DE60133578T2

DE60133578T2 - Oberflächenmodifizierungsverfahren

Info

Publication number: DE60133578T2
Application number: DE60133578T
Authority: DE
Inventors: Derek AstraZeneca Loughborough BREWIS; Steve AstraZeneca Loughborough BURNS; Paul Nottingham COLTHORPE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-12-13
Filing date: 2001-12-11
Publication date: 2009-04-30
Anticipated expiration: 2021-12-12
Also published as: EP1343596A1; WO2002047829A1; ATE391563T1; US20040071906A1; AU2002221254A1; US20060083879A1; ES2302713T3; EP1343596B1; DE60133578D1; SE0004610D0; JP2004515354A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Modifizierung einer Innenfläche eines Behälters und/oder eines Verschlusses und einen Behälter und/oder einen Verschluss, der gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren modifiziert wurde. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Modifizierung einer Innenfläche eines Kanisters zur Aufbewahrung eines Medikaments, das verhindern soll, dass das Medikament am Kanister anhaftet. Im Allgemeinen umfasst der Behälter, Verschluss oder Kanister eine Kappe und eine Dosiereinheit mit einem Ventil zur Abgabe des Medikaments.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Adsorption von Arzneimitteln auf den Innenflächen von Aluminiumdosen und auf den Polymermaterialien und Metallen, die bei der Ventilherstellung verwendet werden, kann bei der Entwicklung von unter Druck stehenden Dosieraerosolen (pMDI) ein Problem darstellen. Es ist bekannt, dass dieser Adsorption und der daraus folgenden Verringerung der abgegebenen Dosis bis zu einem gewissen Grad durch Schritte, wie z. B. Zufügen einer Fluorkohlenstoff-Polymer-Beschichtung auf der Innenfläche der Aluminiumdose oder, was weniger vorteilhaft ist, Zufügung eines Arzneimittelüberschusses, entgegengewirkt werden kann. Bei den bekannten Vorgehensweisen gibt es aber Probleme. Zur Rechtfertigung der Zugabe eines Arzneimittelüberschusses muss nachgewiesen werden, dass das adsorbierte Arzneimittel nicht aus den Komponenten des Produkts verdrängt werden kann und so das Risiko einer Überdosierung birgt, während die Zugabe einer Polymerbeschichtung auf einer Aluminiumdose die Entwicklung eines komplexen Beschichtungsverfahrens notwendig macht und die Stückkosten für die Komponenten des Geräts erhöht. Darüber hinaus lassen sich solche Beschichtungen nicht problemlos auf die kleineren Flächen der Polymer- oder Metall-Ventilkomponenten aufbringen.
In Gebieten, wie z. B. der Textilverarbeitung wird die Oberflächenmodifizierung traditionell zur Verbesserung der Eigenschaften, wie z. B. Abstoßeffekte, Bedruckbarkeit und Adhäsion, eingesetzt. Die Machbarkeit der Oberflächenmodifizierung von Polyethylenterephthalat (PET) mit monomeren und oligomeren Silanen mit Fluoralkylgruppen mit Endkappen wurde bereits nachgewiesen (Kauvase et al., J. Adhesion Sci. Technol., Band 11, Nr. 11, S. 1381–1397, 1997). Dies führte zu einer Verringerung der freien Oberflächenenergie, gemessen anhand der Berührungswinkel.
Es ist bekannt, dass fluorhaltige Polymere nützliche Schutzüberzüge für verschiedene Gegenstände sind. Polytetrafluorethylen (PTFE) wurde bereits als Antihaftbeschichtung von Küchenutensilien wie z. B. Bratpfannen und Werkzeuge wie z. B. Sägen verwendet. PTFE und ähnliche fluorhaltige Polymere wurden auch als hydrophobe Schutzschichten für feuchtigkeitshemmende Oberflächen verwendet. Die veröffentlichten Patentanmeldungen EP A 0.565.743 und EP A 1.113.064 offenbaren beide die Verwendung von Fluorsilanen bei der Bildung von hydrophoben und/oder Antihaftbeschichtungen auf Keramikflächen, wie z. B. Glas. Bei diesen Verfahren wird eine Polymerschicht auf der Oberfläche gebildet, was bei der Herstellung beispielsweise von Kochutensilien nützlich ist.
In jüngster Zeit wurden Teflon^® (Polytetrafluorethylen, PTFE) und Perfluorethylenpropylen zur Beschichtung der Innenflächen von Aluminiumkanistern zur Aufbewahrung und Verabreichung von Lungenmedikamenten verwendet (siehe EP 0 642 992 ). Khalandar, Mat. Performance 1994, Band 33 Teil 2, 35–9 offenbart Fluorpolymer-Überzüge zur Verwendung als Auskleidungsschichten, während die internationalen Patentanmeldungen WO 96/32150 und WO 96/32345 Fluorpolymer-Überzüge zur Verwendung als Auskleidungsschichten bei der Aufbewahrung und Verabreichung von Medikamenten bzw. in Dosieraerosolen offenbaren. Die obigen Überzüge ermöglichen die Verwendung von alternativen verbesserten Treibmittelsystemen und verhindern die Kontamination von Medikamenten, beispielsweise mit Aluminium.
In dem in EP 0 642 992 beschriebenen Verfahren und den Produkten besteht nach wie vor die Notwendigkeit, dass das zum Aufbringen der Überzüge verwendete Verfahren verbessert wird, um die Rauhigkeit der Überzüge zu verringern. Für die Überzüge ist es manchmal auch erforderlich, dass dem Polymer ein Klebstoff zugefügt wird, weil der Überzug sonst nicht ausreichend an der Oberfläche anhaftet. Diese Klebstoffe können teuer und aufwendig aufzubringen zu sein und sie können eine Kontaminationsquelle durch extrahierbare organische Verbindungen darstellen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Lösung der Probleme des Standes der Technik, insbesondere der oben beschriebenen bekannten Verfahren. Deshalb ist es Ziel der vorliegenden Erfindung, ein einfaches, preiswertes chemisches Verfahren zur Modifizierung der Innenfläche eines Behälters, insbesondere des Kanisters und der Ventiloberflächen eines Druckdosieraerosols bereitzustellen, um die Arzneimittelabscheidung zu verringern und so die Notwendigkeit eines Arzneimittelüberschusses oder einer Polymerbeschichtung zu eliminieren. Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Modifizierung eines Innenfläche eines Medikamentenbehälters, um eine Oberfläche mit verbesserten Schutzeigenschaften bereitzustellen, die ein Minimum an extrahierbaren organischen Verbindungen enthält.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Demnach stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Modifizierung einer Innenfläche eines Behälters oder Verschlusses bereit, wobei bei dem Verfahren die Innenfläche mit einer fluorhaltigen Silanverbindung zur Bildung einer modifizierten Oberfläche in Berührung gebracht wird, wobei der Behälter zur Aufbewahrung eines Medikaments geeignet ist. Die Silanverbindungen haben die die Formel (I) oder (II) wie in Anspruch 1 definiert.
Die modifizierte Oberfläche ist optisch transparent, farblos und chemisch stabil. Die Modifikation kann auf Metall- und Polymer-Kanister, die auf handelsübliche Weise vorbereitet sind, aufgebracht werden. Eine überlegene Modifikation kann durch eine spezielle Oberflächenbehandlung des Behälters, durch spezifisches Aufbringen der modifizierenden Verbindung (einschließlich der Menge und Verteilung des Silans) und durch spezifische Adaptation der Applikationsgeräte und Testprotokolle erzielt werden. Diese Aspekte bilden den Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung wird nur ausführlicher und beispielhaft mit Bezug auf die beiliegenden Zeichnungen beschrieben. In den Zeichnungen zeigen:
1 XPS(Röntgen-Photoelektronen-Spektroskopie)-Daten für die Behandlung einer Reihe von Testsubstraten mit fluorhaltigem Silan, einschließlich unmodifiziertem Polybutylenterephthalat (PBT), mit 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctyltrimethoxysilan (MFS) modifiziertem PBT und mit 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctyltrimethoxysilan (EFS) modifiziertem PBT, unmodifiziertem Aluminium und mit MFS modifiziertem Aluminium;
2 Berührungswinkeldaten für die Behandlung einer Reihe von Testsubstraten mit fluorhaltigem Silan, einschließlich unmodifiziertem PBT, mit MFS modifiziertem PBT und mit EFS modifiziertem PBT, unmodifiziertem Aluminium und mit MFS modifiziertem Aluminium (Mittelwert + SD, n = 4);
3 XPS-Daten für eine Kontrollfläche (unbehandeltes entfettetes Aluminium) und für Aluminiumflächen, die bei Raumtemperatur oder 130°C mit vier verschiedenen fluorhaltigen Silanformulierungen A, B, C und D behandelt wurden;
4 Berührungswinkeldaten für eine Kontrollfläche (unbehandeltes entfettetes Aluminium) und für Aluminiumflächen, die bei Raumtemperatur oder 130°C mit vier verschiedenen fluorhaltigen Silanformulierungen A, B, C und D behandelt wurden; und
5 XPS- und AES(Auger-Elektronenspektroskopie)-Daten für eine Kontrolldose (unbehandelte, entfettete Aluminiumdose) und für Aluminiumdosen, die bei 130°C mit der fluorhaltigen Silanformulierung C behandelt wurden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird jetzt ausführlicher beschrieben. Das Silan modifizierende Mittel wird mit der Oberfläche umgesetzt, indem die zu modifizierende Oberfläche mit dem Silan in Berührung gebracht wird. Das Verfahren, mit dem die Oberfläche mit dem Silan in Berührung gebracht wird, ist nicht besonders beschränkt. Es kann Plasmabeschichtung, Eintauchen der Oberfläche in ein das Silan umfassendes Bad, Besprühen der Oberfläche mit dem Silan oder Aufbringen des Silans auf die Oberfläche mit einem Applikator wie z. B. einem Pinsel wie beim Malen umfassen. Vorzugsweise wird die Oberfläche aber durch Plasmabeschichtung oder Eintauchen mit dem Silan in Berührung gebracht. Plasmabeschichtung wird für Plastikoberflächen besonders bevorzugt.
Plasmabeschichtung wurde in der Vergangenheit zur Bildung eines dünnschichtigen Polymerüberzugs auf Oberflächen verwendet. Beispielsweise offenbart GB 2.355.252 ein "Kaltplasma"-Beschichtungsverfahren zur Bildung einer polymerisierten Silazin-, Siloxan- oder Alkoxysilan-Schicht auf einer Oberfläche von Komponenten eines Arzneiabgabegeräts. Dieses Verfahren kann zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung zur Modifizierung von Aluminium- oder Plastikoberflächen mit fluorhaltigen Silanmonomeren angepasst werden.
Vorzugsweise wird eine Kaltplasmatechnik verwendet, insbesondere wenn Plastikmaterialien, wie z. B. PBT und Acetal beschichtet werden sollen; denn Kunststoffe können ohne Wärmeschäden beschichtet werden. Dies hängt damit zusammen, dass die Temperatur des Plasmas in einer Kaltplasmabehandlung um die Umgebungstemperatur liegt. Die Behandlung wird in einem Vakuum durchgeführt und die zu modifizierende Oberfläche wird in das Vakuum gestellt, vorzugsweise in eine evakuierte Kammer. Die Stärke des Vakuums ist nicht besonders begrenzt, vorausgesetzt, dass sie für die Plasmabeschichtung ausreicht, aber vorzugsweise ist das Vakuum ein Druck von 0,667 Pa (0,005 Torr) oder weniger. Die fluorhaltige Silanverbindung (und eine fluorhaltige Kohlenstoffverbindung in einer speziellen Ausführungsform) wird mit einer kontrollierten Geschwindigkeit in die Vakuumkammer gestellt, in der sich die zu modifizierende Oberfläche befindet. Ein Hochfrequenzsignal wird über eine externe Antenne zur Bildung des Plasmas angelegt. Für den Fachmann ist ersichtlich, dass die angemessene Frequenz je nach verwendeter fluorhaltiger Silanverbindung ausgewählt werden kann. Im Allgemeinen eignen sich Frequenzen von 10 Mhz in der vorliegenden Erfindung, aber es können auch niedrigere oder höhere Frequenzen verwendet werden, je nach zur Modifizierung der Oberfläche verwendeten Substanz. Die Energie des HF-Signals ist nicht besonders begrenzt, sofern sie ausreicht, um das Plasma zu 'entzünden' und die Beschichtung zu fördern. In der Regel wird eine Energie von 50 bis 100 W angewendet. Das Plasma wird in der Kammer 'entzündet' und über einen vorgewählten Zeitraum auf einer vorgewählten Energieeinstellung gehalten. Wenn die Behandlung abgeschlossen ist, wird die Hochfrequenz abgeschaltet, um das Plasma zu 'löschen'. Die Kammer wird dann gespült und die Produkte herausgenommen. Durch das Verfahren wird eine dünne Monomerschicht auf der zu modifizierenden Oberfläche befestigt. Die allgemein erreichbare Schichtdicke liegt bei ca. 0,005 bis 0,5 μm.
Bei anderen Beschichtungsverfahren kann das Silan in jeder Form bereitgestellt werden, die für die Oberflächenmodifikation angemessen ist. Im Allgemeinen und insbesondere bei Applikation durch Eintauchen wird das Silan als Lösung in einer Lösungsmittelzusammensetzung bereitgestellt. Die Lösungsmittelzusammensetzung unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, vorausgesetzt, sie verhindert nicht die Modifikation der Oberfläche. In der Regel umfasst die Lösungsmittelzusammensetzung ein organisches nicht-polares Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem niedrigen Kochpunkt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Fluorkohlenstoffe und Perfluorkohlenstoffe (z. B. Freon^®), Hydrofluoralkane (HFA), Chlorkohlenwasserstoffe (z. B. Trichlorethylen, Tetrachlormethan, Trichlormethan und Dichlormethan), Ether (z. B. Dibutylether), Ketone (z. B. Methylethylketon) und Alkane (z. B. Hexan). Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel sind inerte Fluorkohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie z. B. Freon^® 22, Freon^® 112 und/oder Freon^® 113. Die Lösungsmittelzusammensetzung kann fakultativ auch ein oder mehr polare Bestandteile enthalten. Ohne an die Theorie gebunden zu sein wird davon ausgegangen, dass diese Bestandteile zur Solubilisierung des hydrolysierten Silan-Zwischenprodukts vor dessen Reaktion mit der zu modifizierenden Oberfläche beitragen. Diese polaren Bestandteile sind u. a. polare Lösungsmittel, wie z. B. Methylethylketon (MEK), Aceton, Ether, Alkohole (z. B. Methanol oder Ethanol), Acetonitril und sogar Wasser. Der polare Bestandteil kann auf Wunsch auch in einer größeren Menge vorliegen als das organische nicht-polare Lösungsmittel. Die Lösungsmittelzusammensetzung kann ferner bei Bedarf auch milde Säuren, wie z. B. mineralische und organische Säuren enthalten. Bevorzugte Säuren sind verdünnte Essigsäure und/oder verdünnte Salzsäure. Die Anwesenheit von Säuren wird bevorzugt (insbesondere zur Modifizierung von Metallflächen), da Säuren die Silanverbindung hydrolysieren und sie für die Reaktion mit der Behälteroberfläche aktivieren. Die Lösungsmittelzusammensetzung kann fakultativ auch weitere Zusatzstoffe zur Verbesserung des Modifikationsverfahrens umfassen, wie z. B. Netzmittel und/oder Tenside, wenn davon ausgegangen wird, dass diese vorteilhaft sind.
Die Konzentration von Silan in der Lösungsmittelzusammensetzung unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, vorausgesetzt, dass das Modifikationsverfahren nicht nachteilig beeinflusst wird. Vorzugsweise umfasst die Lösungsmittelzusammensetzung 0,01–25 Vol-% Silan, insbesondere 0,1–5 Vol.-% Silan.
In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung (insbesondere wenn die Lösungsmittelzusammensetzung keine Säure umfasst) ist es bevorzugt, dass die Lösungsmittelzusammensetzung einige Zeit nach ihrer Herstellung ruht. Ohne an die Theorie gebunden zu sein wird angenommen, dass dies dazu führt, dass eine gewisse Hydrolyse der Silanverbindung stattfindet, wodurch die Anhaftung an die Oberfläche gefördert wird. Im Allgemeinen wird die Lösungsmittelzusammensetzung vorzugsweise 10–60 Minuten und insbesondere ca. 30 Minuten stehen gelassen.
Der Zeitraum des Eintauchens unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, vorausgesetzt, dass der Umfang der Modifikation ausreicht, um die oben beschriebenen erwünschten Vorteile zu erzielen. Die Eintauchzeiten können je nach Art der Oberfläche, der Art des Silans und des verwendeten Lösungsmittelsystems schwanken. In der Regel erfolgt das Eintauchen aber für 10 Minuten oder weniger.
In einigen Aspekten der vorliegenden Erfindung kann der Modifikationsschritt ein oder mehrmals wiederholt werden. Die Wiederholung des Modifikationsschritts kann dem Umfang der Oberflächemodifikation noch weiter verbessern, so dass sichergestellt wird, dass die Eigenschaften der Oberfläche optimiert werden.
Vor Durchführung des Modifikationsschritts wird die zu modifizierende Oberfläche vorzugsweise für die Modifikation vorbereitet. Der Vorbereitungsschritt hat die Wirkung, das die Oberfläche von unerwünschten Spezies befreit wird, die den Modifikationsschritt behindern oder stören können oder die Modifikation ganz verhindern können. Die Vorbereitung umfasst in der Regel die Reinigung der Oberfläche, beispielsweise mit einer Reinigungszusammensetzung, die ein Lösungsmittel, ein Waschmittel und/oder ein Tensid enthält. Lösungsmittel, die keinen Rest hinterlassen, werden bevorzugt, insbesondere flüchtige Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methylethylketon (MEK), Aceton und Isopropylalkohol (IPA). Bevorzugte Waschmittel und Tenside sind Natriumlaurylsulfat und die Tweens^®. Andere Vorbereitungsschritte können zusätzlich oder statt der Reinigung ebenfalls ausgeführt werden, wie z. B. Inberührungbringen der Oberfläche mit einer Säure. Säurebehandlungen haben nicht nur eine reinigende Funktion, sondern sorgen auch für ein gewisses Ausmaß an Aktivierung der zu modifizierenden Oberfläche, wodurch der Modifikationsschritt erleichtert wird. Mineralsäuren, wie z. B. Schwefelsäure und Salpetersäure, werden bevorzugt, insbesondere verdünnte Säuren, wie z. B. wässrige Salzsäure und wässrige Schwefelsäure. Weitere Vorbereitungsschritte können Rühren zur Entfernung von Trümmern beinhalten, beispielsweise Ultraschallrühren.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die modifizierte Oberfläche nach dem Modifikationsschritt vorzugsweise gewaschen. Dies hilft bei der Entfernung unerwünschter Substanzen, wie z. B. von nicht umgesetztem Silan.
Vorzugsweise wird die Oberfläche mit einer Flüssigkeit gewaschen, die ein im Modifikationsschritt verwendetes Lösungsmittel enthält. Beim Waschschritt kann auch gerührt werden, wenn gewünscht, z. B. mit Ultraschallrührmethoden.
Es wird auch bevorzugt, dass die modifizierte Oberfläche nach dem Modifikationsschritt erhitzt wird. Die Erwärmung kann auch nach dem Waschschritt durchgeführt werden, wenn ein Waschschritt verwendet wird. Diese Wärmebehandlung hat mehrere vorteilhafte Wirkungen, darunter eine trocknende Funktion, wodurch sichergestellt wird, dass flüchtige Substanzen, wie z. B. überschüssiges Lösungsmittel, von der modifizierten Oberfläche entfernt werden. In einigen Ausführungsformen des vorliegenden Verfahrens kann der Erwärmungsschritt auch sicherstellen, dass die Modifikationsreaktion bis zum Ende geführt wird. Das Ausmaß der Erwärmung unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, vorausgesetzt, dass die Erwärmung für die oben beschriebenen vorteilhaften Eigenschaften der modifizierten Oberfläche nicht nachteilig it. In der Regel wird die modifizierte Oberfläche auf eine Temperatur von 50–200°C erhitzt. Insbesondere wird die modifizierte Oberfläche auf 100–150°C erhitzt.
In einigen Aspekten der vorliegenden Erfindung kann der eigentliche Modifikationsschritt bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Dies kann zur Verringerung der für den Modifikationsschritt erforderlichen Reaktionszeit und um sicherzustellen, dass die Modifikationsreaktion so effizient wie möglich verläuft und nur eine Mindestmenge an Silan zur Erzielung des geeigneten Modifikationsumfangs benötigt wird, nützlich sein. Das Ausmaß der Erwärmung unterliegt keinen strengen Einschränkungen und hängt vom Modifikationsverfahren, der Art der Oberfläche und der jeweils verwendeten Silanverbindung ab. Die Erwärmung kann die Erwärmung der Oberfläche oder die Erwärmung des Silans oder die Erwärmung von beiden umfassen. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, kann die Lösung aus Silan und Lösungsmittel erwärmt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform, wenn das verwendete Modifikationsverfahren Eintauchen beinhaltet, wird der Modifikationsschritt durch Erwärmung der Silanlösung auf die gewünschte Temperatur und Eintauchen der nicht erwärmten Oberfläche in die Lösung durchgeführt. In der Regel wird der Modifikationsschritt bei einer Temperatur von 10–200°C durchgeführt. Insbesondere wird der Modifikationsschritt bei Raumtemperatur bis 100°C, beispielsweise bei 15–100°C, 20–100°C oder 25–100°C durchgeführt. Wenn die zu modifizierende Oberfläche eine Kunststofffläche ist, wird der Modifikationsschritt vorzugsweise bei maximal 80°C durchgeführt.
Wenn die zu modifizierende Oberfläche aus einem Kunststoff- oder Polymermaterial besteht, wie z. B. PBT oder Acetal, ist es in einigen Ausführungsformen bevorzugt, die Kunststoffoberfläche mit Aluminium zu beschichten, bevor die Aluminiumoberfläche modifiziert wird. Aluminium kann auf Kunststoffmaterialien mit einem Sputter-Beschichtungsverfahren (z. B. mit einem Edwards S105B DC Sputter-Coater) abgeschieden werden. Eine wenige Nanometer dicke Aluminiumschicht kann auf diese Weise abgeschieden werden. Diese Dicken sind für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ausreichend.
Die fluorhaltige Silanverbindung der Formel (I) oder (II) unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, vorausgesetzt sie kann die Oberfläche modifizieren, um die Affinität der Oberfläche für Subtanzen, wie z. B. Pharmazeutika, die damit in Berührung kommen können, zu verringern. Allgemein umfasst die fluorhaltige Silanverbindung mindestens eine fluorhaltige Gruppe, die auf einer beliebigen Position in der Gruppe eine fluorierte Region aufweist. Vorzugsweise hat die Gruppe einen fluorierten Terminus. Fluoriert bedeutet dabei die teilweise oder vollständige Substitution einer Region der Gruppe durch Fluoratome. Terminus bedeutet dabei der Teil der Gruppe, der das Kohlenstoffatom aufweist, das am weitesten vom Silikonatom des Silans, an dem Gruppe befestigt ist, entfernt ist (am weitesten entfernt bedeutet dabei der absolute Abstand oder am weitesten bei Messung in Zahlen oder Länge der Bindungen). Der Terminus muss nicht nur das am weitesten entfernte Kohlenstoffatom aufweisen und sollte nur dieses Atom umfassen. Der Terminus kann somit auch eine Gruppe oder Region von Kohlenstoffatomen sein, wie z. B. die letzten zwei, drei, vier, fünf oder mehr Kohlenstoffatome in der Gruppe. Wenn die Gruppe verzweigt ist, kann sie zwei oder mehr terminale Kohlenstoffatome aufweisen, entweder im gleichen Abstand oder in unterschiedlichen Abständen vom Silikonatom des Silans. In diesem Fall können ein oder mehr der terminalen Kohlenstoffatome fluoriert sein. Vorzugsweise ist das am weitesten entfernte Ende fluoriert.
Gruppen, die eine fluorierte Region umfassen, sind bevorzugt, das die fluorierte Region eine inerte Barriere auf der Oberfläche nach erfolgter Modifikation formen können. Im Allgemeinen umfassen die Gruppen mit einer fluorierten Region Kohlenwasserstoffgruppen (vorzugsweise Alkylgruppen). Wenn die fluorierte Region am Terminus der Gruppe liegt, ist in der Gruppe vorzugsweise mindestens das terminale Kohlenstoffatom vollständig durch Fluoratome substituiert, d. h. der Terminus umfasst eine -CF₃-Gruppe. Unabhängig davon, ob die fluorierte Region am Terminus der Gruppe oder anderswo liegt, können auch die anderen Kohlenstoffatome in der Gruppe falls gewünscht teilweise oder vollständig durch Fluoratome substituiert sein.
Bevorzugte fluorierte Termini in der fluorhaltigen Gruppe sind solche der Art -(CF₂)_nCF₃. In der Regel ist n eine ganze Zahl von 1–20, insbesondere 3–10. Besonders bevorzugte Termini sind -CF₃, -CF₂CF₃, CF₂CF₂CF₃, -CF₂CF₂CF₂CF₃ und CF₂CF₂CF₂CF₂CF₃.
Vorausgesetzt, dass die Silanverbindung die erwünschten Wirkungen erzielen kann, unterliegt das Ausmaß oder Muster der Fluorierung keinen Einschränkungen. Wie bereits oben erwähnt muss das Fluoratom oder die Fluoratome in einigen Ausführungsformen nicht am Terminus der fluorhaltigen Gruppe angesiedelt sein. Die fluorierte Region kann beispielsweise an jedem Punkt zwischen dem Terminus der Gruppe und dem Silikonatom liegen, an dem die Gruppe befestigt ist. Somit kann die fluorhaltige Gruppe auch nicht-fluorierte Termini umfassen, die über Reste am Silikonatom befestigt sind, beispielsweise die folgenden Gruppen: -CF₂-, -CF₂CF₂-, -CF₂CF₂CF₂- oder -CF₂CF₂CF₂CF₂-.
Darüber hinaus muss die fluorierte Region nicht vollständig durch Fluoratome substituiert sein und kann Wasserstoffatom-Substituenten oder anderen Substituenten wenn gewünscht dazwischen aufweisen. Somit kann die fluorhaltige Gruppe auch Termini wie die folgenden umfassen: -CHF₂-, -CH₂F, -CHFCF₃-, -CHFCHF₂, -CHFCH₂F, -CF₂CF₂ und -CF₂CH₂F; und/oder sie kann auch über Reste, wie die folgenden Gruppen, am Silikonatom befestigt sein: -CHF-, -CHFCF₂-, -CHFCHF- oder -CF₂CHF-.
Darüber hinaus können andere Substituenten als Fluoratome in der fluorhaltigen Gruppe anwesende sein, entweder in der fluorierten Region oder anderswo in der Gruppe. Diese weiteren Substituenten unterliegen keinen besonderen Einschränkungen und können jede organische Gruppe umfassen.
Wenn der weitere Substituent eine organische Gruppe umfasst, umfasst die organische Gruppe vorzugsweise eine Kohlenwasserstoffgruppe. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann eine gerade Kette, eine verzweigte Kette oder eine cyclische Gruppe umfassen. Unabhängig kann die Kohlenwasserstoffgruppe eine aliphatische oder aromatische Gruppe umfassen. Auch unabhängig kann die Kohlenwasserstoffgruppe eine gesättigte oder ungesättigte Gruppe umfassen.
Wenn der Kohlenwasserstoff eine ungesättigte Gruppe umfasst, kann er ein oder mehr Alkanfunktionalitäten und/oder ein oder mehr Alkynfunktionalitäten aufweisen. Wenn der Kohlenwasserstoff eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe umfasst, kann er ein oder mehr primäre, sekundäre und/oder tertiäre Alkylgruppe umfassen. Wenn der Kohlenwasserstoff eine cyclische Gruppe umfasst, kann er einen aromatischen Ring, einen aliphatischen Ring und/oder kondensierte Ringderivate dieser Gruppen umfassen. Die cyclische Gruppe kann so eine Benzol-, Naphthalen-, Anthracen-, Inden- und/oder Fluoren-Gruppe sowie Regio-Isomeren der obigen Gruppen umfassen.
Im Hinblick auf diese weiteren Substituenten unterliegt die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffgruppe keine besonderen Einschränkungen, aber vorzugsweise umfasst die Kohlenwasserstoffgruppe 1–40 C-Atome. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann somit ein niederer Kohlenwasserstoff (1–6 C-Atome) oder ein höherer Kohlenwasserstoff (7 C-Atome oder mehr, z. B. 7–40 C-Atome) sein. Die Anzahl Atome im Ring der cyclischen Gruppe unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, aber vorzugsweise umfasst der Ring der cyclischen Gruppe 3–10 Atome, wie z. B. 3, 4, 5, 6 oder 7 Atome.
Darüber hinaus kann jeder weitere Substituent eine Kombination aus zwei oder mehr der oben definierten Substituenten und/oder funktionalen Gruppe aufweisen.
Ohne an die Theorie gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass die Barriere aus fluorhaltigen Gruppen die freie Energie der Oberfläche verringert, wodurch wiederum die Affinität der Oberfläche für andere Spezies verringert wird. Mit anderen Worten verringerte die Barriere die Verfügbarkeit von "freien Bindungen" auf der Oberfläche und sie reduziert weniger direkte anziehende Kräfte, wie z. B. van der Waals Kräfte (Dispersionskräfte), die sonst einen Mechanismus zum Anheften oder Anziehen von Molekülen auf der Oberfläche bereitstellen könnten. Die freie Energie der Oberfläche bietet somit ein nützliches Maß für die "Anziehungskraft" der Oberfläche für andere Spezies und kann in der vorliegenden Erfindung als Führung für die Effektivität der Modifikation verwendet werden. Der Berührungswinkel von Wasser und organischen hydrophoben Tröpfchen auf einer Oberfläche hängt mit der freien Energie der Oberfläche zusammen und ist ein nützliches indirektes Maß für die freie Energie einer Oberfläche.
Dies ergibt einen wirksamen Test für die Eignung einer bestimmten Modifikation. Dies wird unten noch ausführlicher besprochen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die fluorhaltige Silanverbindung eine Verbindung der folgenden Formel (I):
worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit ein oder mehr Fluoratomen umfasst; und R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen sind.
In der obigen Formel kann R¹ die oben bereits ausführlich besprochene fluorhaltige Gruppe sein und eine fluorhaltige Region oder Regionen wie oben definiert aufweisen. Vorzugsweise umfasst R¹ eine Kohlenwasserstoffgruppe, bei der das Ende (z. B. das erste, zweite und/oder dritte am weitesten vom Silikonatom entfernte Kohlenstoffatom) vollständig durch Fluoratome substituiert ist. Besonders bevorzugt umfasst R¹ eine Alkylgruppe. Wenn R¹ eine Alkylgruppe umfasst, kann die Alkylgruppe eine Perfluoralkylgruppe sein, d. h. eine Gruppe, in der alle Wasserstoffatome durch Fluoratome substituiert sind. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und so eine primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylgruppe sein. Die Größe der Gruppe R¹ unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, vorausgesetzt, dass die Silanverbindung die Oberfläche erfolgreich modifizieren kann. Vorzugsweise umfasst R¹ 1–40 Kohlenstoffatome und insbesondere 1–20 Kohlenstoffatome. Insbesondere bevorzugt umfasst R¹ noch 3–15 Kohlenstoffatome, am bevorzugtesten 3–10 Kohlenstoffatome.
In der vorliegenden Erfindung unterliegen R² und R³ keinen besonderen Einschränkungen, vorausgesetzt, dass die Silanverbindung die Oberfläche erfolgreich modifizieren kann. In einer Ausführungsform der Erfindung können R² und R³ somit unabhängig aus den oben für R¹ definierten fluorhaltigen Gruppen ausgewählt werden. In anderen Ausführungsformen der Erfindung umfasst nur einer von R² und R³ eine fluorhaltige Gruppe. Alternativ und vorzugsweise umfassen R² und R³ unabhängig voneinander Alkoxygruppen oder Alkanoyloxygruppen. Bei der Modifizierung einer Acetal-Oberfläche umfassen vorzugsweise R² und R³ beide Alkoxygruppen. Die Größe der R² und R³ Gruppen unterliegt keinen besonderen Einschränkungen. In der Regel umfassen diese Gruppen aber unabhängig voneinander 1–40 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1–15 Kohlenstoffatome und insbesondere 1–10 Kohlenstoffatome. Wenn R² und/oder R³ fluorhaltige Gruppen umfassen, sind diese vorzugsweise dieselben wie R¹ und wenn sie Alkoxygruppen umfassen, dann sind sie dieselben wie OR⁴.
Die R⁴ Gruppe der obigen Formel ist über ein Sauerstoffatom am Silikonatom befestigt. Ohne an die Theorie gebunden zu sein, wird davon ausgegangen (insbesondere für Oberflächen aus Metall), dass der an dieser Gruppe befestigte Sauerstoff als Verbindungsglied zwischen der Silanverbindung und der Oberfläche dient. Im Allgemeinen wird R⁴ deshalb so ausgewählt, dass die OR⁴ Gruppe zur Bildung dieser Verknüpfung mit der Oberfläche reagieren kann. Vorzugsweise umfasst R⁴ eine Alkylgruppe. Die Größe der R⁴ Gruppe ist für die vorliegende Erfindung nicht besonders wichtig, aber vorzugsweise umfasst R⁴ 1–10 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt umfasst R⁴ Methyl (Me) oder Ethyl (Et). In einigen Ausführungsformen ist es wünschenswert, weitere Verknüpfungen zwischen dem Si Atom und der Oberfläche zu fördern, wobei dann ein oder beide R² und R³ Gruppen ein Sauerstoffatom umfassen können, das sie mit dem Silikonatom verbindet. In diesen Ausführungsformen können R², R³ und OR⁴ auf Wunsch identisch sein.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist die fluorhaltige Silanverbindung unter 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctyltrimethoxysilan (MFS), 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctyltriethoxysilan (EFS), 1H,1H-Perfluorheptyltrimethoxysilan, 1H,1H-Perfluorheptyltriethoxysilan, Perfluorhexyltrimethoxysilan, Perfluorhexyltriethoxysilan, Perfluorpentyltrimethoxysilan, Perfluorpentyltriethoxysilan, Perfluorbutyltrimethoxysilan, und Perfluorbutyltriethoxysilan ausgewählt.
In der vorliegenden Erfindung ist der Behälter vorzugsweise ein Behälter, der sich zur Aufbewahrung eines Medikaments eignet. Somit kann der Behälter aus jeder Art von Substanz oder Material bestehen, die für diesen Zweck geeignet ist. Der Behälter kann beispielsweise aus einem Metall, einem Kunststoffmaterial (Polymer), Glas oder Keramik oder einer anderen inerten Substanz bestehen. Vorzugsweise besteht der Behälter aus einem Metall- oder Kunststoffmaterial, wie z. B. einem Polymer. Wenn der Behälter aus einem Metall besteht, dann ist das Metall in der Regel Aluminium oder Edelstahl. Wenn der Behälter aus einem Kunststoffmaterial oder einem Polymer besteht, dann besteht er in der Regel aus einem Polyformaldehydharz (Acetal), einem Polybutylenterephthalat (PBT) oder einem Polyethylenterephthalat (PET). Vorzugsweise umfasst der Behälter einen Metallkanister.
Die oben besprochenen Aspekte der vorliegenden Erfindung sind besonders zur Verwendung mit Metallflächen vorteilhaft. Der Aspekt der vorliegenden Erfindung, der sich mit der Modifikation von Polymerflächen oder Kunststoffflächen befasst, wird jetzt ausführlicher besprochen. Ohne an die Theorie gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass, wenn die zu modifizierende Oberfläche aus einem Kunststoff- oder Polymermaterial besteht, Wasserstoffbindung für die Befestigung des fluorhaltigen Moleküls an der Oberfläche wichtig ist. Es ist auch wahrscheinlich, dass eine gewisse Verwicklung der Ketten für die Befestigung der Moleküle an einer Polymerfläche verantwortlich ist. Wenn die zu modifizierende Oberfläche aus Kunststoff oder einem Polymer besteht, dann ist es deshalb wünschenswert ein Modifikationsmittel zu verwenden, das eine Gruppe umfasst, die zur Wasserstoffbindung an der Oberfläche befähigt ist. Demnach stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Modifizierung einer inneren Polymerfläche eines Behälters oder Verschlusses bereit, bei dem die Innenfläche mit einer fluorhaltigen Silanverbindung der Formel (II) in Berührung gebracht wird, wobei die Silanverbindung eine Gruppe umfasst, die zur Wasserstoffbindung an die Oberfläche befähigt ist.
Die zur Wasserstoffbindung befähigte Gruppe unterliegt keinen besondern Einschränkungen, vorausgesetzt, dass die Wasserstoffbindung stark genug ist, um die modifizierende Gruppe an der Oberfläche zu halten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die zur Wasserstoffbindung an der Oberfläche befähigte Gruppe (Gruppe Z in der Formel unten) eine Hydroxy-, Carboxy- und/oder Aminogruppe.
In diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die fluorhaltige Silanverbindung eine Verbindung der Formel (II):
Neben den Silanverbindungen kann auch eine fluorhaltige Kohlenstoffverbindung der Formel (III) verwendet werden:
In den Formeln (II) und (III) umfasst Z eine Gruppe, die Wasserstoff an der Oberfläche binden kann, R¹ eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit ein oder mehr Fluoratomen; und R² und R³ sind unabhängig voneinander substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen. Vorzugsweise ist R¹ eine wie oben mit Bezug auf die anderen Aspekte der vorliegenden Erfindung definierte Gruppe. In der vorliegenden Erfindung unterliegen R² und R³ keinen besonderen Einschränkungen, vorausgesetzt, dass die Verbindung die Oberfläche erfolgreich modifizieren kann. In einer Ausführungsform der Erfindung können R² und R³ deshalb unabhängig voneinander unter den oben in Bezug auf R¹ definierten Gruppen ausgewählt werden. In andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst keiner oder nur einer der Reste R² und R³ eine fluorhaltige Gruppe. Die Größe der Gruppen R² und R³ unterliegt keinen besonderen Einschränkungen. In der Regel umfassen diese Gruppen aber unabhängig voneinander 1–40 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1–15 Kohlenstoffatome und insbesondere 1–10 Kohlenstoffatome. Wenn R² und/oder R³ fluorhaltige Gruppen umfassen sind diese vorzugsweise dieselben wie R¹ und wenn sie Gruppen umfassen, die zur Wasserstoffbindung befähigt sind, sind sie dieselben wie die Gruppe -CH₂-CH₂-Z.
Die am meisten bevorzugten fluorhaltigen Kohlenstoffverbindungen, die in diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind C₁₀F₂₁C(CH₂CH₂OH)₃ oder C₈F₁₇C(CH₂CH₂NH₂)₃.
In diesem Aspekt der Erfindung kann jedes Beschichtungsverfahren eingesetzt werden, einschließlich Plasmabeschichtung und direkte Beschichtungsmethoden (Eintauchen) wie oben bereits besprochen.
In einem zusätzlichen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann eine Oberfläche (im Allgemeinen eine Kunststoff- oder Polymeroberfläche) eines Behälters oder Verschlusses weiterhin mit einer fluorhaltigen Kohlenstoffverbindung modifiziert werden, die eine Gruppe, die zur Wasserstoffbindung befähigt ist, umfassen kann. In diesem Aspekt der Erfindung muss das Verfahren ein Plasmabeschichtungsverfahren umfassen, wie oben mit Bezug auf die Beschichtung mit fluorhaltigen Silanverbindungen besprochen.
Wie oben erwähnt ist die die Oberfläche in diesem Aspekt der Erfindung üblicherweise eine Kunststoffoberfläche (im Allgemeinen eine Polymeroberfläche) und das Beschichtungsverfahren ist dann vorzugsweise ein Kaltplasmabeschichtungsverfahren wie oben beschrieben. In diesem Aspekt der Erfindung ist die fluorhaltige Kohlenstoffverbindung vorzugsweise ein Gas oder eine Flüssigkeit, wie z. B. ein fluorhaltiges Lösungsmittel. Fluorhaltige Verbindungen wie diese können teilweise fluoriert oder vollständig fluoriert sein. Diese Verbindungen umfassen vorzugsweise 1–10 Kohlenstoffatome und sind in der Regel C₁-C₁₀-Kohlenwasserstoffverbindungen, in denen ein oder mehr der Wasserstoffatome durch Fluoratome substituiert sind. Insbesondere umfassen die Verbindungen 1–6 Kohlenstoffatome und ganz besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Dies hängt damit zusammen, dass die kleineren Verbindungen leichter Plasmas bilden. Bevorzugte Verbindungen sind CF₄, CHF₃, CH₂F₂, CH₃F, CH₃CF₃ _, CH₃CHF₂ und CH₃CH₂F.
In diesem Aspekt der Erfindung wird die zur Erzeugung des Plasmas verwendete Hochfrequenz auf Basis der verwendeten fluorhaltigen Kohlenstoffverbindung ausgewählt. Für die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen können diese Frequenzen im Bereich von 1 kHz bis 1000 kHz und bevorzugt 10–100 kHz liegen.
Be idem vorliegenden Verfahren wird eine Innenfläche des Behälters oder Verschlusses modifiziert. Natürlich hängt das damit zusammen, dass das pharmazeutische Mittel zumindest mit einer Innenfläche des Behälters in Berührung kommt. Vorzugsweise umfasst die Innenfläche, die dem Modifikationsschritt unterworfen wird, aber im Wesentlichen die ganze Innenfläche des Behälters. Dies stellt sicher, dass auch wenn das pharmazeutische Mittel im Behälter mit einer Fläche in Berührung kommt, die normalerweise nicht mit ihm in Berührung kommen würde (z. B. durch falsche Lagerung), es nicht zur Ansammlung des pharmazeutischen Mittels auf dieser Oberfläche und nicht zur Kontamination des pharmazeutischen Mittels kommt.
Vorzugsweise werden alle Innenflächen, mit denen das pharmazeutische Mittel in Berührung kommen kann, modifiziert. Im Allgemeinen ist der Behälter, Verschluss oder Kanister ein Behälter, Verschluss oder Kanister mit einer Kappe und/oder einer Dosiereinheit mit einem Ventil zur Abgabe eines pharmazeutischen Mittels. Wenn der Behälter Teil eines solchen größeren Geräts (ein Arzneiabgabesystem) ist, dann werden in der Regel alle Innenflächen im System modifiziert, einschließlich der Durchgänge für den Durchfluss des pharmazeutischen Mittels, wie z. B. Ventile, Einlässe, Auslässe und Düsen. In der Regel werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren modifizierte Behälter in Arzneiabgabesystemen verwendet, z. B. in Trockenpulverinhalatoren (DPI), Dosieraerosolen (MDI) und insbesondere in Druckdosieraerosolen (pMDI). Vorzugsweise werden alle Innenflächen der DPI-, MDI- und Druckdosieraerosol-Systeme, die mit dem pharmazeutischen Mittel in Berührung kommen können, modifiziert. MDI-Systeme umfassen im Allgemeinen Ventile zur Regulierung des Durchflusses. Diese Ventile umfassen Ventilkomponenten und Gummis, die in den Ventile als Dichtungen aufgenommen sind. Die Ventilkomponenten bestehen im Allgemeinen aus ähnlichen Materialien wie die zu modifizierenden Oberflächen. In der Regel bestehen die Ventilkomponenten aus Metall (z. B. Edelstahl und/oder Aluminium); Acetal-Polymeren (wie z. B. Polyoxymethylen (POM)); Acetal/PTFE (Polytetrafluorethylen)-Mischungen; Acetal/PTFE/Silikon-Mischungen; Mischungen aus Acetal/antistatischen Zusatzstoffen; PBT (Polybutylenterephthalat); PBT/PTFE-Mischungen; PBT/PTFE/Silikon-Mischungen; Mischungen aus PBT/antistatischen Zusatzstoffen; Polyamiden (z. B. Nylon); und Polyethylenen. Die Gummis bestehen in der Regel aus Nitrilkautschuk (z. B. Butadien-Acrylnitril); Nitrit/PTFE-Mischungen; Chloropren (Neopren^®) Kautschuk (Polychloropren); Neopren^®/PTFE-Mischungen; EPDM-Kautschuken (Ethylen-Propylen-Dienmonomer-Terpolymere) oder thermoplastischen Elastomeren. In der vorliegenden Erfindung können die Oberflächen der Ventilkomponenten und Ventilgummis auf Wunsch mit dem erfindungsgemäßen Verfahren modifiziert werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner einen Behälter zur Aufbewahrung eines Medikaments bereit, wobei der Behälter fluorhaltige Kohlenwasserstoffgruppen umfasst, die über eine silikonhaltige Gruppe an die Oberfläche gebunden sind, oder über eine Gruppe, die Wasserstoff an der Oberfläche binden kann, wobei die Oberfläche mit einem Silan der Formel (I) oder (II) behandelt wurde. Die fluorhaltigen Kohlenwasserstoffgruppen sind wie oben mit Bezug auf die erfindungsgemäßen Verfahren definiert und insbesondere auf die Gruppe R¹ definiert. Die Gruppe, die Wasserstoff an die Oberfläche binden kann, ist eine Gruppe Z wie oben mit Bezug auf die erfindungsgemäßen Verfahren definiert.
Der Behälter kann aus jedem geeigneten Material bestehen, einschließlich die oben für die bei den vorliegenden Verfahren verwendeten Behälter. In der Regel besteht der Behälter aus einem Metall und/oder einem Polymer. Vorzugsweise besteht der Behälter aus Aluminium, Edelstahl, einem Polyformaldehyd-Harz und/oder einem Polybutylenterephthalat. Die Behälter sind in der Regel Metallkanister, die durch Tiefziehen oder Impaktextrusion hergestellt wurden. Wenn die Kanister anodisiert werden sollen, wird zur Erleichterung vorzugsweise Aluminium-Legierung 5052 verwendet. Es gibt auch Edelstahlkanister, die mit den hierin besprochenen Mitteln modifiziert werden können. Nach dem Tiefziehen oder der Impaktextrusion werden die Kanister mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Entfettungsmittel und einem Tensid gewaschen und dann mehrmals mit entionisiertem Wasser gespült. In einigen Verfahren werden die Kanister dann leicht anodisiert, um einen bestimmten Oberflächenzustand herzustellen und ein hohes Maß an Sauberkeit ohne eine Spur von extrahierbaren organischen Verbindung zu erhalten.
Die Anodisierung erfolgt vorzugsweise mit einem elektrochemischen Schwefelsäure-Verfahren von Forest Products Laboratory (FPL) mit einer Kohlenstoffelektrode. Die Kanister werden mit einer Titanklemme, die an der Außenseite des Halses befestigt ist, an eine Wechselstromquelle angeschlossen. Die Anodisierung kann mit einem angelegten Strom von 10 V Wechselstrom für 5 Minuten mit anschließendem Eintauchen in Schwefelsäure zur Erzeugung einer Oxidschicht mit einer bestimmten Mikrostruktur mit einer Dicke von ca. 0,8 μm erfolgen. Der bevorzugte Bereich ist 0,6–0,9 μm. Die Kanister werden anschließend durch Eintauchen in ein Wasserbad bei 90°C wärmeversiegelt, dann in Wasser mit kontrollierter Reinheit gespült und mit Heissluftzwangskonvektion getrocknet. Die Dicke der anodisierten Schicht kann durch spektroskopische Absorption im ultravioletten/sichtbaren Licht gemessen werden, mit Kalibration gegen metallographische Untersuchung der repräsentativen anodisierten Kanisterquerschnitte.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein System zur Abgabe eines Medikaments bereit, das einen Behälter mit einer modifizierten Innenfläche wie oben definiert umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das System ein Dosieraerosol (MDI oder Druckdosieraerosol) zur Abgabe eines Medikamentes, wie z. B. eines pulmonalen oder nasalen Medikaments. Deshalb wurde ein vorteilhaftes Dosieraerosol in der vorliegenden Erfindung zur Abgabe z. B. eines pulmonalen oder nasalen Wirkstoffs entwickelt. Das System umfasst im Allgemeinen einen modifizierten Behälter, der mit dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird. Das Inhaliergerät besteht somit vorzugsweise aus einem tiefgezogenen Aluminiumlegierungszylinder, der mit zugefügtem Silan zur Begrenzung der Arzneimitteladhäsion, möglicher unerwünschter Wechselwirkung mit dem Aluminiumkanister und den für seine Herstellung verwendeten Restmaterialien modifiziert wurde.
Charakterisierungstechniken
In der vorliegenden Erfindung wurden eine Reihe von Techniken zur Charakterisierung der modifizierten Oberflächen und der Behälter angewendet. Diese Techniken werden unten ausführlich besprochen.
Röntgen-Photoelektronen-Spektroskopie (XPS)
Bei der XPS wird eine Probe mit nicht-monochromatischen Röntgenstrahlen, normalerweise mit Röntgenstrahlen, die für Aluminium oder Magnesium charakteristisch sind (z. B. Al K_α-Röntgenstrahlen) bestrahlt. Die Röntgenstrahlen erregen Photoemission von den Kernebenen der in der Probe vorliegenden Atome und die resultierenden Photoelektronen, die an der Oberfläche der Probe auftauchen, werden gesammelt und die Energie wird analysiert, um das Photoelektronenspektrum zu erhalten. Da die kinetische Energie des Photoelektrons von der Bindungsenergie der Elektronen in den Kernebenen, von denen die Photoemission erregt wird, abhängt, ergibt jedes Element einen Satz Peaks mit charakteristischen Energien im Photoelektronenspektrum. Die Messung dieser Energien ermöglicht somit die Bestimmung der Elemente, die in der Probenoberfläche vorhanden sind. Aus der Messung der relativen Intensitäten der Photoelektronen-Peaks ergibt sich dann die quantitative Analyse.
Der inelastische mittlere freie Pfad der Photoelektronen, der in einem Festkörper erzeugt wird, beträgt typischerweise 2–5 nm. Das bedeutet, dass nur die Photoelektronen, die in der äußersten Atomschicht der Probe erzeugt werden, wahrscheinlich zur Oberfläche entweichen und nachgewiesen werden können, wobei ihre anfängliche kinetische Energie intakt ist. Die XPS ist somit eine Analysentechnik, die für die Oberfläche von festen Stoffen spezifisch ist und die Routineanalyse der anwesenden Spezies in Mengen von nur 0,1 einer Monoschicht ermöglicht.
Zusätzlich zur quantitativen Analyse der äußersten Atomschichten der Probe kann die XPS auch zum Beweis der Chemie der Oberfläche verwendet werden. Die Bindungsenergie einer Kernebene hängt hauptsächlich von der Ladung auf dem Kern des betreffenden Atoms und weniger von der Bindung zwischen dem Atom und seinen Nachbarn ab. Die Veränderung der Bindungsenergie aufgrund chemischer Bindung wird häufig als "chemische Verschiebung" bezeichnet. Durch Vergleich zwischen gemessenen chemischen Verschiebungen und veröffentlichten Werten für eine große Vielzahl von chemischen Verbindungen kann die Chemie der Oberfläche abgeleitet werden und die anwesenden funktionalen Gruppen können identifiziert werden.
Auger-Elektronenspektroskopie (AES)
Auger-Elektronen werden durch Bestrahlung der Oberfläche eines Materials mit einem Elektronenstrahl erzeugt. Die primären Strahlen können ein Oberflächenatom ionisieren und hinterlassen ein Loch in einer Kernhülle, das dann mit einem Elektron aus einer Außenhülle ausgefüllt wird; die überschüssige Energie des Atoms kann nun mit zwei möglichen Verfahren verloren werden; die Emission eines Photons oder die Emission eines Elektrons aus einer Außenhülle, das Auger-Elektron. Die Energie des Auger-Elektrons wird anhand des Unterschieds in der Energie der Ebenen bestimmt, die am Prozess beteiligt sind, und sie ist charakteristisch für das Mutteratom.
Auger-Elektronen weisen in der Regel Energien im Bereich von 0 bis 2 keV auf. Die Ausweichtiefen der Elektronen dieser Energie liegen nur in der Größenordnung von Nanometern, so dass nur Elektronen der Atome in der oberen oder den beiden oberen Atomschichten zur Oberfläche entweichen können, ohne Energie zu verlieren; Auger-Elektronen aus Atomen im Bulkmaterial interagieren mit den Oberflächenatomen und verlieren so Energie, bevor sie zum Hintergrund entweichen. Diese Eigenschaft verleiht der Technik ihre Oberflächensensitivität.
Das zur Gewinnung von AES-Daten für die vorliegende Erfindung verwendete Instrument war der Varian Scanning Auger Elektronenspektrometer. Seine Hauptmerkmale sind wie folgt:

1. 10 keV, zylindrisches Spiegelanalysatorsystem mit 5 Mikron Auflösung.
2. Multiplex Ionenstrahl-Tiefenprofilierungssystem (8 Kanäle).
3. Scanner-Probenpositionierer mit Videoanzeige.
4. Chemisches Auger-Mapping-System. Dabei wird der primäre Strahl über den interessierenden Oberflächenbereichen gescannt und das Auger-Signal des interessierenden Elements wird in Abhängigkeit von der Position des Strahls auf der Probe auf dem Bildschirm eines Oszilloskops angezeigt.
5. Einrichtungen für die Handhabung von mehreren Proben.

Berührungswinkel und Oberflächenenergien
Wenn der Berührungswinkel einer Flüssigkeit auf einem Festkörper (θ) zur Messung der Oberflächenenergie eines Festkörpers herangezogen werden soll, gibt es bestimmte Kriterien, die der Festkörper erfüllen muss, damit die für die Berechnung verwendeten thermodynamischen Gleichungen gültig sind. Die Probe muss beispielsweise atomar flach und chemisch homogen sein. In der Realität erfüllen nur wenige Proben diese Kriterien und deshalb gibt es keinen einzigartigen Berührungswinkel für einen bestimmten Feststoff. Es ist möglich, einen fortschreitenden Winkel und einen zurückgehenden Winkel zu messen. Der Unterschied zwischen den beiden gemessenen Winkeln wird als Hysterese bezeichnet und hängt von den Abweichungen vom Idealfall ab.
Bei realen Oberflächen kann diese Hysterese einige interessante Informationen liefern. Beispielsweise ist der fortschreitende Winkel auf relativ glatten, aber chemisch heterogenen Proben mit signifikanter Hysterese, z. B. > 10°, ein Hinweis auf Regionen mit niedriger Oberflächenenergie, während der zurückgehende Winkel ein Hinweis auf Regionen mit höherer Oberflächenenergie ist.
Bei Proben, die Hysterese zeigen und wenn θ zur Berechnung der Oberflächenenergie verwendet wird, muss angegeben werden, ob θ ein fortschreitender oder zurückgehender Winkel war und die resultierende Oberflächenenergie muss als Schätzwert angesehen werden. Wenn die Hysterese viel größer als 10° ist, ist die Schätzung überhaupt nicht zuverlässig.
In der vorliegenden Erfindung wurden Berührungswinkel mit einem "Krüss Berührungswinkelsystem" G40 (Version 1.0 1987) gemessen. Verwendet wurden eine polare Flüssigkeit (Wasser) und eine organische Flüssigkeit (Dijodmethan (DIM)). Das Wasser wurde dreifach destilliert und Dijodmethan wies hohe Reinheit auf. Diese Flüssigkeiten haben die in der folgenden Tabelle 1 gezeigten Oberflächenspannungen (γ): Tabelle 1

Flüssigkeit Oberflächenspannung bei 20°C

γ_LmNm^–1 γ_L ^dmNm^–1 γ_L ^PmNm^–1

Wasser 72,8 21,8 51,0

DIM 50,8 49,5 1,3
Ein Tropfen Flüssigkeit wird auf die horizontale Probe aufgebracht. Ein fortschreitender Berührungswinkel wird durch Erhöhung des Flüssigkeitsvolumens mit einer Spritze, bis die Peripherie sich auf der Probenoberfläche bewegt, gemessen. Der Berührungswinkel wird sofort gemessen, wenn der Tropfen zur Ruhe kommt.
Ein zurückgehender Winkel ergibt sich, wenn das Volumen von dem Tropfen extrahiert wird, der dazu geführt hat, dass die Peripherie auf der Oberfläche zurückweicht.
Der Winkel wird sofort gemessen, wenn der Tropfen zur Ruhe kommt.
Aus 4 separaten Tropfen wird der Durchschnitt genommen. Typische Fehler liegen bei +/–2°.
Auf einer chemisch heterogenen Oberfläche ist der fortschreitende Berührungswinkel für die am wenigsten benetzbaren Regionen in der Oberfläche repräsentativ, während der zurückgehende Berührungswinkel für die am meisten benetzbaren Regionen repräsentativ ist.
Aus bekannten Referenzwerten der polaren und Dispersionskomponenten der Oberflächenenergie von Wasser und Dijodmethan und dem Berührungswinkel θ jeder Flüssigkeit (1) auf dem unbekannten Festkörper, wird x gegen y für die beiden Flüssigkeit wie folgt grafisch dargestellt: x = (γ1 P/γ1 d)½ y = (1 + cosθ)/2·γ1/(γ1d)½
Wobei

γ₁ ^P: = die polare Komponente der Oberflächenenergie der Flüssigkeit;
γ₁ ^d: = die Dispersionskomponente der Oberflächenenergie der Flüssigkeit;
γ₁: = die Oberflächenenergie der Flüssigkeit

Aus der linearen Grafik ist das Quadrat des Gradientenwerts äquivalent mit γ_s ^P, der polaren Komponente der Oberflächenenergie und das Quadrat des Interzept-Werts ist äquivalent mit γ_s ^d, der Dispersionskomponente der Oberflächenenergie. Die gesamte Oberflächenenergie γ_s wird gegeben durch γ_s ^d + γ_s ^P.
Damit die bei dieser Methode verwendeten thermodynamischen Gleichungen gültig sind, müssen die Oberflächen atomar flach und chemisch homogen sein und es darf keine chemische Interaktion zwischen dem Feststoff und der Flüssigkeit stattfinden. In der Realität sind die beiden ersten Bedingungen sehr selten und die auf üblichen Oberflächen berechnete Oberflächenenergie ist deshalb nur ein Schätzwert. (Siehe D. K. Owens und RC. Wendt, J. Appl. Polym. Sci. 13, 1741, 1969, und R. J. Good, J. Adhesion Sci. Terminol, Band 6, Nr. 12 S. 1269–1302 (1992) für weitere Einzelheiten zu Berührungswinkel und Oberflächenenergie, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können).
Die Erfindung wird nun ausführlicher und beispielhaft mit Bezug auf die folgenden speziellen Ausführungsformen beschrieben.
BEISPIELE
Es wurde eine Untersuchung durchgeführt, die die Vorteile der Aufnahme von fluorhaltigen Silanen auf Oberflächen von Aluminium, Acetal und Polybutylenterephthalat (PBT) aufzeigt.
Die Methodik zur Beschichtung von Aluminiumoberflächen wurde dann weiter optimiert und auf Druckdosieraerosol-Behälter angewendet, die mit einer Suspension eines Modellarzneimittels auf Basis von Hydrofluoralkan (HFA) gefüllt war. Die Adsorption des Arzneimittels auf die modifizierten Behälterwände wurde quantifiziert und mit der Adsorption auf unmodifizierten Behältern verglichen.
Aluminium, Acetal und PBT wurden als geeignete Testsubstrate identifiziert, da sie üblicherweise zur Herstellung der Komponenten von Druckdosieraerosol verwendet werden.
Beispiel 1
Dieses Beispiel soll die Wirkung der Modifizierung von Metall- und Kunststoffflächen mit fluorhaltigen Silanen nachweisen. Platten aus Aluminium und Polybutylenterephthalat (PBT) wurden durch Ultraschallruhren in 1,1,2-Trichlor-1,2,2-Trifluorethan (Freon^® 113) dekontaminiert. Silanlösungen wurden durch Auflösen von 0,5 g Fluoralkylsilan in 1 ml Freon^® 113 hergestellt. Die für die Oberflächemodifizierung verwendeten Silanreste waren 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctyltrimethoxysilan (MFS) und 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctyltriethoxysilan (EFS). Die Freon^® 113 Lösung wurde mit 94 ml Methanol und anschließend mit 5 ml 1 M Essigsäure verdünnt. Das Substrat wurde 5 Minuten in die Lösung eingetaucht und anschließend mit einer Rate von 0,5 mm/Min daraus entfernt. Die Polymere und das Aluminium wurden 10 Minuten bei 120°C bzw. 130°C erhitzt, 5 Minuten unter Ultraschallruhren zur Entfernung von nicht umgesetztem Silan mit Freon^® 113 gewaschen und an der Luft getrocknet. Für jede Substratplatte wurde eine frische Fluoralkylsilan-Lösung hergestellt.
Zur Charakterisierung der Substratoberflächen wurden Röntgen-Photoelektronen-Spektroskopie(XPS)-Analyse mit Al K_α-Röntgenstrahlen (VG ESCALAB Spektrometrie) und Messungen des fortschreitenden und zurückgehenden Berührungswinkels mit dreifach destilliertem Wasser (G40 Goniometer) verwendet. Die Ergebnisse sind in 1 und 2 gezeigt.
Aus 1 und 2 geht hervor, dass einige Fluoralkylsilan-Gruppen in die Oberflächen der PBT-Substrate aufgenommen wurden. Dies zeigt sich an einer allgemeinen Zunahme der Berührungswinkel und Atom von F durch Elementaranalyse bei Vergleich mit unbehandelten Substraten. Die Behandlung von Aluminium schien effektiver zu sein und zeigte eine höhere Aufnahme von F und höhere Berührungswinkel, was auf niedrigere Oberflächenenergie hinweist. Aufgrund der starken Hysterese (Unterschied zwischen fortschreitenden und zurückgehenden Berührungswinkeln) war es nicht sinnvoll, die Oberflächenenergien zu quantifizieren. Die beobachtete Hysterese kann durch Faktoren wie z. B. Heterogenität und Rauhigkeit der Substratoberfläche verursacht worden sein.
Beispiel 2

Dieses Beispiel soll optimierte Bedingungen für die Oberflächenmodifikation von Aluminium zeigen. Aluminiumstreifen mit einer Größe von 30 × 10 × 0,47 mm wurden mit den in Tabelle 2 aufgeführten Silan-Formulierungen unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens behandelt. Tabelle 2

Komponenten	Formulierungen
Komponenten	A	B	C	D
MFS (g)	0,5	0,25	0,25	0,25
Freon^® 113 (ml)	1,0	0,5	0,5	0,5
Methanol (ml)	94,0	94,0
1 M Essigsäure (ml)	5,0
Entionisiertes Wasser (ml)		6,0	90
0,1 M Salzsäure (ml)			10
Toluol (ml)				100

Die Oberflächen wurden mit XPS und Messung des Berührungswinkels mit Wasser charakterisiert. Die Ergebnisse sind in 3 und 4 gezeigt.
3 und 4 weisen darauf hin, dass eine hohe Trocknungstemperatur und die Anwesenheit von 0,01 M Salzsäure zur Herbeiführung von Säurehydrolyse des Fluoralkylsilans und zur Aktivierung der Aluminiumoberfläche (Formulierung C wie in Tabelle 2 beschrieben) die höchsten Berührungswinkelwerte und den höchsten elementaren F-Gehalt ergibt.
Beispiel 3
Dieses Beispiel soll die Vorteile der Oberflächenmodifizierung eines Druckdosieraerosol-Behälters aus Aluminium aufzeigen. Aus den Wänden der 19 ml fassenden Behälter (Presspart, UK) wurden so Rechtecke (20 × 10 mm) teilweise ausgeschnitten, dass eine Brücke zurückbliebt. Diese Behälter wurden zusammen mit weiteren intakten Behältern durch Ultraschallruhren in Freon^® 113 dekontaminiert. Nach dem Trocknen wurde eine Probe als Kontrolle genommen und die restlichen Behälter wurden 30 Minuten in Formulierung C eingetaucht. Die Behälter wurden dann entfernt, bei Raumtemperatur getrocknet und dann 10 Minuten in einen Ofen bei 130°C gestellt. Sie wurden anschließend 5 Minuten unter Ultraschallruhren in Freon^® 113 eingetaucht und die teilweise geschnitten Rechtecke wurden zur Oberflächenanalyse mit XPS (mit einem ESCALAB 5 Gerät) und Auger-Elektronenspektroskopie (AES) (mit einem Varian Scanning Auger Elektronenspektrometer) entfernt.
5 zeigt, dass die Druckdosieraerosol-Behälter erfolgreich mit Formulierung C behandelt worden waren, Wobei sowohl die XPS-Daten als auch die AES-Daten auf höhere F-Mengen in den behandelten Behältern als in den Kontrollen hinwiesen. Die AES-Ergebnisse zeigten niedrigere F-Mengen als XPS und die Daten waren variabler. Dies kann auf Zersetzung des Fluoralkylsilans durch die höhere Energiedichte der in diesem Verfahren verwendeten Elektronen im Vergleich zu den Röntgenstrahlen, die bei der XPS-Analyse zu Einsatz kommen, zurückzuführen sein. Zersetzung von organischen Materialien bei AES-Analysen wurde bereits früher berichtet (Briggs, 1985).
Beispiel 4
Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung der Modifizierung auf die Arzneimittellagerung. Die mit Silan behandelten Druckdosieraerosol-Behälter aus Beispiel 3 wurden zusammen mit unbehandelten Kontrollen mit einem Dosierventil (Valois, UK) gestaucht und mit einer Suspensionsformulierung eines Modellarzneimittels (Arzneimittel A) auf HFA-Basis mit einem Druckabfüllprozess gefüllt. Nach einer 28-tägigen Äquilibrierungsphase wurden die Druckdosieraerosol-Geräte auf unter den Siedepunkt des Treibmittels abgekühlt und die Ventile wurden entfernt. Der Inhalt der Druckdosieraerosol-Behälter wurde entleert und die Behälter wurden mit aliquoten Anteilen des Treibmittels zur Entfernung von ungebundenem Arzneimittel gewaschen. Das restliche adsorbierte Arzneimittel wurden dann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und mit Umkehrphasen-HPLC untersucht.
Die auf den Wänden der behandelten Druckdosieraerosol-Aluminiumbehälter abgeschiedene Menge von Arzneimittel A (ausgedrückt als prozentualer Anteil des gesamten in die Behälter abgefüllten Arzneimittels) war nach einer 28-tätigen Äquilibrierungsphase geringer als die Menge, die auf den unbehandelten Kontrollen abgeschieden wurde (6,75 +/– 2,34% bzw. 10,73 +/– 3,64%; Mittelwerte +/– SD, n = 4). Dies bestätigt, dass die Modifizierung der Aluminiumbehälteroberfläche ein hervorragendes Mittel zur Verringerung der Arzneimittelabscheidung ist.
Beispiel 5
Dieses Beispiel soll die unterschiedlichen Wirkungen der Verwendung verschiedener Beschichtungsverfahren auf Kunststoffoberflächen demonstrieren. Die Wirkungen der direkten Beschichtung (Eintauchen) und der direkten Beschichtung nach Abscheidung von Aluminium wurden untersucht. Zum Vergleich mit den Ergebnissen aus Beispiel 5 ist zu beachten, dass die Oberflächenzusammensetzung (in Atom-%, ohne H) und der durchschnittliche fortgeschrittene Berührungswinkel von Wasser (WCA) in Grad für unbehandeltes Acetal und PBT wie folgt sind: Tabelle 3 – unbehandelte Materialien

Material C O Si F WCA

Acetal 59,3 40,7 0 0 78

PBT 80,4 19,6 0 0 84
Vergleich der direkten Beschichtung direkt auf Acetal und PBT mit der direkten Beschichtung auf denselben Kunststoff nach Aluminiumabscheidung
In diesem Test wurden Lösungen von 0,5 g oder 1,5 g 1H,1H,2H,2H-Perfluorethyltrimethoxysilan in 94 ml bzw. 93 ml Methanol verwendet. Jede Lösung enthielt darüber hinaus auch 5 ml 1 M Essigsäure. Die Silanlösungen wurden 30 Minuten bei Raumtemperatur gealtert. Streifen aus Acetal und PBT wurden dann 5 Minuten in die Lösungen eingetaucht. Der Kunststoff wurde dann mit einem Tuch getrocknet, bevor er 30 Minuten in einem Ofen auf 80°C oder 120°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Streifen in einen Becher mit 1,1,2-Trichlortrifluorethan gelegt und fünf Minuten durch Ultraschallruhren gereinigt.
Für die Aluminiumbeschichtung wurde Aluminium auf Acetal- und PBT-Streifen mit einer DC-Sputter-Beschichtungsvorrichtung (Edwards S150B) abgeschieden. Die erhaltene Aluminiumschicht war wenige Nanometer dick. Die Anwesenheit von Aluminium wurde mit einem Wasserberührungswinkel von Null bestätigt, im Vergleich zu Werten von 78° und 84° für unbehandeltes Acetal bzw. PBT. Die beschichten Kunststoffe wurden dann mit den Silanlösungen wie oben beschrieben behandelt.

Der C-, O-, Si- und F-Gehalt (in Atom-%, ohne H) der resultierenden Oberflächen wurde mit XPS gemessen. Darüber hinaus wurde auch der durchschnittliche fortgeschrittene Wasserberührungswinkel (WCA) in Grad gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 und 5 unten gezeigt. Tabelle 4 – Direkte Beschichtung

Material	Stärke der Lösung/Einbrenntemperatur	C	O	Si	F	WCA
Acetal	0,5%/80°C	61,6	35,9	0,3	2,1	84
Acetal	0,5%/120°C	63,1	35,4	0,4	1,0	103
Acetal	1,5%/80°C	58,8	33,9	1,0	6,4	95
Acetal	1,5%/120°C	59,4	34,1	0,4	6,2	86
PBT	0,5%/8000	76,6	18,7	0,7	2,9	90
PBT	0,5%/120°C	77,0	17,4	0,9	4,6	90
PBT	1,5%/80°C	70,2	15,9	1,3	12,6	105
PBT	1,5%/120°C	69,5	15,7	1,8	12,9	108

Tabelle 5 – Direkte Beschichtung nach Aluminiumabscheidung

Material	Stärke der Lösung/Einbrenntemperatur	C	O	Si	F	WCA
Acetal	0,5%/80°C	45,4	27,4	2,9	14,0	142
Acetal	0,5%/120°C	48,6	26,8	2,1	11,8	141
Acetal	1,5%/80°C	34,6	29,0	2,0	25,8	138
Acetal	1,5%/120°C	45,6	28,4	2,3	13,6	140
PBT	0,596/80°C	45,0	22,5	2,9	20,5	112
PBT	0,5%/120°C	42,8	24,3	3,5	18,9	128
PBT	1,5%/80°C	32,6	27,0	4,3	26,7	132
PBT	1,5%/120°C	44,8	23,8	3,4	19,4	151

In den obigen Tests ist klar zu sehen, dass die Oberfläche durch Einführung des fluorhaltigen Silans modifiziert wird, was zu einem Anstieg des durchschnittlichen fortgeschrittenen Wasserberührungswinkels (WCA) führt. Grad und Effektivität schwanken je nach Stärke der verwendeten Lösung und der Einbrenntemperatur. Darüber hinaus erhöht auch die Beschichtung der Kunststoffe mit Aluminium die Wirksamkeit der Modifizierung.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass der Nutzen der Modifizierung von Oberflächen von Materialien, die in den Komponenten von Druckdosieraerosol zum Einsatz kommen mit Fluoralkylsilanen, so dass die Oberflächenenergien verringert werden, nachgewiesen wurde. XPS und Berührungswinkelmessung wurde erfolgreich zur Charakterisierung der Substratoberflächen in diesen Untersuchungen eingesetzt. Das Behandlungsverfahren wurde für Druckdosieraerosol-Behälter aus Aluminium optimiert und es konnte nachgewiesen werden, dass dies zu einer verringerten Abscheidung eines Modellarzneimittels führt.
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass das erfindungsgemäße Verfahren Behälter mit überlegenen Innenflächen ergibt. Daraus ergibt sich der Vorteil, dass der Behälterinhalt, wie z. B. Medikamente, weniger stark an den Behältern anhaften. Die Oberflächenmodifizierung stellt daher einen alternativen verbesserten Weg von bekannten Verfahren zur Verringerung der Arzneimitteladsorption an den Komponenten von Druckdosieraerosol dar.

Claims

Verfahren zur Modifizierung einer Innenfläche eines Behälters oder Verschlusses, wobei bei dem Verfahren die Innenfläche mit einer fluorhaltigen Silanverbindung zur Bildung einer modifizierten Oberfläche in Berührung gebracht wird, wobei die fluorhaltige Silanverbindung eine Verbindung der folgenden Formel (I) ist:
wobei R¹ eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit einem oder mehr Fluoratomen umfasst; und R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen sind, oder die fluorhaltige Silanverbindung eine Verbindung der Formel (II) ist:
wobei Z eine Gruppe umfasst, die Wasserstoff an der Oberfläche binden kann, R¹ eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit ein oder mehr Fluoratomen umfasst; und R² und R³ unabhängig voneinander substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen sind.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei vor der Modifizierung die zu modifizierende Oberfläche durch Reinigung der zu modifizierenden Oberfläche auf die Modifizierung vorbereitet wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei bei der Vorbereitung die zu modifizierende Oberfläche mit Salzsäure in Berührung gebracht wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die modifizierte Oberfläche nach der Modifizierung erhitzt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die modifizierte Oberfläche auf eine Temperatur von 50–200°C erhitzt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Modifizierung bei einer Temperatur von 15–100°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei bei der Modifizierung die zu modifizierende Oberfläche in eine Lösung aus einer fluorhaltigen Silanverbindung eingetaucht wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Eintauchvorgang 10 Minuten oder weniger dauert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–6, wobei die Oberfläche bei der Modifizierung einem Plasmabeschichtungsschritt unterzogen wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Modifizierung ein- oder mehrmals wiederholt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die fluorhaltige Silanverbindung eine Gruppe umfasst, die an dem Silikonatom des Silans befestigt ist, wobei die Gruppe an ihrem Ende fluoriert ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das fluorierte Ende in der fluorhaltigen Gruppe die Formel -(CF₂)_nCF₃ hat, wobei n eine ganze Zahl von 1–20 ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹ in Formel (I) eine Kohlenwasserstoffgruppe umfasst, in der das erste, zweite und/oder dritte am weitesten vom Silikonatom entfernte Kohlenstoffatom vollständig durch Fluoratome substituiert ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹ in Formel (I) eine Alkylgruppe umfasst.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei R¹ eine Perfluoralkylgruppe umfasst.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R² und R³ in Formel (I) unabhängig voneinander Alkoxygruppen oder Alkanoyloxy-Gruppen umfassen.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R² und R³ in Formel (I) unabhängig voneinander 1–10 Kohlenstoffatome umfassen.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁴ in Formel (I) eine Alkylgruppe umfasst.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei R⁴ 1–10 Kohlenstoffatome umfasst.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Gruppen R², R³ und OR⁴ in Formel (I) identisch sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹ in Formel (I) 1–20 Kohlenstoffatome umfasst.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die fluorhaltige Silanverbindung unter 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctyltrimethoxysilan (MFS) und 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctyltriethoxysilan (EFS) ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Behälter einen Metallkanister umfasst oder aus einem Plastikmaterial oder aus einem Polymer besteht.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei der Behälter aus einem Plastikmaterial oder einem Polymer besteht und die zu modifizierende Oberfläche vor der Modifizierung mit Aluminium beschichtet wird.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei der Behälter aus Metall besteht und das Metall Aluminium oder Edelstahl umfasst.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die der Modifizierung unterworfene Innenfläche im Wesentlichen die gesamte Innenfläche des Behälters oder Verschlusses umfasst.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Silanverbindung eine Gruppe umfasst, die Wasserstoff an der Oberfläche binden kann.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Gruppe, die Wasserstoff an der Oberfläche binden kann, eine Hydroxy-, Carboxy- und/oder Aminogruppe umfasst.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R² und/oder R³ in Formel (II) mit der -CH₂CH₂-Z-Gruppe identisch sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zusätzlich eine fluorhaltige Kohlenstoffverbindung der Formel C₁₀F₂₁C(CH₂CH₂OH)₃ oder C₈F₁₇C(CH₂CH₂NH₂)₃ verwendet wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Innenfläche mit einer fluorhaltigen Kohlenstoffverbindung in einem Plasmabeschichtungsschritt in Berührung gebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei die fluorhaltige Kohlenstoffverbindung eine Kohlenwasserstoffverbindung ist, in der eines oder mehr der Wasserstoffatome durch Fluoratome substituiert sind.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei die fluorhaltige Kohlenstoffverbindung eine Verbindung umfasst, die unter CF₄, CHF₃, CH₂F₂, CH₃F, CH₃CF₃, CH₃CHF₂ und CH₃CH₂F ausgewählt wurde.
Behälter zur Aufbewahrung eines Medikaments, der eine modifizierte Innenfläche umfasst, wobei diese Oberfläche fluorhaltige Kohlenwasserstoffgruppen umfasst, die über eine silikonhaltige Gruppe an die Oberfläche gebunden sind, wobei die Oberfläche mit einer fluorhaltigen Silanverbindung der folgenden Formel (I):
wobei R¹ eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit einem oder mehr Fluoratomen umfasst; und R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen sind, oder mit einer fluorhaltigen Silanverbindung der Formel (II) behandelt wurde:
wobei Z eine Gruppe umfasst, die Wasserstoff an der Oberfläche binden kann, R¹ eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit einem oder mehr Fluoratomen umfasst; und R² und R³ unabhängig voneinander substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen sind.
Behälter nach Anspruch 34, wobei die fluorhaltigen Kohlenwasserstoffgruppen R¹ wie in einem der Ansprüche 13–15 oder 21 definiert umfassen.
Behälter nach Anspruch 34 oder 35, wobei der Behälter aus einem Metall und/oder einem Plastik- oder Polymermaterial besteht.
Behälter nach Anspruch 36, wobei der Behälter aus Aluminium, Edelstahl, einem Polyformaldehydharz und/oder einem Polybutylenterephthalat besteht.
System zur Abgabe eines Medikaments, umfassend einen Behälter mit einer modifizierten Innenfläche wie in einem der Ansprüche 34–37 definiert.
System nach Anspruch 38, umfassend ein Dosieraerosol (MDI) oder ein unter Druck stehendes Dosieraerosol (pMDI) zur Abgabe eines pulmonalen oder nasalen Medikaments.