CN111356682A - 用于制备(2r)-2-(2-甲氧苯基)-2-(噁烷-4-基氧基)乙烷-1-醇化合物的新方法及其中使用的中间体 - Google Patents

用于制备(2r)-2-(2-甲氧苯基)-2-(噁烷-4-基氧基)乙烷-1-醇化合物的新方法及其中使用的中间体 Download PDF

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Abstract

本发明中提供了：用于制备化学式1化合物的新方法，其包括通过对化学式2化合物进行还原反应来获得化学式1化合物的步骤；以及其中使用的中间体。根据本发明的制备方法，可比常规方法更简单且有效地大量生产可用于产生乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的化学式1化合物。

Description

用于制备(2R)-2-(2-甲氧苯基)-2-(*烷-4-基氧基)乙烷-1- 醇化合物的新方法及其中使用的中间体
技术领域
本发明涉及显示出作为乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase，ACC)的抑制剂的活性的有用化合物，特别是涉及用于制备化合物(2R)-2-(2-甲氧苯基)-2-(
Figure BDA0002471327630000012
烷-4-基氧基)乙烷-1-醇(其是噻吩并嘧啶衍生物、噻吩并噻二嗪衍生物、噻吩并哒嗪衍生物和喹唑啉衍生物化合物的结构中通常包含的结构)的新方法以及其中使用的新中间体。
背景技术
乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂已显示出在治疗ACC介导的病症，例如肥胖、血脂异常、高脂血症、真菌感染、寄生虫感染或细菌感染中有效，并因此对此已进行了大量研究。
PCT公布WO 2013/071169、WO 2014/182950和WO 2014/182951公开了可用作乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的化合物(特别是噻吩并嘧啶衍生物、噻吩并噻二嗪衍生物、噻吩并哒嗪衍生物和喹唑啉衍生物化合物)的结构，并且显示出良好活性的这些化合物的结构通常包含式(1)化合物(2R)-2-(2-甲氧苯基)-2-(
Figure BDA0002471327630000013
烷-4-基氧基)乙烷-1-醇的结构。
[式1]
Figure BDA0002471327630000014
另外，文件WO 2013/071169公开了用于制备式1化合物的方法。特别地，如在以下反应方案1中所示，使式A的2-甲氧基苯甲醛在氢化钠(NaH)下与S，S-二甲基甲亚磺酰基碘化物(三甲基碘化亚砜)反应以制备式B化合物，并且使式B化合物在氯化铁(III)(FeCl3)下与
Figure BDA0002471327630000015
烷-4-醇反应以产生式C化合物。此后，使用手性制备高效液相色谱(ChiralPreparative High-performance liquid chromatography)设备由式C化合物制备式1化合物。
[反应方案1]
Figure BDA0002471327630000021
然而，通过反应方案1途径的合成方法在制造方法中具有以下问题。在由式A化合物获得式B化合物的步骤中，使用了不熟悉的试剂例如S，S-二甲基甲亚磺酰基碘化物，并且使用了易燃物质氢化钠(NaH)。另外，在获得式C化合物的步骤中的产率低至21％并且存在的困难在于必须使用柱色谱对所产生的杂质进行纯化。
另外，可以说该方法不适合工业化大量生产，因为在通过反应方案1的途径分离最终的光学异构体以获得式1化合物的步骤中，其必须使用手性制备高效液相色谱设备通过机械分离来获得。
[现有技术文件]
(专利文件1)WO 2013/071169
(专利文件2)WO 2014/182950
(专利文件3)WO 2014/182951
发明内容
技术问题
已做出本发明以解决现有技术的上述问题，并且本发明的一个目的是提供用于简单且有效地大量生产式1化合物(2R)-2-(2-甲氧苯基)-2-(
Figure BDA0002471327630000022
烷-4-基氧基)乙烷-1-醇的方法。
本发明的另一个目的是提供在式1化合物(2R)-2-(2-甲氧苯基)-2-(
Figure BDA0002471327630000023
烷-4-基氧基)乙烷-1-醇的制备中使用的新的中间体化合物。
技术方案
为了实现上述目的，
本发明提供了用于制备以下的式1化合物的方法，其包括对以下的式2化合物进行还原反应以获得式1化合物的步骤：
[式1]
Figure BDA0002471327630000031
[式2]
Figure BDA0002471327630000032
式2化合物可通过包括在存在酸的情况下中和以下的式3化合物并随后从有机层进行萃取以获得式2化合物的步骤来制备：
[式3]
Figure BDA0002471327630000033
式3化合物可通过包括产生以下的式4化合物与以下的式8化合物的盐的步骤来制备：
[式4]
Figure BDA0002471327630000034
[式8]
Figure BDA0002471327630000041
式4化合物可通过包括在存在碱的情况下使以下的式5化合物水解的步骤来制备：
[式5]
Figure BDA0002471327630000042
式5化合物可通过包括将离去基团引入以下的式6化合物并与以下的式7化合物进行取代反应的步骤来制备：
[式6]
Figure BDA0002471327630000043
[式7]
Figure BDA0002471327630000044
本发明还
提供了由以下的式2表示的化合物，其是式1化合物的中间体：
[式2]
Figure BDA0002471327630000045
本发明还
提供了由以下的式3表示的化合物，其是式1化合物的中间体：
[式3]
Figure BDA0002471327630000051
本发明还
提供了由以下的式4表示的化合物，其是式1化合物的中间体：
[式4]
Figure BDA0002471327630000052
本发明还
提供了由以下的式5表示的化合物，其是式1化合物的中间体：
[式5]
Figure BDA0002471327630000053
有益效果
根据本发明的制备方法，可以以非常简单且有效的方式大量生产通常包含在可用作乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的化合物中的式1化合物(2R)-2-(2-甲氧苯基)-2-(
Figure BDA0002471327630000054
烷-4-基氧基)乙烷-1-醇。
最佳实施方式
在下文中，将详细描述本发明。
本发明涉及用于制备以下的式1化合物的方法，其包括对以下的式2化合物进行还原反应以获得式1化合物的步骤：
[式1]
Figure BDA0002471327630000061
[式2]
Figure BDA0002471327630000062
所述还原反应使用选自以下的至少一种作为还原剂来进行：氢化铝锂(LiAlH4，LAH)、硼烷二甲硫醚(BH3S(CH3)2，BMS)、硼氢化锂(LiBH4)、氢化铝(AlH3)和红铝(Vitride)。优选地，可使用氢化铝锂(LiAlH4，LAH)或硼烷二甲硫醚(BH3S(CH3)2，BMS)。
相对于1摩尔当量的式2化合物，还原剂可以以1.0摩尔当量至3.0摩尔当量，特别是1.5摩尔当量至2.0摩尔当量的量使用。
还原反应可在溶液中进行，并且构成该溶液的溶剂可以是四氢呋喃、二氧六环、二乙醚、甲苯、N′，N′-二甲基甲酰胺、N′，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，或其混合物。优选地，可使用四氢呋喃、二乙醚等。相对于1g的式2化合物，所使用有机溶剂的量可以是5mL至20mL，特别是10mL至15mL。
反应可在0℃至30℃，特别是10℃至20℃下进行2小时至24小时，特别是6小时至12小时。
在本发明的制备方法中，式2化合物可通过包括在存在酸的情况下中和以下的式3化合物并随后从有机层进行萃取以获得式2化合物的步骤来制备。
[式3]
Figure BDA0002471327630000071
式3化合物的中和可使用选自无机酸和有机酸中的至少一种酸来进行。
无机酸可以是盐酸、硝酸、硫酸等，并且有机酸可以是乙酸、三氟乙酸等。优选地可使用乙酸或盐酸。
适合用于中和萃取的酸度(pH)优选地是0.1至4.0，特别是1.0至2.0。
用于萃取的溶剂可以是选自二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚，及其混合物中的任何一种。优选地可使用二氯甲烷或乙酸乙酯。
在本发明的制备方法中，式3化合物可通过包括由以下的式4化合物与以下的式8化合物产生盐的步骤来制备。
[式4]
Figure BDA0002471327630000072
[式8]
Figure BDA0002471327630000073
所述盐可在溶液中形成，并且构成该溶液的溶剂可以是选自以下的至少一种：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二乙醚等。优选地可使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯等。
有机溶剂可与水组合使用，其中有机溶剂与水的混合比可根据有机溶剂的类型而改变。如果使用乙酸乙酯或乙酸异丙酯作为有机溶剂，则有机溶剂与水的混合比可以是以体积比计9∶1至9.9∶0.1。特别地，混合溶剂中的水浓度可以是1％(v/v)至10％(v/v)。
反应可在0℃至30℃，特别是10℃至20℃下进行2小时至24小时，特别是6小时至12小时。
本发明可包括加晶种(seeding)过程以有效地由式4化合物与式8化合物产生盐(式3化合物)，并且还可包括提高通过上述方法获得的式3化合物的纯度的步骤。提高纯度的步骤是在由式4化合物与式8化合物产生盐(式3化合物)之后对式3化合物进行进一步纯化的步骤，其可以以以下方式进行：向式3化合物添加有机溶剂与水的混合溶剂，在搅拌的同时温热至混合溶剂的回流温度，并将其冷却至室温并随后过滤再沉淀固体。
用于获得具有高纯度和光学活性的式3化合物的重结晶方法可在40℃至80℃，特别是60℃至70℃下加热之后进行1小时至2小时，并随后在冷却至0℃至30℃，特别是10℃至20℃之后进行2小时至12小时，并且相同的方法可重复数次。
在本发明的制备方法中，式4化合物可通过包括在存在碱的情况下使以下的式5化合物水解的步骤来制备。
[式5]
Figure BDA0002471327630000081
水解可使用选自以下的至少一种碱进行：碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠等，并且优选地可使用氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
相对于1摩尔当量的式5化合物，反应中使用的碱可以以1.0摩尔当量至5.0摩尔当量，特别是2.0摩尔当量至3.0摩尔当量的量使用。
反应可在10℃至30℃，特别是15℃至25℃下进行1小时至5小时，特别是2小时至3小时。
水解反应可在溶液中进行，并且构成该溶液的溶剂可以是丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈及其混合物。优选地溶剂可以是甲醇或乙醇。
有机溶剂可与水组合使用，其中有机溶剂与水的混合比可以根据溶剂的类型而改变。如果使用甲醇或乙醇作为有机溶剂，则有机溶剂与水的混合比可以是按体积计9∶1至1∶9。特别地，有机溶剂与水的混合比可以是4∶1至1∶1。
在本发明的制备方法中，式5化合物可通过包括将离去基团引入以下的式6化合物并与以下的式7化合物进行取代反应的步骤来制备。
[式6]
Figure BDA0002471327630000091
[式7]
Figure BDA0002471327630000092
可通过使离去基团试剂在反应溶液中反应来引入离去基团。离去基团试剂可选自磺化剂(例如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯和苯磺酰氯)和卤化剂(例如氯(Cl2)、溴(Br2)、碘化物(I2)、草酰氯((COCl)2)、亚硫酰氯(SOCl2)和硫酰氯(SO2Cl2))，及其混合物。优选地可使用甲磺酰氯和甲苯磺酰氯。
相对于1摩尔当量的式6化合物，离去基团试剂可以以1.0摩尔当量至2.0摩尔当量，特别是1.2摩尔当量至1.5摩尔当量的量使用。
特别地，离去基团可以是甲磺酰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基、卤素(Br、Cl、I)等。
离去基团的引入可在0℃至40℃，特别是15℃至25℃下进行0.5小时至3小时，特别是1小时至2小时。
离去基团引入反应可以在溶液中存在碱的情况下进行。溶液中包含的溶剂可选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N′，N′-二甲基甲酰胺、N′，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、及其混合物。优选地，可使用二氯甲烷和乙腈。相对于1g的式6化合物，所使用溶剂的量可以是5mL至20mL，特别是10mL至15mL。
另外，反应中使用的碱可选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、四甲基乙二胺等。优选地，可使用三乙胺或二异丙基乙胺。相对于1摩尔当量的式6化合物，反应中使用的碱可以以1.0至5.0摩尔当量，特别是2.0至3.0摩尔当量的量使用。
在引入离去基团之后与式7化合物反应的步骤中，相对于1摩尔当量的式6化合物，式7化合物可以以1.0至1.5摩尔当量，特别是1.2至1.3摩尔当量的量使用。
另外，反应中使用的溶剂可以是选自以下的任一种：二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N′，N′-二甲基甲酰胺、N′，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、及其混合物。特别地，可优选地使用乙腈或甲苯。
反应可在60℃至120℃，特别是80℃至110℃下进行6小时至24小时，特别是12小时至16小时。
在前述方法中用作起始原料的用于分光的式6化合物、式7化合物和式8化合物可商购或根据常规方法制备。
用于制备本发明式1化合物的方法由如下一系列反应方案表示：
[反应方案2]
Figure BDA0002471327630000101
本发明还
提供了由以下的式2表示的化合物，其是式1化合物的中间体：
[式2]
Figure BDA0002471327630000111
本发明还
提供了由以下的式3表示的化合物，其是式1化合物的中间体：
[式3]
Figure BDA0002471327630000112
本发明还
提供了由以下的式4表示的化合物，其是式1化合物的中间体：
[式4]
Figure BDA0002471327630000113
本发明还
提供了由以下的式5表示的化合物，其是式1化合物的中间体：
[式5]
Figure BDA0002471327630000114
中间体是新的化合物并且可用于制备式1化合物。
具体实施方式
在下文中，将参照实施例更详细地描述本发明。然而，提供以下实施例是为了更具体地描述本发明，并且本发明的范围不限于以下实施例。在本发明的范围内本领域技术人员可对以下实施例进行适当地修改和改变。
<光学纯度的计算方法>
在实施例中所述的光学纯度是在根据以下条件分离各异构体之后由色谱图中所示的面积计算的值。
1)分析条件
(1)式2和式3的光学纯度的分析条件
检测器：紫外分光光度计(检测波长：205nm)
柱：Chiralcel OD-RH(4.6×150mm)
流动相：流动相A/流动相B＝80/20
流动相A：pH 2.5缓冲液[NaClO4 7g+KH2PO4 1.7g/L pH调节的H3PO4]
流动相B：100％ACN
流量：0.9mL/分钟。
温度：35℃
(2)式1的光学纯度的分析条件
检测器：紫外分光光度计(检测波长：205nm)
柱：Chiralcel OD-RH(4.6×150mm)
流动相：流动相A/流动相B＝80/20
流动相A：pH 2.5缓冲液[NaClO4 7g+KH2PO4 1.7g/L pH调节的H3PO4]
流动相B：100％ACN
流量：0.8mL/分钟。
温度：30℃
2)计算公式
光学纯度(％)＝PR/(PS+PR)×100
其中PR是色谱图中获得的相应(R)-异构体的峰面积并且PS是色谱图中获得的(S)-异构体的峰面积。
<(2R)-2-(2-甲氧苯基)-2-(
Figure BDA0002471327630000131
烷-4-基氧基、)乙烷-1-醇(式1)的制备>
实施例1：2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙酸乙酯(式5)的制备
Figure BDA0002471327630000132
将90g(0.428mol)式6的2-羟基-2-(2-甲氧苯基)乙酸乙酯溶解在900mL二氯甲烷中，并随后添加119mL(0.856mol)三乙胺。在将反应温度冷却至10℃或更低之后，在将温度维持在10℃或更低的同时缓慢添加39.8mL(0.514mol)甲磺酰氯，并将反应温度升高至室温，随后搅拌1小时。反应完成之后，将混合物用900mL水洗涤，经无水硫酸镁干燥并在减压下蒸馏以获得120g(产率97％)作为油相的2-(2-甲氧苯基)-2-((甲基磺酰基)氧基)乙酸乙酯化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：67.43-7.33(m，2H)，7.01-6.93(m，2H)，6.31(s，1H)，4.26(q，2H)，3.87(s，3H)，3.09(s，3H)，1.24(t，3H)。
将120g(0.416mol)2-(2-甲氧苯基)-2-((甲基磺酰基)氧基)乙酸乙酯溶解在900mL甲苯中并向其中添加149mL(0.856mol)二异丙基乙胺。向其中添加49mL(0.514mol)式7的四氢-2H-吡喃-4-醇，随后在100℃至110℃下加热回流16小时。反应完成之后，添加900mL乙酸乙酯和900mL水，并分离有机层。将所获得的有机层用450mL饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸馏以获得85g(产率70％)作为油相的标题化合物(式5)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45-7.42(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.09-6.89(m，2H)，5.45(s，1H)，4.17(q，2H)，3.98-3.84(m，2H)，3.83(s，3H)，3.66-3.61(m，1H)，3.43-3.38(m，2H)，2.04-1.72(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.22(t，3H)。
实施例2：2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙酸(式4)的制备
Figure BDA0002471327630000141
将80g(0.271mol)在实施例1中制备的式5的2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙酸乙酯溶解在640mL乙醇中，并向其中添加溶解在160mL水中的22.8g(0.543mol)氢氧化锂水溶液，随后在室温下搅拌2小时。反应完成之后，依次添加800mL水和1200mL乙酸乙酯并进行分离以除去有机层。将水层用400mL乙酸乙酯再一次洗涤并使用盐酸将水层的pH调节至pH为1至2并用800mL和400mL二氯甲烷萃取两次。将产物经无水硫酸镁干燥并在减压下蒸馏以获得70g(产率97％)作为泡沫相的标题化合物(式4)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.40-7.31(m，2H)，7.00-6.90(m，2H)，5.43(s，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.85(s，3H)，3.64-3.61(m，1H)，3.42-3.37(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.68-1.63(m，2H)。
实施例3：由2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙酸(式4)与(1R，2S)-2-氨基1，2-二苯基乙醇(式8)制备盐(式3)
Figure BDA0002471327630000151
在将70g(0.262mol)在实施例2中制备的式4的2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙酸溶解在490mL乙酸乙酯中之后，向其中添加56g(0.262mol)式8的(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，随后在室温下搅拌20小时。将所得固体化合物过滤，用70mL乙酸乙酯洗涤并干燥以获得71g(产率56％，HPLC光学纯度65.2％)作为固相的标题化合物(式3)的粗产物。
将70g(0.146mol)标题化合物(式3)的粗产物添加至490mL含水乙酸乙酯并在60℃至70℃下加热回流30分钟。将反应溶液冷却至室温并搅拌16小时。将所得固体过滤，用70mL乙酸乙酯洗涤并干燥以获得28.8g(产率40％，HPLC光学纯度91％)具有高光学纯度的标题化合物(式3)。将相同的方法应用2至3次以获得20g(产率70％，HPLC光学纯度＞98％)高光学纯度的标题化合物(式3)。
熔点：163℃至166℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.37-7.33(m，2H)，7.26-7.10(m，10H)，6.99-6.91(m，2H)，5.22(s，1H)，4.92(d，1H)，4.19(d，1H)，3.81-3.74(m，5H)，3.58-3.56(m，1H)，3.32-3.24(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.47-1.36(m，2H)。
实施例4：(R)-2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙酸(式2)的制备
Figure BDA0002471327630000152
将19g(0.040mol)在实施例3中制备的式3化合物添加至190mL二氯甲烷和190mL水中，使用1N盐酸水溶液将pH调节至1至2，获取有机层，并使用190mL二氯甲烷再一次萃取水层。将有机层经无水硫酸镁干燥并在减压下蒸馏以获得8.8g(84％)标题化合物(式3)。
熔点：120℃至125℃
GC/MS谱：m/z＝265.02(M-1)
使用氢氧化钠水溶液将水层的pH调节至pH 7至pH 8，并将所得固体过滤，用水洗涤并进行干燥以获得7.5g(94％)(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇(式8)。
实施例5：(R)-2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙烷-1-醇(式1)的制备
Figure BDA0002471327630000161
实施例5.1：使用氢化铝锂(LiAlH4)的还原反应
将7.7g(0.029mol)在实施例4中制备的式2的(R)-2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙酸添加至115mL四氢呋喃。此后，将反应溶液的内部温度冷却至5℃或更低并缓慢添加1.3g(0.035mol)氢化铝锂。在将反应温度维持在5℃或更低的同时搅拌1小时之后，另外缓慢添加0.23g(0.006mol)氢化铝锂并搅拌1小时。反应完成之后，添加饱和氯化铵水溶液并分别使用115mL乙酸乙酯萃取3次。将有机层经无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏并通过柱色谱纯化以获得6.3g(85％)作为固相的标题化合物(式1)。
实施例5.2：使用硼烷二甲硫醚(BH3S(CH3)2)的还原反应
将5g(0.019mol)在实施例4中制备的式2的(R)-2-(2-甲氧苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙酸添加至50mL四氢呋喃。此后，将反应溶液的内部温度冷却至5℃或更低，并缓慢添加7.6mL(0.075mol)硼烷-二甲硫醚。在将反应温度维持在5℃或更低的同时搅拌1小时之后，逐渐升高反应温度并将反应溶液在室温下搅拌1小时。将反应溶液冷却至10℃或更低，添加100mL碳酸氢钠，并分别使用30mL乙酸乙酯萃取3次。将有机层用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并在减压下蒸馏以获得4.74g(100％)作为固相的标题化合物(式1)。
熔点：97℃至102℃
GC/MS谱：m/z＝252.10(M)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.41(dd，1H)，7.26(t，1H)，7.24(t，1H)，6.86(d，1H)，5.06(dd，1H)，3.97-3.88(m，2H)，3.82(s，3H)，3.80-3.60(m，1H)，3.52-3.48(m，2H)，3.41-3.34(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.04-1.76(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)。

Claims (15)

1.用于制备以下的式1化合物的方法，其包括对以下的式2化合物进行还原反应以获得所述式1化合物的步骤：
[式1]
Figure FDA0002471327620000011
[式2]
Figure FDA0002471327620000012
2.根据权利要求1所述的用于制备所述式1化合物的方法，其中所述还原反应使用选自以下的至少一种进行：氢化铝锂(LiAlH4，LAH)、硼烷二甲硫醚(BH3S(CH3)2，BMS)、硼氢化锂(LiBH4)、氢化铝(AlH3)和红铝(Vitride)。
3.根据权利要求1所述的用于制备所述式1化合物的方法，其中所述式2化合物通过包括在存在酸的情况下中和以下的式3化合物并随后从有机层进行萃取以获得所述式2化合物的步骤来制备：
[式3]
Figure FDA0002471327620000013
4.根据权利要求3所述的用于制备所述式1化合物的方法，其中对所述式3化合物的中和使用选自以下的至少一种酸进行：盐酸、硝酸、硫酸、乙酸和三氟乙酸。
5.根据权利要求3所述的用于制备所述式1化合物的方法，其中所述式3化合物通过包括由以下的式4化合物与以下的式8化合物产生盐的步骤来制备：
[式4]
Figure FDA0002471327620000021
[式8]
Figure FDA0002471327620000022
6.根据权利要求5所述的用于制备所述式1化合物的方法，其中在所述盐的产生中，使用选自以下的至少一种溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和二乙醚。
7.根据权利要求6所述的用于制备所述式1化合物的方法，其还包括以下步骤：在由所述式4化合物与所述式8化合物产生所述盐之后，向已获得的盐化合物添加通过将水与用于形成所述盐的溶剂混合而获得的混合溶剂，在搅拌的同时温热至所述混合溶剂的回流温度，以及将其冷却至室温并随后通过过滤对再沉淀固体进行纯化。
8.根据权利要求5所述的用于制备所述式1化合物的方法，其中所述式4化合物通过包括在存在碱的情况下使以下的式5化合物水解的步骤来制备：
[式5]
Figure FDA0002471327620000023
9.根据权利要求8所述的用于制备所述式1化合物的方法，其中所述水解使用选自以下的至少一种碱进行：碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和碳酸氢钠。
10.根据权利要求8所述的用于制备所述式1化合物的方法，其中所述式5化合物通过包括将离去基团引入以下的式6化合物并与以下的式7化合物进行取代反应的步骤来制备：
[式6]
Figure FDA0002471327620000031
[式7]
Figure FDA0002471327620000032
11.根据权利要求10所述的用于制备所述式1化合物的方法，其中所述离去基团通过向反应溶液添加选自以下的至少一种而引入：甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、氯(C12)、溴(Br2)、碘化物(I2)、草酰氯((COCl)2)、亚硫酰氯(SOCl2)和硫酰氯(SO2Cl2)。
12.由以下的式2表示的化合物，其是根据权利要求1所述的式1化合物的中间体：
[式2]
Figure FDA0002471327620000033
13.由以下的式3表示的化合物，其是根据权利要求1所述的式1化合物的中间体：
[式3]
Figure FDA0002471327620000034
14.由以下的式4表示的化合物，其是根据权利要求1所述的式1化合物的中间体：
[式4]
Figure FDA0002471327620000041
15.由以下的式5表示的化合物，其是根据权利要求1所述的式1化合物的中间体：
[式5]
Figure FDA0002471327620000042
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