JP2004522793A - ジアリールメチルピペラジン誘導体の新規な不斉製造方法および中間体としての新規なジアリールメチルアミン - Google Patents
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Abstract
ジアリールメチルピペラジンの不斉合成が記載されている。この合成経路は、異なる N−アルキル基を有する種々のエナンチオマー的に純粋なアミンの製造を可能にする。本発明は、有機金属化合物をキラルスルフィンイミンに不斉付加させて、主として一方のジアステレオマーの付加物を与える反応を包含する。続いてキラル補助基を切断し、次いでこれをアルキル化手順により処理してピペラジン環を合成することにより、純粋なエナンチオマーに変換することができる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアリールメチルピペラジン誘導体の新規な不斉製造方法、および中間体としての新規な不斉ジアリールメチルアミンに関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアリールメチルアミンは、生物学的活性を有する多くの化合物に、例えばジアリールメチルピペラジンに存在する重要なクラスのアミンであり、そしてこれらの化合物の合成における基本的中間体を構成する。エナンチオマー的に純粋なジアリールメチル−アミンおよび −ピペラジンの大部分の製造は、結晶化によるジアステレオマーの分割に基づいているが、この場合は材料の半分が捨てられる。
【０００３】
ジアリールメチルピペラジンの不斉合成に関する報告はほとんどない。本発明は、ジアリールメチルピペラジンを高い収率およびエナンチオマー的純度で不斉合成するための簡単かつ実際的な方法を、中間体としての不斉ジアリールメチルアミンと共に記載する。この方法は、キラルスルフィンイミンへの有機金属化合物のジアステレオ選択的付加に基づいている。
【０００４】
ジアリールメチルピペラジン誘導体は、なかでも WO 93/15062 、WO 95/04051 および WO 97/23466 から、抗アレルギー効果を有することが知られている。これらのジアリールメチルピペラジン誘導体は、N−非置換ピペラジン誘導体から出発し、次いでこれをアルキル化して目的のジアリールメチルピペラジンを与えることによって製造される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ジアリールメチルピペラジンの不斉合成が記載される。この合成経路は、異なる Ｎ−アルキル基を有する種々のエナンチオマー的に純粋なアミンの製造を可能にする。本発明は、有機金属化合物をキラルスルフィンイミンに不斉付加させて、主として一方のジアステレオマー形態の付加物をうる反応を包含する。クロマトグラフィーまたは結晶化により精製したのち、純粋なジアステレオマーをその後、キラル補助基を切断し、次いでこれをアルキル化手順により処理してピペラジン環を合成することにより、相当する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【０００６】
従って、本発明は、一般式(Ｉ)
【化１】
【０００７】
（式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は
【化２】
であり、
Ａｒはフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリルまたはトリアゾリルの何れか一つから選択される）で表される化合物の新規な不斉製造方法に関する。
【０００８】
本明細書で用いられるように、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。このＣ1−Ｃ6アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ならびに直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを包含するが、これらに限定されない。
【０００９】
「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」という用語は、Ｃ1−Ｃ6アルキルが上記で定義したとおりである、基Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルを示す。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
「水素供与試薬」という用語は、イミンに水素化物を放出することができ、これによって相当するアミンを与える化合物である。このような水素供与試薬の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを包含するが、これらに限定されない。
不斉中心は、全ての式において「＊」で示される。従って本発明は、単離された R−エナンチオマーまたは対応する単離された S−エナンチオマーの何れかとしての、エナンチオマー的に純粋な式Ｉの化合物に関する。本発明により製造される単離されたエナンチオマーは、例証となる化合物、例えば （＋ ) −６の旋光性を同定することによって示すこともできる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
好ましい本発明の実施形態において、Ｒ1はエチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2は
【化３】
であり、そしてＡｒはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルである。
【００１１】
より好ましい本発明の実施形態において、Ｒ1はエチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2は
【化４】
であり、そしてＡｒはフェニルまたはチエニルである。
【００１２】
各Ｒ2およびＡｒヘテロ芳香族環は、場合により、かつ独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される３個までの追加の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００１３】
段階１
本発明の新規な不斉方法は、一般式(II)
【化５】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）で表されるエナンチオマー的に純粋な化合物を式(III)
【００１４】
【化６】
で表される Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)−２−ニトロベンゼンアミドと反応させて、一般式(IV)
【００１５】
【化７】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）で表される化合物とする段階を含む。この反応は、溶剤中で、還流のような高められた温度で、三級アミンのような塩基の存在下に、１０〜１５時間行われる。Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)−２−ニトロベンゼンスルホンアミドのモル過剰、例えば１.５〜６モルが用いられ、そして好ましくは少量ずつ加えて完全な反応を与える。
【００１６】
２−ニトロベンゼンスルホネート基の使用は、ある条件を使用して驚異的に切断できるので有利である。これらの温和な条件は、トルエンスルホネート（トシレート）基のような他の基の場合よりも温和である。温和な脱保護条件は、より清浄な反応プロフィール、より少ない副生物、より容易な精製および上昇した収率を与える。従って、２−ニトロベンゼンスルホネート基は、本発明による使用に好ましいＮ−保護基である。
【００１７】
段階２
次いで、一般式(IV)の化合物の 2−ニトロベンゼンスルホニル基を標準的条件により、すなわち炭酸カリウムのような塩基の存在下に、チオフェノールまたはメルカプト酢酸のような硫黄求核試薬の使用により切断して、一般式(Ｖ)
【化８】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）で表される化合物とする。
【００１８】
段階３
次いで、一般式（Ｖ)の化合物を標準的条件下で、
ｉ）一般式Ａｒ−ＣＨ2−Ｘ（式中、Ａｒは上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲン、好ましくは臭素である）の化合物および適切な塩基、または
ii）一般式Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａｒは上記で定義したとおりである）の化合物および適切な還元剤；
の何れかを用いてアルキル化して、上記で定義した一般式(Ｉ)の化合物とする。
【００１９】
上記の標準的アルキル化段階 ｉ) に用いるべき適切な塩基は、トリエチルアミンおよび炭酸カリウムを含むが、これらに限定されない。
標準的還元段階 ii) に用いるべき適切な還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
段階１〜３の非限定的な例を以下のスキーム１に示す。
上記で定義した一般式(II)の基本的な不斉中間体は、下記の段階を含む方法によって製造される。
【００２０】
段階４
式(VI)
【化９】
で表される (Ｓ)−ｐ−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(−)−メンチルをリチウムヘキサメチルジシラザンおよび一般式Ｒ2−ＣＨＯ（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである）の化合物と反応させて、一般式(VII)
【００２１】
【化１０】
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである）で表されるスルフィミンとする。この反応は、ＴＨＦのような不活性溶剤中で、窒素雰囲気中の約 −７８℃で数時間行われる。リチウムヘキサメチルジシラザンのモル過剰、例えば１.５〜２当量を最初にこの温度で加え、次いで数時間、例えば１〜４時間の間にほぼ室温に高める。次いで反応物を再び約 −７８℃に冷却し、そしてアルデヒドのモル過剰、例えば１〜１.５当量を加え、数時間、例えば１〜４時間放置する。
【００２２】
段階５
一般式(VIII)
【化１１】
（式中、Ｒ1は上記で定義したとおりである）で表される p−ヨード−ベンズアミド誘導体をＴＨＦのような不活性溶剤中で−７８℃のような低温で、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬と反応させ、そして上記の段階４で製造したスルフィンイミドを加え、５〜１５分間のような数分間反応させて、一般式(IX)
【００２３】
【化１２】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）で表される化合物のジアステレオマー混合物とする。
【００２４】
段階５の生成物のジアステレオマー比は、７０／３０、好ましくは８０／２０、より好ましくは９０／１０である。次いで二つのジアステレオマーを結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的技術によって（他のジアステレオマーから）精製することができる。
【００２５】
段階６
次いで、上記の段階５で製造した一般式(IX)の精製ジアステレオマーを簡単な酸処理により加溶媒分解、例えばメタノリシスして、一般式(II)
【化１３】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）で表される中間体化合物とする。
【００２６】
本発明の段階４〜６に従って製造された一般式(II)の化合物のエナンチオマー過剰（ｅｅ）は、＞９０％、好ましくは＞９５％、より好ましくは＞９８％である。
上記の段階４において (R)−p−トルエンスルフィン酸 （1R,2S,5R）−（＋）−メンチルを用い、後続の段階５および６を上記のように実施すれば、一般式(II)の化合物の他方の光学異性体（エナンチオマー）が得られるであろう。
段階４〜６の非限定的な例を以下のスキーム１に示す。
本発明の別の実施形態において、一般式(II)の基本的な不斉中間体化合物は、下記の段階を含む方法により製造される。
【００２７】
段階７
構造式Ｒ2−ＣＨＯ（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである）のアルデヒドを (Ｒ)―(＋)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと反応させて、一般式(Ｘ)
【化１４】
（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである）で表される化合物を与える。
この反応は、ＴＨＦのような溶剤中で過剰のチタニウムテトラエトキシド、例えば１.１〜２当量を用いて、４０〜８０℃のような高められた温度で、２〜１８時間のような数時間行われる。
【００２８】
段階８
一般式(VIII)
【化１５】
（式中、Ｒ1は上記で定義したとおりである）で表されるｐ−ヨード−ベンズアミド誘導体をＴＨＦのような不活性溶剤中で―７８℃のような低温で、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬と反応させ、そして上記の段階７で製造したスルフィンイミドを加え、５〜１５分間のような数分間反応させて、一般式(XI)
【００２９】
【化１６】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）で表される化合物のジアステレオマー混合物とする。
【００３０】
段階８の生成物のジアステレオマー比は、７０／３０、好ましくは８０／２０、より好ましくは９０／１０である。次いで二つのジアステレオマーを結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的技術により精製（他方のジアステレオマーから）することができる。
【００３１】
段階９
次いで、上記の段階８で製造した一般式(XI)の精製ジアステレオマーを簡単な酸処理により加溶媒分解、例えばメタノリシスして、一般式(II)
【化１７】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）で表される中間体化合物とする。
【００３２】
本発明の段階７〜９に従って製造された一般式(II)の化合物のエナンチオマー過剰（ｅ
ｅ）は、＞９０％、好ましくは＞９５％、より好ましくは＞９８％である。
上記の段階７において (R)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドを用い、後続の段階８および９を上記のように実施すれば、一般式(II)の化合物の他方の光学異性体（エナンチオマー）が得られるであろう。
段階７〜９の非限定的な例を以下のスキーム２に示す。
本発明の別の実施形態において、一般式(II)の基本的な不斉中間体化合物は、下記の段階を含む方法により製造される。
【００３３】
段階１０
一般式(XII)
【化１８】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）で表されるケトンを上記の段階７に記載した (R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドと反応させて、一般式(XIII)
【００３４】
【化１９】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）で表される化合物とする。
【００３５】
段階１１
次いで、一般式(XIII)の化合物を標準的条件下で水素化ホウ素ナトリウムのような水素供与試薬を用いて還元して、一般式(XI)
【化２０】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）で表される化合物のジアステレオマー混合物とする。
【００３６】
段階１１の生成物のジアステレオマー比は、７０／３０、好ましくは８０／２０、より好ましくは９０／１０である。次いで二つのジアステレオマーを結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的技術により精製（他方のジアステレオマーから）することができる。
【００３７】
段階１２
次いで、上記の段階１１で製造した一般式(XI)の精製ジアステレオマーを上記の段階９に記載したように処理して、一般式(II)
【化２１】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）で表される基本的な中間体化合物とする。
【００３８】
本発明の段階１０〜１２に従って製造された一般式(II)の化合物のエナンチオマー過剰（ｅｅ）は、＞９０％、好ましくは＞９５％、より好ましくは＞９８％である。
上記の段階１０において (R)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドを用い、後続の段階１１および１２を上記のように実施すれば、一般式(II)の化合物の他方の光学異性体（エナンチオマー）が得られるであろう。
段階１０〜１２の非限定的な例を以下のスキーム３に示す。
【００３９】
段階１３
上記の一般式(XII)のケトンは、上記の一般式(VIII)の化合物を、ＴＨＦのような不活性溶剤中で −７８℃のような低温で、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬により処理し、次いで一般式Ｒ2−ＣＨＯ（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである）の化合物を加え、５〜１５分間のような数分間反応させて、一般式(XIV)
【化２２】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）で表される化合物とし、次いでこの化合物を標準的条件下で、例えばピリジニウムジクロメートを用いて酸化して、上記で定義した一般式(XII)の相当するケトンを与えることにより製造される。
【００４０】
当業者には、上記の方法において、出発材料または中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要がある場合があることが理解されるであろう。
【００４１】
保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシおよびアミノ基を包含する。保護基は、当業者に周知の技術に従って付加および除去することができる。保護基の使用は“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第２版, T.W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley−Interscience (1991) に記載されている。保護基は、Wang 樹脂または 2−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂であってもよい。
【００４２】
このように、本発明は、より実際的には、制御された条件下での実施がより容易であり、反応条件に対する感受性がより低く、より一般的には、ジアリールメチルピペラジンおよびジアリールメチルアミンを製造するための他の何れの方法よりも高い収率を与える。
【００４３】
中間体
本発明の別の目的は、上記の方法に使用するための新規な中間体化合物を提供することである。
【００４４】
従って、本発明の一つの態様は、上記の方法における有用な中間体としての、一般式(II)
【化２３】
（式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は
【化２４】
である）で表される化合物である。
【００４５】
好ましい本発明の中間体化合物は、Ｒ1がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2が
【化２５】
である一般式(II) で表される化合物である。
【００４６】
より好ましい本発明の中間体化合物は、Ｒ1がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2が
【化２６】
である一般式(II) で表される化合物である。
【００４７】
各Ｒ2環は、場合により、かつ独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される３個までの追加の置換基でさらに置換されていてもよい。置換基はこの環系の任意の位置に存在することができる。
【００４８】
新規化合物
下記の新規化合物を本発明により製造した。
【化２７】
【００４９】
本発明を下記の実施例により説明するが、決して限定されない。
【実施例】
【００５０】
段階１
( − ) − N,N −ジエチル− 4 − [ ｛ 4 − [(2 −ニトロフェニル ) スルホニル ] − 1 −ピペラジニル｝ (8 −キノリニル ) メチル ] ベンズアミド（８）
( − ) −６ (0.14 g, 0.42 mmol) を、Ｅｔ3Ｎ(1 mL)を含むトルエン(2 mL)に溶解した。N,N−ビス(2−クロロエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(0.20 g, 0.61 mmol)を加え、反応物を１１０℃で撹拌した。反応を終了させる前に、さらに２回の N,N−ビス(2−クロロエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミドの添加を３６時間中に行った。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、( − ) −８ (90 mg, 36 ％) を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.2, 1.1 (m, 6H), 2.60 (m, 4H), 3.1−3.6 (m, 8H), 6.10 (s, 1H), 7.20−8.15 (m, 13H), 8.92 (m, 1H).
【００５１】
段階２
( − ) − N,N −ジエチル− 4 − [1 −ピペラジニル (8 −キノリニル ) メチル ] ベンズアミド（９）
( − ) −８ (90 mg, 0.15 mmol) をＤＭＦ (6 mL) に溶解し、Ｋ2ＣＯ3 (0.25 g, 1.8 mmol) およびチオフェノール (66 μL, 0.6 mmol) を加えた。撹拌を２５℃で２時間続けた。逆相クロマトグラフィー (LiChroprep RP−18) により精製した。抽出し（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｋ2ＣＯ3(水溶液)）、蒸発させて、( − ) −９ (40 mg, 66 ％) を得た。ＩＲ（ＫＢｒ，νmax）3297, 2982, 2716, 2474, 1611, 1434, 1380, 1288, 1098ｃｍ-1．ＭＳ（アミン）：402, 318, 246, 217, 109. 1Ｈ ＮＭＲ（アミン，ＣＤＣｌ3）：δ 1.2, 1.1 (2s, 6H), 2.94, 2.51 (2m, 8H), 3.5−3.1 (m, 5H), 6.05 (m, 1H), 8.94−7.20 (m, 10H).
【００５２】
段階３
(+) − 4 − [(4 −ベンジル− 1 −ピペラジニル )(8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド（１０）
(+) −９のサンプル (0.40 g, 1.0 mmol) およびトリエチルアミン (0.28 mL, 2.0 mmol) をＭｅＣＮ (5 mL) に溶解した。ベンジルブロミド (0.24 mL, 2.0 mmol) を２５℃で撹拌しながら加えた。１２時間ののち、この溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (LiChroprep RP−18) により精製した。抽出したのち（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｋ2ＣＯ3(水溶液)）、遊離塩基 (+) −１０ (0.47 g, 95 ％) を得た。ＩＲ（２×ＨＣｌ，ＫＢｒ）：2388, 1606, 1434, 1356, 1287（ｃｍ-1）．１Ｈ ＮＭＲ（遊離アミン，ＣＤＣｌ3）δ＝ 1.05 (m, 5H), 2.5 (m, 8H), 3.1−3.6 (m, 6H), 6.04 (s, 1H), 7.18−8.98 (m, 15H). 元素分析（Ｃ32Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００５３】
段階４
(+) − (S) − 4 −メチル− N − [(E) − 8 −キノリニルメチリデン ] ベンゼンスルフィンアミド（３）
(S)−p−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(−)−メンチル (6.0 g, 20 mmol) をＴＨＦ (100 mL)に溶解し、窒素中で −７８℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 M, 26 mL, 26 mmol) を滴下し、この溶液を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を再び −７８℃に冷却し、8−キノリルアルデヒド (3.5 g, 22 mmol) をＴＨＦ (2 mL) に溶解して加えた。−７８℃で２時間撹拌したのち、水を加え、この混合物をエーテル／水で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させ、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、３ (4.1 g, 67 ％) を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
2.40 (s, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 9.01 (m, 1H), 10.27 (s, 1H).
【００５４】
段階５
(+) − N,N −ジエチル− 4 − [ ｛ [(S) − (4 −メチルフェニル ) スルフィニル ] アミノ｝ (8 −キノリニル ) メチル ] ベンズアミド（５）
N,N−ジエチル−4−ヨード−ベンズアミド (3.1 g, 10 mmol)を乾燥トルエン／ＴＨＦ (9:1, 200 mL) に溶解し、窒素中で −７８℃に冷却した。n−ＢｕＬｉ (7.8 mL, ヘキサン中 1.3 M, 10 mmol) を５〜１０分間に滴下した。さらに５分後に、３ (1.0 g, 3.4 mmol) をトルエン (1 mL) に溶解して加えた。この溶液を１０分間撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を加えた。濃縮し、水性仕上げ処理し、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、合計で０.７０ｇ (44 ％) のジアステレオマーの７０：３０混合物を得た。もう１回のクロマトグラフィーにより、純粋な主異性体５ (0.37 g) を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.2 (m, 6H), 2.4 (s, 3H), 3.4 (m, 4H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15−7.55 (m, 11H), 7.75 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.75 (m, 1H).
【００５５】
段階６
( − ) − 4 − [ アミノ (8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド［ ( − ) −６］
５ (0.37 g, 0.79 mmol) を、ＭｅＯＨ (5 mL) 中のトリフルオロ酢酸 (123 μL, 1.6 mmol) を用いて２５℃で１２時間処理した。真空濃縮し、逆相クロマトグラフィーにかけ、６ (0.15 g, 53 ％) を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.2 (m, 6H), 2.2 (s, 2H), 3.4 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 7.30−7.58 (m, 7H), 7.71 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.92 (m 1H).
【００５６】
段階７
(R) − (+) − 2 −メチル− N − [(E) − 8 −キノリニルメチリデン ] − 2 −プロパンスルフィンア
ミド（１４）
(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド (0.14 g, 1.2 mmol) および 8−キノリルアルデヒド (0.19 g, 1.2 mmol) をＴＨＦ (5 mL) に溶解し、チタニウムテトラエトキシド (1 mL, 〜2.4 mmol) を加えた。この溶液を６５℃で１２時間加熱し、次いで真空濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、１４ (0.29 g, 93 ％) を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.31 (s, 9H), 7.49 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 10.09 (s 1H).
【００５７】
段階８
4 − [[(tert −ブチルスルフィニル ) イミノ ](8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド（１５）
N,N−ジエチル−4−ヨード−ベンズアミド (0.18 g, 0.6 mmol) をＴＨＦ (4 mL) に溶解し、窒素中で −７８℃に冷却した。n−ＢｕＬｉ (0.46 mL, ヘキサン中 1.3 M, 0.6 mmol) を５〜１０分間に滴下した。さらに５分後に、この溶液をカニューレで、ＴＨＦ (2 mL) に溶解した１４ (78 mg, 0.30 mmol) に加え、−７８℃に冷却した。この溶液を１０分間撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を加えた。濃縮し、水性仕上げ処理し、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、ジアステレオマーの８０：２０混合物としての１５および若干の未反応 N,N−ジエチル−4−ヨード−ベンズアミドを含む生成物 (135 mg) を得た。
【００５８】
段階９
(+) − 4 − [ アミノ (8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド（ (+) −６）
１５ (135 mg, 〜0.30 mmol) を、ＭｅＯＨ (2 mL) 中でエーテル中のＨＣｌ (0.3 mL,
0.6 mmol) を用いて２５℃で５分間処理した。真空濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いでこの溶液をＫ2ＣＯ3（水溶液）で塩基性にし、抽出し、(+) −６ (53 mg, １４から 53 ％) を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.2 (m, 6H), 2.2 (s, 2H), 3.4 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 7.30−7.58 (m, 7H), 7.71 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.92 (m 1H).
(+) −６を (R)−(−)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセチルクロリドで処理し、ジアステレオマー誘導体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（主ジアステレオマー）（ＣＤＣｌ3）：δ 1.0−1.2 (2m, 6H), 3.1, 3.5 (2m, 4H), 3.43 (s, 3H), 6.82 (d, J =9.0, 1H), 7.10−7.40 (m, 9H), 7.52 (m 1H), 7.71 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.14 (m 1H), 8.68 (m, 1H), 9.83 (d, J = 9.0, 1H).
【００５９】
段階１０
( − ) − 4 − [[(tert −ブチルスルフィニル ) イミノ ](8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド（１８）
１３ (0.25 g, 2.0 mmol) および１７ (0.66 g, 2.0 mmol) をＴＨＦ (20 mL) に溶解し、チタニウムテトラエトキシド (2.5 mL, 4 mmol) を加えた。この溶液を６５℃で３日間加熱し、次いで真空濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、１８ (0.44 g, 50 ％) を得た。[α]D 20＝ −144°(ｃ 1.32, ＣＨ2Ｃｌ2) 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.10, 1.25 (2m, 6H), 1.31 (s, 9H), 3.20, 3.55 (2m, 4H), 7.30−7.80 (m, 7H), 7.97 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.86 (m, 1H).
【００６０】
段階１１
4 − [[(tert −ブチルスルフィニル ) イミノ ](8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド（１５）
１８ (25 mg, 0.06 mmol) をチタニウムテトラエトキシド (18 μL, 0.12 mmol) と共に乾燥ＴＨＦ (1 mL) に溶解し、ＴＨＦ (1 mL) 中の水素化ホウ素ナトリウム (9 mg, 0.23 mmol) の懸濁液に窒素中 −５０℃で加えた。温度を４時間で徐々に０℃に上げ、次いでこの溶液をＮＨ4Ｃｌ（水溶液）の添加により仕上げ処理した。濃縮して粗生成物を得た。これをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、１５ (10 mg, 40 ％) をジアステレオマーの混合物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（主ジアステレオマー）（ＣＤＣｌ3）：δ 1.0−1.2 (2m, 6H), 1.23 (s, 9H), 3.1, 3.5 (2m , 4H), 6.30 (m, 1H), 7.20−7.50 (m, 9H), 7.58 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.79 (m, 1H).
【００６１】
段階１２
(−)−4−[アミノ(8−キノリニル)メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド［(−)−６］
１５をＭｅＯＨ中のＨＣｌで１０分間処理し、抽出仕上げ処理し、( − ) −６を得た。ＮＭＲデータは先に作製された６と一致した。( − ) −６を (R)−(−)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセチルクロリドで処理し、ＮＭＲで決定して比率９：１のジアステレオマー誘導体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（主ジアステレオマー）（ＣＤＣｌ3）：δ 1.0−1.2 (2m, 6H), 3.1, 3.5 (2m, 4H), 3.42 (s, 3H), 6.82 (d, J = 9.0, 1H), 7.10−7.50 (m, 9H), 7.55 (m 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.19 (m 1H), 8.78 (m, 1H), 9.90 (d, J = 9.0, 1H).
【００６２】
段階１３
N,N −ジエチル− 4 − (8 −キノリニルカルボニル ) ベンズアミド（１７）
N,N−ジエチル−4−ヨードベンズアミド（４）(0.67 g, 2.2 mmol) を乾燥ＴＨＦ (25 mL) に溶解し、窒素中で −７８℃に冷却した。n−ＢｕＬｉ (1.3 mL, ヘキサン中 1.6 M, 2.2 mmol) を５分間に滴下した。さらに１０分後に、ＴＨＦ (1 mL) に溶解した 8−ホルミルキノリン (0.17 g, 1.1 mmol) を加えた。この溶液を１時間撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を加えた。濃縮し、水性仕上げ処理し、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、合計０.２９ｇ (78 ％) の N,N−ジエチル−4−[ヒドロキシ(8−キノリニル)メチル]ベンズアミド（１６）を得た。ＭＳ：334, 262, 234, 215, 204, 178, 156, 129.
１６ (3.0 g, 9.0 mmol) をＣＨ2Ｃｌ2 (25 mL) に溶解し、粉末ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）(5.0 g, 13 mmol) を２５℃で少量ずつ加えた。３時間後および１２時間後に、ＰＤＣ (0.5 g) をさらに２回加えた。２４時間後に、この溶液をヘプタンで希釈し、シリカゲルに通して濾過した。ＥｔＯＡｃで溶出し、真空蒸発させ、１７ (1.8 g, 60 ％) を得た。ＭＳ：332, 303, 275, 260, 232, 204, 176, 156, 128, 115. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.1, 1.3 (2m, 6H), 3.22, 3.55 (2m, 4H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (m 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.23 (m 1H), 8.83 (m, 2H).
【００６３】
( ＋ ) − N,N −ジエチル− 4 − [8 −キノリニル [4 − (3 −チエニルメチル ) − 1 −ピペラジニル ] メチル ] ベンズアミド（ (+) −１９）
化合物(+) −９ (0.60 mg, 1.5 mmol) および 3−チオフェンカルボキシアルデヒド (0.28 mL, 3.0 mmol) をＭｅＯＨ (5 mL) に溶解し、ＡｃＯＨ (43 μL, 0.75 mmol) を加えた。１時間撹拌したのち、ＮａＢＨ3ＣＮ (94 mg, 1.5 mmol) を６時間かけて少量ずつ加えた。一夜撹拌したのち、この溶液を濃縮し、生成物を逆相クロマトグラフィー (LiChroprep RP−18, 水中 10−80 ％ MeCN, 0.1 ％ TFA) により精製し、( ＋ ) −１９をビス−トリフルオロアセテートとして得た (0.57 g, 77 ％)。 [α]D 20＝ +84.5°(ｃ 0.87, ＭｅＯＨ) 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ= 1.1, 1.2 (2m, 6H), 3.2−3.5 (m , 12H), 4.35 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.58−7.66 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8Hz, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.94 (m, 1H).
【００６４】
(+) − N,N −ジエチル− 4 − [[4 − (3 −フリルメチル ) − 1 −ピペラジニル ](8 −キノリニル ) メチル ] ベンズアミド（ (+) −２０）
(+) −１９と同様の手順。 (+) −９ (50 mg, 0.12 mmol) を 3−フランカルボキシアルデヒド (21 μL, 0.24 mmol) と反応させ、(+) −２０をビス−トリフルオロアセテートとして得た (58 mg, 68 ％)。 [α]D 20＝ +78.2°(ｃ 0.60, ＭｅＯＨ) 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ= 1.1, 1.2 (2m, 6H), 3.1−3.6 (m , 12H), 4.21 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.94 (m, 1H).
【００６５】
【化２８】
【００６６】
【化２９】
【００６７】
【化３０】
【０００１】
本発明は、ジアリールメチルピペラジン誘導体の新規な不斉製造方法、および中間体としての新規な不斉ジアリールメチルアミンに関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアリールメチルアミンは、生物学的活性を有する多くの化合物に、例えばジアリールメチルピペラジンに存在する重要なクラスのアミンであり、そしてこれらの化合物の合成における基本的中間体を構成する。エナンチオマー的に純粋なジアリールメチル−アミンおよび −ピペラジンの大部分の製造は、結晶化によるジアステレオマーの分割に基づいているが、この場合は材料の半分が捨てられる。
【０００３】
ジアリールメチルピペラジンの不斉合成に関する報告はほとんどない。本発明は、ジアリールメチルピペラジンを高い収率およびエナンチオマー的純度で不斉合成するための簡単かつ実際的な方法を、中間体としての不斉ジアリールメチルアミンと共に記載する。この方法は、キラルスルフィンイミンへの有機金属化合物のジアステレオ選択的付加に基づいている。
【０００４】
ジアリールメチルピペラジン誘導体は、なかでも WO 93/15062 、WO 95/04051 および WO 97/23466 から、抗アレルギー効果を有することが知られている。これらのジアリールメチルピペラジン誘導体は、N−非置換ピペラジン誘導体から出発し、次いでこれをアルキル化して目的のジアリールメチルピペラジンを与えることによって製造される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ジアリールメチルピペラジンの不斉合成が記載される。この合成経路は、異なる Ｎ−アルキル基を有する種々のエナンチオマー的に純粋なアミンの製造を可能にする。本発明は、有機金属化合物をキラルスルフィンイミンに不斉付加させて、主として一方のジアステレオマー形態の付加物をうる反応を包含する。クロマトグラフィーまたは結晶化により精製したのち、純粋なジアステレオマーをその後、キラル補助基を切断し、次いでこれをアルキル化手順により処理してピペラジン環を合成することにより、相当する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【０００６】
従って、本発明は、一般式(Ｉ)
【化１】
（式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は
【化２】
Ａｒはフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリルまたはトリアゾリルの何れか一つから選択される）で表される化合物の新規な不斉製造方法に関する。
【０００８】
本明細書で用いられるように、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。このＣ1−Ｃ6アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ならびに直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを包含するが、これらに限定されない。
【０００９】
「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」という用語は、Ｃ1−Ｃ6アルキルが上記で定義したとおりである、基Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルを示す。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
「水素供与試薬」という用語は、イミンに水素化物を放出することができ、これによって相当するアミンを与える化合物である。このような水素供与試薬の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを包含するが、これらに限定されない。
不斉中心は、全ての式において「＊」で示される。従って本発明は、単離された R−エナンチオマーまたは対応する単離された S−エナンチオマーの何れかとしての、エナンチオマー的に純粋な式Ｉの化合物に関する。本発明により製造される単離されたエナンチオマーは、例証となる化合物、例えば （＋ ) −６の旋光性を同定することによって示すこともできる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
好ましい本発明の実施形態において、Ｒ1はエチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2は
【化３】
【００１１】
より好ましい本発明の実施形態において、Ｒ1はエチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2は
【化４】
【００１２】
各Ｒ2およびＡｒヘテロ芳香族環は、場合により、かつ独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される３個までの追加の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００１３】
段階１
本発明の新規な不斉方法は、一般式(II)
【化５】
【００１４】
【化６】
【００１５】
【化７】
【００１６】
２−ニトロベンゼンスルホネート基の使用は、ある条件を使用して驚異的に切断できるので有利である。これらの温和な条件は、トルエンスルホネート（トシレート）基のような他の基の場合よりも温和である。温和な脱保護条件は、より清浄な反応プロフィール、より少ない副生物、より容易な精製および上昇した収率を与える。従って、２−ニトロベンゼンスルホネート基は、本発明による使用に好ましいＮ−保護基である。
【００１７】
段階２
次いで、一般式(IV)の化合物の 2−ニトロベンゼンスルホニル基を標準的条件により、すなわち炭酸カリウムのような塩基の存在下に、チオフェノールまたはメルカプト酢酸のような硫黄求核試薬の使用により切断して、一般式(Ｖ)
【化８】
【００１８】
段階３
次いで、一般式（Ｖ)の化合物を標準的条件下で、
ｉ）一般式Ａｒ−ＣＨ2−Ｘ（式中、Ａｒは上記で定義したとおりであり、Ｘはハロゲン、好ましくは臭素である）の化合物および適切な塩基、または
ii）一般式Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａｒは上記で定義したとおりである）の化合物および適切な還元剤；
の何れかを用いてアルキル化して、上記で定義した一般式(Ｉ)の化合物とする。
【００１９】
上記の標準的アルキル化段階 ｉ) に用いるべき適切な塩基は、トリエチルアミンおよび炭酸カリウムを含むが、これらに限定されない。
標準的還元段階 ii) に用いるべき適切な還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
段階１〜３の非限定的な例を以下のスキーム１に示す。
上記で定義した一般式(II)の基本的な不斉中間体は、下記の段階を含む方法によって製造される。
【００２０】
段階４
式(VI)
【化９】
【００２１】
【化１０】
【００２２】
段階５
一般式(VIII)
【化１１】
【００２３】
【化１２】
【００２４】
段階５の生成物のジアステレオマー比は、７０／３０、好ましくは８０／２０、より好ましくは９０／１０である。次いで二つのジアステレオマーを結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的技術によって（他のジアステレオマーから）精製することができる。
【００２５】
段階６
次いで、上記の段階５で製造した一般式(IX)の精製ジアステレオマーを簡単な酸処理により加溶媒分解、例えばメタノリシスして、一般式(II)
【化１３】
【００２６】
本発明の段階４〜６に従って製造された一般式(II)の化合物のエナンチオマー過剰（ｅｅ）は、＞９０％、好ましくは＞９５％、より好ましくは＞９８％である。
上記の段階４において (R)−p−トルエンスルフィン酸 （1R,2S,5R）−（＋）−メンチルを用い、後続の段階５および６を上記のように実施すれば、一般式(II)の化合物の他方の光学異性体（エナンチオマー）が得られるであろう。
段階４〜６の非限定的な例を以下のスキーム１に示す。
本発明の別の実施形態において、一般式(II)の基本的な不斉中間体化合物は、下記の段階を含む方法により製造される。
【００２７】
段階７
構造式Ｒ2−ＣＨＯ（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである）のアルデヒドを (Ｒ)―(＋)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと反応させて、一般式(Ｘ)
【化１４】
この反応は、ＴＨＦのような溶剤中で過剰のチタニウムテトラエトキシド、例えば１.１〜２当量を用いて、４０〜８０℃のような高められた温度で、２〜１８時間のような数時間行われる。
【００２８】
段階８
一般式(VIII)
【化１５】
【００２９】
【化１６】
【００３０】
段階８の生成物のジアステレオマー比は、７０／３０、好ましくは８０／２０、より好ましくは９０／１０である。次いで二つのジアステレオマーを結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的技術により精製（他方のジアステレオマーから）することができる。
【００３１】
段階９
次いで、上記の段階８で製造した一般式(XI)の精製ジアステレオマーを簡単な酸処理により加溶媒分解、例えばメタノリシスして、一般式(II)
【化１７】
【００３２】
本発明の段階７〜９に従って製造された一般式(II)の化合物のエナンチオマー過剰（ｅ
ｅ）は、＞９０％、好ましくは＞９５％、より好ましくは＞９８％である。
上記の段階７において (R)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドを用い、後続の段階８および９を上記のように実施すれば、一般式(II)の化合物の他方の光学異性体（エナンチオマー）が得られるであろう。
段階７〜９の非限定的な例を以下のスキーム２に示す。
本発明の別の実施形態において、一般式(II)の基本的な不斉中間体化合物は、下記の段階を含む方法により製造される。
【００３３】
段階１０
一般式(XII)
【化１８】
【００３４】
【化１９】
【００３５】
段階１１
次いで、一般式(XIII)の化合物を標準的条件下で水素化ホウ素ナトリウムのような水素供与試薬を用いて還元して、一般式(XI)
【化２０】
【００３６】
段階１１の生成物のジアステレオマー比は、７０／３０、好ましくは８０／２０、より好ましくは９０／１０である。次いで二つのジアステレオマーを結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的技術により精製（他方のジアステレオマーから）することができる。
【００３７】
段階１２
次いで、上記の段階１１で製造した一般式(XI)の精製ジアステレオマーを上記の段階９に記載したように処理して、一般式(II)
【化２１】
【００３８】
本発明の段階１０〜１２に従って製造された一般式(II)の化合物のエナンチオマー過剰（ｅｅ）は、＞９０％、好ましくは＞９５％、より好ましくは＞９８％である。
上記の段階１０において (R)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドを用い、後続の段階１１および１２を上記のように実施すれば、一般式(II)の化合物の他方の光学異性体（エナンチオマー）が得られるであろう。
段階１０〜１２の非限定的な例を以下のスキーム３に示す。
【００３９】
段階１３
上記の一般式(XII)のケトンは、上記の一般式(VIII)の化合物を、ＴＨＦのような不活性溶剤中で −７８℃のような低温で、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬により処理し、次いで一般式Ｒ2−ＣＨＯ（式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである）の化合物を加え、５〜１５分間のような数分間反応させて、一般式(XIV)
【化２２】
【００４０】
当業者には、上記の方法において、出発材料または中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要がある場合があることが理解されるであろう。
【００４１】
保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシおよびアミノ基を包含する。保護基は、当業者に周知の技術に従って付加および除去することができる。保護基の使用は“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第２版, T.W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley−Interscience (1991) に記載されている。保護基は、Wang 樹脂または 2−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂であってもよい。
【００４２】
このように、本発明は、より実際的には、制御された条件下での実施がより容易であり、反応条件に対する感受性がより低く、より一般的には、ジアリールメチルピペラジンおよびジアリールメチルアミンを製造するための他の何れの方法よりも高い収率を与える。
【００４３】
中間体
本発明の別の目的は、上記の方法に使用するための新規な中間体化合物を提供することである。
【００４４】
従って、本発明の一つの態様は、上記の方法における有用な中間体としての、一般式(II)
【化２３】
Ｒ2は
【化２４】
【００４５】
好ましい本発明の中間体化合物は、Ｒ1がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2が
【化２５】
【００４６】
より好ましい本発明の中間体化合物は、Ｒ1がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2が
【化２６】
【００４７】
各Ｒ2環は、場合により、かつ独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される３個までの追加の置換基でさらに置換されていてもよい。置換基はこの環系の任意の位置に存在することができる。
【００４８】
新規化合物
下記の新規化合物を本発明により製造した。
【化２７】
本発明を下記の実施例により説明するが、決して限定されない。
【実施例】
【００５０】
段階１
( − ) − N,N −ジエチル− 4 − [ ｛ 4 − [(2 −ニトロフェニル ) スルホニル ] − 1 −ピペラジニル｝ (8 −キノリニル ) メチル ] ベンズアミド（８）
( − ) −６ (0.14 g, 0.42 mmol) を、Ｅｔ3Ｎ(1 mL)を含むトルエン(2 mL)に溶解した。N,N−ビス(2−クロロエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(0.20 g, 0.61 mmol)を加え、反応物を１１０℃で撹拌した。反応を終了させる前に、さらに２回の N,N−ビス(2−クロロエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミドの添加を３６時間中に行った。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、( − ) −８ (90 mg, 36 ％) を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.2, 1.1 (m, 6H), 2.60 (m, 4H), 3.1−3.6 (m, 8H), 6.10 (s, 1H), 7.20−8.15 (m, 13H), 8.92 (m, 1H).
【００５１】
段階２
( − ) − N,N −ジエチル− 4 − [1 −ピペラジニル (8 −キノリニル ) メチル ] ベンズアミド（９）
( − ) −８ (90 mg, 0.15 mmol) をＤＭＦ (6 mL) に溶解し、Ｋ2ＣＯ3 (0.25 g, 1.8 mmol) およびチオフェノール (66 μL, 0.6 mmol) を加えた。撹拌を２５℃で２時間続けた。逆相クロマトグラフィー (LiChroprep RP−18) により精製した。抽出し（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｋ2ＣＯ3(水溶液)）、蒸発させて、( − ) −９ (40 mg, 66 ％) を得た。ＩＲ（ＫＢｒ，νmax）3297, 2982, 2716, 2474, 1611, 1434, 1380, 1288, 1098ｃｍ-1．ＭＳ（アミン）：402, 318, 246, 217, 109. 1Ｈ ＮＭＲ（アミン，ＣＤＣｌ3）：δ 1.2, 1.1 (2s, 6H), 2.94, 2.51 (2m, 8H), 3.5−3.1 (m, 5H), 6.05 (m, 1H), 8.94−7.20 (m, 10H).
【００５２】
段階３
(+) − 4 − [(4 −ベンジル− 1 −ピペラジニル )(8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド（１０）
(+) −９のサンプル (0.40 g, 1.0 mmol) およびトリエチルアミン (0.28 mL, 2.0 mmol) をＭｅＣＮ (5 mL) に溶解した。ベンジルブロミド (0.24 mL, 2.0 mmol) を２５℃で撹拌しながら加えた。１２時間ののち、この溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (LiChroprep RP−18) により精製した。抽出したのち（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｋ2ＣＯ3(水溶液)）、遊離塩基 (+) −１０ (0.47 g, 95 ％) を得た。ＩＲ（２×ＨＣｌ，ＫＢｒ）：2388, 1606, 1434, 1356, 1287（ｃｍ-1）．１Ｈ ＮＭＲ（遊離アミン，ＣＤＣｌ3）δ＝ 1.05 (m, 5H), 2.5 (m, 8H), 3.1−3.6 (m, 6H), 6.04 (s, 1H), 7.18−8.98 (m, 15H). 元素分析（Ｃ32Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【００５３】
段階４
(+) − (S) − 4 −メチル− N − [(E) − 8 −キノリニルメチリデン ] ベンゼンスルフィンアミド（３）
(S)−p−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(−)−メンチル (6.0 g, 20 mmol) をＴＨＦ (100 mL)に溶解し、窒素中で −７８℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 M, 26 mL, 26 mmol) を滴下し、この溶液を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を再び −７８℃に冷却し、8−キノリルアルデヒド (3.5 g, 22 mmol) をＴＨＦ (2 mL) に溶解して加えた。−７８℃で２時間撹拌したのち、水を加え、この混合物をエーテル／水で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空蒸発させ、残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、３ (4.1 g, 67 ％) を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
2.40 (s, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 9.01 (m, 1H), 10.27 (s, 1H).
【００５４】
段階５
(+) − N,N −ジエチル− 4 − [ ｛ [(S) − (4 −メチルフェニル ) スルフィニル ] アミノ｝ (8 −キノリニル ) メチル ] ベンズアミド（５）
N,N−ジエチル−4−ヨード−ベンズアミド (3.1 g, 10 mmol)を乾燥トルエン／ＴＨＦ (9:1, 200 mL) に溶解し、窒素中で −７８℃に冷却した。n−ＢｕＬｉ (7.8 mL, ヘキサン中 1.3 M, 10 mmol) を５〜１０分間に滴下した。さらに５分後に、３ (1.0 g, 3.4 mmol) をトルエン (1 mL) に溶解して加えた。この溶液を１０分間撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を加えた。濃縮し、水性仕上げ処理し、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、合計で０.７０ｇ (44 ％) のジアステレオマーの７０：３０混合物を得た。もう１回のクロマトグラフィーにより、純粋な主異性体５ (0.37 g) を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.2 (m, 6H), 2.4 (s, 3H), 3.4 (m, 4H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15−7.55 (m, 11H), 7.75 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.75 (m, 1H).
【００５５】
段階６
( − ) − 4 − [ アミノ (8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド［ ( − ) −６］
５ (0.37 g, 0.79 mmol) を、ＭｅＯＨ (5 mL) 中のトリフルオロ酢酸 (123 μL, 1.6 mmol) を用いて２５℃で１２時間処理した。真空濃縮し、逆相クロマトグラフィーにかけ、６ (0.15 g, 53 ％) を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.2 (m, 6H), 2.2 (s, 2H), 3.4 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 7.30−7.58 (m, 7H), 7.71 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.92 (m 1H).
【００５６】
段階７
(R) − (+) − 2 −メチル− N − [(E) − 8 −キノリニルメチリデン ] − 2 −プロパンスルフィンア
ミド（１４）
(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド (0.14 g, 1.2 mmol) および 8−キノリルアルデヒド (0.19 g, 1.2 mmol) をＴＨＦ (5 mL) に溶解し、チタニウムテトラエトキシド (1 mL, 〜2.4 mmol) を加えた。この溶液を６５℃で１２時間加熱し、次いで真空濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、１４ (0.29 g, 93 ％) を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.31 (s, 9H), 7.49 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 10.09 (s 1H).
【００５７】
段階８
4 − [[(tert −ブチルスルフィニル ) イミノ ](8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド（１５）
N,N−ジエチル−4−ヨード−ベンズアミド (0.18 g, 0.6 mmol) をＴＨＦ (4 mL) に溶解し、窒素中で −７８℃に冷却した。n−ＢｕＬｉ (0.46 mL, ヘキサン中 1.3 M, 0.6 mmol) を５〜１０分間に滴下した。さらに５分後に、この溶液をカニューレで、ＴＨＦ (2 mL) に溶解した１４ (78 mg, 0.30 mmol) に加え、−７８℃に冷却した。この溶液を１０分間撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を加えた。濃縮し、水性仕上げ処理し、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、ジアステレオマーの８０：２０混合物としての１５および若干の未反応 N,N−ジエチル−4−ヨード−ベンズアミドを含む生成物 (135 mg) を得た。
【００５８】
段階９
(+) − 4 − [ アミノ (8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド（ (+) −６）
１５ (135 mg, 〜0.30 mmol) を、ＭｅＯＨ (2 mL) 中でエーテル中のＨＣｌ (0.3 mL,
0.6 mmol) を用いて２５℃で５分間処理した。真空濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いでこの溶液をＫ2ＣＯ3（水溶液）で塩基性にし、抽出し、(+) −６ (53 mg, １４から 53 ％) を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.2 (m, 6H), 2.2 (s, 2H), 3.4 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 7.30−7.58 (m, 7H), 7.71 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.92 (m 1H).
(+) −６を (R)−(−)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセチルクロリドで処理し、ジアステレオマー誘導体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（主ジアステレオマー）（ＣＤＣｌ3）：δ 1.0−1.2 (2m, 6H), 3.1, 3.5 (2m, 4H), 3.43 (s, 3H), 6.82 (d, J =9.0, 1H), 7.10−7.40 (m, 9H), 7.52 (m 1H), 7.71 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.14 (m 1H), 8.68 (m, 1H), 9.83 (d, J = 9.0, 1H).
【００５９】
段階１０
( − ) − 4 − [[(tert −ブチルスルフィニル ) イミノ ](8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド（１８）
１３ (0.25 g, 2.0 mmol) および１７ (0.66 g, 2.0 mmol) をＴＨＦ (20 mL) に溶解し、チタニウムテトラエトキシド (2.5 mL, 4 mmol) を加えた。この溶液を６５℃で３日間加熱し、次いで真空濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、１８ (0.44 g, 50 ％) を得た。[α]D 20＝ −144°(ｃ 1.32, ＣＨ2Ｃｌ2) 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.10, 1.25 (2m, 6H), 1.31 (s, 9H), 3.20, 3.55 (2m, 4H), 7.30−7.80 (m, 7H), 7.97 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.86 (m, 1H).
【００６０】
段階１１
4 − [[(tert −ブチルスルフィニル ) イミノ ](8 −キノリニル ) メチル ] − N,N −ジエチルベンズアミド（１５）
１８ (25 mg, 0.06 mmol) をチタニウムテトラエトキシド (18 μL, 0.12 mmol) と共に乾燥ＴＨＦ (1 mL) に溶解し、ＴＨＦ (1 mL) 中の水素化ホウ素ナトリウム (9 mg, 0.23 mmol) の懸濁液に窒素中 −５０℃で加えた。温度を４時間で徐々に０℃に上げ、次いでこの溶液をＮＨ4Ｃｌ（水溶液）の添加により仕上げ処理した。濃縮して粗生成物を得た。これをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、１５ (10 mg, 40 ％) をジアステレオマーの混合物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（主ジアステレオマー）（ＣＤＣｌ3）：δ 1.0−1.2 (2m, 6H), 1.23 (s, 9H), 3.1, 3.5 (2m , 4H), 6.30 (m, 1H), 7.20−7.50 (m, 9H), 7.58 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.79 (m, 1H).
【００６１】
段階１２
(−)−4−[アミノ(8−キノリニル)メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド［(−)−６］
１５をＭｅＯＨ中のＨＣｌで１０分間処理し、抽出仕上げ処理し、( − ) −６を得た。ＮＭＲデータは先に作製された６と一致した。( − ) −６を (R)−(−)−α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセチルクロリドで処理し、ＮＭＲで決定して比率９：１のジアステレオマー誘導体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（主ジアステレオマー）（ＣＤＣｌ3）：δ 1.0−1.2 (2m, 6H), 3.1, 3.5 (2m, 4H), 3.42 (s, 3H), 6.82 (d, J = 9.0, 1H), 7.10−7.50 (m, 9H), 7.55 (m 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.19 (m 1H), 8.78 (m, 1H), 9.90 (d, J = 9.0, 1H).
【００６２】
段階１３
N,N −ジエチル− 4 − (8 −キノリニルカルボニル ) ベンズアミド（１７）
N,N−ジエチル−4−ヨードベンズアミド（４）(0.67 g, 2.2 mmol) を乾燥ＴＨＦ (25 mL) に溶解し、窒素中で −７８℃に冷却した。n−ＢｕＬｉ (1.3 mL, ヘキサン中 1.6 M, 2.2 mmol) を５分間に滴下した。さらに１０分後に、ＴＨＦ (1 mL) に溶解した 8−ホルミルキノリン (0.17 g, 1.1 mmol) を加えた。この溶液を１時間撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を加えた。濃縮し、水性仕上げ処理し、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、合計０.２９ｇ (78 ％) の N,N−ジエチル−4−[ヒドロキシ(8−キノリニル)メチル]ベンズアミド（１６）を得た。ＭＳ：334, 262, 234, 215, 204, 178, 156, 129.
１６ (3.0 g, 9.0 mmol) をＣＨ2Ｃｌ2 (25 mL) に溶解し、粉末ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）(5.0 g, 13 mmol) を２５℃で少量ずつ加えた。３時間後および１２時間後に、ＰＤＣ (0.5 g) をさらに２回加えた。２４時間後に、この溶液をヘプタンで希釈し、シリカゲルに通して濾過した。ＥｔＯＡｃで溶出し、真空蒸発させ、１７ (1.8 g, 60 ％) を得た。ＭＳ：332, 303, 275, 260, 232, 204, 176, 156, 128, 115. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.1, 1.3 (2m, 6H), 3.22, 3.55 (2m, 4H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (m 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.23 (m 1H), 8.83 (m, 2H).
【００６３】
( ＋ ) − N,N −ジエチル− 4 − [8 −キノリニル [4 − (3 −チエニルメチル ) − 1 −ピペラジニル ] メチル ] ベンズアミド（ (+) −１９）
化合物(+) −９ (0.60 mg, 1.5 mmol) および 3−チオフェンカルボキシアルデヒド (0.28 mL, 3.0 mmol) をＭｅＯＨ (5 mL) に溶解し、ＡｃＯＨ (43 μL, 0.75 mmol) を加えた。１時間撹拌したのち、ＮａＢＨ3ＣＮ (94 mg, 1.5 mmol) を６時間かけて少量ずつ加えた。一夜撹拌したのち、この溶液を濃縮し、生成物を逆相クロマトグラフィー (LiChroprep RP−18, 水中 10−80 ％ MeCN, 0.1 ％ TFA) により精製し、( ＋ ) −１９をビス−トリフルオロアセテートとして得た (0.57 g, 77 ％)。 [α]D 20＝ +84.5°(ｃ 0.87, ＭｅＯＨ) 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ= 1.1, 1.2 (2m, 6H), 3.2−3.5 (m , 12H), 4.35 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.58−7.66 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8Hz, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.94 (m, 1H).
【００６４】
(+) − N,N −ジエチル− 4 − [[4 − (3 −フリルメチル ) − 1 −ピペラジニル ](8 −キノリニル ) メチル ] ベンズアミド（ (+) −２０）
(+) −１９と同様の手順。 (+) −９ (50 mg, 0.12 mmol) を 3−フランカルボキシアルデヒド (21 μL, 0.24 mmol) と反応させ、(+) −２０をビス−トリフルオロアセテートとして得た (58 mg, 68 ％)。 [α]D 20＝ +78.2°(ｃ 0.60, ＭｅＯＨ) 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ= 1.1, 1.2 (2m, 6H), 3.1−3.6 (m , 12H), 4.21 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.94 (m, 1H).
【００６５】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
Claims (15)
- Ａ）一般式(II)
Ｂ）一般式(IV)の化合物の２−ニトロベンゼンスルホニル基を標準的条件により切断して、一般式(Ｖ)
Ｃ）一般式(Ｖ) の化合物を標準的条件下で、
ｉ）一般式Ａｒ−ＣＨ2−Ｘ（式中、Ａｒはフェニル、ピリジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリルまたはトリアゾリルの何れか一つから選択され、Ｘはハロゲンである）の化合物および適切な塩基、または
ii）一般式Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａｒは上記で定義したとおりである）の化合物および適切な還元剤；
の何れかを用いてアルキル化して、一般式(Ｉ)の化合物とする段階を含む、一般式(Ｉ)
- Ｒ1がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2が
- Ｒ1がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2が
- 一般式(II) の化合物を、
Ａ）(Ｓ)−ｐ−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(−)−メンチルまたは (Ｒ)−ｐ−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(＋)−メンチルをリチウムヘキサメチルジシラザンおよび一般式Ｒ2−ＣＨＯ（式中、Ｒ2は請求項１で定義したとおりである）の化合物と反応させて、一般式(VII)
Ｂ）一般式(VIII)
Ｃ）一般式(IX)の化合物を簡単な酸処理によりメタノリシスして、一般式(II)
- 一般式(II)の化合物を、
Ａ）構造式Ｒ2−ＣＨＯ（式中、Ｒ2は請求項１で定義したとおりである）のアルデヒドを (Ｒ)−(＋)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドまたは (Ｓ)−(−)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドと反応させて、一般式(Ｘ)
Ｂ）一般式(VIII)
誘導体をアルキルリチウム試薬と反応させ、次いで上記の段階Ａで製造したスルフィンイミドを加えて、一般式(XI)
Ｃ）一般式(XI)の化合物を簡単な酸処理によりメタノリシスして、一般式(II)
- 一般式(II)の化合物を、
Ａ）一般式(XII)
Ｂ）一般式(XIII)の化合物を水素供与試薬を用いて還元して、一般式(XI)
Ｃ）一般式(XI)の化合物を簡単な酸処理によりメタノリシスして、一般式(II)
- Ａ）(Ｓ)−ｐ−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(−)−メンチルまたは (Ｒ)−ｐ−トルエンスルフィン酸 (1R,2S,5R)−(＋)−メンチルをリチウムヘキサメチルジシラザンおよび一般式Ｒ2−ＣＨＯ（式中、Ｒ2は
Ｂ）一般式(VIII)
Ｃ）一般式(IX)の化合物を簡単な酸処理によりメタノリシスして、一般式(II)
- Ａ）構造式Ｒ2−ＣＨＯ（式中、Ｒ2は
Ｂ）一般式(VIII)
Ｃ）一般式(XI)の化合物を簡単な酸処理によりメタノリシスして、一般式(II)
- Ａ）一般式(XII)
Ｂ）一般式(XIII)の化合物を水素供与試薬を用いて還元して、一般式(XI)
Ｃ）一般式(XI)の化合物を簡単な酸処理によりメタノリシスして、一般式(II)
- Ｒ1がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2が
- Ｒ1がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2が
- 一般式(II)
- Ｒ1がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2が
- Ｒ1がメチルまたはイソプロピルであり、Ｒ2が
- 下記式
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