JP2015513108A - センサ用較正器 - Google Patents

Abstract

センサを較正する較正器は、較正液を収容するための較正チャンバを有する。液体は、水、又は感知する検体の水溶液を含む。過酸化水素消失材料が提供されて、較正チャンバの内部に露出される。過酸化水素消失材料は較正液に接触する。較正液を収容した較正チャンバがγ線照射によって滅菌された後、過酸化水素消失材料は、較正液中に形成された全ての過酸化水素を分解して、較正液と接触しているセンサに対する悪影響を回避する。【選択図】図３

Description

本開示は、センサを較正する較正器、並びに検体を検出するセンサ及びセンサの較正を可能にする較正器を含むセンサキットに関する。本開示はまた、較正器を滅菌する方法に関する。特定の実施形態では、侵襲性又は埋込み可能なセンサを滅菌状態で維持することができる。

化学センサ又はバイオセンサの開発における通常の目標は、特定の化学物質又は一連の化学物質（検体）の濃度に比例する、且つ所望の検体に対して高い特異性を有する電子信号を生成することである。センサは通常、２つの主要構成要素を備え、化学又は生物学部品は、対象の検体と反応若しくは錯体形成（ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）して（理想的には特に）新しい化学的又は生物学的生成物を形成するか、或いは第２の構成要素であるトランスデューサを用いて検出することができるエネルギーの変化を生じさせる。化学／生物学的構成要素は、検体に対する受容器／インジケータとして作用すると言うことができる。電気化学（電位差測定、電流測定、伝導度測定、インピーダンス測定（ｉｍｐｅｄｉｍｅｔｒｉｃ）など）、光学、熱量測定、及び音響を含む、様々なエネルギー変換方法を使用することができる。エネルギー変換後、信号は通常、電子デジタル信号に変換される。

検体との化学的／生物学的反応によって発生した信号は、通常、検体の濃度だけではなくセンサ自体の特性にも依存するので、かかるセンサは通常、定量的に利用可能になる前に較正を要する。信号が検体濃度に伴っていかに変動するかによって、較正曲線（信号対検体濃度）の形状が決まり、較正点の数が定義されてもよい。一般的な較正曲線は、直線、指数関数的、Ｓ字形などであることができ、較正の原理は、化学又は生物学センサのためのエネルギー変換の全ての方法論に当てはまる。

侵襲性の医療用途によるセンサの較正は、それ自体の一連の特定の課題を有する。侵襲性又は埋込み可能な医療用センサは、滅菌状態で患者に対して提供されなければならず、単回使用の使い捨てデバイスである場合が多い。理想的には、較正曲線に影響し得るいくつかのセンサ特性は時間に伴って変動するので（老化作用）、センサはその使用の直前に較正されるべきである。

かかるデバイスの滅菌もまた困難をもたらす場合がある。滅菌プロセスは、一般的に、病院又は診療所での不十分若しくは不完全な滅菌処置による困難を回避し、医師又は看護師に代わって時間を節約するため、製造の段階で実施される。医療用デバイスの滅菌には、蒸気、エチレンオキシド、及び照射という３つの滅菌形態が一般に使用される。

蒸気は、通常、金属製の外科用器具、包帯、及び容器内の液体に使用されるが、蒸気滅菌は通常、１１６℃を越える温度で行われるので、融点が低いプラスチックの構成要素又は不安定な化学的若しくは生物学的構成要素を有するデバイスには適していない。

エチレンオキシド滅菌は、センサを備える受容器及び他の材料を一般に劣化させない表面滅菌剤であるが、エチレンオキシドは水と反応してエチレングリコールを形成する場合があるので、著しい量の水を含有しない材料を滅菌する場合にのみ使用すべきである。したがって、エチレンオキシドは化学センサを滅菌する好ましい手段である。

しかし、エチレンオキシド滅菌には多数の欠点がある。第一に、センサ構造において、受容器をトランスデューサに対して不動化するのが通例であり、これは通常、ポリマー材料を利用することによって実現される。センサが水溶性の検体を測定するものであり、検体が血漿に可溶性である場合、検体が不動化材料を通って受容器材料へと拡散することができ、測定を行うことができるように、ポリマー性の不動化材料は親水性（容易に水を吸着するもの）でなければならない。かかるセンサをエチレンオキシドで滅菌するため、滅菌に先立って全ての水を親水性材料から除去しなければならない。

第二に、使用の段階で水溶性検体を測定するセンサを較正するため、ユーザは、滅菌の完全性を維持したまま、検体（又は検体の類似物）の水性溶液中にセンサを浸漬しなければならない。しかし、較正溶液（複数可）を収容した較正容器は、表面滅菌剤であるエチレンオキシドで滅菌することはできず、したがって、異なるプロセスによって滅菌しなければならない。

照射、通常はγ線照射は、滅菌の浸透手段であり、したがって容器中の液体を滅菌することができる。しかし、γ線は較正液に影響があり、それによって検体センサの動作に悪影響を及ぼし得ることが見出されている。

したがって、上述の問題の一部又はいずれかを回避する、較正器、センサキット、及び滅菌方法が必要とされている。

センサを較正するための較正器は、
水又は水溶液を含むことができる較正液を収容するための較正チャンバと、
較正チャンバの内部に露出した、較正液に接触させるためのＨ_２Ｏ_２消失材料（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）とを含むことができる。

センサキットは、
検体の受容器を含む感知領域を有する、検体を検出するセンサと、
上記に定義したような較正器とを含むことができる。

較正チャンバを有する較正器を滅菌する方法は、
較正チャンバの内部に対して露出させたＨ_２Ｏ_２消失材料を提供するステップと、
較正チャンバ内に、Ｈ_２Ｏ_２消失材料と接触する、水又は水溶液を含む較正液を提供するステップと、
較正器にγ線を照射するステップとを含むことができる。

好ましい実施形態によれば、較正器はまた、較正液中の検体の濃度を変化させる機構の送りねじを含む。Ｈ_２Ｏ_２消失材料は送りねじの、好ましくは白金からなるコーティングである。

検体はグルコースであり、センサはグルコースセンサであるのが好ましい。

特定の実施形態については、例示の実施形態及び添付図面を参照して更に後述する。

センサキットで使用されるセンサの一実施形態を示す図である。 センサキットで使用されるセンサの一実施形態を示す図である。 特定の実施形態による較正器の概略断面図である。

センサ
センサは、較正を要する任意のタイプのセンサであり得る。本明細書に記載する較正デバイス、システム、キット、及び方法は、滅菌状態で維持されるセンサに対して特に有用であり得る。これには、インビトロ試験を実施するためのセンサが含まれ、その精度は細菌数の増加によって影響されることがある。例えば、バクテリアの存在はセンサのｐＨに影響を及ぼし、したがって精度に影響する可能性がある。しかし、本発明の較正デバイス、システム、キット、及び方法は、保管及び較正の間は滅菌状態で維持される、侵襲性又は埋込み可能なセンサ（以下、侵襲性センサ）に特に有用である。

かかる侵襲性センサは、様々な性質、一般的には血液の性質を判定するためのセンサを含むが、他の組織も感知の対象であってもよい。カリウム、尿素、クレアチニン、及びグルコース（又は他の糖類）センサが、かかる侵襲性センサの例である。本明細書に記載する較正デバイス、システム、キット、及び方法について、特定のタイプの侵襲性グルコースセンサを参照して更に記載するが、本明細書に記載する較正デバイス、システム、キット、及び方法はかかるセンサに限定されないことが理解されるべきである。

患者のグルコース値のモニタリングは、集中治療室で特に有用である。集中治療患者は非常に高いグルコース値を有する傾向があることが見出されている。単にインスリンの投与によって正常なグルコース値を維持することにより、死亡率を著しく低減することができる。しかし、患者にインスリンを投与し過ぎた場合、低血糖症のリスクがある。サンプリングから結果の確認までの時間は、一般に、患者の現在の状態を判断するのには長過ぎ、投与された全てのインスリンに反応するため、グルコースの断続的なモニタリングは低血糖症を防ぐのには不十分である。更に、インビトロの断続的なモニタリングは、必要とされる試験頻度により、看護スタッフの作業負荷を著しく増加させる。したがって、連続的なグルコースモニタリングを提供する侵襲性デバイスが、集中治療環境において特に有用である。

ある特定の侵襲性グルコースセンサは、光ファイバー技術に基づいており、図１に示される。センサ１は、患者に挿入するように、例えばカニューレを通して血管に挿入するように適合された、挿入可能な先端２を備える。挿入可能な先端は感知領域３（図２により詳細に示される）を含み、その中に、グルコース受容器４及び一般的には温度センサ５も位置付けられる。グルコース受容器は、光ファイバー６の上又は中で不動化されるので、受容器によって放射された信号は光ファイバーを通して伝達される。光ファイバーは、ケーブル７を通って、適切なモニタ（図示なし）と噛合するように適合されたコネクタ８まで延在する。モニタは一般的に、更なる光ケーブルを含み、それが一端ではコネクタと噛合し、他端では二又に分岐して、（ａ）光センサのための適切な光源、及び（ｂ）放射信号の検出器に接続する。温度センサに対する電気接続もコネクタ８を通して提供され、適切な検出機器はモニタによって提供される。

センサの感知領域はメンブレン９でコーティングされ、それは一般に血液適合性であると共に、周囲の血液又は体液から受容器４へとグルコース（若しくは適切な場合は他の検体）が拡散できるようにすべきである。

かかるセンサに組み込むことができる多数の検体の受容器が、当該分野において知られている。例えば、クラウンエーテルがカリウムを検出するのに使用されてもよい。様々な酵素も受容器として使用することができる。グルコースの場合、有用な受容器は蛍光体を有するボロン酸化合物である。ボロン酸種はグルコースと錯体形成する能力を提供し、分子の蛍光放射パターンがグルコースの存在下で変化し、それによって光学的検出が可能になる。

受容器は、いくつかの実施形態では、ヒドロゲル中の光ファイバーに対して不動化され、それによって水及びグルコースが受容器化合物に拡散するのが可能になる。架橋したポリアクリルアミド又はポリヒドロキシエチルメタクリレート（ｐ−ＨＥＭＡ）は、使用することができるヒドロゲルの例である。

較正器
較正器は、一般的には滅菌条件下で、上述したものなどのセンサを較正できるようにするために提供される。較正器内の較正チャンバは、既知の検体濃度の較正溶液に関して２つ以上のセンサ読取り値を得るための手段を提供する。較正チャンバは、一般的にはシールされ予め滅菌されており、チャンバのシール又は滅菌性を損なうことなく較正を行うことができるように設計される。

較正器２０の一実施形態が図３に断面で示される。較正器２０は、実質的に円筒状の較正チャンバ２２を画成する。較正チャンバ２２は水又は水溶液を収容する。最初は、較正チャンバ２２は一般的には等張液を収容し、検体は収容していない。したがって、この状態で検体濃度を感知すると読取り値はゼロである。しかし、所望であれば、検体は、較正チャンバ２２の最初の較正液中に、例えば低濃度で含有されていてもよい。水が存在する状態で照射によって劣化しない場合にのみ、検体が最初に溶液中に包含されるのが好ましい。

突出部２４は較正チャンバの端壁に設けられる。検体キャリア２６も較正チャンバ内に設けられ、較正チャンバ２２の周壁にスプライン結合される。検体キャリア２６は、送りねじ３２のねじ山３０と噛合する雌ねじ２８を有する。送りねじ３２は較正チャンバ２２と同軸である。したがって、送りねじ３２を回転させることによって、検体キャリア２６が全く回転することなく、較正チャンバ２２内における検体キャリア２６の線形移動がもたらされる。検体キャリア２６は、例えば１つ又は複数の貫通穴（図示なし）を有する孔あき、及び／又は、較正チャンバ２２の周囲の周りをシールしないので、チャンバ２２内の較正液が検体キャリア２６の一方の側から他方の側へと通過することができる。

検体キャリア２６は、検体３６、例えばグルコースの供給源を収容する、区画３４を備える。これは、検体の構成溶液の形態であるか、又は図３に示されるように、固体形態の検体自体であってもよい。検体がグルコースである場合、区画３４は一般的に固体形態（例えば、粉末、タブレットなど）のグルコースを収容し、一方で較正チャンバ２２は最初はグルコースを収容していない。グルコースの水溶液は、熱又はγ線のどちらかで滅菌する際に劣化することが見出されている。したがって、この好ましい実施形態は、製造の段階で較正器が滅菌されるときに、グルコースの水溶液が存在しないという利点を有する。区画３４は、酸素誘発性の照射劣化を回避するため、不活性ガス雰囲気（例えば、乾燥窒素）下であってもよい。図３に示される初期条件では、検体３６源が較正チャンバ２２内の液体に対して露出しないように、区画３４はシールされる。

センサの較正は以下のように実施することができる。センサの感知領域３を、図３に示されるような較正チャンバ２２内の較正液に対して露出させる。これに対して様々な技術が利用可能である。例えば、較正チャンバ２２の外壁は、針によって穿孔されるように設計されてもよく、センサは針を通って又は針内で較正チャンバに挿入することができる。或いは、センサの感知領域３は、較正チャンバ２２の内部と連通する区画内に位置してもよい。区画は較正チャンバ２２からシールされてもよく、シールは較正を行う段階のときにのみ除去される。センサのこの更なる詳細及び他の構成は、国際公開第２００８／００１０９１号パンフレットに開示されており、又は当業者にとって既知である。一旦、感知領域３が較正チャンバ２２からの較正液と接触すると、センサ出力の第１の読取り値が得られる。

次に、検体キャリア２６が較正器２０内で線形移動するように（当然ながら、較正チャンバ２２内でスプライン結合されているので、検体キャリア２６は回転しない）、送りねじ３２を回転させる（ステップモータなどの電気モータによるのが好ましい）。区画３４は、分割材料３８によって較正チャンバ２２からシールされている。分割材料３８は、例えば金属、ゴム、プラスチック、及びセラミックで作られた、箔、メンブレン、又は断裂可能な材料の形態であることができる。適切な分割材料に対する更なる情報は、国際公開第２００８／００１０９１号パンフレットから収集することができる。送りねじ３２は、検体キャリア２６が図３の右側に移動するように回転させられる。これにより、突出部２４が分割材料３８を穿孔、破断、又は破壊し、それによって検体３６が較正チャンバ２２内へと放出され、そこで較正液中に溶解する。混合及び溶解は、送りねじ３２の回転方向を交互に反転させることによる、検体キャリア２６の往復運動によって支援することができる。

一旦区画３４の内容物が較正チャンバ２２内で混合されると、これにより、最初の較正液よりも検体の濃度が高い第２の較正溶液が提供される。第２の較正点を提供するセンサ読取り値もやはり得られる。これにより、予め定められた較正アルゴリズムと共に、較正曲線を生成し、センサを較正することが可能になる。当業者は、任意の特定のタイプのセンサを較正するための適切なアルゴリズムに精通している。

一般的に、較正は、センサの接続部８をセンサ出力の連続測定に適合されたモニタに接続することによって実施される。したがって、センサが較正チャンバ２２の最初の較正液に対して露出され、モニタが接続されオンにされるとすぐに、第１の読取り値を得ることができる。次に、分割材料３８の破断又は破壊が実施され、モニタは、検体源を較正チャンバ２２内の水又は水溶液と混合する間、センサ出力を連続的に記録する。混合の完了によってセンサ出力がプラトーに達すると、第２の読取り値が得られる。

当業者は、較正溶液に対する検体の適切な濃度を決定することができる。一般的な濃度は、ゼロ（第１の検体溶液）並びにセンサによって測定される可能性のある上限及び下限の濃度を含むべきである。集中治療患者に使用するためのグルコースセンサの較正の例では、最初の較正溶液の濃度は一般的にゼロである一方、後の較正溶液は一般的に、例えば５ｍｍｏｌＬ^−１及び１０ｍｍｏｌＬ^−１の濃度を有する。しかし、センサのタイプ及び最終用途に応じて、代替の濃度を選択することができる。較正チャンバ２２内の水又は水溶液の量、並びに第１及び任意に第２の、且つ更なる検体３６源に収容された検体の量は、較正溶液の所望の最終濃度にしたがって選択されるべきである。

較正器２０が製造されるとき、検体３６は区画３４内でシールされ、較正チャンバ２２は最初の較正液で充填された状態で組み立てられる。この条件で、較正器は、当該分野で既知の技術にしたがってγ線を使用して滅菌される。しかし、本発明者らは、水を含有する較正液を照射することによって、中でも特に、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）が形成されることを見出している。過酸化水素がセンサと接触すると、例えば、このタイプのセンサにおいて排他的にではないが、特にグルコースセンサにおいてボロン酸と反応して、センサの化学的性質に影響する場合がある。これにより、不正確なセンサ読取り値がもたらされ、不適当な較正及び測定がもたらされる場合がある。

本発明者らはまた、水のγ線照射によって遊離基が生成され、それによって更なる過酸化水素の反応及び生成を継続できることを見出している。遊離基は、較正器で使用されてもよいように、プラスチック材料中で安定化され、滅菌の段階から１８か月にまで及ぶ非常に長期間にわたって反応し続ける場合がある。これを緩和する１つの技術は、照射後に、７日間などの期間の間、較正器２０を振とう又は撹拌するというものであった。しかし、これは完全に有効ではなく、更に資源を消費し、較正器２０の製造を大幅に遅らせる。

本発明者らは、過酸化水素消失材料を較正チャンバ２２の内部に対して露出させて、較正液に接触させることによって、この問題を軽減している。図３に示される本発明の好ましい実施形態では、過酸化水素消失材料は、送りねじ３２の表面上にある白金のコーティングの形態である。

消失材料の機能は、較正チャンバ２２の較正液中にある全ての過酸化水素を隔離して、センサと接触しないようにすることである。これは、過酸化水素を閉じ込めるか、消費するか、又は別の方法で分解することによって実現することができる。白金の場合、それが触媒となって、過酸化水素を水及び水素に分解する。代替の元素、例えばルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、及びイリジウムなど、任意の白金族金属を使用することができる。金及び銀などの他の元素も用いてもよい。更に、上述の元素のいずれかの混合物及び合金、例えば金／銀の合金を使用することができる。

白金又は他の過酸化水素消失材料のコーティングは、スパッタリングによって、又はより正確にはスパッタ堆積によって形成することができる。これは、（例えば、アルゴンなどの不活性ガスの）イオンを材料源内へと加速させて、コーティング（白金片など）を形成する、周知のプロセスである。原子が材料源から排出され、それが次に標的（この場合、送りねじ３２）に当たり、堆積してコーティングが形成される。スパッタ堆積機器は市販されており、又は所望の物品を会社に送ってプロセスを商業的に実施させることができる。

コーティングの厚さは、１ｎｍ又は数ｎｍなど非常に小さいものであり得る。これにより、送りねじ３２の許容差及び動作とのいかなる干渉も回避され、任意の上述の金属が使用されて非常に経済的である。

上述の好ましい実施形態は、過酸化水素消失材料で送りねじをコーティングするものであるが、他の品目又は表面を使用することができる。例えば、検体キャリア２６の表面又は検体区画３４のための分割材料３８。特に、分割材料３８は金属化してあるポリマーフィルムであることができ、金属化は白金又は他の消失材料を用いたものであり得る。過酸化水素消失材料は、較正チャンバ２２内の較正液と接触するように適合させることができる。過酸化水素消失材料はまた、送りねじを有さない較正器に含めることができ、例が国際公開第２００８／００１０１９号パンフレットに開示されており、又は当該分野において知られている。しかし、送りねじ３２は消失材料のコーティングのためには現在好ましい場所であるが、それは、較正器に組み込まれる前にスパッタリングによって便利にコーティングできるためであり（較正チャンバの内表面上にスパッタリングを施すのは不便なことがある）、また、大きい表面積がもたらされ、それによって較正液へのアクセスが改善され、したがって過酸化水素の分解速度が改善されるためである。

方法
送りねじ３２上に白金コーティングを形成することなどによって、過酸化水素消失材料が提供され、較正器が組み立てられ、較正チャンバが最初の較正液（水など）で充填された後、較正器２０にγ線を照射して滅菌する。その結果として形成される、又はそれに続いて形成される全ての過酸化水素は、消失材料によって較正チャンバから迅速に除去されるので、使用前のセンサの較正段階で、センサの感知領域３が導入されて較正チャンバ２２の較正液と接触するとき、過酸化水素が感知領域と接触することが回避される。

較正器２０の１つの特定の形態について図３を参照して上記に記載してきたが、これは単なる例示的な実例である。代替実施形態では、３つ以上の異なる較正溶液を提供して、より多数の較正点を提供するように、順次破断させることができる複数の検体区画が設けられてもよい。自動較正は、送りねじ３２を作動させる適切な機器によって行うことができる。検体区画の他の形態が想起される。較正チャンバは、較正液の温度を制御するために、加熱素子及びフィードバックを含むことができる。これら及び他の多数の態様が、国際公開第２００８／００１０１９号パンフレットに開示されており、及び／又は当業者には知られており、本発明に記載した較正デバイス、システム、キット、及び方法と共に使用することが想起される。

キット
上述したような、検体を検出するセンサ及び較正器の組み合わせは、センサキットの形態であることができる。キットのセンサ及び較正器は、容器内の滅菌状態に置くことができ、その容器が次にシールされ滅菌される。

較正デバイス、システム、キット、及び方法について、様々な特定の実施形態及び実施例を参照して記載してきた。しかし、下記の請求項はいかなる形でもこれらの特定の実施形態及び実施例に限定されないことを理解されたい。

Claims (9)

1. 水又は水溶液を含む較正液を収容するための較正チャンバと、
   前記較正チャンバの内部に露出した、前記較正液に接触させるためのＨ_２Ｏ_２消失材料とを備える、センサを較正するための較正器。
2. 前記Ｈ_２Ｏ_２消失材料がＨ_２Ｏ_２の分解の触媒として作用する、請求項１に記載の較正器。
3. 前記Ｈ_２Ｏ_２消失材料が、白金、白金族元素、金、銀、及び前記元素のいずれかの合金の少なくとも１つである、請求項１又は２に記載の較正器。
4. 前記Ｈ_２Ｏ_２消失材料が前記較正チャンバ内の表面層を含む、請求項１、２、又は３に記載の較正器。
5. 前記較正液中の検体の濃度を変化させる機構の送りねじを更に備え、前記Ｈ_２Ｏ_２消失材料が前記送りねじのコーティングである、請求項１、２、３、又は４に記載の較正器。
6. 検体の受容器を含む感知領域を有し、前記検体を検出するセンサと、
   請求項１〜５のいずれか一項に定義したような較正器とを備える、センサキット。
7. 前記センサが糖類センサであり、前記検体が糖類である、請求項６に記載のセンサキット。
8. 前記センサがグルコースセンサであり、前記検体がグルコースである、請求項６に記載のセンサキット。
9. 較正チャンバの内部に露出したＨ_２Ｏ_２消失材料を用意するステップと、
   前記較正チャンバ内に、前記Ｈ_２Ｏ_２消失材料と接触する、水又は水溶液を含む較正液を用意するステップと、
   前記較正器にγ線を照射するステップとを含む、較正チャンバを有する較正器を滅菌する方法。

Images