ES2302713T3

ES2302713T3 - Proceso de modificacion de superficies.

Info

Publication number: ES2302713T3
Application number: ES01270386T
Authority: ES
Inventors: Derek AstraZeneca R & D Charnwood BREWIS; Steve AstraZeneca R & D Charnwood BURNS; Paul Colthorpe
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-12-13
Filing date: 2001-12-11
Publication date: 2008-08-01
Anticipated expiration: 2021-12-11
Also published as: EP1343596A1; WO2002047829A1; ATE391563T1; US20040071906A1; AU2002221254A1; US20060083879A1; EP1343596B1; DE60133578D1; SE0004610D0; DE60133578T2; JP2004515354A

Abstract

Un método para modificar una superficie interna de un recipiente o cierre, método que comprende poner en contacto la superficie interna con un compuesto de silano que contiene flúor para formar una superficie modificada, en donde el compuesto de silano que contiene flúor es un compuesto de la fórmula (I) siguiente: (Ver fórmula) en donde R 1 comprende un grupo hidrocarbonado sustituido o insustituido de cadena lineal o ramificado que contiene uno o más átomos de flúor; y R 2 , R 3 y R 4 son grupos hidrocarbonados independientemente sustituidos o insustituidos de cadena lineal o ramificados, o el compuesto de silano que contiene flúor es un compuesto de fórmula (II): (Ver fórmula) en donde Z comprende un grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno con la superficie, R 1 comprende un grupo hidrocarbonado sustituido o insustituido de cadena lineal o ramificado que contiene uno o más átomos de flúor; y R 2 y R 3 son grupos hidrocarbonados independientemente sustituidos o insustituidos de cadena lineal o ramificados.

Description

Proceso de modificación de superficies.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para modificar una superficie interna de un recipiente y/o un cierre y a un recipiente y/o cierre modificados de acuerdo con el proceso de la presente invención. En particular, la presente invención se refiere a un proceso para modificar una superficie interna de un bote utilizado para guardar un medicamento a fin de prevenir que el medicamento se adhiera al bote. Generalmente, el recipiente, cierre o bote es uno que comprende una tapa y una unidad de dosificación que comprende una válvula, para suministro del medicamento.

Antecedentes de la invención

La adsorción de fármacos a las superficies internas de los botes de aluminio, y a los polímeros y metales utilizados en la construcción de válvulas, puede ser un problema en el desarrollo de productos inhaladores de dosis medidas presurizados (pMDI). Es sabido que esta adsorción, y por consiguiente la reducción en la dosis emitida, puede contrarrestarse en cierto grado por métodos tales como la adición de un recubrimiento de polímero de fluorocarbono a la superficie interna del bote de aluminio o, menos favorablemente, la adición de un exceso del fármaco. Sin embargo, existen problemas con los métodos conocidos. A fin de justificar la adición de un exceso de fármaco, debe demostrarse que el fármaco adsorbido no puede ser desplazado del conjunto de los componentes del dispositivo, y presentar por consiguiente un riesgo de sobredosificación, en tanto que la adición de un recubrimiento de polímero a un bote de aluminio requiere el desarrollo de un proceso complejo de recubrimiento y aumento el coste unitario del conjunto de los componentes. Asimismo, dichos recubrimientos no se aplican fácilmente a las superficies más pequeñas del conjunto de los componentes de válvulas de polímero o metálicas.

La modificación de la superficie se ha tratado tradicionalmente en campos tales como el procesamiento de productos textiles para mejorar características que incluyen la repelencia, estampabilidad y adhesión. La viabilidad de modificación de la superficie del poli-(tereftalato de etileno) (PET) utilizando a la vez silanos monómeros y oligómeros con grupos fluoroalquilo protegidos terminalmente ha sido demostrada (Kawase et al., J. Adhesion Sci. Technol., Vol. 11, No. 11, pp. 1381-1397, 1997). Esto daba como resultado una reducción en la energía libre superficial, tal como se mide por los ángulos de contacto.

Se sabe que los polímeros que contienen flúor son útiles como recubrimientos protectores para diversos artículos. Por ejemplo, el politetrafluoretileno (PTFE) ha sido utilizado ampliamente como recubrimiento antiadherente para utensilios de cocina, tales como sartenes, y herramientas, tales como sierras. El PTFE y los polímeros similares que contienen flúor han encontrado también uso como capas protectoras hidrófobas para protección de superficies contra la humedad. Las solicitudes de patente publicadas EP A 0.565.743 y EP A 1.113.064 describen ambas el uso de fluorosilanos en la formación de recubrimientos hidrófobos y/o no adherentes sobre superficies cerámicas, tales como vidrio. Los dos métodos citados implican la formación de una capa de polímero sobre la superficie, lo cual es útil cuando se fabrican, por ejemplo, utensilios de cocción.

En fecha más reciente, se han utilizado Teflón® (politetrafluoretileno, PTFE) y perfluoroetilenopropileno para recubrir las superficies internas de los botes de aluminio destinados a utilización en el almacenamiento y la administración de medicamentos pulmonares (véase EP 0 642 992). Khaladar, Mat. Performance 1994, vol. 33 parte 2, 35-9, describe recubrimientos de polímeros que contienen flúor para uso como revestimientos internos, en tanto que las solicitudes de patente internacional WO 96/32150 y WO 96/32345 describen recubrimientos de polímeros que contienen flúor para uso como revestimientos internos en el almacenamiento y la administración de medicamentos y en inhaladores de dosis medidas, respectivamente. Los recubrimientos arriba indicados están pensados para hacer posible la utilización alternativa de sistemas propelentes mejorados, evitando al mismo tiempo la contaminación de medicamentos con, por ejemplo, aluminio.

En el proceso y los productos descritos en EP 0 642 992, existe todavía una exigencia de que el proceso utilizado para aplicar los recubrimientos se mejore, a fin de reducir la rugosidad de los recubrimientos. Asimismo, los recubrimientos requieren algunas veces la adición de un adhesivo al polímero, dado que en caso contrario el recubrimiento no se adhiere suficientemente a la superficie. Tales adhesivos pueden ser costosos y su aplicación puede consumir mucho tiempo, y pueden ser una fuente de contaminación por compuestos orgánicos extraíbles.

Es una finalidad de la presente invención resolver los problemas asociados con la técnica anterior, en particular con los procesos conocidos arriba expuestos. Por consiguiente, una finalidad de la presente invención es proporcionar un proceso químico simple y económico para modificar la superficie interna de un recipiente, especialmente las superficies de botes y válvulas de un pMDI, a fin de reducir la deposición de fármaco y eliminar por tanto la necesidad de un exceso de fármaco o recubrimiento de polímero. Es también una finalidad de la presente invención proporcionar un proceso mejorado para modificar una superficie interna de un recipiente de almacenamiento de medicamentos, a fin de proporcionar una superficie con propiedades protectoras mejoradas y que contiene un mínimo de compuestos orgánicos extraíbles.

Sumario de la invención

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un método para modificar una superficie interna de un recipiente o cierre, método que comprende poner en contacto la superficie interna con un compuesto de silano que contiene flúor para formar una superficie modificada, en el cual el recipiente es adecuado para almacenar un medicamento. Los compuestos silano tienen la fórmula (I) o (II) como se define en la reivindicación 1.

La superficie modificada es óptimamente transparente, incolora, y químicamente estable. La modificación puede aplicarse a botes metálicos y botes de polímero preparados de manera comercial. Una modificación excelente puede realizarse por tratamiento especial de la superficie del recipiente, por aplicación específica del compuesto modificador (con inclusión de la cantidad y distribución del silano) y por adaptación específica del equipo de aplicación y los protocolos de ensayo. Son estos aspectos los que constituyen el objeto de esta invención.

Descripción detallada de la invención

La invención se describirá a continuación con mayor detalle por vía de ejemplo únicamente, con referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales:

la Figura 1 muestra datos XPS (Espectroscopia Foto-electrónica de rayos X) para tratamiento con silano que contiene flúor de varios sustratos de test, que incluyen poli(tereftalato de butileno) no modificado (PBT), PBT modificado con 1H,1H,2H,2H-perfluorooctiltrimetoxisilano (MFS) y PBT modificado con 1H,1H,2H,2H-perfluorooctiltrietoxisilano (EFS), aluminio no modificado y aluminio modificado con MFS;

la Figura 2 muestra datos del ángulo de contacto para tratamiento con silano que contiene flúor de varios sustratos de ensayo, que incluyen PBT no modificado, PBT modificado con MFS y PBT modificado con EFS, aluminio sin modificar y aluminio modificado con MFS (valor medio+DE, n=4);

la Figura 3 muestra datos XPS para una superficie de control (aluminio desengrasado sin tratar) y superficies de aluminio tratadas, a la temperatura ambiente o a 130ºC, con cuatro formulaciones de silano que contiene flúor diferentes, A, B, C y D;

la Figura 4 muestra datos del ángulo de contacto para una superficie de control (aluminio desengrasado sin tratar) y superficies de aluminio tratadas, a la temperatura ambiente o a 130ºC, con cuatro formulaciones de silano que contiene flúor diferentes, A, B, C y D; y

la Figura 5 muestra datos XPS y AES (Espectroscopia Electrónica Auger) para un bote de control (bote de aluminio desengrasado sin tratar) y botes de aluminio tratados a 130ºC con una formulación de silano que contiene flúor C.

El proceso de la presente invención se describirá a continuación con mayor detalle. El agente modificador de silano se hace reaccionar con la superficie poniendo en contacto la superficie a modificar con el silano. El método de puesta en contacto de la superficie con el silano no está limitado especialmente. El mismo puede comprender recubrimiento en plasma, inmersión de la superficie en un baño que comprende el silano, pulverización del silano sobre la superficie, o aplicación del silano a la superficie con un aplicador, por ejemplo con un pincel a la manera de pintura. Preferiblemente, sin embargo, la superficie se pone en contacto con el silano por recubrimiento en plasma o por inmersión. El recubrimiento en plasma es particularmente preferido para superficies de plástico.

El recubrimiento en plasma ha sido utilizado en el pasado para formar un recubrimiento de polímero de capa fina sobre superficies. Por ejemplo, el documento GB 2.355.252 describe un procedimiento de recubrimiento en "plasma frío" para formar una capa polimerizada de silazina, siloxano o alcoxisilano sobre una superficie de componentes de dispositivos de suministro de fármacos. Este procedimiento puede adaptarse para uso en la presente invención a fin de modificar superficies de aluminio o de materias plásticas con monómeros de silano que contienen flúor.

Se prefieren emplear una técnica de plasma frío, particularmente cuando se recubren materias plásticas tales como PBT y acetal; dado que los plásticos pueden recubrirse sin causar deterioro alguno debido al calentamiento. Esto es debido a que en un tratamiento con plasma frío, la temperatura del plasma se encuentra alrededor de la temperatura ambiente. El tratamiento se realiza a vacío, y la superficie a modificar se pone también a vacío, preferiblemente en el interior de una cámara evacuada. La intensidad del vacío no está limitada especialmente, con tal que sea suficiente para permitir que se produzca el recubrimiento en plasma, pero preferiblemente el vacío corresponde a una presión de 0,667 Pa (0,005 Torr) o menos. El compuesto de silano que contiene flúor (y un compuesto de fluorocarbono en una realización especial) se introduce a una tasa controlada en la cámara de vacío en la que se encuentra situada la superficie a modificar. Se aplica una señal de radiofrecuencia por medio de una antena externa para formar el plasma. Estará claro para personas expertas que la secuencia apropiada puede seleccionarse, dependiendo del silano que contiene flúor particular empleado. Frecuencias generales del orden de 10 MHz son útiles en la presente invención, aunque pueden emplearse frecuencias inferiores o superiores, dependiendo de la sustancia que se emplee para modificar la superficie. La potencia de la señal RF no está limitada especialmente, con tal que sea suficiente para "inflamar" el plasma y promover el recubrimiento. Típicamente se emplea una potencia de 50 a 100 W. El plasma se "inflama" dentro de la cámara y se mantiene durante un tiempo seleccionado al ajuste de potencia preseleccionado. Una vez que se ha completado el tratamiento, se desconecta la radiofrecuencia a fin de "apagar" el plasma. Se purga luego la cámara y se recuperan los productos. Como resultado del procedimiento, se fija una capa delgada de monómero a la superficie a modificar. El espesor de capa que puede alcanzarse por regla general es desde aproximadamente 0,005 a 0,5 \mum.

En otros métodos de recubrimiento, el silano puede proporcionarse en cualquier forma apropiada para que se produzca la modificación de la superficie. Generalmente, y en particular cuando se aplica por inmersión, el silano se proporciona como una solución en una composición de disolvente. La composición de disolvente no está limitada especialmente, con tal que la misma no impida que tenga lugar la modificación de la superficie. Típicamente, la composición del disolvente comprende un disolvente orgánico no polar, que tenga preferiblemente un punto de ebullición bajo. Disolventes preferidos incluyen fluorocarbonos y perfluorocarbonos (v.g. Freones®), hidrofluoroalcanos (HFAs), hidrocarburos clorados (v.g. tricloroetileno, tetraclorometano, triclorometano, y diclorometano), éteres (v.g. dibutil-éter), cetonas (v.g. metiletilcetona), y alcanos (v.g., hexano). Los disolventes más preferidos incluyen disolventes de fluorocarbonos inertes, tales como Freón® 22, Freón® 112 y/o Freón® 113. La composición del disolvente puede comprender también opcionalmente uno o más componentes polares. Sin ligarse a la teoría, se cree que tales componentes ayudan a solubilizar el compuesto intermedio de silano hidrolizado antes que el mismo reaccione con la superficie a modificar. Tales componentes polares incluyen disolventes polares, tales como metiletilcetona (MEK), acetona, éter, alcoholes (v.g. metanol o etanol), acetonitrilo e incluso agua. El componente polar puede estar presente en mayor cantidad que el disolvente orgánico no polar, si se desea. La composición del disolvente puede comprender adicionalmente ácidos moderados, tales como ácidos minerales y orgánicos, en caso requerido. Ácidos preferidos incluyen ácido acético diluido, y/o ácido clorhídrico diluido. Se prefiere la presencia de ácidos (especialmente para la modificación de superficies metálicas), dado que los ácidos hidrolizan el compuesto de silano, activando el mismo para la reacción con la superficie del recipiente. La composición del disolvente puede comprender además opcionalmente otros aditivos para mejorar el proceso de modificación, tales como agentes humectantes y/o agentes tensioactivos, donde se crea que éstos son beneficiosos.

La concentración del silano en la composición del disolvente no está limitada especialmente, con tal que el proceso de modificación no se vea afectado desfavorablemente. Con preferencia, la composición del disolvente comprende desde 0,01 a 25% en volumen de silano, más preferiblemente desde 0,1-5% vol. de silano.

En algunas realizaciones de la presente invención (especialmente cuando la composición del disolvente no comprende un ácido) se prefiere permitir que la composición del disolvente se mantenga en reposo durante cierto tiempo, después que se ha preparado la misma. Sin ligarse a la teoría, se cree que esto permite que tenga lugar cierto grado de hidrólisis del compuesto de silano, lo cual promueve la fijación a la superficie. Generalmente, se prefiere que la composición del disolvente se mantenga en reposo durante 10 a 60 minutos, de modo muy preferible durante aproximadamente 30 minutos.

El periodo de tiempo durante el cual se lleva a cabo la inmersión no está limitado especialmente, con tal que el grado de modificación sea adecuado para conseguir las ventajas deseadas indicadas anteriormente. Los tiempos de inmersión pueden variar dependiendo del tipo de superficie, el tipo de silano y el sistema disolvente empleado. Típicamente, sin embargo, la inmersión se lleva a cabo durante 10 minutos o menos.

En algunos aspectos de la presente invención, el paso de modificación puede repetirse una o más veces. La repetición del paso de modificación puede contribuir a mejorar adicionalmente el grado de modificación de la superficie, asegurando que se optimicen las propiedades de la superficie.

Preferiblemente, antes que se lleve a cabo el paso de modificación, la superficie a modificar se prepara para la modificación. El paso de preparación tiene por efecto de liberar la superficie de especies químicas indeseables que pueden interferir con, o inhibir el paso de modificación, o prevenir que tenga lugar en absoluto la modificación. La preparación implica típicamente limpiar la superficie, por ejemplo con una composición limpiadora que comprende un disolvente, un detergente y/o un agente tensioactivo. Se prefieren disolventes que no dejen residuo, especialmente disolventes volátiles. Disolventes preferidos incluyen metiletilcetona (MEK), acetona, y alcohol isopropílico (IPA). Detergentes y agentes tensioactivos preferidos incluyen laurilsulfato de sodio y los Tweens®. Pueden llevarse a cabo también otros pasos de preparación, además de o en lugar de la limpieza, tales como la puesta en contacto de la superficie con un ácido. Los tratamientos con ácido, además de tener una función limpiadora, proporcionan también típicamente cierto grado de activación de la superficie a modificar, facilitando el paso de modificación. Se prefieren ácidos minerales, tales como ácido sulfúrico y ácido nítrico, en particular ácidos diluidos, tales como ácido clorhídrico acuoso y ácido sulfúrico acuoso. Pasos de preparación adicionales pueden incluir agitación para desprender los residuos, tal como agitación ultrasónica.

En el método de la presente invención, después del paso de modificación, la superficie modificada se lava preferiblemente. Esto facilita la eliminación de sustancias indeseables, tales como el silano que no ha reaccionado.

Preferiblemente, la superficie se lava con un líquido que comprende un disolvente utilizado en el paso de modificación. La agitación puede emplearse también durante el paso de lavado, si se desea, utilizando v.g. métodos de agitación ultrasónica.

Se prefiere también que la superficie modificada se caliente después del paso de modificación. El calentamiento puede llevarse a cabo también después del paso de lavado, si se emplea un paso de lavado. Este tratamiento térmico tiene varios efectos ventajosos, que incluyen una función de secado, que asegura que las sustancias volátiles tales como el exceso de disolvente se desprendan de la superficie modificada. En algunas realizaciones del presente método, el paso de calentamiento puede contribuir también a asegurar que la reacción de modificación llega a completarse. El grado de calentamiento no está limitado especialmente, con tal que el calentamiento no sea perjudicial para las propiedades ventajosas de la superficie modificada arriba reseñada. Típicamente, la superficie modificada se calienta hasta una temperatura de 50-200ºC. Más preferiblemente, la superficie modificada se calienta a una temperatura comprendida entre 100 y 150ºC.

En algunos aspectos del presente método, el paso de modificación propiamente dicho puede llevarse a cabo a temperatura elevada. Esto puede ser útil para la disminución del tiempo de reacción requerido para el paso de modificación, y para asegurar que la reacción de modificación sea lo más eficiente posible, requiriendo la cantidad mínima de silano para alcanzar los niveles de modificación adecuados. El grado de calentamiento empleado no está limitado estrictamente, y depende del método de modificación, el tipo de superficie, y el compuesto de silano particular empleado. El calentamiento puede incluir calentar la superficie, o calentar el silano, o calentar ambos. Cuando se emplea un disolvente, la solución de silano y disolvente puede calentarse. En una realización preferida, cuando el método de modificación empleado implica inmersión, el paso de modificación se lleva a cabo por calentamiento de la solución de silano a la temperatura deseada, e inmersión de la superficie no calentada en la solución. Típicamente, el paso de modificación se lleva a cabo a una temperatura de 10-200ºC. Más preferiblemente, el paso de modificación se lleva a cabo a una temperatura que va desde la temperatura ambiente a 100ºC, tal como desde 15 a 100ºC, desde 20 a 100ºC o desde 25 a 100ºC. Cuando la superficie a modificar es una superficie de plástico, se prefiere que el paso de modificación se lleve a cabo a no más de 80ºC.

Cuando la superficie a modificar está formada por un material plástico o un material polímero, tal como PBT o acetal, se prefiere en algunas realizaciones de la invención recubrir la superficie de plástico con aluminio antes de modificar a su vez la superficie del aluminio. El aluminio puede depositarse sobre las materias plásticas utilizando un método de recubrimiento por sublimación catódica (v.g. con un aplicador de recubrimiento por sublimación catódica Edwards S105B DC). De este modo puede depositarse una capa de aluminio de unos cuantos nanómetros de espesor. Tales espesores son suficientes para los propósitos de la presente invención.

El compuesto de silano que contiene flúor de fórmula (I) o (II) no está limitado especialmente, con tal que sea capaz de modificar la superficie a fin de reducir la afinidad de la superficie a sustancias, tales como productos farmacéuticos, que pueden entrar en contacto con ella. Generalmente, el compuesto de silano que contiene flúor comprende al menos un grupo que contiene flúor que tiene una región fluorada en determinada posición dentro del grupo. Preferiblemente, el grupo tiene un término fluorado. Por fluorado, se entiende la sustitución parcial o completa de una región del grupo con átomos de flúor. Por término, se entiende aquella posición del grupo que contiene el átomo de carbono que está más alejado del átomo de silicio del silano al cual está unido el grupo (más alejado puede significar más lejano en distancia absoluta, o más lejano cuando se mide en número o longitud de enlaces). El término no precisa estar constituido únicamente por el átomo de carbono más alejado, y debería comprender meramente este átomo. Así pues, el término puede ser un grupo o región de átomos de carbono, tales como los dos, tres, cuatro, cinco o más últimos átomos de carbono del grupo. Si el grupo está ramificado, el mismo puede tener dos o más átomos de carbono terminales, cada uno de los cuales puede encontrarse a igual distancia o a distancias diferentes del átomo de silicio del silano. En este caso, pueden estar fluorados uno o más de los átomos de carbono

\hbox{terminales.
Preferiblemente, el terminal  más distante está fluorado.}

Se prefieren grupos que comprenden una región fluorada, dado que la región fluorada puede formar una barrera inerte en la superficie después que ha tenido lugar la modificación. Generalmente, los grupos que tienen una región fluorada comprenden grupos hidrocarbonatos (preferiblemente grupos alquilo). Cuando la región fluorada se encuentra en el término del grupo, se prefiere que el grupo sea uno en el cual al menos el átomo de carbono terminal esté totalmente sustituido con átomos de flúor, es decir que el término comprenda un grupo -CF_{3}. Con indiferencia de si la región fluorada se encuentra en el término del grupo o en cualquier otro lugar, los otros átomos de carbono del grupo pueden estar sustituidos también con átomos de flúor, si se desea, sea parcial o totalmente.

Términos fluorados preferidos comprendidos en el grupo que contiene flúor incluyen los del tipo -(CF_{2})_{n}CF_{3}. Típicamente, n es un número entero de 1 a 20, más preferiblemente 3-10. Términos particularmente preferidos incluyen -CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, -CF_{2}CF_{2}CF_{3}, -CF_{2}CF_{2}CF_{2}CF_{3} y -CF_{2}CF_{2}CF_{2}CF_{2}CF_{3}.

Con tal que el compuesto de silano sea capaz de conseguir los efectos deseados, el grado o patrón de fluoración no está limitado. Así pues, como ya se ha mencionado arriba, en algunas realizaciones el átomo o átomos de flúor no precisan estar situados en el término del grupo que contiene flúor. La región fluorada puede, por ejemplo, encontrarse en cualquier punto entre el término del grupo y el átomo de silicio al cual está fijado el grupo. Así pues, el grupo que contiene flúor puede comprender también términos no fluorados fijados al átomo de silicio por restos que comprenden, por ejemplo, los grupos siguientes: -CF_{2}-, -CF_{2}CF_{2}-, -CF_{2}CF_{2}CF_{2}- o -CF_{2}CF_{2}CF_{2}CF_{2}-.

Además, la región fluorada no precisa estar totalmente sustituida con átomos de flúor, y puede estar intercalada con sustituyentes de átomos de hidrógeno, u otros sustituyentes, si se desea. Así pues, el grupo que contiene flúor puede comprender también términos tales como los siguientes:

-CHF_{2}, -CH_{2}F, -CHFCF_{3}, -CHFCHF_{2}, -CHFCH_{2}F y -CF_{2}CHF_{2}-CF_{2}CH_{2}F; y/o puede estar unido al átomo de silicio por restos que comprenden grupos tales como los siguientes: -CHF-, -CHFCF_{2}-, -CHFCHF-, o -CF_{2}CHF-.

\global\parskip0.900000\baselineskip

Adicionalmente, otros sustituyentes distintos de los átomos de flúor pueden estar presentes en el grupo que contiene flúor, sea dentro de la región fluorada, o en cualquier otro lugar del grupo. Estos sustituyentes adicionales no están limitados particularmente y pueden comprender cualquier grupo orgánico.

Cuando el sustituyente adicional comprende un grupo orgánico, el grupo orgánico comprende preferiblemente un grupo hidrocarbonado. El grupo hidrocarbonado puede comprender un grupo de cadena lineal, un grupo de cadena ramificada o un grupo cíclico. Independientemente, el grupo hidrocarbonado puede comprender un grupo alifático o aromático. También independientemente, el grupo hidrocarbonado puede comprender un grupo saturado o insaturado.

Cuando el hidrocarburo comprende un grupo insaturado, el mismo puede comprender uno o más grupos funcionales alqueno y/o uno o más grupos funcionales alquino. Cuando el hidrocarburo comprende un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada, el mismo puede comprender uno o más grupos alquilo primarios, secundarios y/o terciarios. Cuando el hidrocarburo comprende un grupo cíclico, el mismo puede comprender un anillo aromático, un anillo alifático, y/o derivados de anillos condensados de estos grupos. El grupo cíclico puede comprender, por tanto, un grupo benceno, naftaleno, antraceno, indeno y/o fluoreno, así como regioisómeros de los grupos anteriores.

Con respecto a dichos sustituyentes adicionales, el número de átomos de carbono en el grupo hidrocarbonado no está limitado especialmente, pero con preferencia el grupo hidrocarbonado comprende de 1 a 40 átomos C. El grupo hidrocarbonado puede ser por tanto un hidrocarburo inferior (1-6 átomos C) o un hidrocarburo superior (7 átomos C o más, v.g. 7-40 átomos C). El número de átomos en el anillo del grupo cíclico no está limitado especialmente, pero preferentemente el anillo del grupo cíclico comprende de 3 a 10 átomos, tal como 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos.

Además, cualquier sustituyente adicional puede comprender una combinación de dos o más de los sustituyentes y/o grupos funcionales arriba definidos.

Sin ligarse a la teoría, se cree que la barrera de grupos que contienen flúor reduce la energía libre de la superficie, reduciendo a su vez la afinidad de la superficie para otras especies químicas. Dicho de otro modo, la barrera reduce la disponibilidad de "enlaces libres" en la superficie, reduciendo al mismo tiempo fuerzas atractivas menos directas, tales como las fuerzas de van der Waals (fuerzas de dispersión) que podrían proporcionar en caso contrario un mecanismo para la fijación o atracción de moléculas en la superficie. La energía libre de la superficie proporciona por tanto una medida útil del "atractivo" de la superficie para otras especies químicas, y puede emplearse en la presente invención como guía para la eficacia de la modificación. El ángulo de contacto del agua y las gotitas orgánicas hidrófobas en una superficie está relacionado con la energía libre de la superficie, y es útil como medida indirecta de la energía libre de una superficie. Esto proporciona un test eficaz para la idoneidad de una modificación particular. Esto se expondrá con mayor detalle más adelante.

En una realización de la presente invención, el compuesto de silano que contiene flúor es un compuesto de la fórmula (I) siguiente:

1

en donde R^{1} comprende un grupo hidrocarbonado sustituido o insustituido de cadena lineal o ramificado que contiene uno o más átomos de flúor; y R^{2}, R^{3} y R^{4} son grupos hidrocarbonados independientemente sustituidos o insustituidos de cadena lineal o ramificados.

En la fórmula anterior, R^{1} puede ser el grupo que contiene flúor ya expuesto en detalle anteriormente, y puede comprender una región o regiones que contienen flúor como se han definido arriba. Preferiblemente, R^{1} comprende un grupo hidrocarbonado en el cual el término (v.g. el primer, segundo y/o tercer átomo de carbono más distante del átomo de silicio) está sustituido totalmente con átomos de flúor. Se prefiere, especialmente, que R^{1} comprenda un grupo alquilo. Cuando R^{1} comprende un grupo alquilo, el grupo alquilo puede ser un grupo perfluoroalquilo, es decir, un grupo en el cual todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de flúor. El grupo alquilo puede ser de cadena lineal, o ramificado, y por tanto puede ser un grupo alquilo primario, secundario o terciario. El tamaño del grupo R^{1} no está limitado especialmente, con tal que el compuesto de silano sea capaz de modificar con éxito la superficie. Preferiblemente, R^{1} comprende de 1 a 40 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 20 átomos de carbono. Más preferiblemente todavía, R^{1} comprende de 3 a 15 átomos de carbono, muy preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono.

En la presente invención, R^{2} y R^{3} no están limitados especialmente, con tal que el compuesto de silano sea capaz de modificar con éxito la superficie. Así, en una realización de la invención, R^{2} y R^{3} pueden seleccionarse independientemente de los grupos que contienen flúor que se han definido arriba con respecto a R^{1}. En otras realizaciones de la presente invención, solamente uno de R^{2} y R^{3} comprende un grupo que contiene flúor. Alternativamente, y de modo preferible, R^{2} y R^{3} comprenden independientemente grupos alcoxi o grupos alcanoiloxi. Cuando se modifica una superficie de acetal, se prefiere que R^{2} y R^{3} comprendan ambos grupos alcoxi. El tamaño de los grupos R^{2} y R^{3} no está limitado específicamente. No obstante, por regla general estos grupos comprenden independientemente de 1 a 40 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 15 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, cuando R^{2} y/o R^{3} comprenden grupos que contienen flúor, los mismos son iguales que R^{1}, y cuando ambos comprenden grupos alcoxi, los mismos son iguales que OR^{4}.

El grupo R^{4} de la fórmula anterior está unido al átomo de silicio por un átomo de oxígeno. Sin ligarse a la teoría, se cree (particularmente para superficies metálicas) que el oxígeno unido a este grupo sirve como enlazador del compuesto de silano a la superficie. Generalmente, por tanto, R^{4} se selecciona de tal manera que el grupo OR^{4} sea capaz de reaccionar con la superficie a fin de formar un enlace de este tipo. Preferiblemente, R^{4} comprende un grupo alquilo. El tamaño del grupo R^{4} no es especialmente importante en la presente invención, aunque preferiblemente R^{4} comprende de 1 a 10 átomos de carbono. Se prefiere particularmente que R^{4} comprenda metilo (Me) o etilo (Et). En algunas realizaciones, es deseable promover enlaces adicionales del átomo de Si con la superficie, en cuyo caso uno de los grupos R^{2} y R^{3}, o ambos, puede comprender un átomo de oxígeno que une los mismos al átomo de silicio. En estas realizaciones, los grupos R^{2}, R^{3} y OR^{4} pueden ser idénticos, si se desea.

En realizaciones particularmente preferidas de la presente invención, el compuesto de silano que contiene flúor se selecciona de 1H,1H,2H,2H-perfluorooctiltrimetoxisilano (MFS), 1H,1H,2H,2H-perfluorooctiltrietoxisilano (EFS), 1H,1H-perfluoroheptil-trimetoxisilano, 1H,1H-perfluoroheptiltrietoxisilano, perfluorohexiltrimetoxisilano, perfluorohexiltrietoxisilano, perfluoropentiltrimetoxisilano, perfluoropentiltrietoxisilano, perfluorobutiltrimetoxisilano, y perfluoro-butiltrietoxisilano.

En la presente invención, el recipiente es preferiblemente un recipiente adecuado para guardar un medicamento. Así, el recipiente puede estar formado por cualquier tipo de sustancia o material que sea adecuado para este propósito. El recipiente puede, por ejemplo, estar formado por un metal, un material plástico (polímero) vidrio o un material cerámico, u otra sustancia inerte. Preferiblemente, el recipiente está formado por un metal o un material plástico, tal como un polímero. Típicamente, cuando el recipiente está formado por un metal, el metal comprende aluminio o acero inoxidable. Típicamente, cuando el recipiente está formado por un material plástico o un polímero, el mismo está formado por una resina de poliformaldehído (acetal), un poli(tereftalato de butileno) (PBT), o un poli(tereftalato de etileno) (PET). Preferiblemente, el recipiente comprende un bote metálico.

Los aspectos de la presente invención arriba expuestos son particularmente favorables para uso con superficies metálicas. El aspecto de la presente invención que concierne a la modificación de superficies metálicas o recipientes de plástico se expondrá a continuación con mayor detalle. Sin quedar ligados por la teoría, se cree que cuando la superficie a modificar está constituida por un material de plástico o polímero, los enlaces de hidrógeno son importantes para unir la molécula que contiene flúor a la superficie. Es también probable que cierto enmarañamiento de cadenas sea responsable de la unión de las moléculas a una superficie de polímero. Así, cuando la superficie a modificar es de material plástico o de naturaleza polímera, es deseable emplear un agente modificador que comprende un grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno con la superficie. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona también un método para modificar una superficie interna de un material polímero de un recipiente o cierre, que comprende poner en contacto la superficie interna con un compuesto de silano que contiene flúor de fórmula (II), comprendiendo dicho compuesto de silano un grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno con la superficie.

El grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno no está limitado especialmente, con tal que los enlaces de hidrógeno sean suficientemente fuertes para retener el grupo modificador en la superficie. En una realización preferida, el grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno con la superficie (grupo Z en las fórmulas siguientes) comprende un grupo hidroxi, carboxi y/o amino.

En este aspecto de la presente invención, el compuesto de silano que contiene flúor es un compuesto de fórmula (II):

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Además de los compuestos de silano, puede utilizarse un compuesto de carbono que contiene flúor de fórmula (III):

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En las fórmulas (II) y (III) Z comprende un grupo capaz de unirse mediante enlaces de hidrógeno con la superficie, R^{1} comprende un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado, sustituido o insustituido que contiene uno o más átomos de flúor; y R^{2} y R^{3} son independientemente grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificados sustituidos o insustituidos. Preferiblemente, R^{1} es un grupo como se ha definido arriba en lo referente a los otros aspectos de la presente invención. En la presente invención, R^{2}y R^{3} no están limitados especialmente, con tal que el compuesto sea capaz de modificar satisfactoriamente la superficie. Así, en una realización de la invención, R^{2} y R^{3} pueden seleccionarse independientemente de los grupos que contienen flúor como se han definido arriba con respecto a R^{1}. En otras realizaciones de la presente invención, ninguno, o solamente uno de R^{2} y R^{3} comprende un grupo que contiene flúor. El tamaño de los grupos R^{2} y R^{3} no está limitado específicamente. No obstante, típicamente estos grupos comprenden independientemente de 1 a 40 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 15 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, cuando R^{2} y/o R^{3} comprenden grupos que contienen flúor, los mismos son iguales que R^{1}, y cuando aquéllos comprenden grupos capaces de formar enlaces de hidrógeno, son iguales que el grupo -CH_{2}CH_{2}-Z.

Los compuestos de carbono que contienen flúor más preferidos empleados en este aspecto de la presente invención son C_{10}F_{21}C(CH_{2}CH_{2}OH)_{3} y C_{8}F_{17}C(CH_{2}CH_{2}NH_{2})_{3}.

En este aspecto de la invención, puede emplearse cualquier método de recubrimiento, con inclusión de los métodos de recubrimiento en plasma y recubrimiento directo (v.g. inmersión) ya expuestos anteriormente.

En un aspecto adicional de la presente invención, es posible modificar ulteriormente una superficie (generalmente una superficie de plástico o de polímero) de un recipiente o cierre con un compuesto de carbono que contiene flúor que puede comprender o no un grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno. En este aspecto de la invención, el proceso debe implicar un método de recubrimiento en plasma, como se ha expuesto anteriormente con referencia al recubrimiento con compuestos de silano que contienen flúor.

Como se ha mencionado arriba, en este aspecto de la invención, la superficie es usualmente una superficie de plástico (generalmente una superficie de polímero) y el método de recubrimiento es entonces preferiblemente un método de recubrimiento en plasma como se ha descrito arriba. En este aspecto de la invención, el compuesto de carbono que contiene flúor es preferiblemente un gas o un líquido, tal como un disolvente que contiene flúor. Compuestos que contienen flúor tales como éste pueden estar parcialmente fluorados o totalmente fluorados. Estos compuestos comprenden preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, y son típicamente compuestos hidrocarbonados C_{1}-C_{10} en los cuales uno o más de los átomos de hidrógeno han sido sustituidos con átomos de flúor. Más preferiblemente, los compuestos comprenden de 1 a 6 átomos de carbono y muy preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono. Esto es debido a que estos compuestos más pequeños forman más fácilmente plasmas. Compuestos preferidos incluyen CF_{4}, CHF_{3}, CH_{2}F_{2}, CH_{3}F, CH_{3}CF_{3}, CH_{3}CHF_{2}, y CH_{3}CH_{2}F.

En este aspecto de la invención, la radiofrecuencia utilizada para generar el plasma se selecciona sobre la base del compuesto de carbono que contiene flúor empleado. Para los compuestos preferidos arriba mencionados, tales frecuencias pueden estar comprendidas en el intervalo de 1 kHz a 1000 kHz, y preferiblemente son de 10 a 100 kHz.

En el presente método, se modifica una superficie interna del recipiente o cierre. Naturalmente, esto es debido a que el producto farmacéutico estará en contacto al menos con una superficie interna del recipiente. Se prefiere, no obstante, que la superficie interna sometida a la fase de modificación comprenda sustancialmente la totalidad de la superficie interna del recipiente. Esto asegura que incluso si el producto farmacéutico contenido en el recipiente se pone en contacto con una superficie con la cual no estuviera en contacto normalmente (v.g. por almacenamiento incorrecto) no se produzca acumulación alguna del producto farmacéutico en esta superficie, ni se produzca contaminación alguna del producto farmacéutico.

Preferiblemente se modifican todas las superficies internas con las cuales pueda estar en contacto el producto farmacéutico. Generalmente, el recipiente, cierre o bote es uno que comprende una tapa y/o una unidad de dosificación que comprende una válvula, para dispensación de un producto farmacéutico. Así, si el recipiente forma parte de un aparato de mayor tamaño de este tipo (un sistema de suministro de fármaco) entonces se modifican típicamente la totalidad de las superficies internas del sistema, con inclusión de los conductos diseñados para permitir el flujo del producto farmacéutico, así como válvulas, entradas, salidas y toberas. Típicamente, los recipientes modificados de acuerdo con el presente método se emplean en sistemas de suministro de fármacos tales como inhaladores de polvo seco (DPI), inhaladores de dosis medidas (MDI) y especialmente inhaladores de dosis medidas presurizados (pMDI). Se prefiere que se modifiquen la totalidad de las superficies internas de los sistemas DPI, MDI y pMDI que pueden entrar en contacto con el producto farmacéutico. Los sistemas MDI comprenden generalmente válvulas para regulación de flujo. Estas válvulas comprenden componentes de válvulas y cauchos, que están incluidos en las válvulas para producir cierres herméticos. Los componentes de las válvulas están hechos generalmente de materiales similares a las superficies a modificar. Típicamente, los componentes de las válvulas están hechos de metal (v.g. acero inoxidable y/o aluminio); polímeros de acetal (tales como polioximetileno (POM)); mezclas acetal/PTFE (politetrafluoretileno); mezclas acetal/PTFE/silicona; mezclas acetal/aditivos antiestáticos; PBT (poli(tereftalato de butileno)); mezclas PBT/PTFE; mezclas PBT/PTFE/silicona; mezclas PBT/aditivo antiestático; poliamidas (tales como nailon); y polietilenos. Los cauchos se fabrican típicamente de caucho de nitrilo (v.g. butadieno-acrilonitrilo); mezclas nitrilo/PTFE; caucho de cloropreno (Neoprene®) (policloropreno); mezclas Neoprene®/PTFE; cauchos EPDM (terpolímeros etileno-propileno-monómero diénico) o elastómeros termoplásticos. En la presente invención, las superficies de los componentes de las válvulas y de los cauchos de las válvulas pueden modificarse de acuerdo con el presente método, si se desea.

La presente invención proporciona adicionalmente un recipiente para almacenar un medicamento, recipiente que comprende una superficie interna modificada, comprendiendo dicha superficie grupos hidrocarbonados que contienen flúor unidos a la superficie por un grupo que contiene silicio, o por un grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno con la superficie, en donde la superficie se ha tratado con un silano de fórmula (I) o (II). Los grupos hidrocarbonados que contienen flúor son como se ha definido arriba con respecto a los métodos de la presente invención, y en particular los grupos R^{1}. El grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno con la superficie es un grupo Z como se ha definido arriba con respecto a los métodos de la presente invención.

El recipiente puede estar fabricado a partir de cualquier material adecuado, con inclusión de los materiales arriba enumerados para los recipientes empleados en los presentes métodos. Típicamente, el recipiente está constituido por un metal y/o un polímero. Preferiblemente, el recipiente está constituido por aluminio, acero inoxidable, una resina de poliformaldehído y/o un poli(tereftalato de butileno). Los recipientes son típicamente botes metálicos producidos utilizando una operación de embutición profunda o extrusión por impacto. Si los botes deben anodizarse, se utiliza preferiblemente la aleación de aluminio 5052 para facilitar esto. Están disponibles también botes de acero inoxidable y pueden modificarse con el agente aplicado en esta memoria. Después de la embutición profunda o la extrusión por impacto, los botes se limpian con un desengrasante de hidrocarburo alifático y un agente tensioactivo, seguido por una serie de lavados con agua desionizada. En algunos procesos, los botes se anodizan luego ligeramente para producir una condición de superficie específica y un grado elevado de limpieza, sin trazas de compuestos orgánicos
extraíbles.

La anodización se conduce preferiblemente utilizando un proceso electroquímico con ácido sulfúrico de Forest Products Laboratory (FPL), con un electrodo de carbono. Los botes se conectan a una fuente de corriente alterna por medio de una pinza de titanio asegurada a la superficie externa del cuello. La anodización puede tener lugar con una corriente aplicada de 10 V AC, durante un periodo de 5 minutos después de inmersión en ácido sulfúrico para producir una capa de óxido con una microestructura específica de aproximadamente 0,8 \mum de espesor. El intervalo preferido es 0,6-0,9 \mum. Los botes se someten seguidamente a termosellado por inmersión en un baño de agua a 90ºC, se lavan luego con agua de pureza controlada y se secan con convección forzada con aire caliente. El espesor de la capa anodizada puede medirse por absorbencia espectroscópica con luz ultravioleta/visible calibrada contra el examen metalográfico de secciones transversales representativas de los botes anodizados.

Adicionalmente, la presente invención proporciona un sistema para suministro de un medicamento, que comprende un recipiente con una superficie interna modificada como se ha definido arriba. En una realización preferida de la presente invención, el sistema comprende un inhalador de dosis medidas (MDI o pMDI) para suministro de un medicamento, tal como un medicamento pulmonar o nasal. Así, se ha desarrollado en la presente invención un inhalador de dosis medidas ventajoso para suministro de, v.g., una medicación activa pulmonar o nasal. El sistema comprende generalmente un recipiente modificado que puede obtenerse utilizando el proceso de la presente invención arriba descrito. El inhalador está constituido por tanto preferiblemente por una botella de aleación de aluminio producida por embutición profunda, modificada con un silano añadido para limitar la adhesión del fármaco, la interacción potencialmente adversa con el bote de aluminio y los materiales residuales utilizados para su producción.

Técnicas de caracterización

En la presente invención, se han empleado cierto número de técnicas para caracterización de las superficies modificadas y los recipientes producidos. Estas técnicas se exponen a continuación con mayor detalle.

Espectroscopia fotoelectrónica de rayos X (XPS)

En la XPS, se irradia una muestra con rayos X no monocromáticos, normalmente de rayos X característicos de aluminio o magnesio (v.g. rayos X Al K_{\alpha}). Los rayos X excitan la fotoemisión desde los niveles de los núcleos de los átomos presentes en la muestra y los fotoelectrones resultantes que emergen de la superficie de la muestra se recogen y se analiza su energía para producir el espectro fotoelectrónico. Dado que la energía cinética del fotoelectrón depende de la energía de enlace de los electrones en los niveles del núcleo desde los cuales es excitada la fotoemisión, cada elemento da lugar a una serie de picos con energías características en el espectro fotoelectrónico. La medida de estas energías permite por tanto determinar los elementos presentes en la superficie de la muestra. El análisis cuantitativo se obtiene luego a partir de la medida de las intensidades relativas de los picos fotoelectrónicos.

El recorrido libre medio inelástico de los fotoelectrones generados en un sólido es típicamente 2-5 nm. Esto significa que únicamente aquellos fotoelectrones generados en las capas atómicas más externas de la muestra tienen probabilidad de escapar de la superficie, y ser detectados, con su energía cinética inicial intacta. La XPS es por tanto una técnica de análisis específica para la superficie de materiales sólidos, permitiendo el análisis rutinario de las especies químicas presentes en cantidades tan pequeñas como 0,1 de una monocapa.

Además de proporcionar análisis cuantitativo de las capas atómicas más externas de la muestra, la XPS puede utilizarse también para comprobar la química de la superficie. La energía de enlace de un nivel de núcleo depende principalmente de la carga existente en el núcleo del átomo en cuestión y en menor grado de la unión entre el átomo y sus átomos vecinos. El cambio en la energía de enlace debido a los enlaces químicos se conoce a menudo como el "desplazamiento químico". La comparación entre los desplazamientos químicos medidos y los valores publicados para una gran diversidad de compuestos químicos puede permitir la deducción de la química de la superficie y la identificación de los grupos funcionales presentes.

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Espectroscopia Electrónica Auger (AES)

Los electrones Auger se producen por irradiación de la superficie de un material con un haz de electrones. Los haces primarios pueden ionizar un átomo de la superficie dejando un hueco en una capa del núcleo que es llenado luego por un electrón procedente de una capa exterior; el exceso de energía del átomo puede perderse luego por dos procesos posibles; la emisión de un fotón o la emisión de un electrón de una capa externa, el electrón Auger. La energía del electrón Auger está determinada por la diferencia en energía de los niveles que toman parte en el proceso, y es característica del átomo originario.

Los electrones Auger tienen típicamente energías comprendidas en el intervalo de 0 a 2 keV. Las profundidades de escape de los electrones de esta energía son sólo del orden de nanómetros y por consiguiente únicamente los electrones de los átomos situados en las una o dos capas atómicas superiores pueden escapar de la superficie sin perder energía; los electrones Auger originarios de átomos situados en la masa del material interaccionan con los átomos de la superficie, perdiendo de este modo energía, antes de escapar para añadirse al substrato. Es esta propiedad la que proporciona a la técnica su sensibilidad de superficie.

El instrumento utilizado en la obtención de los datos AES para la presente invención fue el espectrómetro electrónico Auger Varian Scanning. Sus características son las siguientes:

1.: 10 keV, sistema analizador de espejo cilíndrico con resolución de 5 micrómetros.

2.: Sistema de perfilado de profundidad de haz de iones Multiplex (8 canales).

3.: Posicionador de escaneo de la muestra con presentación por vídeo.

4.: Sistema de mapeado químico Auger. Éste implica el escaneo del haz primario en las áreas de la superficie de interés y presentación de la señal Auger del elemento de interés en una pantalla osciloscópica como función de la posición del haz en la muestra.

5.: Medios de manipulación de muestras múltiples.

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Ángulos de Contacto y Energías Superficiales

Cuando el ángulo de contacto de un líquido sobre un sólido (\theta) debe utilizarse para medir la energía superficial de un sólido, existen ciertos criterios que debe cumplir el sólido a fin de que sean válidas las ecuaciones termodinámicas utilizadas en el cálculo. Por ejemplo, la muestra debe ser atómicamente plana y químicamente homogénea. En realidad, pocas muestras satisfacen este criterio y, como resultado, no existe un ángulo de contacto único para un sólido particular. Es posible medir un ángulo de avance y un ángulo de retroceso. Esta diferencia entre los dos ángulos medidos se conoce como la histéresis, y depende de las desviaciones con respecto a la idealidad.

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Cuando se trata con superficies reales, esta histéresis puede proporcionar cierta información interesante. Por ejemplo, sobre muestras relativamente lisas pero químicamente heterogéneas con una histéresis importante, v.g. >10º, el ángulo de avance es indicativo de regiones de baja energía superficial, mientras que el ángulo de retroceso es indicativo de regiones con energía superficial mayor.

Con muestras que exhiben histéresis y cuando \theta se utiliza para un cálculo de la energía superficial, es importante indicar si \theta era un ángulo de avance o de retroceso, y la energía superficial resultante debe considerarse como una estimación. Cuando la histéresis es mucho mayor que 10º, la estimación no es fiable en absoluto.

En la presente invención, los ángulos de contacto se midieron utilizando un "sistema de ángulo de contacto Krüss" G40 (versión 1.0, 1987). Se emplearon un líquido polar (agua) y un líquido orgánico (diyodometano) (DIM)). El agua era triplemente destilada, y el diyodometano era de calidad alta pureza. Estos líquidos tienen tensiones superficiales (\gamma) como se muestra en la Tabla 1 siguiente:

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TABLA 1

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Se pone una gota de líquido sobre la muesca horizontal. Se mide un ángulo de contacto de avance aumentando el volumen de líquido por medio de una jeringuilla hasta que la periferia se mueve a lo largo de la superficie de la muestra. Inmediatamente después que la gota queda en reposo se mide el ángulo de contacto.

Se toma luego un ángulo de retroceso cuando se extrae volumen de la gota haciendo que la periferia retroceda de nuevo a lo largo de la superficie. Se mide el ángulo inmediatamente después que la gota queda en reposo.

Se toma un valor medio de 4 gotas separadas. Los errores típicos son \pm2º.

Sobre una superficie químicamente heterogénea, el ángulo de contacto de avance es representativo de las regiones menos humectables en dicha superficie, mientras que el ángulo de contacto de retroceso es representativo de las regiones más humectables.

A partir de valores de referencia conocidos del conjunto de los componentes polar y de dispersión de la energía superficial del agua y el diyodometano, y el ángulo de contacto \theta de cada líquido (1) sobre el sólido desconocido, se construye así una gráfica de x en función de y para los dos líquidos:

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donde

\gamma_{1}^{P} = componente polar de la energía superficial del líquido;

\gamma_{1}^{d} = componente de dispersión de la energía superficial del líquido;

\gamma_{1} = energía superficial del líquido.

A partir del gráfico lineal, el cuadrado del valor de gradiente es equivalente a \gamma_{s}^{P}, el componente polar de la energía superficial, y el cuadrado del valor de la ordenada en el origen es equivalente a \gamma_{s}^{d}, la dispersión del componente de la energía superficial. La energía superficial total, \gamma_{s}, viene dada por \gamma_{s}^{d} + \gamma_{s}^{P}.

Para que las ecuaciones termodinámicas utilizadas en este método sean válidas, las superficies deben ser atómicamente planas, químicamente homogéneas, y no debe existir interacción química alguna entre el sólido y el líquido. En realidad, las dos primeras condiciones son muy raras y por tanto, cualquier energía superficial calculada sobre superficies comunes es únicamente una estimación. (Véase D.K. Owens y R.C. Wendt, J. Appl. Polym. Sci. 13, 1741, 1969, y R.J. Good, J. Adhesion Sci. Terminol., vol. 6, No. 12, pp 1269-1302 (1992) para detalles adicionales del ángulo de contacto y la energía superficial que pueden aplicarse en la presente invención).

La invención se describirá a continuación con mayor detalle únicamente a modo de ejemplo, con referencia a las realizaciones específicas siguientes.

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Ejemplos

Se llevó a cabo un estudio demostrativo de las ventajas de la incorporación de silanos que contienen flúor sobre superficies de aluminio, acetal y poli(tereftalato de butileno) (PBT).

La metodología para recubrimiento de superficies de aluminio se optimizó luego adicionalmente y se aplicó a botes de pMDI, que se llenaron con una suspensión basada en hidrofluoroalcano (HFA) de un fármaco modelo. La adsorción del fármaco a las paredes modificadas del bote se cuantificó y se comparó con la adsorción sobre botes sin
modificar.

Se identificaron aluminio, acetal y PBT como sustratos de test adecuados, dado que los mismos se utilizan comúnmente para la construcción de componentes de pMDI.

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Ejemplo 1

Este ejemplo tiene por objeto demostrar el efecto de la modificación de superficies metálicas y de plástico con silanos que contienen flúor. Hojas de aluminio y poli(tereftalato de butileno) (PBT) se descontaminaron por agitación ultrasónica en 1,1,2-tricloro-1,2,2-trifluoro-etano (Freón® 113). Se prepararon soluciones de silano disolviendo 0,5 g de fluoroalquil-silano en 1 ml de Freón® 113. Los restos silano utilizados para modificación de la superficie eran 1H,1H,2H,2H-perfluorooctiltrimetoxisilano (MFS) y 1H,1H,2H,2H-perfluorooctiltrietoxisilano (EFS). La solución de Freón® 113 se diluyó con 94 ml de metanol, seguidos por 5 ml de ácido acético 1M. El sustrato se sumergió en la solución durante 5 min, después de lo cual se retiró a una tasa de 0,5 mm/min. Los polímeros y el aluminio se calentaron luego durante 10 min a 120ºC y 130ºC respectivamente, se lavaron con Freón® 113 durante 5 min con agitación ultrasónica para eliminar el silano sin reaccionar, y se dejaron secar al aire. Se preparó una solución reciente de fluoroalquil-silano para cada hoja de sustrato.

Se utilizaron análisis por espectroscopia fotoelectrónica de rayos X (XPS) empleando rayos X Al K_{\alpha} (espectrometría VG ESCALAB) y medidas de los ángulos de contacto de avance y retroceso utilizando agua triplemente destilada (Goniómetro G40) para caracterizar las superficies de los sustratos. Los resultados se muestran en las Figuras 1 y
2.

Es evidente, a partir de las Figuras 1 y 2, que algunos grupos fluoroalquil-silano se incorporaban en las superficies de los sustratos PBT. Esto viene indicado por un aumento general en los ángulos de contacto y en el % atómico de F por análisis elemental, cuando se comparan con los sustratos sin tratar. El tratamiento del aluminio parecía ser más eficaz, con una mayor absorción de F y mayores ángulos de contacto, lo que indicaba una menor energía superficial. Debido a la gran histéresis (la diferencia entre los ángulos de contacto de avance y retroceso) no era significativo para cuantificar las energías superficiales. La histéresis observada puede haber sido causada por factores tales como heterogeneidad y rugosidad de la superficie del sustrato.

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Ejemplo 2

Este ejemplo tiene por objeto demostrar las condiciones optimizadas para la modificación superficial del aluminio. Se trataron tiras de aluminio de 30 x 10 x 0,47 mm con las formulaciones de silano detalladas en la Tabla 2, utilizando el proceso descrito en el Ejemplo 1.

TABLA 2

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Las superficies se caracterizaron por XPS y medida del ángulo de contacto con el agua. Los resultados se muestran en las Figuras 3 y 4.

Las Figuras 3 y 4 indican que una temperatura de secado alta y la presencia de ácido clorhídrico 0,01M para producir la hidrólisis ácida del fluoroalquil-silano y activar la superficie del aluminio (Formulación C, como se describe en la Tabla 2), produce los valores máximos del ángulo de contacto y el contenido elemental de F.

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Ejemplo 3

Este ejemplo pretende demostrar las ventajas de la modificación de la superficie de un bote de aluminio pMDI. Se cortaron parcialmente rectángulos (20 x 10 mm) de las paredes de botes de 19 ml (Presspart, Reino Unido), dejando un puente en su lugar. Estos botes se descontaminaron, junto con botes intactos adicionales, por agitación ultrasónica en Freón® 113. Después del secado, se tomó como control un bote de muestra, y los botes restantes se sumergieron en la Formulación C durante 30 min. Se retiraron luego los botes, se secaron a la temperatura ambiente, y se pusieron luego en un horno a 130ºC durante 10 min. Se sumergieron después en Freón® 113 durante 5 min con agitación ultrasónica, y los rectángulos parcialmente cortados se retiraron para análisis de la superficie por XPS (utilizando un dispositivo ESCALAB 5) y Espectroscopia Electrónica Auger (AES) (utilizando un espectrómetro electrónico Auger, Varian Scanning).

La Figura 5 indica que los botes pMDI se trataron satisfactoriamente con la Formulación C, indicando tanto los datos XPS como los datos AES niveles mayores de F en los botes tratados comparados con los controles. Los resultados AES indicaban niveles de F menores que los XPS, y los datos eran más variables. Esto puede ser resultado de la descomposición del fluoroalquil-silano, inducida por la mayor densidad de energía de los electrones utilizados en este proceso, comparados con los rayos X utilizados en el análisis XPS. La descomposición de los materiales orgánicos durante el análisis AES ha sido consignada previamente (Briggs, 1985).

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Ejemplo 4

Este ejemplo ilustra el efecto de la modificación sobre el almacenamiento de fármacos. Los botes pMDI tratados con silano del Ejemplo 3, junto con controles sin tratar, se engarzaron con una válvula dosificadora (Valois, Reino Unido) y se llenaron con una formulación de suspensión basada en HFA de un fármaco modelo (Fármaco A) utilizando un proceso de llenado a presión. Después de un periodo de equilibración de 28 días, las unidades pMDI se enfriaron hasta por debajo del punto de ebullición del propelente, y se retiraron las válvulas. Se vaciaron los contenidos del pMDI, y se lavaron los botes con partes alícuotas de propelente para retirar el fármaco no combinado. El fármaco adsorbido remanente se disolvió luego en un disolvente adecuado y se ensayó por HPLC de fase inversa.

La cantidad de Fármaco A depositada en las paredes de los botes pMDI de aluminio tratados (expresada como porcentaje del fármaco total introducido en los botes), era menor que la depositada sobre los controles sin tratar después de un periodo de equilibración de 28 días posterior al llenado (6,75 \pm 2,34% y 10,73 \pm 3,64% respectivamente; valores medios \pm DE, n = 4). Esto confirma que la modificación de la superficie de los botes de aluminio es un medio excelente de reducir la deposición de fármaco.

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Ejemplo 5

Este ejemplo tiene por objeto ilustrar los diferentes efectos de la utilización de distintos métodos de recubrimiento sobre superficies de plástico. Se investigaron los efectos del recubrimiento directo (inmersión) y recubrimiento directo después de deposición de aluminio. Para comparación con los resultados del Ejemplo 5, debe indicarse que la composición de la superficie (en % atómico, con exclusión de H) y el ángulo medio de contacto de avance con el agua (WCA) en grados para el acetal y PBT sin tratar son como sigue:

TABLA 3 Materiales sin tratar

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Comparación del recubrimiento directo inmediatamente sobre acetal y PBT y el recubrimiento directo sobre los mismos plásticos después de deposición de aluminio

En este test, se emplearon soluciones de 0,5 g o 1,5 g de 1H,1H,2H,2H-perfluoroetiltrimetoxisilano en 94 ml y 93 ml de metanol, respectivamente. Cada solución comprendía también 5 ml de ácido acético 1M. Las soluciones de silano se dejaron envejecer durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Se sumergieron luego tiras de acetal y PBT en las soluciones durante 5 minutos. Los plásticos se secaron luego con una toallita de papel, antes de calentarlos a 80ºC o 120ºC en un horno durante 30 minutos. Después de enfriar, se pusieron las tiras en un vaso de precipitados que contenía 1,1,2-triclorotrifluoroetano y se limpiaron por agitación ultrasónica durante 5 minutos.

Para el recubrimiento de aluminio, se depositó aluminio sobre tiras de acetal y PBT utilizando un dispositivo de recubrimiento por sublimación catódica DC (Edwards S150B). El recubrimiento de aluminio alcanzado tenía un espesor de varios nanómetros. La presencia de aluminio se confirmó por un ángulo de contacto cero con el agua, que se comparó con valores de 78º y 84º para el acetal y el PBT sin tratar, respectivamente. Los plásticos recubiertos se trataron luego con las soluciones de silano como se ha descrito arriba.

Los contenidos de C, O, Si y F (en % atómico, con exclusión de H) de las superficies resultantes se midieron utilizando XPS. Adicionalmente, se midió también el ángulo medio de contacto de avance con el agua (WCA) en grados. Los resultados se muestran a continuación en las Tablas 4 y 5.

TABLA 4 Recubrimiento directo

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TABLA 5 Recubrimiento directo después de deposición de aluminio

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En los test anteriores, puede verse claramente que la superficie se modifica por la introducción de silano que contiene flúor, lo que conduce a un aumento en el ángulo medio de contacto de avance con el agua (WCA). El grado y la eficacia varían de acuerdo con la concentración de la solución utilizada y la temperatura de secado al horno. Adicionalmente, puede verse que el recubrimiento de los plásticos con aluminio aumenta también la eficacia de la modificación.

En resumen, se ha demostrado la utilidad de la modificación de las superficies de los materiales utilizados en los componentes de pMDI con fluoroalquil-silanos, de tal modo que se reducen las energías superficiales. Se han utilizado con éxito la XPS y la medida del ángulo de contacto para caracterizar las superficies de los sustratos en estos estudios. El proceso del tratamiento ha sido optimizado para botes pMDI de aluminio y se ha demostrado que esto da como resultado una deposición reducida de un fármaco modelo.

Los resultados anteriores demuestran que el proceso de la presente invención produce recipientes que tienen superficies internas excelentes. Esto conduce a la ventaja de que los contenidos de los recipientes, tales como medicamentos, se adhieren menos a los recipientes. La modificación de la superficie presenta por tanto un enfoque alternativo y mejorado a los métodos conocidos de reducción de la adsorción de los fármacos sobre los componentes pMDI.

Claims

1. Un método para modificar una superficie interna de un recipiente o cierre, método que comprende poner en contacto la superficie interna con un compuesto de silano que contiene flúor para formar una superficie modificada,

en donde

el compuesto de silano que contiene flúor es un compuesto de la fórmula (I) siguiente:

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en donde R^{1} comprende un grupo hidrocarbonado sustituido o insustituido de cadena lineal o ramificado que contiene uno o más átomos de flúor; y R^{2}, R^{3} y R^{4} son grupos hidrocarbonados independientemente sustituidos o insustituidos de cadena lineal o ramificados, o

el compuesto de silano que contiene flúor es un compuesto de fórmula (II):

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en donde Z comprende un grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno con la superficie, R^{1} comprende un grupo hidrocarbonado sustituido o insustituido de cadena lineal o ramificado que contiene uno o más átomos de flúor; y R^{2} y R^{3} son grupos hidrocarbonados independientemente sustituidos o insustituidos de cadena lineal o ramificados.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde antes de la modificación, la superficie a modificar se prepara para la modificación por limpieza de la superficie a modificar.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la preparación comprende poner en contacto la superficie a modificar con ácido clorhídrico.

4. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde después de la modificación, la superficie modificada se calienta.

5. Un método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la superficie modificada se calienta a una temperatura de 50-200ºC.

6. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la modificación se lleva a cabo a una temperatura de 15-100ºC.

7. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la modificación comprende sumergir la superficie a modificar en una solución del compuesto de silano que contiene flúor.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la inmersión se lleva a cabo durante 10 minutos o menos.

9. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la modificación comprende aplicar un paso de recubrimiento en plasma a la superficie.

10. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la modificación se repite una o más veces.

11. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de silano que contiene flúor comprende un grupo unido al átomo de silicio del silano, grupo que está fluorado en su término.

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el término fluorado comprendido en el grupo que contiene flúor tiene la fórmula -(CF_{2})_{n}CF_{3}, en donde n es un número entero de 1 a 20.

13. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{1} en la fórmula (I) comprende un grupo hidrocarbonado en donde el primer, segundo y/o tercer átomo de carbono más distante del átomo de silicio está (están) sustituido(s) enteramente con átomos de flúor.

14. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{1} en la fórmula (I) comprende un grupo alquilo.

15. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R^{1} comprende un grupo perfluoroalquilo.

16. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{2} y R^{3} en la fórmula (I) comprenden independientemente grupos alcoxi o grupos alcanoiloxi.

17. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{2} y R^{3} en la fórmula (I) comprenden independientemente de 1 a 10 átomos de carbono.

18. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{4} en la fórmula (I) comprende un grupo alquilo.

19. Un método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R^{4} comprende de 1 a 10 átomos de carbono.

20. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los grupos R^{2}, R^{3} y OR^{4} en la fórmula (I) son idénticos.

21. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{1} en la fórmula (I) comprende de 1 a 20 átomos de carbono.

22. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto de silano que contiene flúor se selecciona de 1H,1H,2H,2H-perfluorooctiltrimetoxisilano (MFS) y 1H,1H,2H,2H-perfluorooctiltrietoxisilano (EFS).

23. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el recipiente comprende un bote metálico, o está constituido por un material plástico o un polímero.

24. Un método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el recipiente está constituido por un material plástico o un polímero y, antes de la modificación, la superficie a modificar se recubre con aluminio.

25. Un método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el recipiente está constituido por un metal y el metal comprende aluminio o acero inoxidable.

26. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la superficie interna sometida a modificación comprende sustancialmente la superficie interna total del recipiente o cierre.

27. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de silano comprende un grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno con la superficie.

28. Un método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el grupo capaz de formar enlaces de hidrógeno con la superficie comprende un grupo hidroxi, carboxi y/o amino.

29. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{2} y/o R^{3} en la fórmula (II) son idénticos al grupo -CH_{2}CH_{2}-Z.

30. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se utiliza adicionalmente un compuesto de carbono que contiene flúor de fórmula C_{10}F_{21}C(CH_{2}CH_{2}OH)_{3} o C_{8}F_{17}C(CH_{2}CH_{2}NH_{2})_{3}.

31. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende poner en contacto la superficie interna con un compuesto de carbono que contiene flúor en un paso de recubrimiento en plasma.

32. Un método de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el compuesto de carbono que contiene flúor es un compuesto hidrocarbonado C_{1}-C_{10} en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por átomos de flúor.

33. Un método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el compuesto de carbono que contiene flúor comprende un compuesto seleccionado de CF_{4}, CHF_{3}, CH_{2}F_{2}, CH_{3}F, CH_{3}CF_{3}, CH_{3}CHF_{2}, y CH_{3}CH_{2}F.

34. Un recipiente para guardar un medicamento, recipiente que comprende una superficie interna modificada, superficie que comprende grupos hidrocarbonados que contienen flúor unidos a la superficie por un grupo que contiene silicio,

en donde la superficie ha sido tratada con un

compuesto de silano que contiene flúor de la fórmula (I) siguiente:

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en donde R^{1} comprende un grupo hidrocarbonado sustituido o insustituido de cadena lineal o ramificado que contiene uno o más átomos de flúor; y R^{2}, R^{3} y R^{4} son grupos hidrocarbonados independientemente sustituidos o insustituidos de cadena lineal o ramificados, o con un

compuesto de silano que contiene flúor de fórmula (II):

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35. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 34, en donde los grupos hidrocarbonados que contienen flúor comprenden grupos R^{1} como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 13-15 ó 21.

36. Un recipiente de acuerdo con las reivindicaciones 34 ó 35, recipiente que está constituido por un metal y/o un material plástico o polímero.

37. Un recipiente de acuerdo con la reivindicación 36, recipiente que está constituido por aluminio, acero inoxidable, una resina de poliformaldehído y/o un poli(tereftalato de butileno).

38. Un sistema para suministro de un medicamento, que comprende un recipiente con una superficie interna modificada como se define en cualquiera de las reivindicaciones 34-37.

39. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende un inhalador de dosis medidas (MDI) o un inhalador de dosis medidas presurizado (pMDI) para suministro de un medicamento pulmonar o nasal.