JP2004353875A - 放射性医薬品の製造施設 - Google Patents
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Abstract
【課題】放射性医薬品のエンドトキシン試験を含めた品質試験を迅速に行うことができる製造施設を提供する。
【解決手段】放射性医薬品の製造施設の気密壁３で囲まれた高清浄度区域２内に放射性医薬品の製剤室１０を設けると共に、同時開放しない２以上の扉１１ａ、１６ａ、１６ｂで仕切られた搬送口１１、１６を介して製剤室１０に連通する無菌試験室１５を前記区域２内に併設する。製剤室１０の気密壁３に高清浄度区域２外の出荷準備室３０に連通するエアロック付き搬出口２５を設け、無菌試験室１５の気密壁３に高清浄度区域２外の品質試験室２７に連通するエアロック付き搬出口２０を設ける。製剤室１０で調製した放射性医薬品中の試験体を搬送口１１、１６経由で無菌試験室１５及び品質試験室２７へ導入することにより、放射性医薬品の無菌試験及び品質試験を出荷準備と並行に進行させる。
【選択図】 図１
【解決手段】放射性医薬品の製造施設の気密壁３で囲まれた高清浄度区域２内に放射性医薬品の製剤室１０を設けると共に、同時開放しない２以上の扉１１ａ、１６ａ、１６ｂで仕切られた搬送口１１、１６を介して製剤室１０に連通する無菌試験室１５を前記区域２内に併設する。製剤室１０の気密壁３に高清浄度区域２外の出荷準備室３０に連通するエアロック付き搬出口２５を設け、無菌試験室１５の気密壁３に高清浄度区域２外の品質試験室２７に連通するエアロック付き搬出口２０を設ける。製剤室１０で調製した放射性医薬品中の試験体を搬送口１１、１６経由で無菌試験室１５及び品質試験室２７へ導入することにより、放射性医薬品の無菌試験及び品質試験を出荷準備と並行に進行させる。
【選択図】 図１
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は放射性医薬品の製造施設に関し、とくに半減期の短い放射性医薬品を製造するための施設に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポジトロン断層撮影法（ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；以下、ＰＥＴということがある。）は、ポジトロン放出核種（例えば、フッ素−１８（１８Ｆ）。以下、放射性核種ということがある。）で標識された放射性医薬品（例えば、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ））を患者の体内に静脈注射や吸入により投与し、放射性医薬品が体内を移動して心臓・脳等の臓器やがん組織に集まる様子を断層像として画像化する検査方法である（非特許文献１参照）。生体の形態を画像化するＸ線ＣＴ（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ
Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）や核磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ；ＭＲＩ）に対し、ＰＥＴでは形態の異常の有無に拘わらず代謝や血流等の生体内の生理学的・生化学的な機能を捉えて画像化することができるので、例えば活発に活動するがん組織等を明瞭に把握することができる。とくにブドウ糖代謝を反映する１８Ｆ−ＦＤＧ（以下、単にＦＤＧという。）を用いたＰＥＴは、がんの早期発見等に有効であることから臨床への応用が進められており、ＦＤＧを医薬品として提供するための臨床試験も進められている。
【０００３】
ＦＤＧ等の放射性医薬品は、画像化に必要な量の放射性核種を含むが、半減期に応じて有効性が徐々に低下する。とくにＦＤＧは半減期が１１０分と短いため、従来のＰＥＴでは、医療機関内でＦＤＧを製造して品質試験ののち直ちに診療に供する方法が一般的である。放射性医薬品を医療機関外の製造施設で製造して医療機関に提供する場合は、製造施設内での品質試験や梱包・出荷作業の時間、製造施設から医療機関までの搬送時間等を考慮して医薬品中の放射性核種の量を調整する必要がある。しかし、放射性核種の生産量には限界があり、調整を行うに足りる量が確保できない場合があるため（非特許文献２参照）、放射性医薬品の製造施設では品質試験や梱包・出荷作業を迅速に行い製造から出荷までの時間をできるだけ短縮することが重要である。
【０００４】
特許文献１は、図５に示すような放射性医薬品の製造施設（放射性物質取扱施設）１４１の一例を開示する。図示例の製造施設１４１は、放射性核種を製造するサイクロトロン室１４３に隣接させて放射性薬剤を製造するホットラボ（製剤室）１４２を設け、ホットラボ１４２内に合成装置用ホットセル１５０ａと品質管理装置用ホットセル１５０ｂとからなるホットセル群１４０を設けている。ホットセル群１４０はインターフェースエリア１５１を囲むように配置され、インターフェースエリア１５１とホットセル群１４０の各ホットセル１５０ａ、１５０ｂとの間には出入扉（図示せず）が設けられ、インターフェースエリア１５１とホットラボ１４２との間にも出入扉１５２が設けられている。各ホットセル１５０ａ、１５０ｂはシャッター扉により仕切られ、床側に配置したバイアル搬送路により相互に接続されている。合成装置用ホットセル１５０ａ内においてサイクロトロン室１４３からの放射性核種を用いて放射性薬剤を合成し、バイアル瓶に注入する。バイアル瓶に注入した放射性薬剤はバイアル搬送路経由で品質管理装置用ホットセル１５０ｂへ送られ、品質試験に供される。ホットセル群１４０で製造され、試験された薬剤注入済のバイアル瓶は、最終的に各ホットセル１５０ａ、１５０ｂの出入扉とインターフェースエリア１５１の出入扉１５２とを介してホットラボ室１４２内に取り出され、前室１５３、１５４を介して各種試験研究工程へ送られる。放射性物質を取り扱うホットラボ室１４２は陰圧に保持されるので前室１５３から汚染エアを吸い込んで清浄度が低下する場合があり得るが、各ホットセル１５０ａ、１５０ｂは２重の出入扉によってホットラボ室１４２から仕切られているので清浄度の低下を最小限に抑えることができる。
【０００５】
また特許文献２は、図６に示すように、上述したホットラボ１４２内で放射性薬剤の品質試験を自動的に行う品質管理システムを開示する。図示例の品質管理システムは、自動合成装置１６０でバイアル瓶に注入された放射性薬剤を搬送するバイアル搬送装置１７０と、放射性薬剤に必要な品質試験を自動的に行う品質管理装置１６１と、搬送装置１７０及び品質管理装置１６１を制御する集中制御装置１７１とを有する。品質管理装置１６１には、バイアル搬送装置１７０を介して自動合成装置１６０から搬送されたバイアル瓶中の放射性薬剤を分注する分注ユニット１６５と、分注された放射性薬剤のサンプルの重量・放射能量・ｐＨを測定する測定器１６３・１６４・１６７と、サンプルの純度（放射化学的純度、化学純度等）を分析する高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）測定ユニット１６６とが設けられている。図示例の品質管理システムによれば、放射性薬剤の品質試験を人手によらず自動的に行うことができるので、作業員等の被曝を避けることができる。
【０００６】
【非特許文献１】日本核医学会・ＰＥＴ核医学ワーキンググループ編集「ＰＥＴ検査Ｑ＆Ａ」日本核医学会・社団法人日本アイソトープ協会発行、２０００年５月
【非特許文献２】ＭＡＲＣＥＬ ＧＵＩＬＬＡＵＭＥ， ＥＴ ＡＬ． ”Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ”， Ａｐｐｌ． Ｒａｄｉａｔ． Ｉｓｏｔ．， Ｖｏｌ．４２， Ｎｏ．８， ｐｐ．７４９−７６２， １９９１
【非特許文献３】川村邦夫著「医薬品の設計・開発・製造におけるバリデーションの実際」じほう、２００２年７月３１日、ｐｐ．９８−１０３
【特許文献１】特開２００３−０２１６９６号公報
【特許文献２】特開２０００−３５６６４２号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
特許文献１及び２で用いる品質管理装置１６１は、ホットラボ内で放射性薬剤を製造した直後に品質試験を行うことができるので、品質試験の迅速化にある程度寄与できる。但し、放射性薬剤の品質は上述した重量試験・放射能量試験・ｐＨ試験・純度試験により確認するだけでは充分でなく、更に無菌試験やエンドトキシン（ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ）試験によって確認する必要がある。無菌試験は薬剤中の微生物（細菌または真菌）の有無を確認する試験であり、エンドトキシン試験は医薬品中のグラム陰性菌由来のエンドトキシンを検出又は定量する試験である。無菌試験は１４日以上を要するので放射性医薬品の出荷前に結果を確認することは困難であるが、エンドトキシン試験は比較的短時間で結果を得ることができるので、エンドトキシン試験の合格を確認した上で放射性薬剤を臨床使用することが望ましい。
【０００８】
しかし、特許文献１及び２で用いる品質管理装置１６１は、エンドトキシン試験を行うことができず、品質管理装置１６１による重量試験・放射能量試験・ｐＨ試験・純度試験を終了したのちにエンドトキシン試験を別途行わざるを得ない。このため特許文献１及び２の製造方法や品質管理方法では、エンドトキシン試験の結果を得るまでに管理装置１６１による試験時間とエンドトキシン試験時間との合計時間が必要となり、製造からエンドトキシン試験の結果を確認して使用するまでの時間が長くなる問題点がある。半減期が短い放射性医薬品を医療機関外の製造施設で製造するためには、エンドトキシン試験を含めた品質試験の時間をできるだけ短縮することが必要である。
【０００９】
そこで本発明の目的は、放射性医薬品のエンドトキシン試験を含めた品質試験を迅速に行うことができる製造施設を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
図１の実施例及び図２の動線図を参照するに、本発明による放射性医薬品の製造施設１は、放射性医薬品の製造施設の気密壁３で囲まれた高清浄度区域２内に放射性医薬品の製剤室１０を設け、高清浄度区域２内に同時開放しない２以上の扉１１ａ、１６ａ、１６ｂで仕切られた搬送口１１、１６を介して製剤室１０に連通する無菌試験室１５を併設し、製剤室１０の気密壁３に高清浄度区域２外の出荷準備室（図示例では梱包室）３０に連通するエアロック付き搬出口２５を設け、無菌試験室１５の気密壁３に高清浄度区域２外の品質試験室２７に連通するエアロック付き搬出口２０を設け、製剤室１０で調製した放射性医薬品中の試験体を搬送口１１、１６経由で無菌試験室１５及び品質試験室２７へ導入することにより放射性医薬品の無菌試験及び品質試験を出荷準備と並行に進行可能としてなるものである。
【００１１】
好ましくは、高清浄度区域２内に同時開放しない２以上の扉２１ａ、２１ｂで仕切られた資材搬送口２１を介して製剤室１０に連通する資材準備室２２を併設し、資材準備室２２の気密壁３に高清浄度区域２外に連通するエアロック付き搬入口２３を設け、放射性医薬品の資材を高清浄度区域２外から資材準備室２２及び資材搬送口２１経由で製剤室１０へ搬入可能とする。更に好ましくは、搬送口１１、１６及び／又は資材搬送口２１をエアシャワー付きとし、エアシャワーの噴射により搬送口１１、１６及び／又は資材搬送口２１の内圧を高清浄度区域２の内圧より高く保持する。高清浄度区域２を製造施設内の中央部に設け、製剤室１０の搬出口２５及び資材準備室２２の搬入口２３を製造施設１内の周縁部の異なる部位に向けて設けることが望ましい。
【００１２】
【発明の実施の形態】
図１は、放射性医薬品として無菌注射剤を製造する本発明の製造施設１の一実施例を示す。一般に放射性医薬品の製造施設は、医薬品製造に必要な清浄度管理を行えると共に、取り扱う原料が放射性同位体（ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ；以下、ＲＩという。）であるため放射線障害を防止できる構造設備とする必要があり、清浄度管理及びＲＩ管理の両者を満足する空調差圧管理を施す必要がある。医薬品の製造施設として、部屋毎に用途や作業内容に応じた複数の清浄度区分を設定し、無菌作業域を最も厳密な清浄度区分とし、各清浄度区分の高い領域を清浄度が１つ低い他の清浄度区分の領域で囲むレイアウトとし、２段階の清浄度区分領域を超えて通常は人や物が移動しないように設計する必要がある（非特許文献３参照）。他方、放射線取扱施設としては、施設内を外気に対して陰圧とする差圧管理が必要となる。以下、図示例を参照して本発明を説明するが、本発明の適用対象の放射性医薬品は無菌注射剤に限定されるものではない。
【００１３】
図示例の製造施設１は、清浄度区分としてクラス１０，０００（１ｆｔ３（立法フィート）空気中に含まれる所定粒径の微粒子数が１０４個以下の清浄度区分）、クラス１００，０００（１ｆｔ３の空気中に含まれる所定粒径の微粒子数が１０５個以下の清浄度区分）、無管理の３つのクラスを設定し、最も高いクラス１０，０００の清浄度区域２（以下、高清浄度区域２ということがある。）をクラス１００，０００の清浄度区域７（以下、中清浄度区域７ということがある。）で囲み、中清浄度区域７を無管理区域で囲むレイアウトとしている。高清浄度区域２及び中清浄度区域７はＲＩ管理区域でもあるため、中清浄度区域７と無管理区域との間の開口部にはエアロックを設け、中清浄度区域７を外気及び無管理区域に対して陰圧とすると共に中清浄度区域７への微生物汚染を防止する。また、高清浄度区域２と中清浄度区域７との間には気密壁３を設け、気密壁３の開口部にはエアロック及び必要な清浄化設備（エアシャワー等）を設け、中清浄度区域７から高清浄度区域２への空気・人・物を介した微生物汚染の防止を図る。
【００１４】
高清浄度区域２内に放射性医薬品の無菌製剤室（ホットラボ）１０と無菌試験室１５とを併設し、両室を同時に開放しない２以上の扉１１ａ、１６ａ、１６ｂで仕切られた搬送口１１、１６により連通する。製剤室１０には、例えば図５に示すような合成装置用ホットセル１５０ａをサイクロトロン室４と連通させて配置する。無菌試験室１５は、放射性医薬品の無菌試験及びエンドトキシン試験を行う部屋である。搬送口１１、１６により製剤室１０から無菌試験室１５への放射性医薬品の試験体の搬送を可能とすると共に、搬送口１１、１６の扉１１ａ、１６ａ、１６ｂにより無菌試験室１５から製剤室１０への微生物汚染を防止する。製剤室１０と無菌試験室１５との間には差圧が存在せず、しかも３つの扉１１ａ、１６ａ、１６ｂは同時に開放しないので、無菌試験室１５から製剤室１０への直接的なエア吸い込みは発生しない。
【００１５】
図示例では、製剤室１０に扉１１ａを介して連通する前室１１を設け、前室１１と無菌試験室１５との間に同時開放しない２枚の扉１６ａ、１６ｂ付きのパスボックス１６を設け、前室１１及びパスボックス１６を搬送口（搬送路）としている。好ましくは、パスボックス１６をエアシャワー付きとするか、又は前室１１の内圧を製剤室１０及び無菌試験室１５の内圧、即ち高清浄度区域２の内圧より相対的に高く保持する。搬送口１１、１６をエアシャワー付きとするか又は内圧を相対的に高く保持することにより、無菌試験室１５から製剤室１０への微生物汚染を一層確実に防止できる。
【００１６】
製剤室１０はエアロック付き搬出口２５により中清浄度区域７の出荷準備室（図示例では梱包室）３０と連通させ、無菌試験室１５はエアロック付き搬出口２０により中清浄度区域７の品質試験室２７に連通させる。図示例では梱包室３０を出荷準備室としているが、梱包室３０に限らず他の適当な出荷準備室に製剤室１０を連通させることができる。品質試験室２７は無菌試験及びエンドトキシン試験以外の品質試験を行う部屋であり、搬出口２０を介して製剤室１０からの試験体を無菌試験室１５から品質試験室２７へ持ち込む。例えば図６に示す品質管理装置１６１を品質試験室２７に設置し、試験体の重量試験・放射能量試験・ｐＨ試験・純度試験等を行う。中清浄度区域７に連通する搬出口２０、２５をエアシャワー付きとし、高清浄度区域２の清浄度低下を防止することが望ましい。
【００１７】
次に、製造施設１における物の流れ（動線）を示す図２を参照して、本発明の製造施設１における放射性医薬品の製造方法を説明する。同図では医薬品資材の流れを黒矢印で示し、調製した医薬品の流れを斜線付き矢印で示し、医薬品中の試験体の流れを白抜き矢印で示し、廃棄物の流れを点線矢印で示す。サイクロトロン室４で製造されたＲＩ原料（ポジトロン放出核種）は、地下ピット（チューブ）を介して製剤室１０の原料用安全キャビネットに搬送し、必要に応じて前処理（例えば合成）を施す。必要な前処理を施した後、ＲＩ医薬品原料として、更に製剤室１０内の分注用キャビネットに持ち込まれる。分注用キャビネット内でＲＩ医薬品原料を製剤バルクに加工し、製剤バルクを無菌ろ過しながら無菌資材（例えば、バイアル）に充填し、外観試験を行って放射性医薬品とする。無菌資材は、後述するように資材準備室２２を介して製剤室１０へ持ち込まれる。
【００１８】
製剤室１０で調製した放射性医薬品は、一部を試験体として搬送口１１、１６経由で無菌試験室１５へ搬送し、残りを搬出口２５経由で梱包室３０へ搬送して梱包する。梱包室３０へ必要量だけ搬送し、残余の医薬品を製剤室１０内の貯蔵箱に保管してもよい。梱包用資材は梱包準備室３１から梱包室３０へ持ち込む。無菌試験室１５では、試験体の一部を用いて無菌試験及びエンドトキシン試験を直ちに開始する共に、残部を搬出口２０経由で品質試験室２７へ引き渡す。品質試験室２７では、試験体を用いて重量試験・放射能量試験・ｐＨ試験・純度試験等を直ちに開始すると共に、長期間保存用の試験体を貯蔵室に搬送して保管する。梱包室３０で梱包した放射性医薬品は出荷室３２に搬入し、無菌試験室１５及び品質試験室２７の試験結果が出るまで保管してもよい。エンドトキシン試験を含む試験結果の合格が確認されたのち、梱包後の医薬品を風除室を通してトラックに積み込む。
【００１９】
なお図示例では、製剤室１０に品質試験室２７に連通するエアロック付き搬出口（エアシャワー付きパスボックス）１９を設け、製剤室１０から品質試験室２７への試験体搬送を可能としている。何らかの理由により搬送口１１、１６が使用できない場合は、試験体を搬出口１９経由で品質試験室２７へ搬送し、試験体の一部を品質試験室２７から搬出口２０経由で無菌試験室１５へ持ち込む。この場合は、搬出口１９及び２０が試験体の搬送口となり、中清浄度区域７から高清浄度区域２へ試験体を持ち込むことになるので、品質試験室２７から無菌試験室１５へ試験体を持ち込む際に試験体の外装に適当な消毒剤を噴霧する。
【００２０】
図２から分かるように、本発明の製造施設１は、製剤室１０で調製した放射性医薬品を梱包室３０へ向かう動線と無菌試験室１５及び品質試験室２７へ向かう動線とに分けるので、放射性医薬品の無菌試験及び品質試験と出荷準備とを並行に進めることができる。従って、エンドトキシン試験を含む医薬品の品質試験を迅速に行うことができ、半減期が短い放射性医薬品を製造後短時間で出荷することが可能となる。また、製剤室１０と無菌試験室１５との間、及び製剤室１０・無菌試験室１５を含む高清浄度区域２と梱包室３０・品質試験室２７を含む中清浄度区域７との間に適切なエアロックを設けているので、製剤室１０の清浄度低下を確実に防止し、医薬品の安全性を確保できる。
【００２１】
こうして本発明の目的である「放射性医薬品のエンドトキシン試験を含めた品質試験を迅速に行うことができる製造施設」の提供を達成することができる。
【００２２】
また図示例の製造施設１は、高清浄度区域２に製剤室１０及び無菌試験室２７と共に資材準備室２２を設け、医薬品の資材の保管や機器のメンテナンス等に使用している。資材準備室２２は、同時に開放しない２以上の扉２１ａ、２１ｂで仕切られた資材搬送口２１を介して製剤室１０に連通する。図示例では、製剤室１０と資材準備室２２との間に設けたエアロック付きパスルームを資材搬送口２１としている。好ましくは、資材搬送口２１をエアシャワー付きするか、又は内圧を製剤室１０及び資材準備室２２の内圧、即ち高清浄度区域２の内圧より相対的に高く保持することにより、資材準備室２２から製剤室１０への微生物汚染を確実に防止する。資材準備室２２は、エアロック付き搬入口２３、２４により中清浄度区域７の洗浄室２８及び廊下４０に連通している。中清浄度区域７に連通する搬入口２３、２４にはエアシャワー等の清浄化設備を設け、空気・人・物を介して中清浄度区域７から高清浄度区域２への微生物の拡散を防止する。
【００２３】
図２に黒矢印で示すように、放射性医薬品の製造に用いる資材を風除室から未検収品置場に受け入れ、必要な場合は原材料検収室において検収したのち無管理区域の倉庫３３に保管する。倉庫３３に隣接する開梱室３４で外装箱等を取り除き、エアシャワー付きパスルーム３５を通じて中清浄度区域７へ持ち込み、適当な消毒剤を噴霧したのちエアシャワー付き搬入口２３を介して高清浄度区域２の資材準備室２２へ搬入し、準備室２２内の所定の場所に一時保管する。製剤室１０・無菌試験室１５・資材準備室２２で使用する器具類等の洗浄・滅菌を必要とする資材（トング等）は、倉庫３３から中清浄度区域７の洗浄室２８へ持ち込み、洗浄室２８で洗浄して滅菌缶に入れ、乾熱滅菌又は蒸気滅菌を行ったのち外装に適当な消毒剤を噴霧し、搬入口２４を介して高清浄度区域２の資材準備室２２へ搬入する。使用に際して、適当な消毒剤を噴霧したのち資材準備室２２から資材搬送口２１を介して製剤室１０へ搬入する。製剤室１０で使用後の器具は、放射能汚染がないことを確認したのち搬出口２６から中清浄度区域７へ一旦搬出し、洗浄室２８へ戻して洗浄すると共に滅菌缶に入れ、乾熱滅菌又は蒸気滅菌することにより再使用する。医薬品の梱包に用いる資材は、倉庫３３からエアシャワー付きパスルーム３５を介して中清浄度区域７の梱包準備室３１へ直接持ち込む。
【００２４】
図２から分かるように、資材準備室２２を設けることにより、製剤室１０から搬出する放射性医薬品の流れ（搬出動線）と製剤室１０へ搬入する資材の流れ（搬入動線）とを明確に分離することができるので、動線の交差による医薬品の汚染及び品質劣化を最小限に抑えることができる。また図示例の製造施設１では、高清浄度区域２を中央部に設け、製剤室１０の搬出口２５と資材準備室２２の搬入口２３とをそれぞれ製造施設１内の周縁部の異なる部位（例えば、方位が異なる部位）の梱包室３０及び倉庫３３に向けて設けているので、搬出動線と搬入動線との交差を確実に防止すると共に両動線を単純化できる。なお図示例では、製剤室１０に中清浄度区域７の保管廃棄室４３及び処理室４２に連通するエアロック付き廃棄物搬出口２６を設け、製剤室１０で発生した廃棄物を搬出口２６経由で保管廃棄室４３及び処理室４２へ搬出することにより、搬出動線及び搬入動線との交差を防止している。空になった廃棄物容器（ごみ箱）は、保管廃棄室４３及び処理室４２から洗浄室２８又は資材準備室２２へ戻し、適当な消毒剤を噴霧して再使用する。
【００２５】
【実施例】
図３は、図１の製造施設１における人の流れ（動線）の一例を示す。同図に示すように、中清浄度区域７では白衣（白衣と靴とディスポ帽子を含む）を着用し、高清浄度区域２では無塵服を着用することにより、各清浄度区域７、２の清浄度を管理する。無管理区域と中清浄度区域７との間には制服から白衣への更衣室３６を設ける。また、中清浄度区域７と高清浄度区域２との間に白衣の脱衣室１４（中清浄度区域側）と無塵服の着衣室１３、１８（高清浄度区域側）を設ける。高清浄度区域２への入退に関わる脱衣室１４と着衣室１３、１８とを扉により分離し、着衣室１３、１８を脱衣室１４に対して陽圧に保持する差圧を設定することにより、無塵服の微生物汚染を防止して一層確実な清浄度管理が可能となる。
【００２６】
更に図示例では、製剤室１０及び資材準備室２２に扉１１ａ、１１ｂを介して連通する前室１１を設け、前室１１をエアロック付き作業員出入口（エアシャワー室）１２及び無塵服着衣室１３を介して中清浄度区域７の脱衣室１４に連通させ、無菌試験室１５をエアロック付き作業員出入口（エアシャワー室）１７及び無塵服着衣室１８を介して同じ脱衣室１４に連通させている。このように、製剤室１０及び資材準備室２２の入退用着衣室１３と無菌試験室１５の入退用着衣室１８とを分けることにより、無塵服のコンタミ（菌の付着）を効果的に防止できる。無塵服着衣室１３、１８で無塵服を着用したのち手洗い・消毒を行い、エアシャワー１２、１７で汚れを落として前室１１又は無菌試験室１５に入室する。
【００２７】
製造施設１の見学者も、中清浄度区域７へ入るときに更衣室３６で白衣を着用する。図示例の製造施設１は、中央部の高清浄度区域２を囲む中清浄度区域７内に廊下４０を設け、廊下４０を介して製造施設１の中央部と周縁部とを連通させている。例えば製剤室１０、無菌試験室１５、品質試験室２７等の廊下側に透明部分（開閉不能な密閉ガラス窓等）を設けることにより、見学者は放射性医薬品の製造過程全体を廊下４０から見て回ることができる。また、更衣室３６に隣接させて汚染検査室３７を設け、汚染検査室３７に放射線汚染検査用のハンドフットクロスモニター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒ）を設けている。ハンドフットクロスモニターを検査室３７の退出用扉と連動させ、放射線汚染の未検査時又は汚染発見時は退出用扉の開放を禁止している。
【００２８】
図４は、図１の製造施設１における全ての入口から中清浄度区域７へ進入可能な動線（防虫ライン）を表したものである。製造施設１内への昆虫等の入り込みを防止するため、製造施設１の外部出入口と高清浄度区域２を囲む廊下４０との間の全ての通路には、３重以上の扉・シャッターを設ける構造としている。１つの扉で昆虫等の進入率を２０％に低減できると考えられており、３以上の扉を設けることにより昆虫等の進入確率を０．８％程度（＝０．２×０．２×０．２）とすることが期待できる。また、屋外に面する扉・シャッターは隙間のないものを選択し、開口周辺には窓を設置しないようにし、設置する場合は昆虫忌避灯及び忌避シートを併設する。更に、製造施設１の床を地面から８０ｃｍ程度持ち上げ、製造施設１の周縁にコンクリート製の犬走り８を設ける等の対策により、歩行虫の進入を確実に防ぐ構造としている。
【００２９】
図示例では、サイクロトロン室４を放射線遮蔽型の地下ピットにより製剤室１０と連通しているので、製剤室１０の作業員等の放射線被曝を効果的に防止できる。また、サイクロトロン室４を低放射化コンクリート６製とすることにより、施設取り壊し時のコンクリート廃棄の容易化を図っている。更に図示例では、サイクロトロン室４に隣接する予備サイクロトロン室５を設け、将来的な放射線医薬品の需要増大にもサイクロトロン室の拡張により容易に対応可能な構造としている。なお、製剤室１０や無菌試験室１５、資材準備室２２の蛍光灯は、清浄度を低下させずにメンテンスできるように、天井からアクセス可能な構造としている。
【００３０】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明の放射性医薬品の製造施設は、製造施設内の高清浄度区域内に医薬品製剤室と共に同時開放しない２以上の扉で仕切られた搬送口を介して製剤室に連通する無菌試験室を併設し、製剤室と前記区域外の出荷準備室とをエアロック付き搬出口で連通し、無菌試験室と前記区域外の品質試験室とをエアロック付き搬出口で連通し、製剤室で調製した医薬品中の試験体を前記搬送口経由で無菌試験室及び品質試験室へ導入するので、次の顕著な効果を奏する。
【００３１】
（イ）製剤室で調製した放射性医薬品を出荷準備室と無菌試験室及び品質試験室とに同時に分配できるので、放射性医薬品の無菌試験及び品質試験と出荷準備とを同時に並行して進めることができる。
（ロ）従って、エンドトキシン試験を含む品質試験を迅速且つ確実に行うことができ、半減期が短い放射性医薬品の製造から出荷までの時間を短縮できる。
（ハ）高清浄度区域内に同時開放しない２以上の扉で仕切られた資材搬送口を介して製剤室に連通する資材準備室を併設することにより、医薬品の動線と資材（原材料）の動線とを明確に分離することが可能となり、動線の交差による医薬品の汚染及び品質劣化を最小限に抑えることができる。
（ニ）施設がコンパクトであり、都市部等の市街地にも小さな床面積で建設することができる。
（ホ）画像診断が実施できる診療センター等を併設し、ＦＤＧを製造して近隣の医療機関等にＦＤＧを提供しつつ地域住民の健康管理・増進に貢献する複合施設とすることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】は、本発明の放射性医薬品製造施設の一実施例を示す図である。
【図２】は、図１の実施例における物の動線を示す説明図である。
【図３】は、図１の実施例における人の動線を示す説明図である。
【図４】は、図１の実施例における防虫ラインを示す説明図である。
【図５】は、従来の放射性医薬品製造施設の一例を示す図である。
【図６】は、従来の放射性医薬品の品質管理システムの一例を示す図である。
【符号の説明】
１…放射性医薬品製造施設
２…高清浄度区域 ３…気密壁
４…サイクロトロン室 ５…予備サイクロトロン室
６…低放射化コンクリート
７…中清浄度区域（ＲＩ管理区域）
８…犬走り １０…製剤室
１１…前室（搬送口） １２…エアシャワー室
１３…着衣室 １４…脱衣室
１５…無菌試験室 １６…パスボックス（搬送口）
１７…エアシャワー室 １８…着衣室
１９…エアロック付き搬出口（エアシャワー付き）
２０…エアロック付き搬出口（エアシャワー付き）
２１…資材搬送口（エアロック付きパスルーム）
２２…資材準備室
２３…エアロック付き搬入口（エアシャワー付き）
２４…エアロック付き搬入口（エアシャワー付き）
２５…エアロック付き搬出口（エアシャワー付き）
２６…エアロック付き廃棄物搬出口（エアシャワー付き）
２７…品質試験室 ２８…洗浄室
３０…出荷準備室（梱包室）
３１…梱包準備室 ３２…出荷室
３３…倉庫 ３４…開梱室
３５…エアシャワー付きパスルーム
３６…更衣室 ３７…汚染検査室
３８…除染室
４０…廊下（管理区域廊下）
４１…測定室
４２…処理室 ４３…保管廃棄室
１４０…ホットセル群
１４１…製造施設（放射性物質取扱施設）
１４２…ホットラボ １４３…サイクロトロン室
１４４…ＬＡＮ １４５…サイクロトロン電気室
１４６…試薬保管庫 １４７…品質検査室
１４８…質量分析室 １４９…汎用ホットラボ
１５０ａ…合成装置用ホットセル
１５０ｂ…品質管理装置用ホットセル
１５１…インターフェースエリア
１５２…出入扉 １５３…前室
１５４…前室
１６０…自動合成装置 １６１…品質管理装置
１６２…ロボット １６３…重量測定器
１６４…放射能測定器 １６５…分注ユニット
１６６…ＨＰＬＣ測定ユニット １６７…ｐＨ測定ユニット
１６８…バイアル受け渡しユニット
１６９…バイアル受け渡しユニット
１７０…バイアル搬送装置 １７１…集中制御装置
１７２…気送管 １７３…分注装置
【産業上の利用分野】
本発明は放射性医薬品の製造施設に関し、とくに半減期の短い放射性医薬品を製造するための施設に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポジトロン断層撮影法（ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；以下、ＰＥＴということがある。）は、ポジトロン放出核種（例えば、フッ素−１８（１８Ｆ）。以下、放射性核種ということがある。）で標識された放射性医薬品（例えば、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ））を患者の体内に静脈注射や吸入により投与し、放射性医薬品が体内を移動して心臓・脳等の臓器やがん組織に集まる様子を断層像として画像化する検査方法である（非特許文献１参照）。生体の形態を画像化するＸ線ＣＴ（Ｃｏｍｐｕｔｅｄ
Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）や核磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ；ＭＲＩ）に対し、ＰＥＴでは形態の異常の有無に拘わらず代謝や血流等の生体内の生理学的・生化学的な機能を捉えて画像化することができるので、例えば活発に活動するがん組織等を明瞭に把握することができる。とくにブドウ糖代謝を反映する１８Ｆ−ＦＤＧ（以下、単にＦＤＧという。）を用いたＰＥＴは、がんの早期発見等に有効であることから臨床への応用が進められており、ＦＤＧを医薬品として提供するための臨床試験も進められている。
【０００３】
ＦＤＧ等の放射性医薬品は、画像化に必要な量の放射性核種を含むが、半減期に応じて有効性が徐々に低下する。とくにＦＤＧは半減期が１１０分と短いため、従来のＰＥＴでは、医療機関内でＦＤＧを製造して品質試験ののち直ちに診療に供する方法が一般的である。放射性医薬品を医療機関外の製造施設で製造して医療機関に提供する場合は、製造施設内での品質試験や梱包・出荷作業の時間、製造施設から医療機関までの搬送時間等を考慮して医薬品中の放射性核種の量を調整する必要がある。しかし、放射性核種の生産量には限界があり、調整を行うに足りる量が確保できない場合があるため（非特許文献２参照）、放射性医薬品の製造施設では品質試験や梱包・出荷作業を迅速に行い製造から出荷までの時間をできるだけ短縮することが重要である。
【０００４】
特許文献１は、図５に示すような放射性医薬品の製造施設（放射性物質取扱施設）１４１の一例を開示する。図示例の製造施設１４１は、放射性核種を製造するサイクロトロン室１４３に隣接させて放射性薬剤を製造するホットラボ（製剤室）１４２を設け、ホットラボ１４２内に合成装置用ホットセル１５０ａと品質管理装置用ホットセル１５０ｂとからなるホットセル群１４０を設けている。ホットセル群１４０はインターフェースエリア１５１を囲むように配置され、インターフェースエリア１５１とホットセル群１４０の各ホットセル１５０ａ、１５０ｂとの間には出入扉（図示せず）が設けられ、インターフェースエリア１５１とホットラボ１４２との間にも出入扉１５２が設けられている。各ホットセル１５０ａ、１５０ｂはシャッター扉により仕切られ、床側に配置したバイアル搬送路により相互に接続されている。合成装置用ホットセル１５０ａ内においてサイクロトロン室１４３からの放射性核種を用いて放射性薬剤を合成し、バイアル瓶に注入する。バイアル瓶に注入した放射性薬剤はバイアル搬送路経由で品質管理装置用ホットセル１５０ｂへ送られ、品質試験に供される。ホットセル群１４０で製造され、試験された薬剤注入済のバイアル瓶は、最終的に各ホットセル１５０ａ、１５０ｂの出入扉とインターフェースエリア１５１の出入扉１５２とを介してホットラボ室１４２内に取り出され、前室１５３、１５４を介して各種試験研究工程へ送られる。放射性物質を取り扱うホットラボ室１４２は陰圧に保持されるので前室１５３から汚染エアを吸い込んで清浄度が低下する場合があり得るが、各ホットセル１５０ａ、１５０ｂは２重の出入扉によってホットラボ室１４２から仕切られているので清浄度の低下を最小限に抑えることができる。
【０００５】
また特許文献２は、図６に示すように、上述したホットラボ１４２内で放射性薬剤の品質試験を自動的に行う品質管理システムを開示する。図示例の品質管理システムは、自動合成装置１６０でバイアル瓶に注入された放射性薬剤を搬送するバイアル搬送装置１７０と、放射性薬剤に必要な品質試験を自動的に行う品質管理装置１６１と、搬送装置１７０及び品質管理装置１６１を制御する集中制御装置１７１とを有する。品質管理装置１６１には、バイアル搬送装置１７０を介して自動合成装置１６０から搬送されたバイアル瓶中の放射性薬剤を分注する分注ユニット１６５と、分注された放射性薬剤のサンプルの重量・放射能量・ｐＨを測定する測定器１６３・１６４・１６７と、サンプルの純度（放射化学的純度、化学純度等）を分析する高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）測定ユニット１６６とが設けられている。図示例の品質管理システムによれば、放射性薬剤の品質試験を人手によらず自動的に行うことができるので、作業員等の被曝を避けることができる。
【０００６】
【非特許文献１】日本核医学会・ＰＥＴ核医学ワーキンググループ編集「ＰＥＴ検査Ｑ＆Ａ」日本核医学会・社団法人日本アイソトープ協会発行、２０００年５月
【非特許文献２】ＭＡＲＣＥＬ ＧＵＩＬＬＡＵＭＥ， ＥＴ ＡＬ． ”Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ”， Ａｐｐｌ． Ｒａｄｉａｔ． Ｉｓｏｔ．， Ｖｏｌ．４２， Ｎｏ．８， ｐｐ．７４９−７６２， １９９１
【非特許文献３】川村邦夫著「医薬品の設計・開発・製造におけるバリデーションの実際」じほう、２００２年７月３１日、ｐｐ．９８−１０３
【特許文献１】特開２００３−０２１６９６号公報
【特許文献２】特開２０００−３５６６４２号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
特許文献１及び２で用いる品質管理装置１６１は、ホットラボ内で放射性薬剤を製造した直後に品質試験を行うことができるので、品質試験の迅速化にある程度寄与できる。但し、放射性薬剤の品質は上述した重量試験・放射能量試験・ｐＨ試験・純度試験により確認するだけでは充分でなく、更に無菌試験やエンドトキシン（ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ）試験によって確認する必要がある。無菌試験は薬剤中の微生物（細菌または真菌）の有無を確認する試験であり、エンドトキシン試験は医薬品中のグラム陰性菌由来のエンドトキシンを検出又は定量する試験である。無菌試験は１４日以上を要するので放射性医薬品の出荷前に結果を確認することは困難であるが、エンドトキシン試験は比較的短時間で結果を得ることができるので、エンドトキシン試験の合格を確認した上で放射性薬剤を臨床使用することが望ましい。
【０００８】
しかし、特許文献１及び２で用いる品質管理装置１６１は、エンドトキシン試験を行うことができず、品質管理装置１６１による重量試験・放射能量試験・ｐＨ試験・純度試験を終了したのちにエンドトキシン試験を別途行わざるを得ない。このため特許文献１及び２の製造方法や品質管理方法では、エンドトキシン試験の結果を得るまでに管理装置１６１による試験時間とエンドトキシン試験時間との合計時間が必要となり、製造からエンドトキシン試験の結果を確認して使用するまでの時間が長くなる問題点がある。半減期が短い放射性医薬品を医療機関外の製造施設で製造するためには、エンドトキシン試験を含めた品質試験の時間をできるだけ短縮することが必要である。
【０００９】
そこで本発明の目的は、放射性医薬品のエンドトキシン試験を含めた品質試験を迅速に行うことができる製造施設を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
図１の実施例及び図２の動線図を参照するに、本発明による放射性医薬品の製造施設１は、放射性医薬品の製造施設の気密壁３で囲まれた高清浄度区域２内に放射性医薬品の製剤室１０を設け、高清浄度区域２内に同時開放しない２以上の扉１１ａ、１６ａ、１６ｂで仕切られた搬送口１１、１６を介して製剤室１０に連通する無菌試験室１５を併設し、製剤室１０の気密壁３に高清浄度区域２外の出荷準備室（図示例では梱包室）３０に連通するエアロック付き搬出口２５を設け、無菌試験室１５の気密壁３に高清浄度区域２外の品質試験室２７に連通するエアロック付き搬出口２０を設け、製剤室１０で調製した放射性医薬品中の試験体を搬送口１１、１６経由で無菌試験室１５及び品質試験室２７へ導入することにより放射性医薬品の無菌試験及び品質試験を出荷準備と並行に進行可能としてなるものである。
【００１１】
好ましくは、高清浄度区域２内に同時開放しない２以上の扉２１ａ、２１ｂで仕切られた資材搬送口２１を介して製剤室１０に連通する資材準備室２２を併設し、資材準備室２２の気密壁３に高清浄度区域２外に連通するエアロック付き搬入口２３を設け、放射性医薬品の資材を高清浄度区域２外から資材準備室２２及び資材搬送口２１経由で製剤室１０へ搬入可能とする。更に好ましくは、搬送口１１、１６及び／又は資材搬送口２１をエアシャワー付きとし、エアシャワーの噴射により搬送口１１、１６及び／又は資材搬送口２１の内圧を高清浄度区域２の内圧より高く保持する。高清浄度区域２を製造施設内の中央部に設け、製剤室１０の搬出口２５及び資材準備室２２の搬入口２３を製造施設１内の周縁部の異なる部位に向けて設けることが望ましい。
【００１２】
【発明の実施の形態】
図１は、放射性医薬品として無菌注射剤を製造する本発明の製造施設１の一実施例を示す。一般に放射性医薬品の製造施設は、医薬品製造に必要な清浄度管理を行えると共に、取り扱う原料が放射性同位体（ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ；以下、ＲＩという。）であるため放射線障害を防止できる構造設備とする必要があり、清浄度管理及びＲＩ管理の両者を満足する空調差圧管理を施す必要がある。医薬品の製造施設として、部屋毎に用途や作業内容に応じた複数の清浄度区分を設定し、無菌作業域を最も厳密な清浄度区分とし、各清浄度区分の高い領域を清浄度が１つ低い他の清浄度区分の領域で囲むレイアウトとし、２段階の清浄度区分領域を超えて通常は人や物が移動しないように設計する必要がある（非特許文献３参照）。他方、放射線取扱施設としては、施設内を外気に対して陰圧とする差圧管理が必要となる。以下、図示例を参照して本発明を説明するが、本発明の適用対象の放射性医薬品は無菌注射剤に限定されるものではない。
【００１３】
図示例の製造施設１は、清浄度区分としてクラス１０，０００（１ｆｔ３（立法フィート）空気中に含まれる所定粒径の微粒子数が１０４個以下の清浄度区分）、クラス１００，０００（１ｆｔ３の空気中に含まれる所定粒径の微粒子数が１０５個以下の清浄度区分）、無管理の３つのクラスを設定し、最も高いクラス１０，０００の清浄度区域２（以下、高清浄度区域２ということがある。）をクラス１００，０００の清浄度区域７（以下、中清浄度区域７ということがある。）で囲み、中清浄度区域７を無管理区域で囲むレイアウトとしている。高清浄度区域２及び中清浄度区域７はＲＩ管理区域でもあるため、中清浄度区域７と無管理区域との間の開口部にはエアロックを設け、中清浄度区域７を外気及び無管理区域に対して陰圧とすると共に中清浄度区域７への微生物汚染を防止する。また、高清浄度区域２と中清浄度区域７との間には気密壁３を設け、気密壁３の開口部にはエアロック及び必要な清浄化設備（エアシャワー等）を設け、中清浄度区域７から高清浄度区域２への空気・人・物を介した微生物汚染の防止を図る。
【００１４】
高清浄度区域２内に放射性医薬品の無菌製剤室（ホットラボ）１０と無菌試験室１５とを併設し、両室を同時に開放しない２以上の扉１１ａ、１６ａ、１６ｂで仕切られた搬送口１１、１６により連通する。製剤室１０には、例えば図５に示すような合成装置用ホットセル１５０ａをサイクロトロン室４と連通させて配置する。無菌試験室１５は、放射性医薬品の無菌試験及びエンドトキシン試験を行う部屋である。搬送口１１、１６により製剤室１０から無菌試験室１５への放射性医薬品の試験体の搬送を可能とすると共に、搬送口１１、１６の扉１１ａ、１６ａ、１６ｂにより無菌試験室１５から製剤室１０への微生物汚染を防止する。製剤室１０と無菌試験室１５との間には差圧が存在せず、しかも３つの扉１１ａ、１６ａ、１６ｂは同時に開放しないので、無菌試験室１５から製剤室１０への直接的なエア吸い込みは発生しない。
【００１５】
図示例では、製剤室１０に扉１１ａを介して連通する前室１１を設け、前室１１と無菌試験室１５との間に同時開放しない２枚の扉１６ａ、１６ｂ付きのパスボックス１６を設け、前室１１及びパスボックス１６を搬送口（搬送路）としている。好ましくは、パスボックス１６をエアシャワー付きとするか、又は前室１１の内圧を製剤室１０及び無菌試験室１５の内圧、即ち高清浄度区域２の内圧より相対的に高く保持する。搬送口１１、１６をエアシャワー付きとするか又は内圧を相対的に高く保持することにより、無菌試験室１５から製剤室１０への微生物汚染を一層確実に防止できる。
【００１６】
製剤室１０はエアロック付き搬出口２５により中清浄度区域７の出荷準備室（図示例では梱包室）３０と連通させ、無菌試験室１５はエアロック付き搬出口２０により中清浄度区域７の品質試験室２７に連通させる。図示例では梱包室３０を出荷準備室としているが、梱包室３０に限らず他の適当な出荷準備室に製剤室１０を連通させることができる。品質試験室２７は無菌試験及びエンドトキシン試験以外の品質試験を行う部屋であり、搬出口２０を介して製剤室１０からの試験体を無菌試験室１５から品質試験室２７へ持ち込む。例えば図６に示す品質管理装置１６１を品質試験室２７に設置し、試験体の重量試験・放射能量試験・ｐＨ試験・純度試験等を行う。中清浄度区域７に連通する搬出口２０、２５をエアシャワー付きとし、高清浄度区域２の清浄度低下を防止することが望ましい。
【００１７】
次に、製造施設１における物の流れ（動線）を示す図２を参照して、本発明の製造施設１における放射性医薬品の製造方法を説明する。同図では医薬品資材の流れを黒矢印で示し、調製した医薬品の流れを斜線付き矢印で示し、医薬品中の試験体の流れを白抜き矢印で示し、廃棄物の流れを点線矢印で示す。サイクロトロン室４で製造されたＲＩ原料（ポジトロン放出核種）は、地下ピット（チューブ）を介して製剤室１０の原料用安全キャビネットに搬送し、必要に応じて前処理（例えば合成）を施す。必要な前処理を施した後、ＲＩ医薬品原料として、更に製剤室１０内の分注用キャビネットに持ち込まれる。分注用キャビネット内でＲＩ医薬品原料を製剤バルクに加工し、製剤バルクを無菌ろ過しながら無菌資材（例えば、バイアル）に充填し、外観試験を行って放射性医薬品とする。無菌資材は、後述するように資材準備室２２を介して製剤室１０へ持ち込まれる。
【００１８】
製剤室１０で調製した放射性医薬品は、一部を試験体として搬送口１１、１６経由で無菌試験室１５へ搬送し、残りを搬出口２５経由で梱包室３０へ搬送して梱包する。梱包室３０へ必要量だけ搬送し、残余の医薬品を製剤室１０内の貯蔵箱に保管してもよい。梱包用資材は梱包準備室３１から梱包室３０へ持ち込む。無菌試験室１５では、試験体の一部を用いて無菌試験及びエンドトキシン試験を直ちに開始する共に、残部を搬出口２０経由で品質試験室２７へ引き渡す。品質試験室２７では、試験体を用いて重量試験・放射能量試験・ｐＨ試験・純度試験等を直ちに開始すると共に、長期間保存用の試験体を貯蔵室に搬送して保管する。梱包室３０で梱包した放射性医薬品は出荷室３２に搬入し、無菌試験室１５及び品質試験室２７の試験結果が出るまで保管してもよい。エンドトキシン試験を含む試験結果の合格が確認されたのち、梱包後の医薬品を風除室を通してトラックに積み込む。
【００１９】
なお図示例では、製剤室１０に品質試験室２７に連通するエアロック付き搬出口（エアシャワー付きパスボックス）１９を設け、製剤室１０から品質試験室２７への試験体搬送を可能としている。何らかの理由により搬送口１１、１６が使用できない場合は、試験体を搬出口１９経由で品質試験室２７へ搬送し、試験体の一部を品質試験室２７から搬出口２０経由で無菌試験室１５へ持ち込む。この場合は、搬出口１９及び２０が試験体の搬送口となり、中清浄度区域７から高清浄度区域２へ試験体を持ち込むことになるので、品質試験室２７から無菌試験室１５へ試験体を持ち込む際に試験体の外装に適当な消毒剤を噴霧する。
【００２０】
図２から分かるように、本発明の製造施設１は、製剤室１０で調製した放射性医薬品を梱包室３０へ向かう動線と無菌試験室１５及び品質試験室２７へ向かう動線とに分けるので、放射性医薬品の無菌試験及び品質試験と出荷準備とを並行に進めることができる。従って、エンドトキシン試験を含む医薬品の品質試験を迅速に行うことができ、半減期が短い放射性医薬品を製造後短時間で出荷することが可能となる。また、製剤室１０と無菌試験室１５との間、及び製剤室１０・無菌試験室１５を含む高清浄度区域２と梱包室３０・品質試験室２７を含む中清浄度区域７との間に適切なエアロックを設けているので、製剤室１０の清浄度低下を確実に防止し、医薬品の安全性を確保できる。
【００２１】
こうして本発明の目的である「放射性医薬品のエンドトキシン試験を含めた品質試験を迅速に行うことができる製造施設」の提供を達成することができる。
【００２２】
また図示例の製造施設１は、高清浄度区域２に製剤室１０及び無菌試験室２７と共に資材準備室２２を設け、医薬品の資材の保管や機器のメンテナンス等に使用している。資材準備室２２は、同時に開放しない２以上の扉２１ａ、２１ｂで仕切られた資材搬送口２１を介して製剤室１０に連通する。図示例では、製剤室１０と資材準備室２２との間に設けたエアロック付きパスルームを資材搬送口２１としている。好ましくは、資材搬送口２１をエアシャワー付きするか、又は内圧を製剤室１０及び資材準備室２２の内圧、即ち高清浄度区域２の内圧より相対的に高く保持することにより、資材準備室２２から製剤室１０への微生物汚染を確実に防止する。資材準備室２２は、エアロック付き搬入口２３、２４により中清浄度区域７の洗浄室２８及び廊下４０に連通している。中清浄度区域７に連通する搬入口２３、２４にはエアシャワー等の清浄化設備を設け、空気・人・物を介して中清浄度区域７から高清浄度区域２への微生物の拡散を防止する。
【００２３】
図２に黒矢印で示すように、放射性医薬品の製造に用いる資材を風除室から未検収品置場に受け入れ、必要な場合は原材料検収室において検収したのち無管理区域の倉庫３３に保管する。倉庫３３に隣接する開梱室３４で外装箱等を取り除き、エアシャワー付きパスルーム３５を通じて中清浄度区域７へ持ち込み、適当な消毒剤を噴霧したのちエアシャワー付き搬入口２３を介して高清浄度区域２の資材準備室２２へ搬入し、準備室２２内の所定の場所に一時保管する。製剤室１０・無菌試験室１５・資材準備室２２で使用する器具類等の洗浄・滅菌を必要とする資材（トング等）は、倉庫３３から中清浄度区域７の洗浄室２８へ持ち込み、洗浄室２８で洗浄して滅菌缶に入れ、乾熱滅菌又は蒸気滅菌を行ったのち外装に適当な消毒剤を噴霧し、搬入口２４を介して高清浄度区域２の資材準備室２２へ搬入する。使用に際して、適当な消毒剤を噴霧したのち資材準備室２２から資材搬送口２１を介して製剤室１０へ搬入する。製剤室１０で使用後の器具は、放射能汚染がないことを確認したのち搬出口２６から中清浄度区域７へ一旦搬出し、洗浄室２８へ戻して洗浄すると共に滅菌缶に入れ、乾熱滅菌又は蒸気滅菌することにより再使用する。医薬品の梱包に用いる資材は、倉庫３３からエアシャワー付きパスルーム３５を介して中清浄度区域７の梱包準備室３１へ直接持ち込む。
【００２４】
図２から分かるように、資材準備室２２を設けることにより、製剤室１０から搬出する放射性医薬品の流れ（搬出動線）と製剤室１０へ搬入する資材の流れ（搬入動線）とを明確に分離することができるので、動線の交差による医薬品の汚染及び品質劣化を最小限に抑えることができる。また図示例の製造施設１では、高清浄度区域２を中央部に設け、製剤室１０の搬出口２５と資材準備室２２の搬入口２３とをそれぞれ製造施設１内の周縁部の異なる部位（例えば、方位が異なる部位）の梱包室３０及び倉庫３３に向けて設けているので、搬出動線と搬入動線との交差を確実に防止すると共に両動線を単純化できる。なお図示例では、製剤室１０に中清浄度区域７の保管廃棄室４３及び処理室４２に連通するエアロック付き廃棄物搬出口２６を設け、製剤室１０で発生した廃棄物を搬出口２６経由で保管廃棄室４３及び処理室４２へ搬出することにより、搬出動線及び搬入動線との交差を防止している。空になった廃棄物容器（ごみ箱）は、保管廃棄室４３及び処理室４２から洗浄室２８又は資材準備室２２へ戻し、適当な消毒剤を噴霧して再使用する。
【００２５】
【実施例】
図３は、図１の製造施設１における人の流れ（動線）の一例を示す。同図に示すように、中清浄度区域７では白衣（白衣と靴とディスポ帽子を含む）を着用し、高清浄度区域２では無塵服を着用することにより、各清浄度区域７、２の清浄度を管理する。無管理区域と中清浄度区域７との間には制服から白衣への更衣室３６を設ける。また、中清浄度区域７と高清浄度区域２との間に白衣の脱衣室１４（中清浄度区域側）と無塵服の着衣室１３、１８（高清浄度区域側）を設ける。高清浄度区域２への入退に関わる脱衣室１４と着衣室１３、１８とを扉により分離し、着衣室１３、１８を脱衣室１４に対して陽圧に保持する差圧を設定することにより、無塵服の微生物汚染を防止して一層確実な清浄度管理が可能となる。
【００２６】
更に図示例では、製剤室１０及び資材準備室２２に扉１１ａ、１１ｂを介して連通する前室１１を設け、前室１１をエアロック付き作業員出入口（エアシャワー室）１２及び無塵服着衣室１３を介して中清浄度区域７の脱衣室１４に連通させ、無菌試験室１５をエアロック付き作業員出入口（エアシャワー室）１７及び無塵服着衣室１８を介して同じ脱衣室１４に連通させている。このように、製剤室１０及び資材準備室２２の入退用着衣室１３と無菌試験室１５の入退用着衣室１８とを分けることにより、無塵服のコンタミ（菌の付着）を効果的に防止できる。無塵服着衣室１３、１８で無塵服を着用したのち手洗い・消毒を行い、エアシャワー１２、１７で汚れを落として前室１１又は無菌試験室１５に入室する。
【００２７】
製造施設１の見学者も、中清浄度区域７へ入るときに更衣室３６で白衣を着用する。図示例の製造施設１は、中央部の高清浄度区域２を囲む中清浄度区域７内に廊下４０を設け、廊下４０を介して製造施設１の中央部と周縁部とを連通させている。例えば製剤室１０、無菌試験室１５、品質試験室２７等の廊下側に透明部分（開閉不能な密閉ガラス窓等）を設けることにより、見学者は放射性医薬品の製造過程全体を廊下４０から見て回ることができる。また、更衣室３６に隣接させて汚染検査室３７を設け、汚染検査室３７に放射線汚染検査用のハンドフットクロスモニター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒ）を設けている。ハンドフットクロスモニターを検査室３７の退出用扉と連動させ、放射線汚染の未検査時又は汚染発見時は退出用扉の開放を禁止している。
【００２８】
図４は、図１の製造施設１における全ての入口から中清浄度区域７へ進入可能な動線（防虫ライン）を表したものである。製造施設１内への昆虫等の入り込みを防止するため、製造施設１の外部出入口と高清浄度区域２を囲む廊下４０との間の全ての通路には、３重以上の扉・シャッターを設ける構造としている。１つの扉で昆虫等の進入率を２０％に低減できると考えられており、３以上の扉を設けることにより昆虫等の進入確率を０．８％程度（＝０．２×０．２×０．２）とすることが期待できる。また、屋外に面する扉・シャッターは隙間のないものを選択し、開口周辺には窓を設置しないようにし、設置する場合は昆虫忌避灯及び忌避シートを併設する。更に、製造施設１の床を地面から８０ｃｍ程度持ち上げ、製造施設１の周縁にコンクリート製の犬走り８を設ける等の対策により、歩行虫の進入を確実に防ぐ構造としている。
【００２９】
図示例では、サイクロトロン室４を放射線遮蔽型の地下ピットにより製剤室１０と連通しているので、製剤室１０の作業員等の放射線被曝を効果的に防止できる。また、サイクロトロン室４を低放射化コンクリート６製とすることにより、施設取り壊し時のコンクリート廃棄の容易化を図っている。更に図示例では、サイクロトロン室４に隣接する予備サイクロトロン室５を設け、将来的な放射線医薬品の需要増大にもサイクロトロン室の拡張により容易に対応可能な構造としている。なお、製剤室１０や無菌試験室１５、資材準備室２２の蛍光灯は、清浄度を低下させずにメンテンスできるように、天井からアクセス可能な構造としている。
【００３０】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明の放射性医薬品の製造施設は、製造施設内の高清浄度区域内に医薬品製剤室と共に同時開放しない２以上の扉で仕切られた搬送口を介して製剤室に連通する無菌試験室を併設し、製剤室と前記区域外の出荷準備室とをエアロック付き搬出口で連通し、無菌試験室と前記区域外の品質試験室とをエアロック付き搬出口で連通し、製剤室で調製した医薬品中の試験体を前記搬送口経由で無菌試験室及び品質試験室へ導入するので、次の顕著な効果を奏する。
【００３１】
（イ）製剤室で調製した放射性医薬品を出荷準備室と無菌試験室及び品質試験室とに同時に分配できるので、放射性医薬品の無菌試験及び品質試験と出荷準備とを同時に並行して進めることができる。
（ロ）従って、エンドトキシン試験を含む品質試験を迅速且つ確実に行うことができ、半減期が短い放射性医薬品の製造から出荷までの時間を短縮できる。
（ハ）高清浄度区域内に同時開放しない２以上の扉で仕切られた資材搬送口を介して製剤室に連通する資材準備室を併設することにより、医薬品の動線と資材（原材料）の動線とを明確に分離することが可能となり、動線の交差による医薬品の汚染及び品質劣化を最小限に抑えることができる。
（ニ）施設がコンパクトであり、都市部等の市街地にも小さな床面積で建設することができる。
（ホ）画像診断が実施できる診療センター等を併設し、ＦＤＧを製造して近隣の医療機関等にＦＤＧを提供しつつ地域住民の健康管理・増進に貢献する複合施設とすることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】は、本発明の放射性医薬品製造施設の一実施例を示す図である。
【図２】は、図１の実施例における物の動線を示す説明図である。
【図３】は、図１の実施例における人の動線を示す説明図である。
【図４】は、図１の実施例における防虫ラインを示す説明図である。
【図５】は、従来の放射性医薬品製造施設の一例を示す図である。
【図６】は、従来の放射性医薬品の品質管理システムの一例を示す図である。
【符号の説明】
１…放射性医薬品製造施設
２…高清浄度区域 ３…気密壁
４…サイクロトロン室 ５…予備サイクロトロン室
６…低放射化コンクリート
７…中清浄度区域（ＲＩ管理区域）
８…犬走り １０…製剤室
１１…前室（搬送口） １２…エアシャワー室
１３…着衣室 １４…脱衣室
１５…無菌試験室 １６…パスボックス（搬送口）
１７…エアシャワー室 １８…着衣室
１９…エアロック付き搬出口（エアシャワー付き）
２０…エアロック付き搬出口（エアシャワー付き）
２１…資材搬送口（エアロック付きパスルーム）
２２…資材準備室
２３…エアロック付き搬入口（エアシャワー付き）
２４…エアロック付き搬入口（エアシャワー付き）
２５…エアロック付き搬出口（エアシャワー付き）
２６…エアロック付き廃棄物搬出口（エアシャワー付き）
２７…品質試験室 ２８…洗浄室
３０…出荷準備室（梱包室）
３１…梱包準備室 ３２…出荷室
３３…倉庫 ３４…開梱室
３５…エアシャワー付きパスルーム
３６…更衣室 ３７…汚染検査室
３８…除染室
４０…廊下（管理区域廊下）
４１…測定室
４２…処理室 ４３…保管廃棄室
１４０…ホットセル群
１４１…製造施設（放射性物質取扱施設）
１４２…ホットラボ １４３…サイクロトロン室
１４４…ＬＡＮ １４５…サイクロトロン電気室
１４６…試薬保管庫 １４７…品質検査室
１４８…質量分析室 １４９…汎用ホットラボ
１５０ａ…合成装置用ホットセル
１５０ｂ…品質管理装置用ホットセル
１５１…インターフェースエリア
１５２…出入扉 １５３…前室
１５４…前室
１６０…自動合成装置 １６１…品質管理装置
１６２…ロボット １６３…重量測定器
１６４…放射能測定器 １６５…分注ユニット
１６６…ＨＰＬＣ測定ユニット １６７…ｐＨ測定ユニット
１６８…バイアル受け渡しユニット
１６９…バイアル受け渡しユニット
１７０…バイアル搬送装置 １７１…集中制御装置
１７２…気送管 １７３…分注装置
Claims (10)
- 放射性医薬品の製造施設の気密壁で囲まれた高清浄度区域内に前記医薬品の製剤室を設け、前記区域内に同時開放しない２以上の扉で仕切られた搬送口を介して製剤室に連通する無菌試験室を併設し、前記製剤室の気密壁に前記区域外の出荷準備室に連通するエアロック付き搬出口を設け、前記無菌試験室の気密壁に前記区域外の品質試験室に連通するエアロック付き搬出口を設け、前記製剤室で調製した医薬品中の試験体を前記搬送口経由で無菌試験室及び品質試験室へ導入することにより前記医薬品の無菌試験及び品質試験を出荷準備と並行に進行可能としてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項１の製造施設において、前記高清浄度区域内に同時開放しない２以上の扉で仕切られた資材搬送口を介して製剤室に連通する資材準備室を併設し、前記資材準備室の気密壁に前記区域外に連通するエアロック付き搬入口を設け、前記医薬品の資材を前記区域外から資材準備室及び資材搬送口経由で製剤室へ搬入可能としてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項２の製造施設において、前記高清浄度区域内に扉を介して製剤室及び資材準備室に連通する前室を設け、当該前室及び無菌試験室をそれぞれ個別のエアロック付き作業員出入口及び無塵服着衣室を介して前記区域外の脱衣室に連通させてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項３の製造施設において、前記前室に製剤室と無菌試験室とを連通する搬送口を設けてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項１から４の何れかの製造施設において、前記搬送口及び／又は資材搬送口をエアシャワー付きとし、エアシャワーの噴射により前記搬送口及び／又は資材搬送口の内圧を前記高清浄度区域の内圧より高く保持してなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項１から５の何れかの製造施設において、前記高清浄度区域を製造施設内の中央部に設け、前記製剤室の搬出口及び資材準備室の搬入口を製造施設内の周縁部の異なる部位に向けて設けてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項６の製造施設において、前記中央部の高清浄度区域を囲む廊下を設け、前記廊下を介して製造施設内の中央部と周縁部とを連通させてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項７の製造施設において、前記製造施設の外部出入口と廊下との間の全ての通路に３重以上の扉を設けてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項１から８の何れかの製造施設において、前記高清浄度区域と当該区域外とを連通するエアロックをエアシャワー付きとしてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項１から９の何れかの製造施設において、前記製造施設内に製剤室と地下ピット経由で接続されたサイクロトロンを設けてなる放射性医薬品の製造施設。
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