MXPA03011949A - Metodo para fabricar un dispositivo medico basado en un biosensor esterilizado y calibrado. - Google Patents

Abstract

Un metodo para la fabricacion de un dispositivo medico basado en un biosensor esterilizado y calibrado (por ejemplo, un dispositivo medico con biosensor y lanceta integrados) incluye esterilizar un dispositivo medico basado en un biosensor que contiene una composicion de reactivo del biosensor (por ejemplo, una enzima especifica de analito y una composicion de reactivo del biosensor mediadora); la esterilizacion se puede llevar a cabo utilizando, por ejemplo, una tecnica basada en radiacion gamma; despues se calibra la composicion de reactivo del biosensor del dispositivo medico basado en un biosensor esterilizado; otro metodo para fabricar el dispositivo medico basado en un biosensor esterilizado y calibrado incluye ensamblar y empacar primero una pluralidad de dispositivos medicos basados en un biosensor que incluyen una composicion de reactivo del biosensor; despues los dispositivos medicos basados en un biosensor empacados se esterilizan utilizando una tecnica de esterilizacion basada en radiacion, para crear una pluralidad de dispositivos medicos basados en un biosensor esterilizados y empacados; despues, los dispositivos medicos basados en un biosensor esterilizados y empacados son calibrados; la calibracion se puede lograr, por ejemplo, utilizando una muestra estadistica de la pluralidad de dispositivos medicos basados en un biosensor esterilizados y empacados.

Description

METODO PARA FABRICAR UN DISPOSITIVO MEDICO BASADO EN UN BIOSENSOR ESTERILIZADO Y CALIBRADO ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere, en general, a métodos para la fabricación de dispositivos médicos y, en particular, a métodos para fabricar dispositivos médicos esterilizados y calibrados.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA La esterilización basada en radiación de tipos específicos de dispositivos médicos es común y amplia en la actualidad debido a la economía favorable y confiabilidad. Dependiendo del tipo de dispositivo médico a esterilizar, la esterilización basada en radiación puede lograrse utilizando ya sea radiación electromagnética o por partículas. La radiación por ionización en el espectro electromagnético (por ejemplo, rayos gamma [?], x- y radiación por electrones) puede producir efectos bactericidas al transferir la energía de fotones en ionizaciones características en o cerca de un objetivo biológico (por ejemplo, microorganismos detrimentales). Además de los pares de iones positivos y negativos que se crean mediante dicha ionizaciones características, las moléculas de radicales libres y activadas también pueden producirse en dispositivos médicos que sufren esterilización basada en radiación. La radiación gamma se ha utilizado comúnmente para esterilizar dispositivos médicos no bioactivos, incluyendo suministros para hospitales comunes tales como jeringas hipodérmicas de plástico y suturas. La radiación gamma puede destruir exitosamente microorganismos detrimetales sin incrementar la temperatura del dispositivo médico que sufre esterilización basada en radiación. Por lo tanto, la esterilización basada en radiación que utiliza radiación gamma con frecuencia se menciona como "esterilización en frío". Una dosis estándar mínima de 25 kGy de radiación se ha utilizado comúnmente en esterilización de dispositivos médicos. Esta dosis puede proveer un factor de seguridad equivalente a una inactivación de 1 CT6 de los microorganismos más resistentes. La exposición a energía inducida por radiación puede alterar los productos químicos, incluyendo agua, para incitar su ionización, descomposición y la producción de radicales libres. En presencia de oxígeno, dichos radicales libres pueden formar peróxido de hidrógeno y/o radicales de hidroxiperoxilo, que actúan como agentes de oxidación o reducción. Estos agentes pueden degradar subsecuentemente o de otra manera alterar una variedad de productos químicos y bioquímicos (por ejemplo, enzimas). La esterilización gama puede considerarse apropiada para completar la descripción de flora microbiana en dispositivos médicos basado en un biosensor (por ejemplo, sensores de glucosa desechables que combinan utilización de lanceta, transferencia de muestra y componentes de medición de concentración de glucosa en un solo dispositivo médico integral). Sin embargo, la esterilización de dispositivos médicos basados en un biosensor que contienen reactivos específicos del analito (es decir, composiciones de reactivo del biosensor tales como enzimas específicas de analito y mediadores relacionados) no ha sido exitosa debido al hecho de que la radiación puede inducir un efecto detrimental en composiciones de reactivo del biosensor. Este efecto detrimental puede alterar la química del biosensor dando como resultado una respuesta inexacta durante su uso. En forma ideal, los dispositivos médicos basados en un biosensor deben ser esterilizados como un producto ensamblado o empacado. De otra manera, un enfoque menos económico de los componentes individuales de esterilización del dispositivo médico basado en un biosensor seguido por el ensamble y empacado del dispositivo bajo condiciones limpias y estériles puede ser necesario. Por lo tanto, aún es necesario en el campo, un método simple y económico para fabricar un dispositivo médico basado en un biosensor que produzca un dispositivo médico basado en un biosensor que sea estéril y exactamente calibrado. Además, el método debe permitir la esterilización de un dispositivo médico basado en un biosensor ensamblado y empacado.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Las modalidades de conformidad con !a presente invención incluyen métodos para fabricar un dispositivo médico basado en un biosensor que produce un dispositivo médico basado en un biosensor que es estéril y exactamente calibrado. Además, el método permite la esterilización de un dispositivo médico basado en un biosensor ensamblado y empacado. Un método para fabricar un dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado y calibrado (por ejemplo, un biosensor integrado y un dispositivo médico de lanceta) de conformidad con una modalidad ejemplar de la presente invención incluye esterilizar al menos un dispositivo médico basado en un biosensor que incluye una composición de reactivo del biosensor. La composición de reactivo del biosensor puede incluir, por ejemplo, una enzima específica de analito y un mediador. La esterilización puede lograrse utilizando, por ejemplo, técnica basada en radiación gamma. De aquí en adelante, la composición de reactivo del biosensor del dispositivo o dispositivos médicos basados en un biosensor se calibra. Un método para fabricar un dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado y calibrado de conformidad con otra modalidad ejemplar de la presente invención incluye ensamblar primero y empacar una pluralidad de dispositivos médicos basados en un biosensor que incluye una composición de reactivo del biosensor. Los dispositivos médicos basados en un biosensor empacados entonces se esterilizan, utilizando técnica de esterilización basada en radiación, para crear una pluralidad de dispositivos médicos basados en un biosensor empacados y esterilizados. De aquí en adelante, los dispositivos médicos basados en un biosensor esterilizados y empacados se calibran. La calibración puede lograrse, por ejemplo, al utilizar una muestra estadística de dispositivos médicos basados en un biosensor esterilizados y empacados. Los procedimientos de conformidad con modalidades ejemplares de la presente invención se proveen para la fabricación de un dispositivo médico basado en un biosensor estéril en una manera económica al evitar costos relacionados con el ensamblado de componentes del dispositivo médico basado en un biosensor previamente esterilizado en un entorno limpio/estéril. Además, los dispositivos médicos basados en un biosensor altamente exactos dan como resultado la realización del paso de esterilización antes del paso de calibración.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Un mejor entendimiento de las características y ventajas de la presente invención se obtendrán mediante la referencia a la siguiente descripción detallada que establece modalidades ilustrativas, en donde se utilizan los principios de la invención, y los dibujos anexos en los cuales: la figura 1 es una vista en perspectiva de un dispositivo médico basado en un biosensor (es decir, un dispositivo médico basado en un biosensor electroquímico) que puede utilizarse en ciertas modalidades de la presente invención; la figura 2 es una vista en perspectiva de otro dispositivo médico basado en un biosensor (es decir, un dispositivo médico basado en un biosensor colorimétrico/fotométrico) que puede utilizarse en ciertas modalidades de la presente invención; la figura 3 es un diagrama de flujo que ilustra una secuencia de pasos en un procedimiento de conformidad con una modalidad ejemplar de la presente invención; y la figura 4 es un diagrama de flujo que ilustra una secuencia de pasos en un procedimiento de conformidad con otra modalidad ejemplar de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los procedimientos de conformidad con modalidades ejemplares de la presente invención pueden emplearse para fabricar una variedad de dispositivos médicos basados en un biosensor exactamente calibrados y esterilizados, incluyendo, más no limitándose a, dispositivos médicos de lanceta y de biosensor integrado como se describe en la solicitud de patente de E. U. A. No. 10/143,399, que se incorpora en su totalidad por referencia en la presente.

Las figuras 1 y 2 ilustran un dispositivo médico basado en un biosensor electroquímico y un dispositivo médico basado en un biosensor colorimétrico/fotométrico, respectivamente, que puede, por ejemplo, fabricarse mediante procedimientos de conformidad con modalidades ejemplares de la presente invención. Con relación a la figura 1 , un dispositivo médico basado en un biosensor electroquímico 100 incluye un electrodo superior 02 y un electrodo inferior 104. El electrodo superior 102 y el electrodo inferior 104 se mantienen juntos mediante una capa adhesiva (no se muestra). La capa adhesiva se adapta para proveer una zona de reacción 106. El dispositivo médico basado en un biosensor electroquímico 100 también incluye una micro-aguja integrada 108 (también mencionada como una lanceta o una lanceta integrada). Además, el dispositivo médico basado en un biosensor electroquímico 100 incluye una composición de reactivo del biosensor (tal como, una composición de reactivo redox no se muestra) presente dentro de la zona de reacción 106. La composición de reactivo del biosensor se selecciona para interactuar con un componente o componentes objetivo (por ejemplo, glucosa) en una muestra de fluido (por ejemplo, una muestra sanguínea total) durante una prueba de la muestra de fluido. En el dispositivo médico basado en un biosensor electroquímico 100, la composición de reactivo del biosensor se coloca en el electrodo superior 102 y reside dentro de la zona de reacción 106.

En la configuración de la figura 1 , el electrodo inferior 104 se adapta para servir como un contraelectrodo/electrodo de referencia, mientras que el electrodo superior 102 se adapta para servir como un electrodo de trabajo de una celda electroquímica. Sin embargo, en otras modalidades del dispositivo médico basado en un biosensor electroquímico, y dependiendo de la secuencia de voltaje aplicada a la celda electroquímica, el papel de los electrodos superior e inferior puede invertirse de manera que el electrodo inferior 104 sirva como un electrodo de trabajo, mientras que el electrodo superior 102 sirve como un contraelectrodo/electrodo de referencia. Las composiciones de reactivo del biosensor adecuadas para el dispositivo médico basado en un biosensor electroquímico 100 incluye, por ejemplo, una enzima y un componente reactivo redox (por ejemplo, un mediador). Además, detalles relacionados con el dispositivo médico basado en un biosensor electroquímico 100 se describen en la solicitud de patente de E. U. A. No. 10/143,399. La figura 2 ilustra un dispositivo médico basado en un biosensor colorimétrico/fotométrico 200 que incluye un substrato de soporte 202 elaborado de un material inerte, una matriz 204 para recibir una muestra, una composición de reactivo del biosensor (no se ilustra) dentro de una matriz 204 que incluye típicamente uno o más miembros de un sistema de producción de señal de oxidación de analito, y una capa superior 206 (por ejemplo, una capa superior transparente) que cubre al menos la matriz 204. En otras modalidades de un dispositivo módico basado en un biosensor colorimétrico/fotométrico, una capa superior 206 puede ser, por ejemplo, una membrana que contiene una composición de reactivo del biosensor impregnada en la misma, en cuyo caso la matriz 204 y la capa superior 206 son mutuamente inclusivas. El dispositivo médico basado en un biosensor colorimétrico/fotométrico 200 también incluye una micro-aguja integrada 208 (también mencionada como una lanceta o una lanceta integrada). La figura 3 es un diagrama de flujo que ¡lustra una secuencia de pasos en un procedimiento 300 de conformidad con la presente invención para fabricar un dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado y calibrado. El procedimiento 300 incluye el paso de esterilizar al menos un dispositivo médico basado en un biosensor (por ejemplo, los dispositivos médicos de las figuras 1 y 2 que incluyen lancetas integradas y biosensores, es decir, sensores electroquímicos y colorimétricos/fotométricos) para crear al menos un dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado, como se establece en el paso 310. El(los) dispositivo(s) médico(s) basado(s) en un biosensor esterilizado en el paso 310 incluye una composición de reactivo del biosensor. Una vez apreciada de la descripción de la presente, un experto en la técnica reconocerá que la presente invención puede emplearse durante la fabricación de una variedad de dispositivos médicos basados en un biosensor incluyendo, más no limitándose a, biosensores integrados y dispositivos de lanceta descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/143,399, que se incorpora totalmente en la presente por referencia.

La esterilización gamma puede considerarse apropiada para la destrucción completa de flora microbiana dañina en biosensor integrado y dispositivos de lancetas que combinan utilización de lanceta, transferencia de muestra y componentes de medición de la concentración de glucosa (biosensor) en un solo dispositivo desechable integral. En muchos dispositivos, una micro-aguja se adapta para penetrar una capa de piel subcutánea, para tener acceso a una muestra de sangre y para transferir la muestra de sangre a, por ejemplo, un área de celda electroquímica del dispositivo para determinación de la concentración de glucosa. Por lo tanto, la micro-aguja debe proveerse en una condición estéril. El procedimiento 300 es particularmente benéfico para fabricar un dispositivo médico basado en un biosensor que incluye una composición de reactivo del biosensor (por ejemplo, una composición de reactivo que incluye una enzima específica de analito y un mediador relacionado) cuyo rendimiento analítico se altera al momento de la exposición o radiación. Por ejemplo, el rendimiento analítico de una composición de reactivo del biosensor que incluye glucosadeshidrogenasa basada en la PQQ (una enzima específica de glucosa) y ferricianuro (un mediador) se ha determinado como alterado mediante la exposición a radiación gamma. El paso de esterilización 310 pudo utilizar cualquier técnica de esterilización adecuada. Sin embargo, como se describirá a detalle a continuación, los procedimientos de conformidad con modalidades ejemplares de la presente invención prueban ser particularmente útiles cuando se utiliza una técnica basada en radiación (por ejemplo, técnica basada en radiación gamma). La radiación gamma desde una fuente Co60 y una dosis de 10 a 30 kGy puede, por ejemplo, utilizarse en el paso de esterilización 310. A continuación, la composición de reactivo del biosensor de al menos un dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado se calibra, como se establece en el paso 320. Para evitar imprecisiones analíticas que resultan de cambios en el rendimiento analítico de una composición de reactivo del biosensor debido al paso de esterilización 310 (por ejemplo, cambios en los coeficientes de calibración debido a la exposición de la composición de reactivo de biosensor a radiación gamma), el paso de calibración 320 se realiza después del paso de esterilización 310. Al realizar el paso de calibración 320 después del paso de esterilización 310, los efectos del paso de esterilización en el rendimiento analítico del dispositivo médico basado en un biosensor se compensan. Por ejemplo, la radiación gamma empleada en una técnica de esterilización basada en radiación puede tener un afecto de alteración en el rendimiento analítico de las composiciones de reactivo del biosensor que incluye una enzima específica de analito y un mediador. Sin embargo, al realizar el paso de la calibración subsecuente a la esterilización, dichos efectos se compensan durante la calibración, proveyendo así un dispositivo médico basado en un biosensor exactamente calibrado. Este tipo de compensación puede ser particularmente útil para dispositivos médicos basados en un biosensor integrado en donde un biosensor (por ejemplo, un biosensor de cela electroquímica o un biosensor colorimétrico/fotométrico) y una lanceta se fabrica como un solo dispositivo médico basado en un biosensor integrado. La figura 4 es un diagrama de flujo que ilustra una secuencia de pasos en un procedimiento 400 de conformidad con la presente invención para fabricar un dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado y calibrado. El procedimiento 400 incluye el paso de ensamblar una pluralidad de dispositivos médicos basados en un biosensor, como se establece en el paso 410. Los dispositivos médicos basados en un biosensor ensamblados en el paso 410 pueden ser cualesquiera dispositivos médicos basados en un biosensor adecuados conocidos por los expertos en la técnica. El procedimiento 400 es, sin embargo, particularmente benéfico para fabricar dispositivos médicos basados en un biosensor con una composición de reactivo del biosensor y una lanceta integrada, incluyendo aquellas ilustradas en las figuras 1 y 2. El ensamble del dispositivo médico basado en un biosensor puede lograrse utilizando cualquier técnica de ensamble adecuada conocida por los expertos en la técnica incluyendo, más no limitándose, a aquellas descritas en la solicitud de patente E.U.A. No. 0/143,399. A continuación, en el paso 420, los dispositivos médicos basados en un biosensor ensamblados en el paso 410 empacan para crear dispositivos médicos basados en un biosensor empacados. Dicho empacado comprende, por ejemplo, paquetes en forma de cartuchos o dispositivos individualmente envueltos en un paquete con formato de tarjeta.

' Los dispositivos médicos basados en un biosensor empacados entonces se esterilizan utilizando una técnica de esterilización basada radiación, para crear una pluralidad de dispositivos médicos basados en un biosensor empacados, esterilizados como se establece en el paso 430. En el caso en el que los dispositivos médicos basados en un biosensor incluyan una lanceta integrada, el paso de esterilización 430 se adapta para crear una lanceta estéril. A continuación, la composición de reactivo del biosensor de los dispositivos médicos basados en un biosensor empacados, esterilizados se calibran, como se establece en el paso 440. Unicamente una fracción de un lote de la composición de reactivo del biosensor utilizado para ensamblar la pluralidad de dispositivos médicos basados en un biosensor necesitan ser utilizados para el paso de calibración. Por ejemplo, una muestra (por ejemplo, una muestra estadísticamente seleccionada), de dispositivos médicos basados en un biosensor esterilizado y empacado puede calibrarse contra un método de referencia. De esta manera, la información de calibración (por ejemplo, coeficientes de calibración) pueden obtenerse económicamente para los dispositivos restantes que no fueron parte de la muestra. Además, el paso de calibración 440 no necesariamente requiere condiciones de habitación limpias/estériles, de esta manera no incrementa el costo de fabricación en forma indebida. El procedimiento 400 crea un dispositivo médico basado en un biosensor estéril en una manera económica al evitar costos relacionados con el ensamblado de componentes previamente esterilizados de un dispositivo médico basado en un biosensor (por ejemplo, una lanceta previamente esterilizada y una celda de prueba electroquímica o una tira de prueba fotométrica) en una habitación limpia/estéril. Además, al realizar la esterilización antes de la calibración, se produce un dispositivo médico basado en un biosensor altamente exacto. En ambos procedimientos 300 y procedimientos 400, un paso de esterilización procede a un paso de calibración. Este orden particularmente secuencia! de los pasos (es decir, un paso de esterilización antes de un paso de calibración) permite la fabricación de un dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado y calibrado de alta exactitud y escala, como se demuestra en los ejemplos 1 y 2 a continuación..

EJEMPLO 1 Efecto de radiación gamma en la actividad de enzima de una composición de reactivo del biosensor Paneles de poliéster de deposición electrónica de paladio (Pd) (disponibles de CP Films, Canoga Park, CA) se revistieron con una composición de reactivo del biosensor sensible a la glucosa que contiene pirroloquinolina quinona-glucosadeshidrogenasa (PQQ-GDH), pirroloquinolina quinona (PQQ), ferricianuro de potasio, un regulador de pH y otros componentes como se establece en el cuadro 1 a continuación. Esta composición de reactivo del biosensor se describe además en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/242,951 , que se incorpora totalmente por referencia en la presente.

CUADRO Composición de reactivo del biosensor Unos paneles Pd secos (un tamaño de 15.24 cm por 3.81 cm) revestidos con la composición de reactivo del biosensor del cuadro 1 fueron empacados en bolsas KAPAK (Minneapolis, MN) (1 panel por bolsa) con un desecante de gel de sílice y se sellaron bajo argón (Ar). Las muestras embolsadas fueron embarcadas hacia unas instalaciones de esterilización junto con una muestra de control embolsada (es decir, un panel empacado en KPAK pero que no iba ser irradiado). Se utilizó un Gammacell 220 (no. se serie 254) para irradiar (es decir, esterilizar utilizando una técnica basada en radiación) las muestras. Con este propósito, se utilizó Co60 como una fuente de radiación gamma. La esterilización se llevó a cabo en Johnson & Johnson Sterilization Sciences & Technology (New Brunswick, NJ). Después de la esterilización con dosis de 10, 20 y 30 kGy de radiación gamma (sin abrir las bolsas), las muestras fueron regresadas y se probó la actividad PQQ-GDH utilizando el método espectrofotométrico DCIP/PES (DCIP = sal de sodio de 2,6-diclorofenolindofenol, PES = etosulfato de fenacina) que se describe en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/242,951. Las dosis de 10, 20 y 30 kGy se eligieron basándose en una creencia de que una dosis de 25 kGy de radiación gamma se utiliza comúnmente en la industria de los dispositivos médicos. Por lo tanto, se asumió que una dosis de 25 kGy sería suficiente para producir un dispositivo médico basado en un biosensor que fuera adecuadamente estéril, sin embargo no se llevó a cabo ningún análisis de la concentración de microorganismos después de la esterilización basada en la radiación. Después de leer la presente descripción, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las dosis adecuadas de radiación para utilizarlas en el procedimiento de acuerdo con la presente invención, sin ninguna experimentación indebida. Se preparó un panel de muestra Pd recién revestido con la composición de reactivo del biosensor del cuadro 1. El siguiente cuadro 2 muestra el efecto de la dosis de radiación gamma sobre la actividad de la enzima PQQ-GDH para cada una de las muestras descritas a continuación.

CUADRO 2 Efecto de la radiación gamma en actividad de las muestras del panel de paladio revestido con la enzima PQQ-GDH Los datos del cuadro 2 indican una degradación de la actividad enzimática de la composición de reactivo del biosensor después de la radiación gamma en comparación con las muestras que no fueron sometidas a la radiación gamma. Si se desea, dicha degradación de la actividad (pérdida de actividad) se puede compensar de una manera económica depositando una composición de reactivo con una actividad enzimática que sea más alta en proporción que la pérdida esperada debida a la esterilización por radiación gamma. Por ejemplo, para una dosis de radiación gamma de 30 kGy, se podría emplear una composición de reactivo con un 15% de actividad enzimática más alta para compensar la pérdida de actividad enzimática esperada de 14.5%.

EJEMPLO 2 Efecto de la calibración de los dispositivos médicos basados en biosensor antes y después del paso de esterilización Se obtuvieron dispositivos médicos basados en biosensor de glucosa, completamente ensamblados y listos para usarlos, que incluían la composición de reactivo del cuadro 1 , y electrodos de oro y paladio ubicados en una configuración opuesta. Antes de la esterilización por radiación gamma, los dispositivos fueron calibrados probándolos con muestras de sangre que contenían concentraciones de glucosa equivalentes a plasma de 30, 270 y 620 mg/dL, como se midieron mediante un método con un instrumento de referencia utilizando un instrumento YSI estándar (disponible comercialmente con Yellow Springs, Ohio). Las pruebas de calibración incluían muestras de sangre con niveles de hematocrito bajos, normales y altos (es decir, niveles de hematocrito de 20%, 42% y 70%, respectivamente).

El paso de calibración de la composición de reactivo del biosensor consiste en recoger la respuesta de múltiples dispositivos a muestras de sangre con una concentración de glucosa de plasma conocida a una escala dinámica deseada (por ejemplo, 20-600 mg/dL) y correlacionar la respuesta a un método de referencia reduciendo al mínimo las diferencias entre las dos lecturas de glucosa. Idealmente, la desviación entre la concentración de glucosa en la sangre obtenida a partir del dispositivo médico basado en biosensor y a partir del método de referencia de glucosa para todas las muestras de sangre, debería de ser de cero. Sin embargo, dependiendo de la concentración de glucosa y del hematocrito de la sangre, la desviación podría no ser de cero (por ejemplo, hasta ±15%). Normalmente se obtiene la siguiente ecuación una vez que ha sido calibrado un lote de dispositivos médicos basados en biosensor: Glu eos aYSI - {Glu eos asen 50r )" + b en donde: "Glucosaysi" es la concentración de glucosa según lo determina el instrumento de referencia YSI;: "Glucosasensor" = concentración de glucosa según lo determina el dispositivo médico basado en un biosensor; "a"= un coeficiente que proporciona la respuesta del sensor en línea con la concentración de glucosa determinada por el método de referencia; y "b"= un coeficiente de compensación (intersección) (observado, por ejemplo, cuando se prueba una muestra de sangre libre de glucosa); el coeficiente "b" puede ser ya sea un número positivo o un número negativo. El paso de calibración que se describió anteriormente produjo los siguientes valores de coeficientes: a = 0.6921 y b = 0.5854, cuando se realizó antes del paso de esterilización. Los dispositivos médicos basados en biosensor calibrados fueron empacados en bolsas KAPAK que contenían un desecante de gel de sílice, sellados y divididos en cuatro grupos: (i) almacenados en el paquete a una temperatura controlada y un entorno de humedad (es decir, 20-25°C y una humedad relativa y < 0%), (¡i) control de embarque, (iii) esterilizados con una dosis de 20 kGy, y (iv) esterilizados con una dosis de 25 kGy. Los últimos tres grupos de dispositivos médicos basados en un biosensor (es decir los grupos [ii]-[iv]) fueron transportados hacia la misma instalación de esterilización del ejemplo 1. Después de la exposición a la radiación, se realizó la prueba de glucosa en la sangre de acuerdo con el mismo protocolo como en el paso de calibración, utilizando los coeficientes a y b derivados del paso de calibración que se realizó antes de la esterilización del sensor. El cuadro 3 muestra la respuesta promediada de los dispositivos médicos basados en un biosensor que se probaron con 20, 42 y 70% de sangre de hematocrito a tres concentraciones de glucosa (valores YSI) y la desviación de la respuesta promediada en mg/dL para la concentración baja de glucosa o en % para las otras dos concentraciones de glucosa.

CUADRO 3 Respuesta de los sensores de glucosa esterilizados a una radiación gama de 20 y 25 kGy utilizando coeficientes de calibración obtenidos por la realización de una calibración antes de la esterilización (a = 0.6921 , b = 0.5854); n = 18.

El cuadro 3 indica que, como un efecto de la esterilización utilizando radiación gamma, se observa una significativa desviación de la respuesta positiva a una baja concentración de glucosa, haciendo que los dispositivos médicos basados en biosensor sean relativamente imprecisos al nivel de glucosa en donde la determinación de la hipoglucemia es importante para el tratamiento del paciente. En promedio, la desviación YSI de los dispositivos irradiados a 20 y 25 kGy fue de aproximadamente 12 mg/dL en la baja concentración de glucosa (30 mg/dL), mientras que la desviación del control de embarque en la muestra almacenada en un entorno controlado fue de sólo -5 mg/dL.. Aunque no se ha realizado un análisis adicional, excepto por una medición de la respuesta del dispositivo de la técnica anterior, una conjetura basada en el cambio de la actividad enzimática que se reporta en el ejemplo 1 , es que la fuente principal del aumento en la desviación de la respuesta es la formación de ferrocianuro de potasio a partir de la forma oxidada del mediador. Después se realizó el procedimiento de calibración siguiendo al procedimiento de radiación gamma para demostrar que se obtuvo un dispositivo médico basado en biosensor con una precisión mejorada. Dicha secuencia de procedimiento representa los cambios analíticos de rendimiento que son el resultado de la interacción de los rayos gamma con la composición de reactivo del biosensor, produciendo así una composición de reactivo del biosensor con una respuesta precisa a través de toda la escala dinámica del sistema. El cuadro 4 siguiente contiene la respuesta de los dispositivos médicos basados en un biosensor que fueron calibrados después del paso de radiación gamma.

CUADRO 4 Respuesta de los sensores de glucosa irradiados a 20 y 25 kGy utilizando coeficientes de calibración derivados después de la esterilización por radiación a=0.7885, b=1.088 para la dosis de 20 kGy; a=0.7974, b=1.1242 para la dosis de 25 kGy; n=18; .

Los resultados del cuadro 4 demostraron una mejora significa en la desviación a YSI en comparación con el cuadro 3, especialmente a la concentración más baja de glucosa. Así, si el paso de calibración del reactivo se lleva a cabo después de la esterilización, la desviación de respuesta al método de referencia se reduce ya que los parámetros de calibración determinados durante la calibración reflejan (compensado) cualquier cambio en la química del reactivo biosensor. Se ha especulado, sin apegarse, que los rayos gamma causan la formación de ferrocianuro [Fe(CN)6]"4 a partir del mediador de la composición de reactivo del biosensor [Fe(CN)6]~3. Cuando se prueba una muestra de sangre en un dispositivo médico basado en un biosensor, el dispositivo interpreta un aumento en la concentración reducida del mediador como glucosa adicional. En otras palabras, se especula que la radiación gamma del dispositivo médico basado en un biosensor afecta la actividad enzimática y/o la integridad del mediador, generando cantidades de producto que son detectadas erróneamente por el dispositivo como un anaiito, comprometiendo así la exactitud del dispositivo. Sin embargo, si durante la fabricación de los dispositivos médicos basados en un biosensor se irradian primero y se calibran después del paso de esterilización, el efecto de la radiación es compensado con la producción de un dispositivo médico basado en un biosensor altamente preciso. Como se observa un cambio importante en la respuesta en la porción de intersección de la calibración después de la radiación gamma, la composición de reactivo del biosensor puede ser calibrada en el último paso de fabricación, evitando así los costosos procedimientos de ensamblado en una habitación limpia. En resumen, cuando el paso de esterilización se realiza antes del paso de calibración, no está presente la desviación que se ve en un procedimiento con la secuencia inversa. Deberá entenderse que varias alternativas a las modalidades de la invención que se describen en la presente, se pueden emplear en la práctica de la invención. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención, y que se cubran los métodos dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un método para la fabricación de un dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado y calibrado, el método comprende: esterilizar por lo menos un dispositivo médico basado en un biosensor que incluya una composición de reactivo del biosensor, creando así por lo menos un dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado; y, calibrar después la composición de reactivo del biosensor de por lo menos uno dispositivo médico basado en un biosensor. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso de esterilización utiliza una técnica de esterilización basada en radiación. 3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el paso de esterilización utiliza una técnica de esterilización basada en radiación gamma. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el paso de esterilización utiliza una dosis de radiación gamma en la escala de 10 kGy a 30 kGy. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso de esterilización incluye esterilizar un dispositivo médico basado en un biosensor con una composición de reactivo basada en un biosensor que tiene una enzima específica de anaiito y un mediador. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la enzima específica de anaiito incluye PQQ y el mediador incluye ferrocianuro. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso de esterilización incluye esterilizar un dispositivo médico basado en un biosensor que comprende: una composición de reactivo del biosensor que incluye: una enzima específica de anaiito; y un mediador; y una lanceta integrada. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la enzima específica de anaiito incluye PQQ y el mediador incluye ferrocianuro. 9 - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque también comprende, antes del paso de esterilización, el paso de: empacar por lo menos un dispositivo médico basado en un biosensor. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el dispositivo médico basado en biosensor incluye una composición de reactivo cuyo rendimiento analítico se altera de manera significativa con la exposición a la radiación. 1 1. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el paso de esterilización esteriliza una pluralidad de dispositivos médicos basados en un biosensor para crear una pluralidad de dispositivos médicos esterilizados basados en un biosensor, y e! paso de esterilización utiliza una muestra de la pluralidad de dispositivos médicos esterilizados basados en un biosensor. 12.- Un método para fabricar un dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado y calibrado, el método comprende: ensamblar una pluralidad de dispositivos médicos basados en biosensor que incluyen una composición de reactivo del biosensor; empacar los dispositivos médicos basados en un biosensor, creando así dispositivos médicos basados en un biosensor empacados; esterilizar los dispositivos médicos basados en un biosensor empacados utilizando una técnica de esterilización basada en radiación, creando así una pluralidad de dispositivos médicos basados en un biosensor esterilizados y empacados; y después, calibrar la composición de reactivo del biosensor de los dispositivos médicos basados en un biosensor esterilizados y empacados. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el paso de esterilización utiliza una dosis de radiación gamma en la escala de 10 kGy a 30 kGy. 14. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el paso de esterilización incluye esterilizar un dispositivo médico basado en un biosensor con una composición de reactivo del biosensor que incluye una enzima específica de analito y un mediador. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la enzima específica de analito incluye PQQ y el mediador incluye ferrocianuro. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el paso de calibración utiliza una muestra de dispositivos médicos basados en un biosensor esterilizados y empacados. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la pluralidad de dispositivos médicos basados en un biosensor son una pluralidad de dispositivos médicos con biosensor y lanceta integrados. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el dispositivo médico con biosensor y lanceta integrados es un dispositivo médico basado en un biosensor electroquímico. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el dispositivo médico con biosensor y lanceta integrados es un dispositivo médico basado en un biosensor fotométrico. RESUMEN DE LA INVENCION Un método para la fabricación de un dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado y calibrado (por ejemplo, un dispositivo médico con biosensor y lanceta integrados) incluye esterilizar un dispositivo médico basado en un biosensor que contiene una composición de reactivo del biosensor (por ejemplo, una enzima específica de analito y una composición de reactivo del biosensor mediadora); la esterilización se puede llevar a cabo utilizando, por ejemplo, una técnica basada en radiación gamma; después se calibra la composición de reactivo del biosensor del dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado; otro método para fabricar el dispositivo médico basado en un biosensor esterilizado y calibrado incluye ensamblar y empacar primero una pluralidad de dispositivos médicos basados en un biosensor que incluyen una composición de reactivo del biosensor; después los dispositivos médicos basados en un biosensor empacados se esterilizan utilizando una técnica de esterilización basada en radiación, para crear una pluralidad de dispositivos médicos basados en un biosensor esterilizados y empacados; después, los dispositivos médicos basados en un biosensor esterilizados y empacados son calibrados; la calibración se puede lograr, por ejemplo, utilizando una muestra estadística de la pluralidad de dispositivos médicos basados en un biosensor esterilizados y empacados. 3A*6A/yac*tpr*kra*agt*mmf* P03/1736 104 106 108 FIG. 1 FIG.3 FIG.4