JP2004515354A - 表面修飾方法 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、容器および/または蓋の内側の表面を修飾する方法、および本発明の方法に従って修飾された容器および/または密閉容器(closure)に関する。特に、本発明は、医薬が缶に付着するのを避けるために、医薬を保存するために用いる缶の内側の表面を修飾する方法に関する。一般的に、容器、密閉容器、または缶は、医薬の送達のための、キャップ、およびバルブを含む計量ユニットを含む。
【0002】
本発明の背景
アルミ缶の内側の表面への、およびバルブ構造に用いられているポリマーと金属への薬剤の吸着は、加圧定量吸入器(pMDI)製品の開発上問題である。この吸着およびその結果起こる薬剤排出量の減少は、アルミ缶の内側の表面にフッ化炭素コーティングを行う、またはあまり好ましくないが薬剤を過剰量加えるなどの方法によって、その程度を抑え得ることが知られている。しかし、既知の方法にも問題がある。薬剤を過剰量添加することを正当化するためには、吸着した薬剤が装置の部品から脱離できないことが示されなければならない。そして、過剰量の投薬の危険をさけなければならない。一方、アルミ缶へ ポリマーのコーティングを行うことは、複雑なコーティング方法の開発を必要とし、部品の単位当たりのコストを増大させる。また、このようなコーティングをより小さいポリマーもしくは金属のバルブの部品に適応するのは容易ではない。
【0003】
表面の修飾は、伝統的に、撥水性、印刷性、付着性を含む性質を改善するために、織物加工のような分野で用いられている。フルオロアルキル基でエンドキャップしたモノマーおよびオリゴマーのシランを用いてポリエチレンテレフタレート(PET)の表面を修飾することができることが示されている(Kawase et al., J. Adhesion Sci. Technol., Vol. 11, No. 11, pp 1381−1397, 1997)。これは、結果として、表面の自由エネルギー(接触角によって測定される)の減少を引き起こす。
【0004】
フッ素を含むポリマーは、様々な物品のための保護コーティングとして有用であることが知られている。例えば、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)は、フライパンのような台所用品、および のこぎりのような道具のための非接着コーティングとして広く用いられている。PTFEおよび同様のフッ素含有ポリマーはまた、湿気から表面を保護するための 疎水保護層としての使用が見出されている。特許公開公報 EP A 0,565,743 および EP A 1,113,064 は共に、ガラスのようなセラミック表面への 疎水性および/または非接着コーティングの形成における、フルオロシランの使用を公開している。これらの方法は、共に表面へのポリマー層の形成を含み、例えば調理台所用品などの生産に有用である。
【0005】
より最近では、Teflon(登録商標)(ポリテトラフルオロエチレン、PTFE)、およびパーフルオロエチレンプロピレンが、呼吸器の医薬の保存および投与において使用するためのアルミ缶の内側の表面をコートするのに使われている(EP 0 642 992 参照)。Khaladar, Mat. Performance 1994, Vol. 33 part 2, 35−9, は、内張りとして使用するためのフルオロポリマーコーティングを公開しており、一方国際特許公開公報 WO 96/32150 および WO 96/32345 は、それぞれ、医薬の保存および投与において、および定量吸入器において、内張りとして使用するためのフルオロポリマーコーティングを公開している。上記のコーティングは、他の改善された噴射剤系に用い得ることを意図し、一方、例えばアルミニウムなどでの 医薬の汚染を妨げ得る。
【0006】
EP 0 642 992, に記載された方法および生成物において、コーティングの粗さを減少させるために、コーティングを行うために用いられる方法が改善されることが、いまだ要請されている。また、コーティングは、時々ポリマーに接着剤を加えることを必要とする。そうしなければ、コーティングは表面に十分に接着しない。該接着剤は、高価であり、接着に時間を消費し、溶出性有機化合物による汚染の原因となり得る。
【0007】
先行技術、特に、上記の既知の方法に関する問題を解消することが、本発明の目的である。従って、薬剤の堆積を減少させ、その結果薬剤の過剰量の投与もしくはポリマーのコーティングの必要性をなくすために、容器の内側の表面、特にpMDIの缶とバルブの表面を修飾する、単純で、安価で、化学的な方法を提供することが、本発明の目的である。医薬の保存容器の内側の表面を修飾する改善された方法を提供すること、表面に改善された保護性を提供すること、そして溶出性有機化合物の含有を最小限にした表面を提供することもまた、本発明の目的である。
【0008】
本発明の要約
それゆえに、本発明は、容器の内側の表面を修飾する方法を提供する。該方法は、内側の表面をフッ素含有シラン化合物と接触させ、修飾された表面を形成することを含み、該容器は医薬の保存に適している。
【0009】
修飾された表面は、光学的に透明であり、無色であり、そして化学的に安定である。修飾は、商業生産で製造された、金属の缶およびポリマーの缶に適応し得る。優れた修飾は、容器の特定の表面の処理によって、修飾した化合物の特定の適応によって、および適応装置と試験プロトコルの特定の適合によって、示され得る。これらの態様が、本発明の対象である。
【0010】
本発明の詳細な記載
例示のためだけに添付した図面を参照して、本発明をさらに詳細に記載する。
図1は、非修飾ポリブチレンテレフタレート(PBT)、1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチルトリメトキシシラン(MFS)、および1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチルトリエトキシシラン(EFS)で修飾されたPBT、修飾されていないアルミニウム、およびMBSで修飾されたアルミニウムを含む、フッ素含有シラン処理した幾つかの試験物質のXPS(X線光電子分光分析)データを示す。
【0011】
図2は、非修飾PBT、MFSで修飾されたPBT、およびEFSで修飾されたPBT、非修飾アルミニウム、およびMBSで修飾されたアルミニウムを含む、フッ素含有シラン処理した幾つかの試験物質の接触角のデータを示す(平均値+SD,n=4)。
【0012】
図3は、コントロール表面(処理されていない、脱油されたアルミニウム)、および 環境温度もしくは130℃の何れかで、4つの異なるフッ素含有シラン処方A、B、C、およびDで処理されたアルミニウム表面のXPSデータを示す。
【0013】
図4は、コントロール表面(処理されていない、脱油されたアルミニウム)、および 環境温度もしくは130℃の何れかで、4つの異なるフッ素含有シラン処方A、B、C、およびDで処理されたアルミニウム表面の接触角を示す。
【0014】
図5は、コントロール(処理されていない、脱油されたアルミ缶)、および130℃でフッ素含有シラン処方Cで処理されたアルミ缶の、XPSおよびAES(オージェ電子分光分析)データを示す。
【0015】
本発明の方法を、より詳細に記載する。シラン修飾剤は、修飾される表面をシランと接触させることによって、表面と反応させる。表面をシランと接触させる方法は、特に制限されない。該方法は、プラズマ・コーティング、シランを含む浴中への表面の浸漬、表面にシランをスプレーすること、または塗布用ブラシのような塗布器で表面にシランを塗布することを含む。プラズマ・コーティングは、特にプラスチック表面に好ましい。
【0016】
プラズマ・コーティングは、昔から表面に薄層ポリマーコーティングを形成するために用いられている。例えば、GB 2,355,252 は、ポリマー化したシラジン、シロキサン、もしくはアルコキシシランの層を、薬剤送達装置の部品の表面に形成するための、“冷プラズマ”コーティング法を公開している。該方法は、アルミニウム表面 もしくはプラスチック表面を、フッ素含有シランモノマーで修飾するための、本発明における使用に適合し得る。
【0017】
冷プラズマ法は、プラスチックが熱によるダメージを受けないことから、特にPBTやアセタールのようなプラスチック材料をコーティングする際に用いられることが望ましい。これは、冷プラズマ処理において、プラズマの温度が環境温度付近であるためである。該処理は、真空下で行われ、修飾される表面を真空下に、好ましくは真空チャンバー中に置く。真空強度は、プラズマ・コーティングを行うのに十分であれば、特に制限されないが、好ましくは0.667Pa(0.005Torr)未満である。フッ素含有シラン化合物(または幾つかの具体的態様においてはフッ素含有炭素化合物)は、制御された速度で、修飾される表面を置いた真空チャンバーに入れられる。電磁波シグナルを、外のアンテナを経て適用し、プラズマを起こす。用いられた特定のフッ素含有シラン化合物に依存して、適当な周波数を選択し得ることは、当業者に明らかである。一般的に、10MHzのオーダーの周波数が本発明で有用であるが、表面を修飾するのに用いられる物質に依存して、より低いもしくはより高い周波数を用い得る。
【0018】
RFシグナルの電力は、プラズマを発生させ、コーティングを促進するのに十分であれば、特に制限されない。典型的には、50から100Wの電力を用いる。プラズマは、チャンバー内で起こり、前もって選ばれた電力設定で、選択された時間維持される。処理が完了したら、電磁波を切り、プラズマを止める。次にチャンバーを洗浄し、生成物を回収する。本手順の結果として、モノマーの薄層が修飾される表面に付く。一般的に形成し得る層の薄さは、約0.005から0.5μmである。
【0019】
別のコーティング法において、シランは、表面の修飾を行うのに適切な何れかの形態で提供され得る。一般的に、特に浸漬によって付ける際に、シランは、溶媒の組成物中で、溶液として提供される。溶媒の組成は、表面の修飾を起こすことを妨げなければ、特に制限されない。典型的には、溶媒の組成物は、有機非極性溶媒を含み、好ましくは沸点が低い有機非極性溶媒を含む。好ましい溶媒は、フッ化炭素、およびパーフルオロカーボン(例えばFreons(登録商標))、フッ化炭化水素(HFA)、塩素化された炭化水素(例えばトリクロロエチレン、テトラクロロメタン、トリクロロメタン、およびジクロロメタンなど)、エーテル(例えばジブチルエーテル)、ケトン(例えばメチルエチルケトン)、およびアルカン(例えばヘキサン)を含む。最も好ましい溶媒は、Freon(登録商標) 22、Freon(登録商標) 112、および/または Freon(登録商標) 113 のような、不活性なフッ化炭素溶媒を含む。溶媒の組成物はまた、任意に1もしくはそれ以上の極性の成分を含み得る。理論は兎も角、該成分は、修飾される表面と反応させる前に、加水分解したシラン中間体を可溶化するのを助ける。該極性成分は、メチルエチルケトン(MEK)、アセトン、エーテル、アルコール(例えばメタノールもしくはエタノールなど)、アセトニトリル、および水のような極性溶媒を含む。極性の成分は、所望により有機非極性成分より多い量で存在し得る。溶媒の組成物は、所望により、鉱酸や有機酸のような弱酸を、さらに含み得る。好ましい酸は、希酢酸、および/または希塩酸を含む。酸はシラン化合物を加水分解し、容器表面と反応させるためにそれを活性化するので、酸の存在が(特に金属表面を修飾するのに)好ましい。溶媒の組成物は、任意に、湿化剤および/または界面活性剤のような 修飾過程を改善するための添加剤を、さらに含み得る。これらは有益であると考えられている。
【0020】
溶媒の組成物中のシランの濃度は、修飾過程に不都合な影響がなければ、特に制限されない。好ましくは、溶媒の組成物は、0.01−25体積%のシランを含み、より好ましくは、0.1−5体積%のシランを含む。
【0021】
本発明の幾つかの具体的態様(特に溶媒組成物が酸を含まない場合)において、溶媒組成物を調整した後、時間をおくことが好ましい。理論による束縛がなければ、このことは、シラン化合物の加水分解を幾らか起こし、そのことが表面への付着を促進すると考えられる。一般的に、溶媒の組成物は、10−60分間おいておくことが好ましく、最も好ましくは約30分間おいておく。
【0022】
浸漬を行う時間は、修飾の度合いが 上記の望ましい利点を達成するのに適切であれば、特に制限されない。浸漬時間は、表面のタイプ、シランのタイプ、および用いられる溶媒系に依存して変わる。しかしながら、典型的には浸漬は10分未満で行う。
【0023】
本発明の幾つかの態様において、修飾段階は、1回もしくはそれ以上繰り返し得る。修飾段階の繰り返しは、表面の修飾の程度をさらに改善することを助け、表面の性質を最適化することを確実にする。
【0024】
好ましくは、修飾段階を行う前に、修飾される表面を、修飾のために前処理する。前処理は、修飾段階に干渉し得る もしくは妨げ得る もしくは修飾を完全に妨げ得る、望ましくないものを表面から除く効果がある。前処理は、典型的には、表面を洗浄する、例えば溶媒、洗剤、および/または界面活性剤を含む、洗浄組成物で表面を洗浄することを含む。残さを残さない溶媒、特に揮発性溶媒が好ましい。好ましい溶媒は、メチルエチルケトン(MEK)、アセトン、およびイソプロピルアルコール(IPA)を含む。好ましい洗剤および界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、および Tweens(登録商標)を含む。洗浄に加えて、もしくは洗浄の代わりに、表面を酸と接触させることなどといった別の前処理もまた行い得る。酸処理は、洗浄の機能も有し、典型的には、修飾される表面の活性化を幾らか行い、修飾段階を容易にする。硫酸や硝酸のような鉱酸が好ましく、特に塩酸や硫酸のような希酸である。さらなる前処理は、超音波処理のような破片ゴミを除去するための振動処理を含み得る。
【0025】
本発明の方法において、修飾段階の後、修飾された表面は、好ましくは洗浄される。これは未反応のシランのような望ましくない物質を除去するのに役立つ。
好ましくは、表面は、修飾段階で用いた溶媒を含む液体で洗浄される。振動処理はまた、超音波処理法などを用いて、所望により洗浄段階でも用いられ得る。
【0026】
修飾された表面は、修飾段階後に加熱することが望ましい。加熱はまた、洗浄段階を行う場合は、洗浄段階の後に行われ得る。この熱処理は、乾燥機能を含む、幾つかの有益な効果を有し、過剰の溶媒のような揮発性物質が修飾された表面から除去されることを確実にする。本発明の幾つかの具体的態様において、加熱段階はまた、修飾反応が完了することを確実にすることを助ける。加熱処理の程度は、加熱が上記の修飾された表面の有益な性質を害さなければ、特に制限されない。典型的には、修飾された表面は、50−200℃の温度で加熱される。より好ましくは、修飾された表面は、100−150℃で加熱される。
【0027】
本方法の幾つかの態様において、修飾段階自身は、上昇温度で行われ得る。このことは、修飾段階に要する反応時間を減らし、そして修飾反応が可能な限り能率よく、すなわち修飾の適切なレベルに達するのに最少の量のシランで済むことを確実にするのに有用であり得る。用いられる加熱の程度は、厳しく制限されない。また、修飾方法、表面のタイプ、および用いられた特定のシラン化合物に依存する。加熱は、表面を加熱すること、もしくはシランを加熱すること、もしくはその両方を加熱することを含み得る。溶媒を用いた場合は、シランの溶液および溶媒を加熱し得る。好ましい具体的態様において、用いた修飾方法が、浸漬を含む場合、修飾段階は、シラン溶液を望ましい温度まで加熱し、該溶液中に加熱していない表面を浸すことによって行う。典型的には、修飾段階を10−200℃の温度で行う。より好ましくは、修飾段階は、環境温度から100℃で、例えば15−100℃で、20−100℃で、または25−100℃で行う。修飾される表面がプラスチック表面である場合、修飾段階は80℃以下で行う。
【0028】
修飾される表面が、プラスチック材料、またはPBTもしくはアセタールのようなポリマー材料から形成される場合、本発明の幾つかの具体的態様において、プラスチック表面をアルミニウムでコートし、次にアルミニウム表面を修飾するすることが望ましい。アルミ缶は、スパッタリング・コーティング法を用いて(例えばEdwards S105B DC sputter coaterで)、プラスチック材料上に堆積され得る。数ナノメートルの厚さのアルミニウム層が、このようにして堆積され得る。該厚さは、本発明の目的に十分である。
【0029】
フッ素含有シラン化合物は、表面を修飾し、医薬のような物質と接触した場合に、該物質への 表面の親和性を減少させるよう修飾することができれば、特に制限されない。一般的に、フッ素含有シラン化合物は、基の中の幾つかの部位で、フッ素化された領域を有する、少なくとも1つのフッ素を含む基を含む。好ましくは、該基は、フッ素化された末端を有する。“フッ素化された”は、フッ素原子での、基の1つの領域の、部分的な もしくは完全な置換を意味する。“末端”は、基が結合しているケイ素原子から最も離れた炭素原子を含む基の部分を意味する(“最も離れた”は、絶対的な距離で最も離れているか、または結合の数もしくは長さで測定した場合に最も離れていることを意味する)。末端は、最も離れている炭素原子のみからなることを必要とせず、単にこの原子を含むべきである。従って、末端はまた、基の中の最後の2つ、3つ、4つ、5つ、またははそれ以上の末端の炭素原子のような、基もしくは領域の炭素原子であり得る。該基が枝分かれしているならば、2つもしくはそれ以上の末端の炭素原子を有し得、それぞれはシランのケイ素原子から同じ距離であっても異なる距離であってもよい。この場合において、1もしくはそれ以上の末端の炭素原子は、フッ素化され得る。好ましくは、最も遠い末端がフッ素化されている。
【0030】
フッ素化された領域は、修飾した後 表面に不活性な障壁を形成し得ることから、フッ素化された領域を含む基が好ましい。一般的に、フッ素化された領域を有する基は、炭化水素基(好ましくはアルキル基)を含む。フッ素化された領域が基の末端である場合、基は、少なくとも末端の炭素原子が、完全にフッ素原子によって置換されている基である。すなわち、末端は−CF3を含む。フッ素化された領域が基の末端であるかその他の場所であるかにかかわらず、基の他の炭素原子は、所望により、部分的に もしくは完全に、フッ素原子で置換され得る。
【0031】
フッ素含有基に含まれる 好ましいフッ素化された末端は、−(CF2)n−CF3のタイプの基を含む。典型的には、nは1−20の整数であり、より好ましくは3−10の整数である。特に好ましい末端は、−CF3、−CF2CF3、−CF2CF2CF3、−CF2CF2CF2CF3、および−CF2CF2CF2CF2CF3を含む。
【0032】
シラン化合物が望ましい効果を達成し得るならば、フッ素化の程度もしくはパターンは、制限されない。従って、上記ですでに述べたように、幾つかの具体的態様において、フッ素原子は、フッ素を含む基の末端に位置する必要はない。フッ素化された領域は、例えば 基の末端と 基が結合しているケイ素の間の何れかの部位であり得る。従って、フッ素含有基はまた、例えば−CF2−、−CF2CF2−、−CF2CF2CF2−、または−CF2CF2CF2CF2−を含む部分を介してケイ素原子に結合しているフッ素化されていない末端を含み得る。
【0033】
さらに、フッ素化された領域は、フッ素原子で完全に置換されている必要はなく、所望により水素原子または他の置換基が散在してもよい。従って、フッ素含有基はまた、下記のような末端:−CHF2、−CH2F、−CHFCF3、−CHFCHF2、−CHFCH2F、−CF2CHF2、および−CF2CH2F;を含んでもよく;および/または下記のような基:−CHF−、−CHFCF2−、−CHFCHF−、または−CF2CHF−を含む部分を介してケイ素原子に結合していてもよい。
【0034】
さらに、フッ素原子以外のさらなる置換基が、フッ素含有基中の、フッ素化された領域中 または基のその他の領域の何かに存在していてもよい。これらのさらなる置換基は、特に制限されない。そして何れかの有機基を含み得る。
【0035】
さらなる置換基が有機基を含む場合、有機基は、好ましくは炭化水素基を含む。炭化水素基は、直鎖、枝分かれ、または環状の基を含み得る。独立に、炭化水素基は、脂肪族基または芳香族基を含み得る。独立に、炭化水素基は飽和もしくは不飽和の基を含み得る。
【0036】
炭化水素が不飽和の基を含む場合、炭化水素は、1もしくはそれ以上のアルケン官能基、および/または1もしくはそれ以上のアルキン官能基を含み得る。炭化水素が直鎖もしくは枝分かれの基を含む場合、それは、1もしくはそれ以上の第1級、第2級、および/または第3級アルキル基を含み得る。炭化水素が環状の基を含む場合、それは、これらの基の芳香環、脂肪族環、および/または縮合環の誘導体を含み得る。環状の基は、従って、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデン、および/またはフルオレン基、および上記の基のレギオ異性体を含み得る。
【0037】
このようなさらなる置換基に関して、炭化水素基中の炭素原子の数は特に制限されないが、好ましくは炭化水素基は、1−40個のC原子を含む。従って、炭化水素基は、低級炭化水素(1−6個のC原子)、または高級炭化水素(7個以上のC原子、例えば7−40個のC原子)であり得る。環状の基の環における原子の数は、特に制限されないが、環状の基の環は、3、4、5、6または7個のような、3−10個の原子を含む。
さらに、何れかのさらなる置換基は、2つもしくはそれ以上の置換基 および/または上記の官能基の組み合わせを含み得る。
【0038】
理論は兎も角、フッ素含有基の障壁は、表面の自由エネルギーを減少させ、そして他のものに対する表面の親和性を減少させると考えられている。言い換えれば、該障壁は、表面への“自由結合の”の利用性を減少させ、そして分子を表面へ結合する または引きつけるメカニズムを提供し得る van der Waals 力(分散力)のような直接的吸引力ををより減少させる。従って、表面の自由エネルギーは、他の種に対する表面の“引きつけ易さ”の有用な測定を提供し、そして修飾の効果を誘導するものとして、本発明に用いられ得る。
【0039】
表面の上の水および有機疎水性液体の液滴の接触角は、表面の自由エネルギーに関係し、そして表面の自由エネルギーの非直接的な測定として有用である。このことは、特定の修飾が適切かの効果的な試験を提供する。このことは、以下により詳細に議論する。
【0040】
本発明の特に好ましい具体的態様において、フッ素含有シラン化合物は、下記の 式I:
【化4】
[式中、R1は、1もしくはそれ以上のフッ素原子を含む、置換された もしくは非置換の、直鎖もしくは枝分かれの炭化水素基を含み;そして
R2、R3、およびR4は、独立に、置換された もしくは非置換の、直鎖もしくは枝分かれの、炭化水素基である]の化合物である。
【0041】
上記の式において、R1は、すでに上記で詳細に記載されているフッ素含有基であり得、そして上記のフッ素含有領域を含み得る。好ましくは、R1は、末端(例えばケイ素原子から1番目に、2番目に、および/または3番目に離れている炭素原子)が、フッ素原子によって完全に置換されている炭化水素基を含む。R1がアルキル基を含むことが、特に好ましい。R1がアルキル基を含む場合、アルキル基は、パーフルオロアルキル基であり得、すなわち全ての水素原子がフッ素原子で置換されている基であり得る。アルキル基は、直鎖もしくは枝分かれであり得、従って、第1級、第2級、または第3級アルキル基であり得る。
【0042】
R1の大きさは、シラン化合物が表面をうまく修飾し得るならば、特に制限されない。好ましくは、R1は、1−40個の炭素原子を含み、そしてより好ましくは、1−20個の炭素原子を含む。より好ましくは、R1は、3−15個の炭素原子を含み、最も好ましくは、3−10個の炭素原子を含む。
【0043】
本発明において、R2およびR3は、シラン化合物が表面をうまく修飾し得るならば、特に制限されない。従って、本発明の1つの具体的態様において、R2およびR3は、独立に、R1に関して上に記載されたようなフッ素含有基から選択され得る。本発明の別の具体的態様において、R2およびR3の一方のみが、フッ素含有基を含む。あるいは、そして好ましくは、R2およびR3は、独立に、アルコキシ基もしくはアルカノイルオキシ基を含む。アセタール表面を修飾する場合、R2およびR3の両方が、アルコキシ基を含むことが好ましい。
【0044】
R2およびR3の大きさは、特に制限されない。しかし、典型的には、これらの基は、独立に1−40個の炭素原子を含み、好ましくは1−15個の炭素原子を、より好ましくは1−10個の炭素原子を含む。好ましくは、R2および/またはR3がフッ素含有基を含む場合、これらはR1と同じであり、そしてこれらがアルコキシ基を含む場合、これらはOR4と同一である。
【0045】
上記の式のR4は、酸素原子を介してケイ素原子に結合している。理論に束縛されなければ、この基に結合した酸素は、表面に対するシラン化合物のリンカーとして提供されると(特に金属表面において)考えられる。従って、一般的に、R4は、表面と反応し結合を形成し得るよう選択される。好ましくは、R4は、アルキル基を含む。
【0046】
R4の大きさは、本発明において、特に重要ではないが、好ましくはR4は、1−10個の炭素原子を含む。R4は、メチル(Me)もしくはエチル(Et)を含むことが特に好ましい。幾つかの具体的態様において、表面に対するSi原子からのさらなる結合を促進することが望ましく、この場合、R2およびR3の一方もしくは両方が、ケイ素原子にそれらを結合させる酸素原子を含む。これらの具体的態様において、R2、R3、およびOR4は、所望により同一であってもよい。
【0047】
本発明の特に好ましい具体的態様において、フッ素含有シラン化合物は、1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチルトリメトキシシラン(MFS)、1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチルトリエトキシシラン(EFS)、1H,1H−パーフルオロヘプチルトリメトキシシラン、1H,1H−パーフルオロヘプチルトリエトキシシラン、パーフルオロヘキシルトリメトキシシラン、パーフルオロヘキシルトリエトキシシラン、パーフルオロペンチルトリメトキシシラン、パーフルオロペンチルトリエトキシシラン、パーフルオロブチルトリメトキシシラン、およびパーフルオロブチルトリエトキシシランから選択される。
【0048】
本発明において、容器は、医薬を保存するのに適した容器である。従って、容器は、この目的に適した何れかのタイプの物質から形成され得る。容器は、例えば金属、プラスチック(ポリマー)材料、ガラス、またはセラミック、または他の不活性な物質から形成され得る。好ましくは、容器は、金属、またはポリマーのようなプラスチック材料から形成される。典型的には、容器が金属から形成される場合、金属は、アルミニウム、またはステンレス鋼を含む。典型的には、容器がプラスチック材料またはポリマーから形成される場合は、容器は、ポリホルムアルデヒド樹脂(アセタール)、ポリブチレンテレフタレート(PBT)、またはポリエチレンテレフタレート(PET)から形成される。好ましくは、容器は金属缶を含む。
【0049】
本発明の上記の態様は、特に金属表面への使用が望ましい。ポリマー表面もしくはプラスチック表面の修飾に関する本発明の態様を、より詳細に述べる。理論に束縛されなければ、修飾される表面がプラスチックもしくはポリマー材料からなる場合、表面にフッ素含有分子を結合させるには水素結合が重要であると考えられる。また、幾らかの鎖のもつれがポリマー表面への分子の結合を起こすこともあり得る。従って、修飾される表面がプラスチックもしくはポリマーである場合、表面に水素結合し得る基を含む修飾剤を用いることが望ましい。それゆえに、本発明は、容器もしくは密閉容器の内側のポリマー表面を修飾する方法を提供する。該方法は、内側の表面を、フッ素含有シラン化合物 もしくはフッ素含有炭素化合物と、接触させることを含み、該シラン化合物 もしくは炭素化合物は、表面に対して水素結合し得る基を含む。
【0050】
水素結合し得る基は、水素結合が表面に修飾基を保持するのに十分なほど強ければ、特に制限されない。好ましい具体的態様において、表面に水素結合し得る基(以下の式のZ)は、ヒドロキシ、カルボキシ、および/またはアミノ基を含む。
【0051】
本発明のこの態様において、典型的に、フッ素含有シラン化合物は、式 (II):
【化5】
の化合物であり、またはフッ素含有炭素化合物は、式 (III):
【化6】
[式中、Zは表面に水素結合し得る基を含み;
R1は、1もしくはそれ以上のフッ素原子を含む、置換された もしくは非置換の、直鎖もしくは枝分かれの 炭化水素基を含み;そして
R2とR3は、独立に、置換された もしくは非置換の、直鎖もしくは枝分かれの 炭化水素基である]の化合物である。
【0052】
好ましくは、R1は、本発明の他の態様に関して、上記の基である。本発明において、R2とR3は、該化合物が表面をうまく修飾し得るならば、特に制限されない。従って、本発明の1つの具体的態様において、R2とR3は、独立にR1に関する上記のようなフッ素含有基から選択され得る。本発明の他の態様において、R2とR3は、フッ素含有基を含まないか、もしくは1つのみ含む。R2とR3の大きさは、特に制限されない。しかし、典型的に、これらの基は、独立に、1−40個の炭素原子を含み、好ましくは1−15個の炭素原子を含み、そしてより好ましくは1−10個の炭素原子を含む。好ましくは、R2および/またはR3がフッ素含有基を含む場合は、これらはR1と同一である。そして、これらが水素結合し得る基を含む場合は、これらは−CH2CH2−Zと同一である。
【0053】
本発明のこの態様において用いられる 最も好ましいフッ素含有炭素化合物は、C10F2lC(CH2CH2OH)3と、C8F17C(CH2CH2NH2)3である。
本発明のこの態様において、すでに上で述べたような、プラズマ・コーティング、および直接コーティング方法(例えば浸漬)を含む、何れかのコーティング方法を用い得る。
【0054】
本発明のさらなる態様において、水素結合し得る基を含む もしくは含まないフッ素含有炭素化合物で、表面(一般的にはプラスチックもしくはポリマー表面)を修飾し得る。本発明のこの態様において、本方法は、フッ素含有シラン化合物でのコーティングで述べた、上記のようなプラズマ・コーティング法を含む。それゆえに、本発明は、プラスチックもしくはポリマー材料から形成される、容器もしくは密閉容器の内側の表面を修飾する方法を提供する。該方法は、プラズマ・コーティング段階において、内側の表面をフッ素含有炭素化合物と接触させることを含む。
【0055】
上記のように、本発明のこの態様において、該表面は、通常プラスチック表面(一般的にはポリマー表面)である。そして、コーティング方法は、好ましくは上記のような冷プラズマコーティング法である。本発明のこの態様において、フッ素含有炭素化合物は、好ましくは、ガス、またはフッ素含有溶媒のような液体である。このようなフッ素含有化合物は、部分的に もしくは完全にフッ素化され得る。これらの化合物は、好ましくは1−10個の炭素原子を含み、そして、典型的には、1もしくはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されている、C1−C10炭化水素化合物である。より好ましくは、本化合物は、1−6個の炭素原子を含み、最も好ましくは、1もしくは2個の炭素原子を含む。これは、これらの化合物が小さいほど、プラズマを形成しやすいからである。望ましい化合物は、CF4、CHF3、CH2F2、CH3F、CH3CF3、CH3CHF2、およびCH3CH2Fを含む。
【0056】
本発明のこの態様において、プラズマを形成するのに用いられる電磁波は、用いられるフッ素含有炭素化合物に基づいて選択される。上記の望ましい化合物に対して、その周波数は、1kHzから1000kHzの範囲であり得、そして好ましくは10−100kHzである。
【0057】
本方法において、容器もしくは密閉容器の内側の表面を修飾する。本来、これは医薬が容器の少なくとも1つの内側の表面と接触するからである。しかし、修飾段階を行う内側の表面は、実質的に容器の内側の表面全てを含むことが望ましい。このことは、たとえ容器中の医薬が通常接触しない表面に接触(例えば間違った保存を介して)しても、この表面上に医薬の堆積がなく、何れの医薬の汚染もないことを確かにする。
【0058】
好ましくは、医薬が接触するかもしれない全ての内側の表面が、修飾されている。一般的に、容器、密閉容器、または缶は、キャップ、および/またはバルブを含む、医薬を投与するための計量ユニットを含むものである。従って、容器がこのようなより大きい装置(薬物送達システム)の一部であるならば、典型的に、医薬が流れるよう設計された管、およびバルブ、導入部、流出口、およびノズルを含む、システムの中の全ての内側の表面が修飾されている。典型的に、本方法に従って修飾された容器は、乾燥粉末吸入器(DPI)、定量吸入器(MDI)、および特に加圧定量吸入器(pMDI)のような、薬物送達システム中に用いられている。医薬と接触し得るDPI、MDI、およびpMDIの全ての内側の表面が、修飾されていることが望ましい。
【0059】
MDIシステムは、一般的に、流れを制御するためのバルブを含む。これらのバルブは、密閉するためのバルブ中に含まれるバルブ部分とゴムを含む。バルブ部分は、一般的に、修飾される表面と同じ物質から形成される。典型的に、バルブ部分は、金属(例えば、ステンレス鋼、および/またはアルミニウム);アセタールポリマー(ポリオキシメチレン(POM)など);アセタール/PTFE(ポリテトラフルオロエチレン)混合物;アセタール/PTFE/シリコン 混合物;アセタール/抗静電気添加剤 混合物;PBT(ポリ−ブチレン テレフタレート);PBT/PTFE 混合物;PBT/PTFE/シリコン 混合物;PBT/抗静電気添加剤 混合物;ポリアミド(ナイロンなど);およびポリエチレンから形成される。ゴムは、典型的にニトリルゴム(例えばブタジエン−アクリロニトリル);ニトリル/PTFE 混合物;クロロプレン(Neoprene(登録商標))ゴム(ポリクロロプレン);Neoprene(登録商標)/PTFE 混合物;EPDMゴム(エチレン−プロピレン−ジエン モノマー ターポリマー);または熱可塑性エラストマーから形成される。本発明において、バルブ部分およびバルブゴムの表面は、所望により本方法に従って修飾され得る。
【0060】
本発明は、さらに上記の方法に従って得られる容器を提供する。医薬を保存するための容器もまた、本発明によって提供される。該容器は修飾されている内側の表面を含み、そして該表面は、ケイ素を含む基を介して、もしくは表面に水素結合し得る基を介して、表面に結合するフッ素含有炭化水素基を含む。フッ素含有炭化水素基は、本発明の方法に関して、特にR1で定義した通りの基であり得る。表面に水素結合し得る基は、本発明の方法に関して、Zで定義した通りの基であり得る。
【0061】
該容器は、本方法において用いられる容器で挙げた物質を含む、何れかの適切な物質から形成され得る。典型的には、容器は、金属、および/またはポリマーからなる。好ましくは、容器は、アルミニウム、ステンレス鋼、ポリホルムアルデヒド樹脂、および/またはポリブチレンテレフタレートからなる。容器は、典型的に、深絞り法もしくは衝撃押出法を用いて生産された金属缶である。缶を陽極酸化処理するならば、好ましくはアルミニウム合金 5052 がこれを容易にするために用いられる。ステンレス鋼缶もまた利用され、本明細書中に記載した薬剤で修飾され得る。深絞りもしくは衝撃押し出しの後、缶を脂肪族炭化水素脱油剤および界面活性剤で洗浄し、続いて脱イオン水ですすぐ。いくつかの方法において、缶は少し陽極となり、特定の表面の状態を作り、抽出可能な有機化合物の痕跡がない、洗浄度の高い状態を作る。
【0062】
陽極化は、好ましくは、電気化学的硫酸 Forest Products Laboratory (FPL)法を用いて、炭素電極で行う。首の外側の表面に固定したチタン・クランプを介して缶を交流電源につないだ。陽極化は、10V ACの電流で、5分間行い、次に硫酸中に浸漬し、約0.8μmの厚さの特定の微小構造を有する酸化物の層を作った。望ましい範囲は、0.6−0.9μmである。缶は、次に90℃で水浴に浸漬することで、熱封し、純水(制御純水)ですすぎ、強制熱対流で乾燥した。陽極酸化された層の厚さは、可視/紫外光スペクトルの吸光度によって測定され、代表的な陽極酸化された缶の横断面の金属組織学の試験で計算され得る。
【0063】
上記の通りの修飾される内側の表面を有する缶を含む、医薬の送達のためのシステムが、本発明によってさらに提供される。本発明の望ましい具体的態様において、システムは、肺もしくは鼻腔の医薬のような医薬の送達のための定量吸入器(MDIもしくはpMDI)を含む。従って、有益な定量吸入器は、本発明において、例えば肺もしくは鼻腔の活性な薬剤の送達のために、開発されている。システムは、一般的に、上記の本発明の方法を用いて得られる修飾されている缶を含む。従って、吸入器は、好ましくは、医薬の接着、およびその生産に用いられるアルミニウム缶と残りの物質の逆の相互作用の可能性を制限するためにシランで修飾されている、深絞りのアルミニウム合金シリンダーからなる。
【0064】
同定技術
本発明において、修飾された表面、および生産された缶を同定する幾つかの方法を用いている。これらの方法は、以下でより詳細に記載されている。
【0065】
X線光電子分析(XPS)
XPSにおいて、通常アルミニウムもしくはマグネシウム特性X線(例えばアルミニウム Kα X線)の非単色X線で、試料を照射する。X線は、試料中に存在する原子の核のレベルからの光放射を励起し、光表面から放出されて得られた光電子を集め、エネルギーを分析し、光電子スペクトルを得る。光電子の力学的なエネルギーは、光放射を励起した核のレベルにおける、電子の結合エネルギーに依存する。何れかの元素は、光電子スペクトルにおいて、特徴的なエネルギーで1組のピークを生ずる。これらのエネルギーの測定から、従って、試料表面に存在する元素が決定される。定量分析は、光電子のピークの相対強度の測定から得られる。
【0066】
固体で生じた光電子の非弾性平均自由行程は、典型的に2−5nmである。このことは、試料の最も外側の原子の層において生じた光電子のみが、表面から逃れ、初期力学的エネルギーそのままで検出されるであろうことを意味する。従って、XPSは、固体物質の表面に特異的な分析技術であり、単層の0.1ほどの少量存在する種の慣例の分析である。
【0067】
試料の最も外側の原子の層の定量的な分析に加えて、XPSはまた、表面の化学を明らかにするのに用いられ得る。核のレベルの結合エネルギーは、原理的に関連する原子の核上の電荷に依存し、より少ない程度で原子とその隣の原子との間の結合に依存する。化学結合のための結合エネルギーにおける変化は、しばしば“化学シフト”として述べられる。測定された化学シフトと広く様々な化学化合物の公表されている値との比較は、表面の化学を推論し得、かつ存在する官能基を同定し得る。
【0068】
オージェ電子分光測定(AES)
オージェ電子は、物質の表面に電子ビームを照射することによって生じさせる。始めのビームは、表面の原子をイオン化し、核の殻にホールを作り、次にそのホールが、より外側の殻からの電子によって満たされ得る。原子の過剰のエネルギーは、2つの可能な過程;光子の放出、またはより外側の殻からの電子、すなわちオージェ電子の放出によって失われ得る。オージェ電子のエネルギーは、該過程に貢献したエネルギーレベルの違いによって決定され、元の原子に特徴的である。
【0069】
オージェ電子は、典型的に0から2keVの範囲のエネルギーを有する。このエネルギーの電子の脱出深度(escape depth)は、ナノメーターのオーダーであり、そしてそれゆえに一番上の1つもしくは2つの原子層における原子からの電子のみが、エネルギーを失わずに表面から脱出し得る。バルク物質中の原子から生じるオージェ電子は、表面の原子と相互作用し、脱出する前にエネルギーを失い、バックグラウンドを加える。この性質は、本方法にその表面感受性(surface sensitivity)を与える。
【0070】
本発明のAESデータを得るのに用いられる装置は、Varian Scanning Auger electron spectrometer であった。その主な特徴を下記に示す。
1. 10keV, 円筒形鏡分析系, 解像度 5ミクロン;
2. Multiplex ion beam−depth profiling system (8チャンネル);
3. ビデオディスプレイ付き Scanner sample positioner;
4. オージェ化学マッピングシステム;
これは、対象の表面部分への始めのビームをスキャンし、そしてオシロスコープ上で、試料のビームの位置の関数として、対象の元素のオージェシグナルを表す。
5.多様な試料の扱いやすさ;
【0071】
接触角および表面エネルギー
固体上の液体の接触角(θ)が、固体の表面エネルギーを測定するのに用いられる場合、計算に用いた熱力学的な等式にあてはめるために、固体が満たさなければならない特定の基準がある。例えば、試料は、原子的に平坦であり、化学的に均質でなければならない。実際、ほとんどの試料が、この基準を満たしておらず、結果として特定の固体に対して1個の特有の接触角があるわけではない。前進角と後退角を測定することが可能である。この2つの測定された角度の間の違いが、いわゆるヒステリシスであり、理論値からの偏差に依存する。
【0072】
実際の表面を扱う際には、このヒステリシスは、幾つかの興味深い情報を与え得る。例えば、比較的滑らかであるが、化学的に不均一な試料は、著しいヒステリシス(例えば>10°)を有する。前進接触角は、低い表面エネルギー領域を示すのに対して、後退接触角は、より高い表面エネルギー領域を示す。
【0073】
ヒステリシスを起こす試料で、θが表面エネルギーの計算に用いられる場合、θが前進接触角であるか後退接触角であるかを示すことが重要であり、そして得られた表面エネルギーが推定値とみなされる。ヒステリシスはが10°よりもかなり大きい場合は、推定値は全く信頼できない。
【0074】
本発明において、接触角は、Kruess contact angle system G40 (version 1.0 1987) を用いて測定した。極性の液体(水)および有機液体(ジクロロメタン(DIM))を用いた。水は3回蒸留され、ジクロロメタン高純度であった。これらの液体は、下記の表に示した表面張力(γ)を有する。
【表1】
【0075】
液滴を、水平にした試料の上に置く。前進接触角は、液滴の縁が試料表面を動くまで、シリンジで液体の体積を増加させることによって測定される。液滴が静止している状態になるとすぐに接触角が測定される。
【0076】
後退接触角は、液滴の縁が表面に沿って小さくなるまで、液滴から体積を減らす際に測定される。静止してすぐに接触角が測定される。
異なる4個の液滴から平均値をとる。典型的な誤差は±2°である。
【0077】
化学的に不均一な表面上で、前進接触角は、表面における最も濡れにくい領域を表すのに対して、後退接触角は、最も濡れやすい領域を表す。
【0078】
水とジクロロメタンの表面エネルギーの極性および分散成分の既知の参考の値から、そして未知の固体上の何れかの液体(L)の接触角θから、2つの液体においてyに対してxをプロットした。
【数1】
【数2】
式中、
γL P=液体の表面エネルギーの極性成分;
γL d=液体の表面エネルギーの分散成分;
γL=液体の表面エネルギー;
【0079】
直線のプロットから、傾きの値の2乗がγS P、すなわち表面エネルギーの極性成分と等しく、そして切片の2乗がγS d、すなわち表面エネルギーの分散成分と等しい。全表面エネルギーγSは、γS d+γS Pによって与えられる。
【0080】
本方法にあてはめるよう用いられる熱力学的な等式において、表面は、原子的に平坦であり、化学的に均一でなければならず、そして固体と液体の間に化学的な相互作用が全くあってはならない。実際には、2つの前述の条件は、非常に珍しく、従って、一般的な表面について計算された何れの表面エネルギーも推定値である(本発明において応用され得る さらなる接触角および表面エネルギーの詳細については、D. K. Owens and R. C. Wendt, J. Appl. Polym. Sci. 13, 1741, 1969, および R. J. Good, J. Adhesion Sci. Terminol., Vol. 6, No. 12 pp 1269−1302 (1992) 参照)。
【0081】
本発明は、下記の特定の具体的態様に記載した実施例の方法のみによって、さらに詳細に記載する。
実施例
アルミニウム、アセタール、およびポリブチレンテレフタレート(PBT)の表面上に、フッ素含有シランを組み込む利点を表す試験を行った。
【0082】
アルミニウム表面をコートする方法は、さらに最適化され、モデル薬剤のヒドロフルオロアルカン(HFA)をベースとした懸濁液で満たしたpMDI缶に適応される。薬剤の修飾された缶の壁への吸着を、定量し、そして修飾されていない缶への吸着と比較した。
アルミニウム、アセタール、およびPBTは、それらが一般的にpMDI部品の構造に用いられていることから、適切な試験物質として同定した。
【0083】
実施例1
この実施例は、金属表面とプラスチック表面を、フッ素含有シランで修飾する効果を表すことを意図している。アルミニウムとポリブチレンテレフタレート(PBT)のシートを、超音波処理によって、1,1,2−トリクロロ−1,2,2−トリフルオロエタン(Freon(登録商標) 113)中で汚れを落とした。シラン溶液は、1mlの Freon(登録商標) 113 に、0.5gのフルオロアルキルシランを溶解することによって製造した。表面修飾に用いるシラン部分は、1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチルトリメトキシシラン(MFS)、および1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチルトリエトキシシラン(EFS)であった。Freon(登録商標) 113 溶液は、94mlのメタノールで、次に5mlの1M酢酸で希釈した。基板を溶液に5分間浸漬し、その後それを0.5mm/分の速度で除去した。ポリマーとアルミニウムは、次に、それぞれ120℃および130℃で、10分間加熱し、超音波処理によって Freon(登録商標) 113 で洗浄し、未反応のシランを除去し、そして空気乾燥した。基板のシート毎に、新しいフルオロアルキルシラン溶液を調整した。
【0084】
Al Kα X線(VG ESCALAB spectrometry)を用いたX線光電子分光分析(XPS)と、3回蒸留した水を用いた前進接触角および後退接触角の測定(G40 Goniometer)は、基板表面に特徴的であった。結果は、図1および図2に示されている。
【0085】
図1と図2から、幾つかのフルオロアルキルシラン基がPBT基板の表面に組み込まれたことが明らかである。このことは、未処理の基板と比較した際に、接触角 および元素分析によるFの原子%における一般的な増加によって示される。アルミニウムの処理は、Fの取りこみが大きくなり、接触角がより大きくなり、表面エネルギーがより低くなることから、より効果的であるようである。大きなヒステリシス(前進接触角と後退接触角の差)のために、表面エネルギーを定量することは意味がなかった。観測されたヒステリシスは、基板表面の不均一性および粗さのような因子によって引き起こされ得る。
【0086】
実施例2
この実施例は、アルミニウムの表面の修飾のための最適化された条件を示すことを意図している。30×10×0.47mm アルミニウム片を表2で詳細に示したシラン処方で処理し、実施例1に記載の方法を用いた。
【表2】
【0087】
表面は、XPS および水での接触角測定によって特徴付けられた。結果を図3と図4に示す。
図3と図4は、フルオロアルキルシランの酸加水分解を引き起こし、そしてアルミニウム表面を活性化した、高い乾燥温度と0.01M塩酸の存在(表2に示した処方C)が、最も高い接触角の値と最も高いF元素の含量をもたらしたことを示している。
【0088】
実施例3
この実施例は、アルミニウムpMDI缶の表面を修飾する利点を示すことを目的としている。19mlの缶(Presspart, UK)の壁から長方形(20×10mm)を部分的に切り、ブリッジ型に残しておく。さらに原型の缶と共に、Freon(登録商標) 113 中で超音波処理することによって、これらの缶から汚染を除いた。乾燥後、1つの試料をコントロールとして取り、残りの缶を処方C中で30分間浸漬した。缶を除き、室温で乾燥し、オーブン中130℃で10分間置いた。次いでこれらを Freon(登録商標) 113 中に5分間浸漬して超音波処理し、XPS(ESCALAB 5 device を用いて) およびオージェ電子分光分析(AES) (Varian Scanning Auger electron spectrometer を用いて).による表面分析のために、部分的に長方形を切り取った。
【0089】
図5は、pMDI缶が処方Cでうまく処理されたことを、処理された缶において、コントロールと比べて、より高いレベルのFを示した XPSデータとAESデータの両方によって示している。AESは、XPSより低いFレベルを示し、そのデータはより変化しやすい。このことは、XPS分析で用いたX線と比較して、この方法において用いられた より高い電子のエネルギー密度によって誘発される、フルオロアルキルシランの分解の結果であり得る。AES分析の間の有機物質の分解は、先に報告されている(Briggs, 1985)。
【0090】
実施例4
この実施例は、薬剤の保存についての修飾の効果を示している。実施例3のシラン処理したpMDI缶は、測定バルブ(Valois, UK)で止め、加圧充填法を用いてモデル薬剤(薬剤A)のHFAをベースとした懸濁液製剤で満たした。28日の平衡化期間の後、pMDIユニットを噴射剤の沸点より低い温度まで冷却し、バルブを除いた。pMDIの内容物を空け、缶を噴射剤のアリコートで洗浄し、結合していない薬剤を除いた。次に、残りの吸着した薬剤を、適切な溶媒で溶解し、逆相HPLCによってアッセイした。
【0091】
処理されたアルミニウムpMDI缶の壁上に堆積した薬剤の量(缶に満たした全薬剤に対するパーセンテージとして表す)は、充填後28日の平衡化期間後、処理されていないコントロール上に堆積した量より少ない(それぞれ6.75±2.34%, 10.73±3.64%;平均±SD, n=4)。このことは、アルミニウム缶の表面の修飾が、薬剤の堆積を減少させる優れた方法であることを確認している。
【0092】
実施例5
この実施例は、異なるコーティング方法を利用した 異なる効果を示すことを意図している。直接コーティング(浸漬)、アルミニウム堆積後の直接コーティング、およびプラズマ・コーティングの効果を調べた。実施例5aと5bの結果と比較するために、処理していないアセタールとPBTにおける、表面の組成物(原子%,Hを除く) および平均水前進接触角(WCA)(°)を、以下のように記載する。
【表3】
【0093】
(a)アセタールとPBT上への直接の直接コーティング、および同じプラスチック上へのアルミニウム堆積後直接コーティングの比較
この試験において、それぞれ94mlおよび93mlのメタノール中の、0.5g もしくは1.5gの 1H,1H,2H,2H−パーフルオロエチルトリメトキシシランを用いた。各溶液はまた、5mlの1M酢酸を含む。シラン溶液を室温で30分間ねかした。アセタール片およびPBT片を該溶液に5分間浸漬した。プラスチックをティシューで乾燥させ、前もって80℃もしくは120℃に加熱したオーブン中で30分間乾燥した。冷却し、該片を1,1,2−トリクロロトリフルオロエタンを含むビーカー中におき、5分間の超音波処理によって洗浄した。
【0094】
アルミニウムコーティングのために、アルミニウムを、DC sputter coating device (Edwards S150B)を用いて、アセタール片およびPBT片上に堆積させた。成されたアルミニウムコーティングは、数ナノメートルの厚さであった。アルミニウムの存在は、処理していないアセタールおよびPBTにおける、それぞれ78°および84℃という値と比較して、水接触角がゼロであることで確かめられた。コートされたプラスチックは、次に、上記のシラン溶液で処理された。
【0095】
得られた表面のC、O、Si、およびFの含量(原子%、Hを除く)は、XPSを用いて測定された。さらに、平均水前進接触角(WCA)(°)も測定された。結果を表4および表5に示している。
【表4】
【0096】
【表5】
【0097】
上記の試験において、フッ素含有シランの導入によって、表面が修飾されていることが明らかに分かる。このことは、平均水前進接触角(WCA)の増大から導かれる。程度と効果は、用いられる溶液の濃度と焼成温度に従って変化する。さらに、プラスチックをアルミニウムでコートすることも、修飾の効果を増大させることが分かる。
【0098】
(b)アセタールおよびPBTへのプラズマ・コーティングの例
アセタール片とPBT片をとり、各片の角に直径1mmの穴をあけた。次に、片を超音波浴中でイソプロパノールで洗浄し、赤外線ランプで乾燥した。銅線(長さ 約50mm)を各片の穴につけ、片をアルミホイルで覆った。
【0099】
翌日、片を Hybrid Technology Ltd. (Bristol, UK) で、Advanced Plasma Systems model B6 (2.5 kW RF, 40 kHz) を用いて処理した。プラズマ・ユニットのチャンバーの大きさは、960mm×760mm×720mmであった。平行板電極 (600mm×300mm)を用い、その上部に電源を、その底部にアースをつけた。該片を、銅線から絶縁された足部を有するアルミニウム・ジグまでに吊るした。用いられたガスは、100% CF4であった。処理の時間、入力電力、および圧力を変え、その結果を表6に示している。
【0100】
【表6】
【0101】
これらの結果から、プラズマ・コーティングは、小さいフッ素含有炭素化合物を用いたプラズマ・コーティングは、特に600Wの電力を用いた場合に、プラスチック表面の表面エネルギーを減少させるのに 効果的であり得ることが分かる。この理由のため、500W以上の電力を用いることが、本発明に特に望ましい。
【0102】
要約すると、pMDIの部品に用いられている物質の表面を、フルオロアルキルシランで もしくはフッ素含有炭素化合物で修飾する有用性は、表面エネルギーを減少させることなどで示されている。XPSおよび接触角測定は、これらの試験において基板表面を特徴付けるのにうまく用いられている。処理過程は、アルミニウムpMDI缶に最適化されており、そしてこの過程は、モデル薬剤の堆積の減少を引き起こすことを示している。
【0103】
上記の結果は、本発明の方法がより優れた内側の表面を有する容器を生産することを示している。このことは、容器に接着する 医薬などの容器の内容物を、より少なくするという利点を生む。表面の修飾は、従って、pMDI部品上への薬剤の吸着を減少させる既知の方法に対する、代替の 改善された方法を表す。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、非修飾ポリブチレンテレフタレート(PBT)、1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチルトリメトキシシラン(MFS)および1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチルトリエトキシシラン(EFS)で修飾されたPBT、修飾されていないアルミニウム、およびMFSで修飾されたアルミニウムで修飾されたPBTの、XPS(X線光電子分光分析)データを示す。
【図2】図2は、非修飾PBT、MFSで修飾されたPBT、およびEFSで修飾されたPBT、非修飾アルミニウム、およびMBSで修飾されたアルミニウムの、接触角のデータを示す(平均値+SD,n=4)。
【図3】図3は、コントロール表面(処理されていない、脱油されたアルミニウム)、および 室温もしくは130℃の何れかで、4つの異なるフッ素含有シラン処方A、B、C、およびDで処理されたアルミニウム表面のXPSデータを示す。
【図4】図4は、コントロール表面(処理されていない、脱油されたアルミニウム)、および 室温もしくは130℃の何れかで、4つの異なるフッ素含有シラン処方A、B、C、およびDで処理されたアルミニウム表面のXPSデータを示す。
【図5】図5は、コントロール(処理されていない、脱油されたアルミ缶)、および130℃でフッ素含有シラン処方Cで処理されたアルミ缶の、XPSおよびAES(オージェ電子分光分析)データを示す。
Claims (44)
- 容器もしくは密閉容器(closure)の内側の表面を修飾する方法であって、フッ素含有シラン化合物と内側の表面を接触させ、修飾された表面を形成することを含む方法であって、得られた容器が医薬の保存に適している方法。
- 修飾する前に、修飾される表面を修飾するために前処置する、請求項1に記載の方法。
- 該前処置が、修飾される表面を洗浄することを含む、請求項2に記載の方法。
- 該前処置が、修飾される表面を塩酸と接触させることを含む、請求項2または3に記載の方法。
- 修飾後、修飾される表面を加熱する、請求項1から4の何れかに記載の方法。
- 修飾される表面を50−200℃に加熱する、請求項1から5の何れかに記載の方法。
- 修飾を15−100℃で行う、請求項1から6の何れかに記載の方法。
- 修飾が、修飾される表面をフッ素含有シラン化合物の溶液に浸すことを含む、請求項1から7の何れかに記載の方法。
- 浸漬が10分未満で行われる、請求項8に記載の方法。
- 修飾が、表面にプラズマ・コーティング段階を行うことを含む、請求項1−7の何れかに記載の方法。
- 修飾が、1もしくはそれ以上の回数繰り返される、請求項1から10の何れかに記載の方法。
- フッ素含有シラン化合物が、シランのケイ素原子に結合している基であって、該基がその末端でフッ素化されている基を含む、請求項1から11の何れかに記載の方法。
- フッ素含有基中のフッ素化された末端が、式:−(CF2)nCF3[式中、nは1−20の整数である]を有する、請求項12に記載の方法。
- 式中、R1が、ケイ素原子から、1番目に、2番目に、および/または3番目に離れた炭素原子が、フッ素原子によって完全に置換されている炭化水素基を含む、請求項14に記載の方法。
- R1がアルキル基を含む、請求項14または15に記載の方法。
- R1がパーフルオロアルキル基を含む、請求項16に記載の方法。
- R2とR3が、独立に、アルコキシ基もしくはアルカノイルオキシ基を含む、請求項14−17の何れかに記載の方法。
- R2とR3が、独立に、1−10個の炭素原子を含む、請求項14−18の何れかに記載の方法。
- R4がアルキル基を含む、請求項14−19の何れかに記載の方法。
- R4が1−10個の炭素原子を含む、請求項20に記載の方法。
- R2、R3、およびOR4が同一である、請求項14−21の何れかに記載の方法。
- R1が、1−20個の炭素原子を含む、請求項14−22の何れかに記載の方法。
- フッ素含有シラン化合物が、1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチルトリメトキシシラン(MFS)、および1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチルトリメトキシシラン(EFS)から選択される、請求項12に記載の方法。
- 容器が、金属缶を含むか、またはプラスチック材料もしくはポリマーからなる、請求項1−24の何れかに記載の方法。
- 容器が、プラスチック材料 もしくはポリマーを含み、そして修飾される表面を修飾する前に、アルミニウムでコーティングする、請求項25に記載の方法。
- 容器が金属を含み、そして金属がアルミニウムもしくはステンレス鋼を含む、請求項25に記載の方法。
- 修飾された内側の表面が、実質的に容器もしくは密閉容器の全ての内側の表面を含む、請求項1−27の何れかに記載の方法。
- 容器または密閉容器の、プラスチック もしくはポリマー材料の内側の表面を修飾する方法であって、該表面をフッ素含有シラン化合物 もしくはフッ素含有炭素化合物と、接触させることを含む方法であって、シラン化合物 もしくは炭素化合物が、表面に水素結合し得る基を含む方法。
- 表面に水素結合し得る基が、ヒドロキシ、カルボキシ、および/またはアミノを含む、請求項29に記載の方法。
- 式中、R1が、請求項14−17および23の何れかで定義した通りの基である、請求項31に記載の方法。
- 式中、R2および/またはR3が、式(II)もしくは式(III)中の−CH2CH2−Zと同一である、請求項31または32に記載の方法。
- フッ素含有炭素化合物が、C10F2lC(CH2CH2OH)3、またはC8F17C(CH2CH2NH2)3である、請求項31−33の何れかに記載の方法。
- プラスチックもしくはポリマー材料から形成された容器もしくは密閉容器の内側の表面を修飾する方法であって、プラズマ・コーティング段階で、フッ素含有炭素化合物と 内側の表面を接触させることを含む方法。
- フッ素含有炭素化合物が、請求項29−34の何れかに定義した通りの化合物であるか、または 1つもしくはそれ以上の水素原子がフッ素原子に置換されている、C1−C10炭化水素化合物である、請求項35に記載の方法。
- フッ素含有炭素化合物が、CF4、CHF3、CH2F2、CH3F、CH3CF3、CH3CHF2、およびCH3CH2Fから選択される化合物を含む、請求項36に記載の方法。
- 容器が請求項1−37の何れかに定義した通りの方法に従って得られる、医薬を保存するための容器。
- 容器が修飾された内側の表面を含み、該表面が、ケイ素含有基を介して表面に化学結合しているフッ素含有炭化水素基を含む、医薬を保存するための容器。
- フッ素含有炭化水素基が、請求項14−17、23、31、および32の何れかに定義した通りのR1を含む、請求項39に記載の容器。
- 容器が、金属、および/または プラスチックもしくはポリマー材料からなる、請求項38−40に記載の容器。
- 容器が、アルミニウム、ステンレス鋼、ポリホルムアルデヒド樹脂、および/またはポリブチレンテレフタレートからなる、請求項41に記載の容器。
- 請求項38−42の何れかに定義した通りの、修飾された内側の表面を有する容器を含む、医薬の送達のためのシステム。
- 肺もしくは鼻の医薬を送達するための、定量吸入器(MDI)、または加圧定量吸入器(pMDI)を含む、請求項43に記載のシステム。
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