CN114560781A - 一种n,n-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N,N‑二(2‑氯乙基)‑4‑硝基苯基丙氨酸甲酯的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。所述制备方法包括如下步骤：(1)化合物1溶于甲醇中，加入浓硫酸，加热发生酯化反应，制得化合物2；(2)化合物2溶于三氯氧磷中，加热发生氯化反应，制得目标产物，即所述N,N‑二(2‑氯乙基)‑4‑硝基苯基丙氨酸甲酯。本发明操作简单，收率较高，得到纯度很高的目标产品。

Description

一种N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是涉及一种N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯的制备方法。
背景技术
药物分子砌块是组成药物分子的重要片段，就像是乐高积木一样，是药物分子合成的原材料。本方法合成的N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯，由于苯丙氨酸类化合物是在药物化学中极其重要的化学片段，因而在有机化学、生物医学、医药和农药中间体等领域有着十分重要的应用前景。该类化合物中含有苯丙氨酸酯是合成中极有价值的合成砌块。
苯丙氨酸类化合物是一种对于代谢性疾病具有治疗和预防活性的作用，可以用于治疗与代谢综合征相关的疾病，如糖尿病、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高胆固醇、动脉粥样硬化、冠心病等。
目前N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯有该化合物的报道，但是还没有合成的制备方法。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯的制备方法。本发明操作简单，收率较高，后处理纯化过程简单。
本发明的技术方案如下：
一种N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：
Figure BDA0003525884940000011
具体步骤为：
(1)化合物1溶于甲醇中，加入浓硫酸，加热发生酯化反应，制得化合物2；
(2)化合物2溶于三氯氧磷中，加热发生氯化反应，制得目标产物，即所述N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯。
优选地，步骤(1)中，甲醇的用量为确保化合物1在甲醇中的浓度为0.1～2mol/L。
优选地，步骤(1)中，化合物1与浓硫酸的摩尔比为1:0.1～10.0。
优选地，步骤(1)中，浓硫酸的质量浓度为14～18.5mol/L。
优选地，步骤(1)中，酯化反应的条件为：60～80℃下反应4～24h。
优选地，步骤(2)中，化合物2与三氯氧磷的摩尔比为1:5～100.0。
优选地，步骤(2)中，氯化反应的条件为：80～110℃下反应1～24h。
本发明的技术效果在于：
本发明基于酯化反应过程中，我们利用浓硫酸催化加热进行使羧酸成甲酯，后经过与三氯氧磷加热进行羟基氯化反应，整个操作过程避免了自身酯化关环。而且避免分子中含有手性碳对碱性发生消旋化的难点，整个反应操作简单，两步的收率31％。
附图说明
图1为本发明实施例1制得化合物2的LCMS谱图；
图2为本发明实施例1制得目标产物的氢谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将化合物1(N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯基丙氨酸)(6.0g，0.02mol)加入200mL甲醇中，在10℃的条件下慢慢滴加0.5mL 18mol/L的浓硫酸，后升温至60℃搅拌反应24h，TLC中控检测反应完全后，进行减压蒸馏浓缩至干燥，后过柱纯化(200～300目硅胶)，用二氯甲烷:甲醇＝40:1的溶剂进行等梯度洗脱，收集产品部分，减压浓缩至干燥，得到黄色固体，即所述化合物2(N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯)粗品5.6g，不需要经过进一步纯化直接用于下一步氯化。
化合物2的LCMS谱图如图1所示，图中A:离子流图；B：254nm波长的吸收峰；C：220nm波长的吸收峰；D：1.450至1.702分钟区间的化合物2的离子峰：313.2，因此化合物2的LCMS:[M+1]+＝313,保留时间是1.5分钟。
将化合物2(N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯)(5.6g，0.018mol)慢慢分批加入三氯氧磷(162mL,1.8mol)中，后升温至80℃搅拌反应24h，TLC中控检测反应完全后，反应液进行减压蒸馏浓缩至干燥时，向反应液倒入二氯甲烷后倒入冰水中淬灭，后用碳酸氢钠固体调节水相pH至7～8。水相用二氯甲烷萃取4遍，合并二氯甲烷萃取液用无水硫酸钠干燥，进行减压蒸馏浓缩至干燥，后过柱纯化(200～300目硅胶)，用石油醚:乙酸乙酯＝8:1的溶剂进行等梯度洗脱，收集产品部分，减压浓缩至干燥，得到黄色油状物，即所述N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯2.2g，两步收率31％，纯度97％。
产物核磁谱图如图2所示，其中，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.17–8.11(m,2H),7.57(m,2H),3.77(m,2H),3.71(s,3H),3.69–3.59(m,4H),3.56(dd,J＝11.6,3.2Hz,2H),3.45–3.36(m,1H),3.09(m,1H),2.47–2.38(m,2H)。
实施例2
一种N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将化合物1(N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯基丙氨酸)(6.0g，0.02mol)加入10mL甲醇中，在10℃的条件下慢慢滴加5.5mL 18mol/L的浓硫酸，后升温至80℃搅拌反应4h，TLC中控检测反应完全后，进行减压蒸馏浓缩至干燥，后过柱纯化(200～300目硅胶)，用二氯甲烷：甲醇＝40:1的溶剂进行等梯度洗脱，收集产品部分，减压浓缩至干燥，得到黄色固体，即所述化合物2(N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯)粗品5.2g，不需要经过进一步纯化直接用于下一步氯化。
将化合物2(N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯)(5.2g，0.017mol)慢慢分批加入三氯氧磷(7.8mL,0.08mol)中，后升温至110℃搅拌反应1h，TLC中控检测反应完全后，反应液进行减压蒸馏浓缩至干燥时，向反应液倒入二氯甲烷后倒入冰水中淬灭，后用碳酸氢钠固体调节水相pH至7～8。水相用二氯甲烷萃取4遍，合并二氯甲烷萃取液用无水硫酸钠干燥，进行减压蒸馏浓缩至干燥，后过柱纯化(200～300目硅胶)，用石油醚:乙酸乙酯＝8:1的溶剂进行等梯度洗脱，收集产品部分，减压浓缩至干燥，得到黄色油状物，即所述N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯2.1g，两步收率30％，纯度97％。
实施例3
将化合物1(N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯基丙氨酸)(6.0g，0.02mol)加入100mL甲醇中，在10℃的条件下慢慢滴加2.5mL 18mol/L的浓硫酸，后升温至80℃搅拌反应4h，TLC中控检测反应完全后，进行减压蒸馏浓缩至干燥，后过柱纯化(200～300目硅胶)，用二氯甲烷：甲醇＝40:1的溶剂进行等梯度洗脱，收集产品部分，减压浓缩至干燥，得到黄色固体，即所述化合物2(N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯)粗品5.5g，不需要经过进一步纯化直接用于下一步氯化。
将化合物2(N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯)(5.5g，0.018mol)慢慢分批加入三氯氧磷(85mL,0.87mol)中，后升温至95℃搅拌反应12h，TLC中控检测反应完全后，反应液进行减压蒸馏浓缩至干燥时，向反应液倒入二氯甲烷后倒入冰水中淬灭，后用碳酸氢钠固体调节水相pH至7～8。水相用二氯甲烷萃取4遍，合并二氯甲烷萃取液用无水硫酸钠干燥，进行减压蒸馏浓缩至干燥，后过柱纯化(200～300目硅胶)，用石油醚：乙酸乙酯＝8:1的溶剂进行等梯度洗脱，收集产品部分，减压浓缩至干燥，得到黄色油状物，即所述N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯2.2g，两步收率31％，纯度97％。

Claims (7)

1.一种N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照如下流程进行：
Figure FDA0003525884930000011
具体步骤为：
(1)化合物1溶于甲醇中，加入浓硫酸，加热发生酯化反应，制得化合物2；
(2)化合物2溶于三氯氧磷中，加热发生氯化反应，制得目标产物，即所述N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯基丙氨酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，甲醇的用量为确保化合物1在甲醇中的浓度为0.1～2mol/L。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1与浓硫酸的摩尔比为1:0.1～10.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，浓硫酸的质量浓度为14～18.5mol/L。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，酯化反应的条件为：60～80℃下反应4～24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物2与三氯氧磷的摩尔比为1:5～100.0。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，氯化反应的条件为：80～110℃下反应1～24h。
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