式R2−CHO(式中、R2は上記で定義したとおりである)のアルデヒドを (R)―(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドと反応させて、一般式(X)
【化14】
(式中、R2は上記で定義したとおりである)で表される化合物を与える。
この反応は、THFのような溶剤中で過剰のチタニウムテトラエトキシド、例えば1.1〜2当量を用いて、40〜80℃のような高められた温度で、2〜18時間のような数時間行われる。
【0028】
段階8
一般式(VIII)
【化15】
(式中、R1は上記で定義したとおりである)で表されるp−ヨード−ベンズアミド誘導体をTHFのような不活性溶剤中で―78℃のような低温で、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬と反応させ、そして上記の段階7で製造したスルフィンイミドを加え、5〜15分間のような数分間反応させて、一般式(XI)
【0029】
【化16】
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表される化合物のジアステレオマー混合物とする。
【0030】
段階8の生成物のジアステレオマー比は、70/30、好ましくは80/20、より好ましくは90/10である。次いで二つのジアステレオマーを結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的技術により精製(他方のジアステレオマーから)することができる。
【0031】
段階9
次いで、上記の段階8で製造した一般式(XI)の精製ジアステレオマーを簡単な酸処理により加溶媒分解、例えばメタノリシスして、一般式(II)
【化17】
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表される中間体化合物とする。
【0032】
本発明の段階7〜9に従って製造された一般式(II)の化合物のエナンチオマー過剰(e
e)は、>90%、好ましくは>95%、より好ましくは>98%である。
上記の段階7において (R)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドを用い、後続の段階8および9を上記のように実施すれば、一般式(II)の化合物の他方の光学異性体(エナンチオマー)が得られるであろう。
段階7〜9の非限定的な例を以下のスキーム2に示す。
本発明の別の実施形態において、一般式(II)の基本的な不斉中間体化合物は、下記の段階を含む方法により製造される。
【0033】
段階10
一般式(XII)
【化18】
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表されるケトンを上記の段階7に記載した (R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドと反応させて、一般式(XIII)
【0034】
【化19】
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表される化合物とする。
【0035】
段階11
次いで、一般式(XIII)の化合物を標準的条件下で水素化ホウ素ナトリウムのような水素供与試薬を用いて還元して、一般式(XI)
【化20】
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表される化合物のジアステレオマー混合物とする。
【0036】
段階11の生成物のジアステレオマー比は、70/30、好ましくは80/20、より好ましくは90/10である。次いで二つのジアステレオマーを結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的技術により精製(他方のジアステレオマーから)することができる。
【0037】
段階12
次いで、上記の段階11で製造した一般式(XI)の精製ジアステレオマーを上記の段階9に記載したように処理して、一般式(II)
【化21】
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表される基本的な中間体化合物とする。
【0038】
本発明の段階10〜12に従って製造された一般式(II)の化合物のエナンチオマー過剰(ee)は、>90%、好ましくは>95%、より好ましくは>98%である。
上記の段階10において (R)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドを用い、後続の段階11および12を上記のように実施すれば、一般式(II)の化合物の他方の光学異性体(エナンチオマー)が得られるであろう。
段階10〜12の非限定的な例を以下のスキーム3に示す。
【0039】
段階13
上記の一般式(XII)のケトンは、上記の一般式(VIII)の化合物を、THFのような不活性溶剤中で −78℃のような低温で、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬により処理し、次いで一般式R2−CHO(式中、R2は上記で定義したとおりである)の化合物を加え、5〜15分間のような数分間反応させて、一般式(XIV)
【化22】
(式中、R1およびR2は上記で定義したとおりである)で表される化合物とし、次いでこの化合物を標準的条件下で、例えばピリジニウムジクロメートを用いて酸化して、上記で定義した一般式(XII)の相当するケトンを与えることにより製造される。
【0040】
当業者には、上記の方法において、出発材料または中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要がある場合があることが理解されるであろう。
【0041】
保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシおよびアミノ基を包含する。保護基は、当業者に周知の技術に従って付加および除去することができる。保護基の使用は“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第2版, T.W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley−Interscience (1991) に記載されている。保護基は、Wang 樹脂または 2−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂であってもよい。
【0042】
このように、本発明は、より実際的には、制御された条件下での実施がより容易であり、反応条件に対する感受性がより低く、より一般的には、ジアリールメチルピペラジンおよびジアリールメチルアミンを製造するための他の何れの方法よりも高い収率を与える。
【0043】
中間体
本発明の別の目的は、上記の方法に使用するための新規な中間体化合物を提供することである。
【0044】
従って、本発明の一つの態様は、上記の方法における有用な中間体としての、一般式(II)
【化23】
(式中、R1はC1−C6アルキルであり、
R2は
【化24】
である)で表される化合物である。
【0045】
好ましい本発明の中間体化合物は、R1がメチルまたはイソプロピルであり、R2が
【化25】
である一般式(II) で表される化合物である。
【0046】
より好ましい本発明の中間体化合物は、R1がメチルまたはイソプロピルであり、R2が
【化26】
である一般式(II) で表される化合物である。
【0047】
各R2環は、場合により、かつ独立して、C1−C6アルキル、NO2、CF3、C1−C6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される3個までの追加の置換基でさらに置換されていてもよい。置換基はこの環系の任意の位置に存在することができる。
【0048】
新規化合物
下記の新規化合物を本発明により製造した。
【化27】
【0049】
本発明を下記の実施例により説明するが、決して限定されない。
【実施例】
【0050】
段階1
( − ) − N,N −ジエチル− 4 − [ { 4 − [(2 −ニトロフェニル ) スルホニル ] − 1 −ピペラジニル} (8 −キノリニル ) メチル ] ベンズアミド(8)
( − ) −6 (0.14 g, 0.42 mmol) を、Et3N(1 mL)を含むトルエン(2 mL)に溶解した。N,N−ビス(2−クロロエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(0.20 g, 0.61 mmol)を加え、反応物を110℃で撹拌した。反応を終了させる前に、さらに2回の N,N−ビス(2−クロロエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミドの添加を36時間中に行った。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、( − ) −8 (90 mg, 36 %) を得た。1H NMR(CDCl3):δ 1.2, 1.1 (m, 6H), 2.60 (m, 4H), 3.1−3.6 (m, 8H), 6.10 (s, 1H), 7.20−8.15 (m, 13H), 8.92 (m, 1H).
【0051】
段階2
( − ) − N,N −ジエチル− 4 − [1 −ピペラジニル (8 −キノリニル ) メチル ] ベンズアミド(9)
( − ) −8 (90 mg, 0.15 mmol) をDMF (6 mL) に溶解し、K2CO3 (0.25 g, 1.8 mmol) およびチオフェノール (66 μL, 0.6 mmol) を加えた。撹拌を25℃で2時間続けた。逆相クロマトグラフィー (LiChroprep RP−18) により精製した。抽出し(CH2Cl2/K2CO3(水溶液))、蒸発させて、( − ) −9 (40 mg, 66 %) を得た。IR(KBr,νmax)3297, 2982, 2716, 2474, 1611, 1434, 1380, 1288, 1098cm-1.MS(アミン):402, 318, 246, 217, 109. 1H NMR(アミン,CDCl3):δ 1.2, 1.1 (2s, 6H), 2.94, 2.51 (2m, 8H), 3.5−3.1 (m, 5H), 6.05 (m, 1H), 8.94−7.20 (m, 10H).
【0052】
段階3
(+) − 4 − [(4 −ベンジル− 1 −ピペラジニル )(8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド(10)
(+) −9のサンプル (0.40 g, 1.0 mmol) およびトリエチルアミン (0.28 mL, 2.0 mmol) をMeCN (5 mL) に溶解した。ベンジルブロミド (0.24 mL, 2.0 mmol) を25℃で撹拌しながら加えた。12時間ののち、この溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (LiChroprep RP−18) により精製した。抽出したのち(CH2Cl2/K2CO3(水溶液))、遊離塩基 (+) −10 (0.47 g, 95 %) を得た。IR(2×HCl,KBr):2388, 1606, 1434, 1356, 1287(cm-1).1H NMR(遊離アミン,CDCl3)δ= 1.05 (m, 5H), 2.5 (m, 8H), 3.1−3.6 (m, 6H), 6.04 (s, 1H), 7.18−8.98 (m, 15H). 元素分析(C32H38Cl2N4O)C,H,N.
【0053】
段階4
(+) − (S) − 4 −メチル− N − [(E) − 8 −キノリニルメチリデン ] ベンゼンスルフィンアミド(3)
(S)−p−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(−)−メンチル (6.0 g, 20 mmol) をTHF (100 mL)に溶解し、窒素中で −78℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 M, 26 mL, 26 mmol) を滴下し、この溶液を25℃で2時間撹拌した。この溶液を再び −78℃に冷却し、8−キノリルアルデヒド (3.5 g, 22 mmol) をTHF (2 mL) に溶解して加えた。−78℃で2時間撹拌したのち、水を加え、この混合物をエーテル/水で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、真空蒸発させ、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、3 (4.1 g, 67 %) を得た。1H NMR(CDCl3):δ
2.40 (s, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 9.01 (m, 1H), 10.27 (s, 1H).
【0054】
段階5
(+) − N,N −ジエチル− 4 − [ { [(S) − (4 −メチルフェニル ) スルフィニル ] アミノ} (8 −キノリニル ) メチル ] ベンズアミド(5)
N,N−ジエチル−4−ヨード−ベンズアミド (3.1 g, 10 mmol)を乾燥トルエン/THF (9:1, 200 mL) に溶解し、窒素中で −78℃に冷却した。n−BuLi (7.8 mL, ヘキサン中 1.3 M, 10 mmol) を5〜10分間に滴下した。さらに5分後に、3 (1.0 g, 3.4 mmol) をトルエン (1 mL) に溶解して加えた。この溶液を10分間撹拌し、次いでNH4Cl(水溶液)を加えた。濃縮し、水性仕上げ処理し、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、合計で0.70g (44 %) のジアステレオマーの70:30混合物を得た。もう1回のクロマトグラフィーにより、純粋な主異性体5 (0.37 g) を得た。1H NMR(CDCl3):δ 1.2 (m, 6H), 2.4 (s, 3H), 3.4 (m, 4H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15−7.55 (m, 11H), 7.75 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.75 (m, 1H).
【0055】
段階6
( − ) − 4 − [ アミノ (8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド[ ( − ) −6]
5 (0.37 g, 0.79 mmol) を、MeOH (5 mL) 中のトリフルオロ酢酸 (123 μL, 1.6 mmol) を用いて25℃で12時間処理した。真空濃縮し、逆相クロマトグラフィーにかけ、6 (0.15 g, 53 %) を得た。1H NMR(CDCl3):δ 1.2 (m, 6H), 2.2 (s, 2H), 3.4 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 7.30−7.58 (m, 7H), 7.71 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.92 (m 1H).
【0056】
段階7
(R) − (+) − 2 −メチル− N − [(E) − 8 −キノリニルメチリデン ] − 2 −プロパンスルフィンア
ミド(14)
(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド (0.14 g, 1.2 mmol) および 8−キノリルアルデヒド (0.19 g, 1.2 mmol) をTHF (5 mL) に溶解し、チタニウムテトラエトキシド (1 mL, 〜2.4 mmol) を加えた。この溶液を65℃で12時間加熱し、次いで真空濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、14 (0.29 g, 93 %) を得た。1H NMR(CDCl3):δ 1.31 (s, 9H), 7.49 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 10.09 (s 1H).
【0057】
段階8
4 − [[(tert −ブチルスルフィニル ) イミノ ](8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド(15)
N,N−ジエチル−4−ヨード−ベンズアミド (0.18 g, 0.6 mmol) をTHF (4 mL) に溶解し、窒素中で −78℃に冷却した。n−BuLi (0.46 mL, ヘキサン中 1.3 M, 0.6 mmol) を5〜10分間に滴下した。さらに5分後に、この溶液をカニューレで、THF (2 mL) に溶解した14 (78 mg, 0.30 mmol) に加え、−78℃に冷却した。この溶液を10分間撹拌し、次いでNH4Cl(水溶液)を加えた。濃縮し、水性仕上げ処理し、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、ジアステレオマーの80:20混合物としての15および若干の未反応 N,N−ジエチル−4−ヨード−ベンズアミドを含む生成物 (135 mg) を得た。
【0058】
段階9
(+) − 4 − [ アミノ (8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド( (+) −6)
15 (135 mg, 〜0.30 mmol) を、MeOH (2 mL) 中でエーテル中のHCl (0.3 mL,
0.6 mmol) を用いて25℃で5分間処理した。真空濃縮し、水で希釈し、EtOAcで洗浄した。次いでこの溶液をK2CO3(水溶液)で塩基性にし、抽出し、(+) −6 (53 mg, 14から 53 %) を得た。1H NMR(CDCl3):δ 1.2 (m, 6H), 2.2 (s, 2H), 3.4 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 7.30−7.58 (m, 7H), 7.71 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.92 (m 1H).
(+) −6を (R)−(−)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセチルクロリドで処理し、ジアステレオマー誘導体を得た。1H NMR(主ジアステレオマー)(CDCl3):δ 1.0−1.2 (2m, 6H), 3.1, 3.5 (2m, 4H), 3.43 (s, 3H), 6.82 (d, J =9.0, 1H), 7.10−7.40 (m, 9H), 7.52 (m 1H), 7.71 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.14 (m 1H), 8.68 (m, 1H), 9.83 (d, J = 9.0, 1H).
【0059】
段階10
( − ) − 4 − [[(tert −ブチルスルフィニル ) イミノ ](8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド(18)
13 (0.25 g, 2.0 mmol) および17 (0.66 g, 2.0 mmol) をTHF (20 mL) に溶解し、チタニウムテトラエトキシド (2.5 mL, 4 mmol) を加えた。この溶液を65℃で3日間加熱し、次いで真空濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、18 (0.44 g, 50 %) を得た。[α]D 20= −144°(c 1.32, CH2Cl2) 1H NMR(CDCl3):δ 1.10, 1.25 (2m, 6H), 1.31 (s, 9H), 3.20, 3.55 (2m, 4H), 7.30−7.80 (m, 7H), 7.97 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.86 (m, 1H).
【0060】
段階11
4 − [[(tert −ブチルスルフィニル ) イミノ ](8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド(15)
18 (25 mg, 0.06 mmol) をチタニウムテトラエトキシド (18 μL, 0.12 mmol) と共に乾燥THF (1 mL) に溶解し、THF (1 mL) 中の水素化ホウ素ナトリウム (9 mg, 0.23 mmol) の懸濁液に窒素中 −50℃で加えた。温度を4時間で徐々に0℃に上げ、次いでこの溶液をNH4Cl(水溶液)の添加により仕上げ処理した。濃縮して粗生成物を得た。これをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、15 (10 mg, 40 %) をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR(主ジアステレオマー)(CDCl3):δ 1.0−1.2 (2m, 6H), 1.23 (s, 9H), 3.1, 3.5 (2m , 4H), 6.30 (m, 1H), 7.20−7.50 (m, 9H), 7.58 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.79 (m, 1H).
【0061】
段階12
(−)−4−[アミノ(8−キノリニル)メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド[(−)−6]
15をMeOH中のHClで10分間処理し、抽出仕上げ処理し、( − ) −6を得た。NMRデータは先に作製された6と一致した。( − ) −6を (R)−(−)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセチルクロリドで処理し、NMRで決定して比率9:1のジアステレオマー誘導体を得た。1H NMR(主ジアステレオマー)(CDCl3):δ 1.0−1.2 (2m, 6H), 3.1, 3.5 (2m, 4H), 3.42 (s, 3H), 6.82 (d, J = 9.0, 1H), 7.10−7.50 (m, 9H), 7.55 (m 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.19 (m 1H), 8.78 (m, 1H), 9.90 (d, J = 9.0, 1H).
【0062】
段階13
N,N −ジエチル− 4 − (8 −キノリニルカルボニル ) ベンズアミド(17)
N,N−ジエチル−4−ヨードベンズアミド(4)(0.67 g, 2.2 mmol) を乾燥THF (25 mL) に溶解し、窒素中で −78℃に冷却した。n−BuLi (1.3 mL, ヘキサン中 1.6 M, 2.2 mmol) を5分間に滴下した。さらに10分後に、THF (1 mL) に溶解した 8−ホルミルキノリン (0.17 g, 1.1 mmol) を加えた。この溶液を1時間撹拌し、次いでNH4Cl(水溶液)を加えた。濃縮し、水性仕上げ処理し、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、合計0.29g (78 %) の N,N−ジエチル−4−[ヒドロキシ(8−キノリニル)メチル]ベンズアミド(16)を得た。MS:334, 262, 234, 215, 204, 178, 156, 129.
16 (3.0 g, 9.0 mmol) をCH2Cl2 (25 mL) に溶解し、粉末ピリジニウムジクロメート(PDC)(5.0 g, 13 mmol) を25℃で少量ずつ加えた。3時間後および12時間後に、PDC (0.5 g) をさらに2回加えた。24時間後に、この溶液をヘプタンで希釈し、シリカゲルに通して濾過した。EtOAcで溶出し、真空蒸発させ、17 (1.8 g, 60 %) を得た。MS:332, 303, 275, 260, 232, 204, 176, 156, 128, 115. 1H NMR(CDCl3):δ 1.1, 1.3 (2m, 6H), 3.22, 3.55 (2m, 4H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (m 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.23 (m 1H), 8.83 (m, 2H).
【0063】
( + ) − N,N −ジエチル− 4 − [8 −キノリニル [4 − (3 −チエニルメチル ) − 1 −ピペラジニル ] メチル ] ベンズアミド( (+) −19)
化合物(+) −9 (0.60 mg, 1.5 mmol) および 3−チオフェンカルボキシアルデヒド (0.28 mL, 3.0 mmol) をMeOH (5 mL) に溶解し、AcOH (43 μL, 0.75 mmol) を加えた。1時間撹拌したのち、NaBH3CN (94 mg, 1.5 mmol) を6時間かけて少量ずつ加えた。一夜撹拌したのち、この溶液を濃縮し、生成物を逆相クロマトグラフィー (LiChroprep RP−18, 水中 10−80 % MeCN, 0.1 % TFA) により精製し、( + ) −19をビス−トリフルオロアセテートとして得た (0.57 g, 77 %)。 [α]D 20= +84.5°(c 0.87, MeOH) 1H NMR(CD3OD):δ= 1.1, 1.2 (2m, 6H), 3.2−3.5 (m , 12H), 4.35 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.58−7.66 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8Hz, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.94 (m, 1H).
【0064】
(+) − N,N −ジエチル− 4 − [[4 − (3 −フリルメチル ) − 1 −ピペラジニル ](8 −キノリニル ) メチル ] ベンズアミド( (+) −20)
(+) −19と同様の手順。 (+) −9 (50 mg, 0.12 mmol) を 3−フランカルボキシアルデヒド (21 μL, 0.24 mmol) と反応させ、(+) −20をビス−トリフルオロアセテートとして得た (58 mg, 68 %)。 [α]D 20= +78.2°(c 0.60, MeOH) 1H NMR(CD3OD):δ= 1.1, 1.2 (2m, 6H), 3.1−3.6 (m , 12H), 4.21 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.94 (m, 1H).
【0065】
【化28】
【0066】
【化29】
【0067】
【化30】
Claims (15)
- A)一般式(II)
B)一般式(IV)の化合物の2−ニトロベンゼンスルホニル基を標準的条件により切断して、一般式(V)
C)一般式(V) の化合物を標準的条件下で、
i)一般式Ar−CH2−X(式中、Arはフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリルまたはトリアゾリルの何れか一つから選択され、Xはハロゲンである)の化合物および適切な塩基、または
ii)一般式Ar−CHO(式中、Arは上記で定義したとおりである)の化合物および適切な還元剤;
の何れかを用いてアルキル化して、一般式(I)の化合物とする段階を含む、一般式(I)
- 一般式(II) の化合物を、
A)(S)−p−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(−)−メンチルまたは (R)−p−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(+)−メンチルをリチウムヘキサメチルジシラザンおよび一般式R2−CHO(式中、R2は請求項1で定義したとおりである)の化合物と反応させて、一般式(VII)
B)一般式(VIII)
C)一般式(IX)の化合物を簡単な酸処理によりメタノリシスして、一般式(II)
- 一般式(II)の化合物を、
A)構造式R2−CHO(式中、R2は請求項1で定義したとおりである)のアルデヒドを (R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドまたは (S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドと反応させて、一般式(X)
B)一般式(VIII)
誘導体をアルキルリチウム試薬と反応させ、次いで上記の段階Aで製造したスルフィンイミドを加えて、一般式(XI)
C)一般式(XI)の化合物を簡単な酸処理によりメタノリシスして、一般式(II)
- 一般式(II)の化合物を、
A)一般式(XII)
B)一般式(XIII)の化合物を水素供与試薬を用いて還元して、一般式(XI)
C)一般式(XI)の化合物を簡単な酸処理によりメタノリシスして、一般式(II)
- A)(S)−p−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(−)−メンチルまたは (R)−p−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(+)−メンチルをリチウムヘキサメチルジシラザンおよび一般式R2−CHO(式中、R2は
B)一般式(VIII)
C)一般式(IX)の化合物を簡単な酸処理によりメタノリシスして、一般式(II)
- A)構造式R2−CHO(式中、R2は
B)一般式(VIII)
C)一般式(XI)の化合物を簡単な酸処理によりメタノリシスして、一般式(II)
- A)一般式(XII)
B)一般式(XIII)の化合物を水素供与試薬を用いて還元して、一般式(XI)
C)一般式(XI)の化合物を簡単な酸処理によりメタノリシスして、一般式(II)
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