JP2004219409A - 滅菌され、較正されたバイオセンサーベースの医療デバイスの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 滅菌された、高度に正確なバイオセンサーベースの医療デバイスの安価な製造方法を提供する。
【解決手段】 バイオセンサー試薬組成物を含むバイオセンサーベースの医療デバイスを滅菌し、その後、滅菌された医療デバイスのバイオセンサー試薬組成物を較正する。滅菌は、たとえば、ガンマ線照射をベースとする技術により行うことができる。他の方法では、最初に、複数の医療デバイスを組み立て、包装し、包装された医療デバイスを、放射線照射をベースとする滅菌技術を使用して滅菌し、滅菌された医療デバイスを較正する。
【選択図】 図３

Description

本発明は、医療デバイスの製造方法一般に関する。特に、滅菌され、較正された医療デバイスの製造方法に関する。

特定のタイプの医療デバイスの放射線照射をベースとする滅菌は、経済性が好ましいことと信頼性が高いこととの両方の理由により、今日広く一般的に採用されている。滅菌処理を施す対象である医療デバイスのタイプに依存して、放射線照射をベースとする滅菌は、電磁放射線と粒子放射線のいずれかを使用して行うことができる。電磁スペクトル中の電離放射線（たとえば、ガンマ線（γ）、Ｘ線および電子放射線）を使用すると、光子エネルギーを、生物学的ターゲット（たとえば有害微生物）の特性イオン化またはそれに近い特性イオン化に移行させることにより、滅菌効果が生じ得る。放射線照射をベースとする滅菌処理を受けている医療デバイスには、このような特性イオン化により生じる正負のイオン対に加えて、フリーラジカルや活性分子も生じ得る。

プラスチック製の皮下注射器や縫合糸等の病院用汎用備品を含め、生物不活性な医療デバイスを滅菌するには、一般的にガンマ線が使用されてきた。ガンマ線は、放射線照射をベースとする滅菌処理を施される医療デバイスの温度を上昇させることなく、有害微生物をうまく破壊できる。それゆえ、ガンマ線を使用した、放射線照射をベースとする滅菌は、しばしば、「低温滅菌」と呼ばれる。医療用デバイスの滅菌には、２５ｋＧｙの最小標準放射線量が、日常的に使用されてきた。この線量は、最も抵抗力のある微生物の１０^−６の不活性化に相当する安全係数を与えることができる。

放射線により誘導されるエネルギーに曝露することにより、イオン化、分解およびフリーラジカルの生成を促進し、水等の化学物質を変化させることができる。酸素が存在すると、このようなフリーラジカルは、酸化剤または還元剤として作用する、過酸化水素および／またはヒドロペルオキシラジカルを生成し得る。これらの剤は、続いて、分解し、あるいは、種々の化学物質や生化学物質（たとえば酵素）を変化させることができる。

ガンマ線滅菌は、バイオセンサーベースの医療デバイス（たとえば、切開要素とサンプル移動要素とグルコース濃度測定要素とを組み合わせ、一体化した単一の医療デバイスとなした、使い捨て可能なグルコースセンサー）中の微生物フローラの完全な破壊に適するものと考えることができるかも知れない。しかしながら、放射線がバイオセンサー試薬組成物に有害な影響を与え得るため、検体に対し特異性を有する試薬（すなわち、検体に対し特異性を有する酵素やこれに関連するメディエイターのようなバイオセンサー試薬組成物）を含むバイオセンサーベースの医療デバイスの滅菌は、これまで不成功であった。上記の有害な影響が、バイオセンサーの化学作用を変え、その結果、使用の際に不正確なレスポンスを起こすことになり得るのである。

理想的には、バイオセンサーベースの医療デバイスは、組み立てられ、包装された製品として滅菌されるべきである。そうでなければ、バイオセンサーベースの医療デバイスの個々の部品を滅菌し、ついで、クリーンな滅菌した条件でデバイスを組み立て、包装する、より不経済なアプローチが必要になるであろう。

従って、本分野では、滅菌され、かつ、正確に較正されたバイオセンサーベースの医療デバイスを得るためのバイオセンサーベースの医療デバイスを製造する、簡便で、安価な方法へのニーズがなお存在している。さらに、この方法では、組み立てられ、包装されたバイオセンサーベースの医療デバイスの滅菌を可能とするものでなければならない。

本発明は、滅菌され、かつ、正確に較正されたバイオセンサーベースの医療デバイスを得るためのバイオセンサーベースの医療デバイスを製造する、簡便で、安価な方法を提供することを目的とする。

本発明に係る態様には、滅菌され、正確に較正されたバイオセンサーベースの医療デバイスを得るための、バイオセンサーベースの医療デバイスを製造する方法が含まれる。さらに、本方法では、組み立てられ、包装されたバイオセンサーベースの医療デバイスの滅菌が可能である。

本発明の一態様例に係る、滅菌され、較正されたバイオセンサーベースの医療デバイス（たとえば、バイオセンサーおよびランセットを一体化した医療デバイス）の製造方法には、バイオセンサー試薬組成物を含む、少なくとも一つのバイオセンサーベースの医療デバイスの滅菌処理が含まれる。このバイオセンサー試薬組成物には、たとえば、検体に対し特異性を有する酵素およびメディエイターを含めることができる。滅菌は、たとえば、ガンマ線照射をベースとする技術を使用して行うことができる。その後、この滅菌されたバイオセンサーベースの医療デバイスのバイオセンサー試薬組成物が較正される。

本発明の他の一態様例に係る、滅菌され、較正されたバイオセンサーベースの医療デバイスの製造方法には、バイオセンサー試薬組成物を含む、複数のバイオセンサーベースの医療デバイスを、まず組み立て、包装することが含まれる。この包装されたバイオセンサーベースの医療デバイスは、ついで、放射線照射をベースとする滅菌技術を使用して滅菌され、これにより、滅菌され、包装された複数のバイオセンサーベースの医療デバイスが作製される。その後、滅菌され、包装されたバイオセンサーベースの医療デバイスが較正される。較正は、たとえば、滅菌され、包装されたバイオセンサーベースの医療デバイスの統計的サンプルを使用して行うことができる。

本発明の態様例に係るプロセスにより、クリーンで滅菌した環境で、事前に滅菌されたバイオセンサーベースの医療デバイス部品を組み立てることに関わる費用を不要とすることにより、安価なやり方で、滅菌されたバイオセンサーベースの医療デバイスを製造する方法が提供される。さらに、較正ステップに先立って滅菌ステップを行うことにより、高度に正確なバイオセンサーベースの医療デバイスが得られる。

以下の、本発明の原理を使用する例証用諸形態を説明するための詳細な説明および付随する図面を参照することにより、本発明の特徴および利点がよりよく理解されるであろう。

本発明の諸形態例に係るプロセスは、参照により本願明細書に全体が包含される、米国特許出願第１０／１４３，３９９号に記載された、バイオセンサーとランセットとを一体化した医療デバイスを含むが、これらに限定されるわけではない、種々の、滅菌され、正確に較正されたバイオセンサーベースの医療デバイスの製造に使用することができる。

図１と図２とは、それぞれ、たとえば、本発明の諸形態例に係るプロセスにより製造することのできる、電気化学的バイオセンサーベースの医療デバイスおよび比色／測光バイオセンサーベースの医療デバイスを表す。

図１を参照して、電気化学的バイオセンサーベースの医療デバイス１００には、上部電極１０２と下部電極１０４とが含まれる。上部電極１０２と下部電極１０４は、接着層（図示されず）により、共に保持されている。接着層は、反応ゾーン１０６を与えるように設けられている。電気化学的バイオセンサーベースの医療デバイス１００には、統合微細針１０８（ランセットまたは統合ランセットとも呼ばれる）も含まれる。

さらに、電気化学的バイオセンサーベースの医療デバイス１００には、反応ゾーン１０６内に、バイオセンサー試薬組成物（図示されていない酸化還元試薬組成物等）が含まれる。バイオセンサー試薬組成物としては、液体サンプル（たとえば血液そのままのサンプル）のアッセイ中に、その液体サンプル中のターゲット成分（たとえばグルコース）と相互作用するものが選択される。電気化学的バイオセンサーベースの医療デバイス１００では、バイオセンサー試薬組成物が、反応ゾーン１０６内に、上部電極１０２上に接して配置される。

図１の構成では、上部電極１０２が電気化学セルの作用電極として機能し、下部電極１０４が対向電極／参照電極として機能するようになっている。しかしながら、他の電気化学的バイオセンサーベースの医療デバイスの形態の場合や、電気化学セルに与えられる電圧シーケンスに依存して、上部電極と下部電極の役割を逆にして、下部電極１０４が作用電極として機能し、上部電極１０２が対向電極／参照電極として機能するようにすることができる場合もある。

電気化学的バイオセンサーベースの医療デバイス１００用の適切なバイオセンサー試薬組成物には、たとえば、酵素および酸化還元活性成分（たとえばメディエイター）が含まれる。電気化学的バイオセンサーベースの医療デバイス１００に関するさらに詳細な説明は、米国特許出願第１０／１４３，３９９号に記載されている。

図２には、不活性物質よりなる支持基板２０２、サンプルを受け取るためのマトリックス２０４、マトリックス２０４内にある、典型的には、検体の酸化信号を生成する系の１以上の成分を含むバイオセンサー試薬組成物（表示されていない）および、少なくともマトリックス２０４をカバーする上層２０６（たとえば透明な上層）が含まれる比色／測光バイオセンサーベースの医療デバイス２００が示されている。比色／測光バイオセンサーベースの医療デバイスの他の形態では、上層２０６を、たとえば、内部にバイオセンサー試薬組成物が含浸され、環境マトリックス２０４と上層２０６とが互いに含有し合う関係にある薄膜とすることができる。比色／測光バイオセンサーベースの医療デバイス２００には、統合微細針２０８（ランセットまたは統合ランセットとも呼ばれる）も含まれる。

図３は、滅菌され、較正された、バイオセンサーベースの医療デバイスを製造するための、本発明に係るプロセス３００の一連のステップを示すフローチャートである。プロセス３００には、ステップ３１０に示される、少なくとも一つの滅菌されたバイオセンサーベースの医療デバイスを作製するための、少なくとも一つのバイオセンサーベースの医療デバイス（たとえば、ランセットと、バイオセンサー、すなわち、電気化学的センサーや比色／測光センサーとを統合したものを含む図１および図２の医療デバイス）を滅菌処理するステップが含まれる。ステップ３１０で滅菌されるバイオセンサーベースの医療デバイスには、バイオセンサー試薬組成物が含まれる。

本発明の開示により、当業者は、参照により本願明細書に全体が包含される米国特許出願第１０／１４３，３９９号に記載されたバイオセンサーとランセットを一体化したデバイスを含むがこれに限定されることのない、種々のバイオセンサーベースの医療デバイスの製造中に本発明を採用することができることを認識できよう。

ガンマ線による滅菌は、切開要素とサンプル移動要素とグルコース濃度測定（バイオセンサー）要素とを組み合わせ、一体化された単一の使い捨て可能なデバイスとなした、バイオセンサーとランセットを一体化したデバイス中の有害な微生物フローラの完全な破壊に適するものと考えられる。このようなデバイスでは、微細針が、皮下層を貫通し、血液サンプルにアクセスし、血液サンプルを、たとえば、グルコース濃度の決定のためのデバイスの電気化学セル領域に移動させるようになっている。それゆえ、微細針は、滅菌された状態で供給されればならない。

プロセス３００は、分析性能が放射線への曝露で変化するバイオセンサー試薬組成物（たとえば、検体に対し特異性を有する酵素やこれに関連するメディエイターを含む試薬組成物）を含むバイオセンサーベースの医療デバイスの製造に、特に有益である。たとえば、ＰＱＱベースのグルコース・デヒドロゲナーゼ（グルコースに対し特異性を有する酵素）およびフェリシアン化物（メディエイター）を含むバイオセンサー試薬組成物の分析性能の決定は、これまで、ガンマ線への曝露により変化を受けるものとしてなされてきていた。

滅菌ステップ３１０には、適当な滅菌技術を使用することができる。しかしながら、以下に詳述するように、放射線照射をベースとした技術（たとえば、ガンマ線照射をベースとした技術）を使用する場合に、本発明の形態例に係るプロセスは特に有用である。たとえば、Ｃｏ^６０源からのガンマ線と１０〜３０ｋＧｙの線量とを滅菌ステップ３１０に使用できる。

ついで、少なくとも一つの滅菌されたバイオセンサーベースの医療デバイスのバイオセンサー試薬組成物が、ステップ３２０に示されるように較正される。滅菌ステップ３１０によるバイオセンサー試薬組成物の分析性能の変化（たとえば、バイオセンサー試薬組成物のガンマ線曝露による較正係数の変化）に起因する分析の不正確さを避けるために、滅菌ステップ３１０の後に較正ステップ３２０が行われる。

滅菌ステップ３１０の後に較正ステップ３２０を行うことにより、バイオセンサーベースの医療デバイスの分析性能に対する滅菌ステップの影響が補償される。たとえば、放射線照射をベースとする滅菌技術で採用されるガンマ線は、検体に対し特異性を有する酵素やメディエイターを含むバイオセンサー試薬組成物の分析性能を変化させる影響を与え得る。しかしながら、滅菌に続いて較正ステップを行うことにより、較正中にこのような影響が補償され、従って、正確に較正されたバイオセンサーベースの医療デバイスが得られる。このタイプの補償は、バイオセンサー（たとえば、電気化学セルバイオセンサーまたは比色／測光バイオセンサー）とランセットとが単一に一体化されたバイオセンサーベースの医療デバイスとして作製される、一体化されたバイオセンサーベースの医療デバイスに特に有用である。

図４は、滅菌され、較正されたバイオセンサーベースの医療デバイスを製造するための、本発明に係るプロセス４００の一連のステップを示すフローチャートである。プロセス４００には、ステップ４１０に示されるように、複数のバイオセンサーベースの医療デバイスを組み立てるステップが含まれる。ステップ４１０で組み立てられるバイオセンサーベースの医療デバイスとしては、当業者に公知の適切なバイオセンサーベースの医療デバイスであれば、どのようなものでもよい。しかしながら、プロセス４００は、図１および図２に示すものを含め、バイオセンサー試薬組成物と統合ランセットとを有するバイオセンサーベースの医療デバイスの製造に特に有用である。

バイオセンサーベースの医療デバイスの組み立ては、米国特許出願第１０／１４３，３９９号に記載されたものを含め、またこれらに限定されず、当業者に公知の適切な組み立て技術であればどのようなものでも使用して行うことができる。

ついで、ステップ４２０で、ステップ４１０で組み立てられたバイオセンサーベースの医療デバイスが包装され、こうして、包装されたバイオセンサーベースの医療デバイスが作製される。このような包装には、たとえば、カートリッジ形のパッケージや、個々に包装された複数のデバイスを一つのカード形式でパッケージしたものを挙げることができる。

包装されたバイオセンサーベースの医療デバイスは、ついで、放射線照射をベースとする滅菌技術を使用して滅菌され、ステップ４３０に示すように、滅菌され、包装された、複数のバイオセンサーベースの医療デバイスが作製される。バイオセンサーベースの医療デバイスに統合ランセットが含まれる環境では、滅菌ステップ４３０により、滅菌されたランセットが作製される。

ついで、較正ステップ４４０に示すように、滅菌され、包装されたバイオセンサーベースの医療デバイスのバイオセンサー試薬組成物が較正される。この較正ステップには、複数のバイオセンサーベースの医療デバイスを組み立てるために使用されるバイオセンサー試薬組成物バッチの一部のみが必要とされる。たとえば、滅菌され、包装されたバイオセンサーベースの医療デバイスのサンプル（たとえば統計的に選択したサンプル）を、基準法に対し較正することができる。このようにして、較正情報（たとえば較正係数）を、サンプルの一部ではない残りのデバイスから経済的に得ることができる。さらに、較正ステップ４４０ではクリーン／滅菌ルームの条件を必ずしも必要とせず、従って、過度に製造コストを増大させることがない。

プロセス４００により、クリーン／滅菌ルームで、バイオセンサーベースの医療デバイスの事前に滅菌された部品（たとえば、事前に滅菌されたランセットおよび電気化学テストセルまたは測光テスト片）を組み立てることに関わる費用を不要とすることによって、安価なやり方で滅菌されたバイオセンサーベースの医療デバイスが作製される。さらに、較正に先立って滅菌を行うことにより、高度に正確なバイオセンサーベースの医療デバイスが得られる。

プロセス３００とプロセス４００との両方において、滅菌ステップが較正ステップに先行する。この特定のステップのつながりの順序（すなわち、較正ステップの前に滅菌ステップを行うこと）により、下記の実施例１および２に示すような、高精度で高範囲の、滅菌され、較正されたバイオセンサーベースの医療デバイスの製造が可能となる。

（バイオセンサー試薬組成物の酵素活性に対するガンマ線照射の影響）
パラジウム（Ｐｄ）をスパッタしたポリエステルパネル（米国、カリフォルニア州カノガパーク（Ｃａｎｏｇａ Ｐａｒｋ）のシーピーフィルムズ（ＣＰ Ｆｉｌｍｓ）から入手可能）に、下記表１に示された、ピロロキノリン・キノン−グルコース・デヒドロゲナーゼ（ＰＱＱ−ＧＤＨ）、ピロロキノリン・キノン（ＰＱＱ），フェリシアン化カリ、バッファおよびその他の成分を含むグルコース感応性を有するバイオセンサー試薬組成物をコーティングした。このバイオセンサー試薬組成物は、参照により本願明細書に全体が包含される米国特許出願第１０／２４２，９５１号にさらに記載されている。

表１のバイオセンサー試薬組成物をコーティングした乾燥Ｐｄパネル（サイズ：６インチ×１．５インチ（換算値：１５．２４ｃｍ×３．８１ｃｍ））を、シリカゲル乾燥剤を入れた、米国ミネソタ州、ミネアポリスのカパック（ＫＡＰＡＫ）パウチ（１パウチあたり１パネル）で包装し、アルゴン（Ａｒ）雰囲気下にシールした。パウチに封入されたサンプルは、パウチに封入された対照サンプル（すなわち、カパックで包装されているが、放射線照射処理は行っていないパネル）と共に、滅菌施設へ出荷した。サンプルの放射線照射（すなわち、放射線照射をベースとした技術を使用する滅菌）には、ガンマセル２２０（Ｇａｍｍａｃｅｌｌ ２２０）（シリアル番号２５４）を使用した。この目的のためには、ガンマ線源として、Ｃｏ^６０を使用した。滅菌は、米国ニュージャージー州、ニューブランズウイックのジョンソン・アンド・ジョンソン・ステリリゼーション・サイエンシズ・アンド・テクノロジー（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で行われた。

（パウチを開封せずに）１０ｋＧｙ，２０ｋＧｙおよび３０ｋＧｙのガンマ線照射線量による滅菌を行った後、サンプルを戻し、ＰＱＱ−ＧＤＨ活性を、米国特許出願第１０／２４２，９５１号に開示されたＤＣＩＰ／ＰＥＳ（ＤＣＩＰ＝２，６−ジクロロフェノール・インドフェノール・ナトリウム塩、ＰＥＳ＝フェナジン・エトスルフェート）分光光度法を使用して評価した。

１０ｋＧｙ，２０ｋＧｙおよび３０ｋＧｙの線量の選択は、２５ｋＧｙのガンマ線照射線量が医療デバイス産業に一般的に使用されているとの考えに基づいてなされた。従って、２５ｋＧｙの線量が、適切に滅菌されたバイオセンサーベースの医療デバイスを製造するのに十分であると推定された。ただし、放射線照射をベースとする滅菌後の微生物濃度の分析は行わなかった。本発明が開示されれば、本発明に係るプロセスに使用するのに適切な放射線量については、当業者が、過度の実験を行うことなく、容易に決定することができる。

表１のバイオセンサー試薬組成物で新たにコーティングしたＰｄパネルサンプルを準備した。下記表２には、上述したそれぞれのサンプルに関し、ＰＱＱ−ＧＤＨ酵素の活性に関するガンマ線照射線量の影響が示されている。

表２のデータは、ガンマ線照射後のバイオセンサー試薬組成物の酵素活性の劣化をガンマ線照射を行わなかったサンプルと比較して示したものである。希望する場合には、ガンマ線照射滅菌により予期される消失に比例した、より高い酵素活性を有する試薬組成物を沈着させることにより、このような活性の劣化（活性の消失）を安価に補償することができる。たとえば、３０ｋＧｙのガンマ線照射線量に対し、１５％高い酵素活性を有する試薬組成物を採用して、予期される１４．５％の酵素活性の消失を補償することができよう。

（滅菌ステップ前後のバイオセンサーベースの医療デバイスの較正の影響）
組み立てが済み、使用準備を完了した、表１の試薬組成物および対向配置された金電極とパラジウム電極とを含むグルコースバイオセンサーベースの医療デバイスを得た。ガンマ線照射による滅菌の前に、基準のＹＳＩ装置（米国オハイオ州イエロースプリングから商品として入手可能）を使用した基準装置法によって測定した、３０ｍｇ／ｄＬ，２７０ｍｇ／ｄＬおよび６２０ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度相当の血漿を含む血液サンプルをテストすることにより、これらのデバイスを較正した。較正テストには、ヘマトクリットレベルが、低，正常，高（すなわち、それぞれ、２０％，４２％および７０％ヘマトクリットレベル）の血液サンプルが含まれていた。

バイオセンサー試薬組成物の較正ステップでは、希望するダイナミックレンジ（たとえば２０〜６００ｍｇ／ｄＬ）における既知の血漿グルコース濃度の血液サンプルに対する多数のデバイスのレスポンスを収集し、二つのグルコース読み取り値の差を最小にするように、このレスポンスを基準法と関連づける。理想的には、すべての血液サンプルについて、バイオセンサーベースの医療デバイスから得られた血中グルコース濃度と、グルコース基準法から得られた血中グルコース濃度との間のバイアスがゼロとなるべきである。しかしながら、グルコース濃度と血中ヘマトクリットによっては、このバイアスがゼロにはならない場合がある（たとえば、〜±１５％）。典型的な場合には、バイオセンサーベースの医療デバイスのあるバッチが較正されると、次の式が得られる。
グルコース_ＹＳＩ＝（グルコース_{ｓｅｎｓｏｒ}）^ａ＋ｂ
ここで、
「グルコース_ＹＳＩ」は、ＹＳＩ基準装置で決定されるグルコース濃度であり、
「グルコース_{ｓｅｎｓｏｒ}」は、バイオセンサーベースの医療デバイスで決定されるグルコース濃度であり、
「ａ」は、センサーのレスポンスを、基準法で決定されるグルコース濃度に合わせるようにするための係数であり、
「ｂ」は、（たとえば、グルコースを含まない血液サンプルをテストした場合に観察される）オフセット（截片）係数である。「ｂ」係数は正の数にも負の数にもなり得る。

滅菌ステップの前に上記の較正ステップを行った場合、次の係数値が得られた：ａ＝０．６９２１、ｂ＝０．５８５４。較正されたバイオセンサーベースの医療デバイスを、シリカゲル乾燥剤を含むカパックパウチで包装し、シールし、（ｉ）温度と湿度との環境をコントロールした（すなわち、２０〜２５℃および＜１０％の相対湿度の）パッケージ内に保存、（ｉｉ）出荷対照品、（ｉｉｉ）２０ｋＧｙの線量で滅菌、（ｉｖ）２５ｋＧｙの線量で滅菌、の四つのグループに分けた。

後の三つのグループのバイオセンサーベースの医療デバイス（すなわち、グループ（ｉｉ）〜（ｉｖ））を実施例１と同じ滅菌施設へ出荷した。放射線曝露の後、血中グルコースのテストを、センサーの滅菌前に行った較正ステップに由来するａ，ｂの係数を使用して、較正ステップと同一のプロトコルに従って行った。表３に、三つのグルコース濃度（ＹＳＩ値）において、ヘマトクリットが２０％，４２％および７０％の血液でテストしたバイオセンサーベースの医療デバイスの平均レスポンスと、低グルコース濃度についてはｍｇ／ｄＬ、他の二つのグルコース濃度については％で表した平均レスポンスのバイアスとを示す。

表３のデータは、ガンマ線を使用した滅菌の影響として、低グルコース濃度における著しい正のレスポンスバイアスが観察され、これにより、低血糖症の見極めが患者の治療にとって重要であるグルコースレベルで、バイオセンサーベースの医療デバイスが相対的に不正確になることを示している。平均して、２０ｋＧｙおよび２５ｋＧｙの線量の照射を受けたデバイスのＹＳＩバイアスは、低（３０ｍｇ／ｄＬ）グルコース濃度で約１２ｍｇ／ｄＬであり、出荷対照品とコントロールされた環境にあるサンプルとのバイアスは、わずかに約−５ｍｇ／ｄＬであった。

デバイスのバックグラウンドのレスポンスの測定を行った以外、これ以上の分析は行われなかったが、実施例１で報告した酵素活性の変化に基づき、レスポンスバイアスの増大の主要源が、メディエイターの酸化されたものからのフェロシアン化カリの生成であると推定されている。

ついで改良された精度を有するバイオセンサーベースの医療デバイスが得られることを証明するために、ガンマ線照射プロセスの後に較正処理を行った。このようなプロセスの順序により、ガンマ線とバイオセンサー試薬組成物との間の交互作用に帰因する分析性能の変化を説明することができ、従って、システムのダイナミックレンジの全体に渡って、正確なレスポンスを有するバイオセンサー試薬組成物が得られるようになる。下表４は、ガンマ線照射ステップの後に較正を行ったバイオセンサーベースの医療デバイスのレスポンスを示したものである。

表４の結果は、表３に比し、特に、最低のグルコース濃度において、ＹＳＩに対するバイアスが著しく改善されていることを示している。従って、試薬較正ステップが放射線照射滅菌の後に行われると、較正処理中に決定された較正パラメータがバイオセンサー試薬のどのような化学変化も反映（補償）することになるため、基準法に対するレスポンスバイアスが最小になる。

ガンマ線が、バイオセンサー試薬組成物メディエイターである［Ｆｅ（ＣＮ）_６］^−３からフェロシアン化物［Ｆｅ（ＣＮ）_６］^−４を生成させるのであろうと推察されている。バイオセンサーベースの医療デバイスで血液サンプルがテストされると、還元されたメディエイターの濃度の増大が、デバイスによって、グルコースが追加されたものと解釈される。言い換えれば、バイオセンサーベースの医療デバイスのガンマ線照射が、酵素の活性および／またはメディエイターの完全性に影響を与え、デバイスにより検体として誤って検出される生成物を生成し、デバイスの精度を落とすものと推定される。しかしながら、製造中に、まず、バイオセンサーベースの医療デバイスの放射線照射を行い、滅菌ステップの後に較正を行うと、放射線照射の影響が補償され、高度に正確なバイオセンサーベースの医療デバイスを得ることができるようになる。

ガンマ線照射の後の較正における截片部分に、大きなレスポンスのシフトが観察されるので、バイオセンサー試薬組成物の較正を最後の製造ステップで行い、これにより、高価なクリーンルームでの組み立て処理を避けることができる。要約すれば、較正ステップの前に滅菌ステップを行うと、これらの順序を逆に行うプロセスに見られるバイアスがなくなる。

本発明を実際に行うに当たっては、ここに説明した本発明の諸形態について、種々の代替法を採用できることが理解されるべきである。本発明のクレームは、本発明の範囲を画するものであり、これらのクレームの範囲内にある方法およびそれらと同等の方法がこれによってカバーされることが意図されている。

本発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
（１）前記滅菌ステップが放射線照射をベースとした滅菌技術を使用したものである、請求項１に記載の方法。
（２）前記滅菌ステップがガンマ線照射をベースとした滅菌技術を使用したものである、実施態様１に記載の方法。
（３）前記滅菌ステップが、１０ｋＧｙ〜３０ｋＧｙの範囲のガンマ線照射線量を使用したものである、実施態様２に記載の方法。
（４）前記滅菌ステップが、検体に対し特異性を有する酵素およびメディエイターを含むバイオセンサーベースの試薬組成物を有するバイオセンサーベースの医療デバイスを滅菌することを含む、請求項１に記載の方法。
（５）前記検体に対し特異性を有する酵素がＰＱＱを含み、前記メディエイターがフェリシアン化物を含む、実施態様４に記載の方法。

（６）前記滅菌ステップが、
検体に対し特異性を有する酵素とメディエイターとを含むバイオセンサー試薬組成物および、
統合ランセット
を含むバイオセンサーベースの医療デバイスを滅菌することを含む、請求項１に記載の方法。
（７）前記検体に対し特異性を有する酵素がＰＱＱを含み、前記メディエイターがフェリシアン化物を含む、実施態様６に記載の方法。
（８）さらに、前記滅菌プロセスの前に、少なくとも一つのバイオセンサーベースの医療デバイスを包装するステップを含む、請求項１に記載の方法。
（９）前記バイオセンサーベースの医療デバイスが、分析性能が放射線への曝露により著しく変化する試薬組成物を含む、請求項１に記載の方法。
（１０）前記滅菌ステップで、複数のバイオセンサーベースの医療デバイスを滅菌して複数の滅菌したバイオセンサーベースの医療デバイスを作製し、前記滅菌ステップで、当該複数の滅菌したバイオセンサーベースの医療デバイスのサンプルを使用する、請求項１に記載の方法。

（１１）前記滅菌ステップが、１０ｋＧｙ〜３０ｋＧｙの範囲のガンマ線照射線量を使用したものである、請求項２に記載の方法。
（１２）前記滅菌ステップが、検体に対し特異性を有する酵素およびメディエイターを含むバイオセンサー試薬組成物を有するバイオセンサーベースの医療デバイスを滅菌することを含む、請求項２に記載の方法。
（１３）前記検体に対し特異性を有する酵素がＰＱＱを含み、前記メディエイターがフェリシアン化物を含む、実施態様１２に記載の方法。
（１４）前記較正ステップが、前記の、滅菌され、包装されたバイオセンサーベースの医療デバイスのサンプルを使用するものである、請求項２に記載の方法。
（１５）前記複数のバイオセンサーベースの医療デバイスが、複数の、バイオセンサーとランセットとが一体化された医療デバイスである、請求項２に記載の方法。
（１６）前記の、バイオセンサーとランセットとが一体化された医療デバイスが、電気化学的バイオセンサーベースの医療デバイスである、実施態様１５に記載の方法。
（１７）前記の、バイオセンサーとランセットとが一体化された医療デバイスが、測光バイオセンサーベースの医療デバイスである、実施態様１５に記載の方法。

本発明のいずれかの態様で使用できるバイオセンサーベースの医療デバイス（すなわち電気化学的バイオセンサーベースの医療デバイス）の斜視図である。 本発明のいずれかの態様で使用できる、他のバイオセンサーベースの医療デバイス（すなわち比色／測光バイオセンサーベースの医療デバイス）の斜視図である。 本発明の一態様例に係るプロセスの一連のステップを説明するためのフローチャートである。 本発明の他の一態様例に係るプロセスの一連のステップを説明するためのフローチャートである。

符号の説明

１００ 電気化学的バイオセンサーベースの医療デバイス
１０２ 上部電極
１０４ 下部電極
１０６ 反応ゾーン
１０８ 統合微細針
２０２ 支持基板
２０４ サンプルを受け取るためのマトリックス
２０６ 上層
２００ 比色／測光バイオセンサーベースの医療デバイス
２０８ 統合微細針

Claims (2)

1. 滅菌され、較正されたバイオセンサーベースの医療デバイスの製造方法において、
   バイオセンサー試薬組成物を含む少なくとも一つのバイオセンサーベースの医療デバイスを滅菌し、それによって少なくとも一つの滅菌されたバイオセンサーベースの医療デバイスを作製することと、
   その後、当該少なくとも一つの滅菌されたバイオセンサーベースの医療デバイスのバイオセンサー試薬組成物を較正すること
   とを含む医療デバイスの製造方法。
2. 滅菌され、較正されたバイオセンサーベースの医療デバイスの製造方法において、
   バイオセンサー試薬組成物を含む、複数のバイオセンサーベースの医療デバイスを組み立てることと、
   当該バイオセンサーベースの医療デバイスを包装し、これにより、包装されたバイオセンサーベースの医療デバイスを作製することと、
   放射線照射をベースとする滅菌技術を使用して、当該包装されたバイオセンサーベースの医療デバイスを滅菌し、これにより、滅菌され、包装された、複数のバイオセンサーベースの医療デバイスを作製することと、
   その後、滅菌され、包装された当該バイオセンサーベースの医療デバイスのバイオセンサー試薬組成物を較正すること
   とを含む医療デバイスの製造方法。

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